CN102139112A - 药物载体原料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物载体原料及其制造方法和应用，药物载体原料是以化学键结的方式结合有具抗菌效果的改质有机壳聚糖和具有硅烷基的无机偶联剂，本发明的药物载体原料制造方法十分简单，所形成的药物载体原料可以在水溶液中进行自组装以包覆药物，并可适用于多种药物的包覆，同时也具有生物兼容性佳、药物包覆率高和细胞吸收率良好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物载体原料及其制备方法和应用，特别涉及一种可以在水中自行组装为微胞有机-无机混成分子并具有良好药物包覆能力、生物兼容性和细胞吸收率的药物载体原料及其制备方法和应用。
背景技术
目前的药物载体系统大致可分为将药物吸附或键结在一药物载体表面或是将药物包覆于一药物载体内部两种，其中将药物吸附或键结在药物载体表面的方法通常具有药物承载量低及药物在短时间内释放的缺点，而将药物包覆于药物载体内部的系统则会因为选用的药物载体材质，而使得药物出现膨润而漏药，或是无法妥善控制药物释放时间的使用方法问题。
目前市面上最普遍使用的药物载体方法有微脂体、晶体管包覆方法、明胶包覆方法、高分子微胞系统等，其中，微脂体包覆方法是将药物包覆于微脂体粒子内，此法虽可使药物达到缓慢释放，并且具有保护药物免于受到消化道中酵素分解的效果，但是却无法明确计算药物实际被释放出来的时间和剂量；而晶体管包覆方法则需以手术的方式将包覆有药物的晶体管植入至肿瘤细胞分布的部位，使药物得以在具有肿瘤的部位进行释放，以提高肿瘤细胞分布部位的药物浓度，并且降低对其他没有肿瘤细胞部位的伤害；高分子微胞系统，虽然可缓慢释放药物以延长药物在体内停留的时间，但却无法将所释放的药物集中于肿瘤部位。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物载体原料，其以化学键结的方式结合有具抗菌效果的双性有机壳聚糖(或称为几丁聚糖)和具有例如二氧化硅的硅烷基的无机偶联剂，本发明的药物载体原料可以在水溶液中进行自组装以包覆药物，并具有生物兼容性佳、药物包覆率高和细胞吸收率良好的优点。
为了达到上述目的，本发明中所使用的双性有机壳聚糖包括有至少一个羧基官能基，且经过改质而具有一改质亲水端和一改质疏水端，因而可以溶于酸性溶液或是水中，其中利用含有羧基(carboxymethyl group)的分子、聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、四氨化物(Quaternary ammonium compounds)和含有琥珀酰基的分子(succinyl group)可以进行亲水端的改质，利用含有己酰基(hexanoyl)的分子、聚己内酯多元醇(Polycaprolactone，PCL)、十六烷基(cetyl group)、含有棕榈酰基的分子(palmitoyl group)、胆固醇(cholesteryl group)、含有邻苯二甲酰亚氨基的分子(phthalimido group)或丁基环氧丙醇醚(butyl glycidol ether)进行疏水端的改质；而无机偶联剂是选自包括有3-氨基丙基三甲基硅氧烷(3-aminopropyltriethoxysilane，APTES)或3-氨丙基三甲氧基硅烷(3-Aminopropyltrimethoxysilane，APTMS)化合物的群组，此无机偶联剂其至少一端具有胺基官能基；在一较佳实施例中，有机壳聚糖中的羧基和无机硅烷基偶联剂的胺基摩尔比例介于1∶0.01至1∶20之间，在另一实施例中是使用羧基和长碳链的己酰基对壳聚糖进行改质。
本发明的药物载体原料于水溶液环境中会自行组装形成粒径介于50至500纳米的微胞分子，且无机二氧化硅以形成外壳层或层叠(layer-by-layer)的形式存在，此二氧化硅层是连续且高度整齐排列成4～6纳米的以结晶形式存在的原子层，疏水作用力引导此药物载体原料中的原子自发组织成一整齐的排列方式，而结晶层在此微胞分子中扮演着物理屏障的角色，有助于减少包覆的内容物随着高分子在水溶液中膨润现象的产生而扩散溢出。
本发明的另一目的在于提供一种药物载体原料的制造方法，其制程相当简单易于操作，其包括有制备有机两性壳聚糖溶液、制备有机无机混合溶液、透析及干燥等步骤，其中壳聚糖溶液的浓度为0.1至5％，而将无机硅烷基偶联剂添加于有机两性壳聚糖溶液中时，也可添加催化剂以加速有机两性壳聚糖和无机硅烷基偶联剂的作用，此催化剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，EDC)。
本发明的再一目的是提供一种药物载体原料的应用，其包括制备一所欲进行包覆的药物溶液及将药物与本发明的药物载体原料一起作用以制备药物微胞的步骤，其中药物是抗癌症药物、抗发炎药物、抗高血压药物、糖尿病药物、蛋白质药物、胜肽药物或核酸，而药物原液可以依其性质选择溶解用的溶剂，并依据实际用量稀释至所需浓度，在一较佳实施例中，其药物包覆率超过80％，同时展现出良好的细胞吸收率和生物兼容性。
附图说明
图1是本发明的药物载体原料的结构式；
图2是本发明的药物载体原料自组装为混成壳层纳米微粒的示意图；
图3是本发明的药物载体原料和惯用两性壳聚糖的红外线光谱图；
图4是本发明的药物载体原料和惯用两性壳聚糖的碳13核磁共振(13C NMR)图谱；
图5是本发明的药物载体原料的硅29核磁共振(29Si NMR)图谱；
图6是本发明的药物载体原料自组装为混成壳层纳米微粒的扫描式电子显微镜照片图；
图7是本发明的药物载体原料自组装为混成壳层纳米微粒的穿透式电子显微镜照片图；
图8是图7的局部放大照片图；
图9是利用本发明的药物载体原料所制备而成的药物微胞的药物释放效率曲线图；
图10是利用本发明药物载体原料包覆不同浓度喜树碱药物所形成的药物微胞与人类视网膜色素上皮细胞株APRE-19的细胞兼容性；
图11A是利用本发明药物载体原料包覆250μg/mL喜树碱药物所形成的药物微胞与人类视网膜色素上皮细胞株APRE-19的细胞兼容性；
图11B是利用本发明药物载体原料包覆250μg/mL喜树碱药物所形成的药物微胞与人类肺腺癌细胞株A-549的细胞兼容性；
图11C是利用本发明药物载体原料包覆250μg/mL喜树碱药物所形成的药物微胞与人类乳癌细胞株MCF-7的细胞兼容性。
附图标记说明：I-碳骨架；II-羧基改质亲水端；III-长链碳基改质疏水端；1-本发明药物载体原料的红外线光谱曲线；2-双性壳聚糖的红外线光谱曲线；3-本发明药物载体原料的碳13核磁共振(13C NMR)曲线；4-双性壳聚糖的碳13核磁(13C NMR)共振曲线；A-双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶0.5；B-双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶1；C-双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶2；D-双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶5；E-双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶10。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例一：药物载体原料
请参考图1和图2所示，本实施例中的药物载体原料是以有机的双性壳聚糖和无机的硅烷基偶联剂以化学键结方式结合而成，此壳聚糖是在碳骨架I上具有羧基改质的亲水端II和长碳链改质的疏水端III，而本发明的药物载体原料是一无机-有机的混成分子，在水溶液中具有自组装形成混成壳层(core-shell)纳米微粒的功能。
实施例二：药物载体原料的制备方法
在本实施例中，是选用3-氨基丙基三甲基硅氧烷(3-aminopropyltriethoxysilane，以下简称APTES)为无机硅烷基偶联剂，其制备药物载体原料的方法包括有下列步骤：
制备双性有机壳聚糖溶液：将0.25克(g)具有羧基改质亲水端和长碳链改质疏水端的双性有机壳聚糖添加于50毫升(mL)的去离子水中，并在室温下搅拌使双性有机壳聚糖完全溶解形成一双性有机壳聚糖溶液；
制备双性有机-无机混合溶液：将约160微升(μL)的无机APTES添加至上述的双性有机壳聚糖溶液中，在填充氮气的状态下温和搅拌，使双性有机壳聚糖和无机APTES能充分作用，以形成一有机-无机混合溶液；
透析：将上述的有机-无机混合溶液利用一透析膜以75％体积百分比的乙醇进行透析24小时，再以无水乙醇进行透析24小时，得到透析产物；
干燥：将该透析产物用烘箱烘干，制得本发明的药物载体原料。
在制备有机-无机混合溶液的步骤中，更添加有一催化剂来促进双性有机壳聚糖和无机APTES的作用，此催化剂是选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，以下简称EDC)，在本实施例中，添加有0.012g的EDC催化剂参与反应。
请参考图3至图5所示，利用傅立叶转换红外线光谱仪(FTIR)对本发明的药物载体原料和一般的双性壳聚糖进行比较可以发现，相较于一般的双性壳聚糖，原本在双性壳聚糖可观察到在波长为1720cm-1处羧基团(-COOH)官能基的-OH的伸缩振动吸收峰，在经过硅烷基偶联剂改质后，此吸收峰消失，说明原先双性壳聚糖羧基团(-COOH)官能基因与硅烷基偶联剂发生反应，而在2300-2360cm-1是C＝N的伸缩振动吸收峰，900-950cm-1是Si-OH伸缩振动吸收峰，1110cm-1是Si-O-Si的伸缩振动峰；进一步比较双性壳聚糖和本发明药物载体原料的碳13核磁共振(13CNMR)图谱可以发现，在本发明药物载体原料的13CNMR图谱上，多了11、23、44ppm的峰波，分别为-(CH2)3-脂肪族碳链的特征峰以及与硅原子连接的酯类碳(-Si-CH2CH3)的特征峰，在160-170ppm之间的特征峰是由具有C＝O的氨基化合物所产生，因此足以证明烷基偶联剂是以胺基(-NH2)的官能基与双性壳聚糖的羧基(-COOH)官能基反应，而形成本发明药物载体原料；再由硅29核磁共振(29Si NMR)图谱，可观察到T1(-48～-50ppm)，T2(-58～-59ppm)，T3(-66～-68ppm)峰值，其分别代表(SiO)Si(CH2)3(OH)2、(SiO)2Si(CH2)3OH和(SiO)3Si(CH2)3，由图谱中可看出，T2、T3占的比例大于T1，显示大多数架接上的硅烷基都水解缩合成Si-O-Si结构，但仍有少部分Si-OH官能基暴露在外。
再者，请参考图6至图8所示，利用扫描式电子显微镜(Scanning Electron Microscopy)观察可以得知，本时施例的药物载体原料于水溶液环境中自组装所形成的纳米微粒，其大小约在50-100纳米(nm)之间；若是利用穿透式电子显微镜(Transmission Electron Microscopy，以下简称TEM)进行观察可以发现有层状二氧化硅的结晶相，推测在此药物载体原料所形成的纳米微粒，是以无机二氧化硅形成外壳层或层叠(layer-by-layer)的形式存在，且由TEM的影像可观察到，二氧化硅层是以连续且高度整齐排列成4～6纳米的原子层，类似是以结晶二氧化硅的形式存在，推测此结晶二氧化硅的产生，与此药物载体原料在水溶液中的自我组装行为有关，疏水作用力引导此药物载体原料中的原子自我组织成一整齐的排列方式。排列成结晶层的形态在此混成纳米微粒中，扮演着物理屏障的角色，将有助于减少包覆的内容物随着高分子在水溶液中膨润现象的产生而扩散溢出。此结晶二氧化硅层的存在，显示了一潜在的新可能性，即在室温，水溶液的环境下，成功合成出结晶相二氧化硅；并且在不含交链剂的情况下，成功制备出本发明的药物载体原料，其具有不可逆的自组装能力，在水溶液中亦具有稳定性。
实施例三：本发明药物载体原料作为药物载体的药物包覆效率
在本实施例中，是以抗癌药物喜树碱((S)-(+)-camptothecin，以下简称CPT)为例，来说明本发明药物载体原料应用于包覆药物的方法，其包括有下列步骤：
制备药物溶液：将20毫克(mg)CPT添加到5mL二甲基亚砜(DMSO)溶液，使其完全溶解形成一药物原液，并以去离子水将药物原液浓度稀释至每毫升50微克(μg/mL)，在室温下充分混合30分钟，形成一药物溶液；
制备药物微胞：将本发明的药物载体原料添加于上述药物溶液中，并持续在室温下搅拌1天，使药物被包覆在本发明的药物载体原料中并形成药物微胞，再利用8000rpm的转速在室温下进行离心，滤除上清液以取得分离的药物微胞。
在制备药物微胞的过程中，药物载体原料的添加量需视所添加的药物种类和特性而有所不同，在本实施例中，药物载体原料的添加量为每毫升药物溶液中添加1.5毫克药物载体原料。
药物释放效率：本实施例所得的药物微胞添加到磷酸盐缓冲生理食盐水溶液(phosphate buffer saline.PBS)中，于室温放置一段时间后，以离心方式分离药物微胞，并检测上清液的紫外光吸光值，以估算CPT药物释放效率。
请参见图9所示，随着此药物载体原料在水溶液中的浓度上升，包覆的药量随之降低。推测可能与其黏度的影响有关。随着浓度上升，黏度越高，自组装受到的阻碍亦越大，因此较不易自组装成纳米微胞，随之包覆的药量也越低。比较单纯以双性有机壳聚糖包覆CPT药物与以此药物载体原料包覆药物的释放结果，可看出由此药物载体原料所形成的微胞分子包覆的CPT药物呈现缓慢释放的趋势，推测是因有二氧化硅层的存在，降低了药物扩散出微胞分子的速率，而达到缓慢释放的效果。
实施例四：利用本发明药物载体原料制备的CPT药物微胞的生物兼容性
在本实施例中，是将实施例二中所形成的CPT药物微胞进行生物兼容性试验，以了解应用本发明药物载体原料所制备的药物是否会对生物产生毒害。
本实施例使用人类视网膜色素上皮细胞株APRE-19(human retinal pigment epithelium，购自新竹生物资源保存及研究中心，BCRC 60383，培养于等体积混合的DEME基本培养基(dulbecco’s modified eagle′s medium)和含有1.2g/L碳酸氢钠、2.5mM麸胺酰胺(L-glutamine)、15mM 4-羟乙基乙磺酸(HEPES)、0.5mM丙酮酸钠(sodium pyruvate)和10％胎牛血清的汉氏F 12培养基的培养液中)、人类肺腺癌细胞株A-549(human lung carcinoma)和人类乳癌细胞细胞株MCF-7(human breast carcinoma)(此二细胞株培养于添加有10％胎牛血清和1％青霉素或链霉素的DEME基本培养基)进行细胞毒性测试。
请参考图10、图11A、图11B、图11C所示，若是使本发明的纳米药物载体以5、10、50、100和250微克/毫升等的不同浓度与ARPE-19细胞株共同培养，对于ARPE-19细胞株的细胞生长率并没有造成显著的影响，更进一步的，若是以添加不同比例无机APTES所形成的药物载体原料(双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基比例为1∶1(B)、1∶2(C)、1∶5(D)和1∶10(E))，即使每种药物载体原料都以250微克/毫升的高浓度和ARPE-19细胞株共同培养两天，细胞存活率依然达85％以上；若是将添加不同比例无机APTES所形成的药物载体原料(双性壳聚糖的羧基和APTES的胺基摩尔比例为1∶0.5(A)、1∶1(B)、1∶2(C)、1∶5(D)和1∶10(E))，以250微克/毫升的高浓度和癌症细胞人类肺腺癌细胞株A-549和人类乳癌细胞株MCF-7共同培养，也可以发现，在培养两天后，细胞的存活率相对于对照组来说，仍然高达90％以上。
由此可知，本发明的药物载体原料并不会引发细胞的死亡，因此具有高度的细胞兼容性。
实施例五：利用本发明药物载体原料制备的细胞吸收率
在本实施例中，是将细胞与本发明药物载体原料制备程的微胞分子共同进行培养，其中微胞分子上是键结有异硫氰酸荧光黄(fluorescein isothiocyanate，FITC)，在培养一段时间后取出细胞，将细胞以4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(4′，6-diamidino-2-phenylindole，以下简称DAPI)和rhodamine-phalloidin荧光染剂进行染色，并利用荧光显微镜观察细胞分子吸收微胞分子的情形。
在经过4小时的培养后，即有不少微胞分子进入到细胞质部位，而当培育时间进行到第8小时，多数的微胞分子都已经进入细胞中，显示利用本发明药物载体原料所形成的微胞分子十分容易进入细胞内，确实可以成为药物载体而将药物携入细胞内发挥药物的治疗功效。
综上所述，本发明的药物载体原料具有可以在水溶液环境中自组装为微胞分子的优点，同时更具有良好的生物兼容性和细胞吸收率，本发明的药物载体原料其制备程序十分简单，同时利用本发明的药物载体原料进行药物包覆时，也可以达到良好的包覆效果，十分具有作为药物载体的开发潜力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (26)
1.一种药物载体原料，是在水溶液中形成一微胞分子，其特征在于该药物载体原料包括有：
一双性有机壳聚糖，包括有一改质亲水端和一改质疏水端并具有至少一羧基官能基；及
一含有硅烷基的无机偶联剂，其至少一端具有胺基官能基；
其中该双性有机壳聚糖中的该羧基官能基和该无机硅烷基偶联剂的该胺基官能基的摩尔比例介于1∶0.01至1∶20。
2.如权利要求1所述的药物载体原料，其中该改质亲水端是利用含有羧基或琥珀酰基的分子、聚乙二醇或四氨化物进行改质。
3.如权利要求1所述的药物载体原料，其中该改质疏水端是利用含有己酰基、十六烷基、棕榈酰基、邻苯二甲酰亚氨基的分子、聚己内酯多元醇、胆固醇、或丁基环氧丙醇醚进行改质。
4.如权利要求2所述的药物载体原料，其中该改质疏水端是利用含有己酰基、十六烷基、棕榈酰基或邻苯二甲酰亚氨基的分子、聚己内酯多元醇、胆固醇或丁基环氧丙醇醚进行改质。
5.如权利要求3所述的药物载体原料，其中该无机偶联剂选自3-氨基丙基三甲基硅氧烷或3-氨丙基三甲氧基硅烷。
6.如权利要求4所述的药物载体原料，其中该无机偶联剂选自3-氨基丙基三甲基硅氧烷或3-氨丙基三甲氧基硅烷。
7.如权利要求5所述的药物载体原料，其中该无机偶联剂中的硅烷基是二氧化硅。
8.如权利要求6所述的药物载体原料，其中该无机偶联剂中的硅烷基是二氧化硅。
9.一种药物载体原料的制备方法，其包括有下列步骤：
制备双性有机壳聚糖溶液：将具有至少一羧基的双性有机壳聚糖以去离子水溶解，以形成一双性有机壳聚糖溶液；
制备有机-无机混合溶液：于该双性有机壳聚糖溶液中加入一具有胺基的硅烷基无机偶联剂，在填充氮气的状态下温和搅拌，以形成一有机无机混合溶液；
透析：将上述有机无机混合溶液利用一透析膜进行透析，以产生一透析产物；及
干燥：将所述该透析产物以烘箱烘干，以取得药物载体原料。
10.如权利要求6所述的制备方法，其中该双性有机壳聚糖溶液的浓度介于0.1％至5％。
11.如权利要求7所述的制备方法，其中该双性有机壳聚糖的该羧基和该硅烷基无机偶联剂中该胺基的摩尔比例介于1∶0.01至1∶20之间。
12.如权利要求8所述的制备方法，其中该制备有机无机混合溶液步骤中更添加有一催化剂。
13.如权利要求12所述的制备方法，其中该催化剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
14.如权利要求10所述的制备方法，其中该双性有机壳聚糖包括有一改质亲水端和一改质疏水端，该改质亲水端是利用含有羧基或琥珀酰基的分子、聚乙二醇或四氨化物进行改质，该改质疏水端是利用含有己酰基、十六烷基、棕榈酰基或邻苯二甲酰亚氨基的分子、聚己内酯多元醇、胆固醇或丁基环氧丙醇醚进行改质。
15.如权利要求14所述的制备方法，其中该无机偶联剂选自3-氨基丙基三甲基硅氧烷或3-氨丙基三甲氧基硅烷。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中该透析步骤是使用20％的乙醇进行透析至少一天。
17.一种药物载体原料的应用，其包括有下列步骤：
制备药物溶液：将所欲包覆的药物配制为溶液形态的一药物原液，并将该药物原液稀释至所需浓度；及
制备药物微胞：将药物载体原料添加于药物溶液中，并持续在室温下搅拌，直至形成一药物微胞，再进行离心、干燥取得该药物微胞粉末。
18.如权利要求17所述的应用，其中该药物载体原料，包括有：
一双性有机壳聚糖，具有一改质亲水端和一改质疏水端，并包括至少有一羧基；及
一含有硅烷基的无机偶联剂，其至少一端具有胺基官能基；
其中有机壳聚糖中的该羧基和无机硅烷基偶联剂的该胺基的摩尔比例介于1∶0.01至1∶20。
19.如权利要求18所述的应用，其中该改质亲水端利用含有羧基或琥珀酰基的分子、聚乙二醇或四氨化物进行改质，该改质疏水端利用含有己酰基、十六烷基、棕榈酰基或邻苯二甲酰亚氨基的分子、聚己内酯多元醇、胆固醇或丁基环氧丙醇醚进行改质。
20.如权利要求18所述的应用，其中该无机偶联剂选自3-氨基丙基三甲基硅氧烷或3-氨丙基三甲氧基硅烷。
21.如权利要求19所述的应用，其中该无机偶联剂选自3-氨基丙基三甲基硅氧烷或3-氨丙基三甲氧基硅烷。
22.如权利要求20所述的应用，其中该药物载体原料于水溶液环境中会自行组装形成粒径介于50至500纳米的微胞分子。
23.如权利要求21所述的应用，其中该药物载体原料于水溶液环境中会自行组装形成粒径介于50至500纳米的微胞分子。
24.如权利要求22所述的应用，其中该药物为抗癌症药物、抗发炎药物、抗高血压药物、糖尿病药物、蛋白质药物、胜肽药物或核酸。
25.如权利要求23所述的应用，其中该药物为抗癌症药物、抗发炎药物、抗高血压药物、糖尿病药物、蛋白质药物、胜肽药物或核酸。
26.如权利要求14所述的应用，其中在制备药物微胞的步骤中，是持续在室温下搅拌至少一天，以形成该药物微胞。
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