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CN102134234B - 吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 - Google Patents

吲唑脲类化合物及其制法和药物用途 Download PDF

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CN102134234B
CN102134234B CN2011100202989A CN201110020298A CN102134234B CN 102134234 B CN102134234 B CN 102134234B CN 2011100202989 A CN2011100202989 A CN 2011100202989A CN 201110020298 A CN201110020298 A CN 201110020298A CN 102134234 B CN102134234 B CN 102134234B
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王永禄
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Abstract

本发明涉及通式(I)的吲唑脲类化合物及其制法和药物用途，其中，R1为-CH＝CHR3或-CH＝NR4；R2为取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C1-6的杂环基；其中，取代基为卤素、硝基、C1-4的烷基、C1-4取代的烷氧基、C1-4取代的烷胺基、C3-6的环烷基、芳基、C1-6杂环基；本发明化合物能调节酪氨酸激酶信号传导，抑制不良的细胞增生及血管生长，特别是对于肿瘤、糖尿病、皮炎、风湿性关节炎等疾病具有显著的疗效。

Description

吲唑脲类化合物及其制法和药物用途
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种吲唑脲类化合物及其制备方法和药物用途。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质中特定的酪氨酸、缬氨酸或苏氨酸残基的羟基基团磷酸化的酶。这种磷酸化可干扰蛋白质的功能，因此，蛋白激酶在调节各种细胞过程(包括代谢、细胞增生、细胞分化和细胞存活)及血管生长中起关键作用。这些过程与肿瘤、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎等疾病的发生相关，尤其对实体肿瘤的生长而言是必需的。
21世纪以来，科学家们陆续发现了很多能够抑制蛋白激酶活性的小分子结构对细胞异常增生及血管生长有关的疾病，尤其是癌症。其中很多含有吲唑基团的化合物具有对一种或多种蛋白激酶较好的抑制活性，如已上市的Pazopanib，以及处于临床阶段的Axitinib、ABT-869、GDC-0941、ZK-261991、DY-9760e、BMS-599626等均对多种肿瘤有潜在疗效。
Figure BDA0000044225250000011
然而，小分子蛋白激酶抑制剂的开发尚处于起步阶段，人们渴望得到对靶标激酶具有高亲和力并对与细胞异常增殖及血管生长相关的疾病有良好治疗作用的新药。
发明内容
本发明的目的是公开一种吲唑脲类化合物或其药用盐。
本发明的另一目的在于提供该类吲唑脲类化合物的制备方法。
本发明的又一个目的在于公开该化合物在制备抑制细胞异常增殖或血管生成的药物中的用途。
一种由下述通式(I)表示的吲唑脲类化合物或其药用盐：
Figure BDA0000044225250000021
其中：
R1为-CH＝CHR3或-CH＝NR4；
R2为取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C1-6的杂环基；其中，取代基为卤素(F，Cl，Br，I)、硝基、C1-4的烷基、C1-4取代的烷氧基、C1-4取代的烷胺基、C3-6的环烷基、芳基、C1-6杂环基；
R3或R4各自独立为取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C1-6的杂环基；其中，取代基为卤素(F，Cl，Br，I)、C1-4的烷基、C1-4取代的烷氧基、C1-4取代的烷胺基或C3-6的环烷基。
所述的取代或未取代的C1-6的烷基优选为C1-6的直链或支链的烷基；
所述的取代或未取代的C3-6的环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
所述的取代或未取代的C6-12的芳基优选为苯基；
所述的取代或未取代的C1-6的杂环基优选为C1-6的杂环烷基或C1-6的芳杂基。
所述的C1-6的杂环烷基优选为氢化呋喃基、吗啡啉基、氢化吡喃基；所述的C1-6的芳杂基(又名芳杂环基)优选为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪酮基、噁唑基、呋喃基、噻吩基。
上述R2的范围最优选为吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯基、环己基、氢化吡喃基；R3或R4各自独立为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、苯基、环丙基、环己基、氢化呋喃基、氢化吡喃基或吗啡啉基。
本发明所述的吲唑脲类化合物的盐是指药学上可接受的盐，即其可与含有H+或OH-等常规试剂采用常规方法形成吲唑脲类化合物的盐。
本发明的吲唑脲类化合物可按下述方法制备得到：
Figure BDA0000044225250000031
其中W为保护基团，R1和R2如上所述，具体步骤为：
(1)W为保护基团，1位N上经W保护的6-氨基吲唑衍生物II与羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸酯类化合物反应得到的中间体再与R2NH2反应得III，或者将R2NH2与CDI或氯甲酸酯类化合物反应的中间体与II反应得III，或是将II直接与异氰酸酯(R2NCO)反应得III。
(2)III脱去保护基团W得I。其中，保护基团W为3，4-二氢吡喃基、四氢吡喃-2-基或叔丁氧羰(BOC)基，以3-取代-6-氨基吲唑为原料分别通过3，4-二氢吡喃和(BOC)2O反应得到II。
步骤“(2)”中III在醇类溶剂中酸催化脱去保护基团W。所述的酸是甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸，所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明吲唑脲类化合物或其药用盐可用于制备治疗受蛋白激酶活性介导的哺乳动物的疾病的药物，所述的哺乳动物的疾病是与肿瘤生长、细胞增生或血管生成相关联的。在临床上用于抑制细胞异常增殖或血管生成，具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗皮炎、抗风湿性关节炎等作用，尤其是抗肿瘤效果显著。本发明吲唑脲类化合物或其药用盐可经口或不经口给药，经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
具体实施方式
化合物I可以采用如下方法获得：
Figure BDA0000044225250000032
路线一
其中W为保护基(3，4-二氢吡喃基或叔丁基氧羰(BOC)基)，该路线包括如下：
(1)1位N上经保护的6-氨基吲唑衍生物(II)与羰基二咪唑(CDI)反应得到中间体IV，或1位N上经保护的6-氨基吲唑衍生物(II)与或氯甲酸酯类化合物反应得到中间体V，中间体IV或V，分别再与R2NH2反应得III(路线二)；
或者将R2NH2与CDI或氯甲酸酯类化合物反应得到中间体VI或VII，中间体VI或VII再分别与II反应得III(路线三)；
或是将II直接与异氰酸酯(R2NCO)反应得III。
Figure BDA0000044225250000041
路线二
Figure BDA0000044225250000042
路线三
(2)酸性条件催化下，在醇类溶液中III脱去保护基得I。
本发明涉及的化合物II包括如下两类化合物II(a)和II(b)：
Figure BDA0000044225250000043
其中II(a)可通过该领域已有的制备方法完成：
以2-甲基-5-硝基苯胺于酸性条件下经亚硝酸钠重氮化后环合得6-硝基吲唑，经碘代后1位氮上引入保护基(3，4-二氢吡喃反应引入四氢吡喃基或二碳酸二叔丁酯反应引入叔丁氧羰基)，再与末端乙烯衍生物取代得VIII，最后硝基还原得中间体II(a)。(路线四)
Figure BDA0000044225250000051
路线四
或是将合成所得的醛基化合物IX与R3CH2X(X＝ClorBr)在三苯基膦存在下经Wittig缩合得烯VIII，再根据路线四中方法还原得II(a)。(路线五)
Figure BDA0000044225250000052
路线五
其中II(b)也可通过该领域已有的制备方法完成：
将合成所得醛基化合物IX，与R3NH2缩合，最后硝基还原得II(b)。(路线六)
Figure BDA0000044225250000053
路线六
其中所涉及到的中间体IX可以采用如下方法完成：
将路线四所得中间体VIII(此时R3常为苯基)经臭氧氧化成醛得到IX。(路线七)
Figure BDA0000044225250000054
路线七
也可以采用6-硝基吲哚在酸性条件下与亚硝酸钠反应得6-硝基-3-甲酰基吲唑，采用路线四的方法在1位上引入保护基得IX。(路线八)
Figure BDA0000044225250000061
路线八
本发明涉及这类具有吲唑脲的结构式I或其药用盐由于可选择性抑制蛋白激酶，通过体外生物活性检测，该类化合物对细胞的异常增殖及血管生长有抑制作用，具有潜在的抗肿瘤、抗糖尿病、抗皮炎、抗风湿性关节炎等药效，尤其是抗肿瘤。
现在将对本发明的具有代表性的实施方案进行举例说明，仅仅是示例性的说明，对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。但所举实例并不限制本发明的范围。
本文中使用的测定仪器：质谱用美国AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，核磁用瑞士BRUKER-300或500型核磁共振仪，熔点用天津大学精密仪器厂YRT-3熔点测定仪。试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1
Figure BDA0000044225250000062
1a 6-硝基吲唑
将2-甲基-5-硝基苯胺10g加入到100mL无水乙酸中，于50℃分批加入亚硝酸钠固体6.81g，3h后浓缩，加100mL水，碳酸钠调节pH值至8-9，乙酸乙酯提取，无水硫酸镁干燥，浓缩，得白色固体(9.6g，mp：180-182℃。ESI-MS：m/z＝162.1[M-H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.90(q，1H)，8.08(q，1H)，8.23(s，1H)，8.48(s，1H)。
1b 3-碘-6-硝基吲唑
6-硝基吲唑5g溶解于25mL DMF中，低于30℃下分批加入碳酸钾8.55g慢慢滴加碘的DMF溶液(碘13.6g+12mLDMF)，室温搅拌6h。将硫代硫酸钠五水合物15.2g和碳酸钾0.1g溶于50mL水的溶液慢慢加入反应液中，室温搅拌1.5h，再加入80mL水，室温搅拌1h。抽滤，水洗涤，得黄白色固体8.2g，mp：247-249℃。ESI-MS：m/z＝287.7[M-H]+；1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ：7.70(d，1H)，8.00(d，1H)，8.48(s，1H)，14.17(s，1H)。
1c 1-(四氢吡喃-2-基)-3-碘-6-硝基吲唑
3-碘-6-硝基吲唑15g中加入50mL无水二氯甲烷以及45mL无水四氢呋喃，慢慢滴加甲磺酸0.6g，20℃下将3，4-二氢吡哺11g溶解于25mL无水二氯甲烷的溶液慢慢滴加到上述溶液中，使温度不高于。滴加完毕后，室温搅拌6h。将400mL 10％碳酸氢钠溶液滴入反应液中，搅拌1h，分液，有机层用氯化钠溶液洗涤，浓缩，加入80mL乙腈，冷却搅拌5h，抽滤，冰乙腈洗涤，得白色固体15.5g，mp：155-157℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.77(q，3H)，2.14(d，2H)，2.51(t，1H)，3.80(q，1H)，4.04(d，1H)，5.79(q，1H)，7.62(d，1H)，8.10(q，1H)，8.56(d，1H).
1d(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-硝基吲唑
3-碘-6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)吲唑5g溶于12mL DMF，依次加2-乙烯基吡啶2.1g、4.6mLN，N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦0.36g、乙酸钯0.1g，于100℃搅拌反应7h。冷却至45℃，加入21mL异丙醇，搅拌30min，加80mL水，室温搅拌2h，抽滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，得绿色固体4.1g，mp：180-182℃。ESI-MS：m/z＝351.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.74-1.85(m，4H)，2.16(d，2H)，2.57(q，1H)，3.82(q，1H)，4.06(d，1H)，5.84(q，1H)，7.52(d，1H)，7.64(t，1H)，7.76(t，1H)，7.99(d，1H)，8.10-8.19(m，2H)，8.57(d，1H)，8.64(t，1H)。
1e(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-氨基吲唑
将步骤1d所得产物10g溶于40mL乙醇，依次加入氯化铵水溶液(氯化铵11.6g+45mL水)、铁粉6.35g，55℃下搅拌反应5h。冷至室温，加入200mL四氢呋喃，搅拌1h。溶液经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤。滤液浓缩蒸干，用四氢呋喃∶水＝为1∶5的混合溶剂重结晶，得黄白色固体8.5g，mp：98.5-100.5℃。ESI-MS：m/z＝321.2[M+H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.25(s，1H)，1.67(t，2H)，1.76(t，3H)，2.05(t，1H)，2.17(d，1H)，2.55(t，1H)，3.73(t，1H)，4.05(d，1H)，5.60(q，1H)，6.69(t，1H)，6.75(d，1H)，7.61(d，2H)，7.80(s，1H)，7.91(d，2H)，8.60(d，1H).
实施例2
Figure BDA0000044225250000081
2a 1-BOC-3-碘-6-硝基吲唑
由实施例1b所得3-碘-6-硝基吲唑3.5g中依次加入30mLDMF、二甲氨基吡啶60mg，冰浴冷却下分批加入(BOC)2O 1.2g，继续搅拌1h，混合液倒入100mL乙酸乙酯和100mL水的混合液中，分液，水层用乙酸乙酯提取两次，合并有几层，水洗，干燥，浓缩，得淡黄色固体3.2g，无需纯化，直接投入下一步。ESI-MS：m/z＝390.0[M+H]+。
2b(E)-1-BOC-3-苯乙烯基-6-硝基吲唑
按实例1d方法，将2-乙烯基吡啶替换成苯乙烯，得类白色固体，mp：201-205℃。ESI-MS：m/z＝366.2[M+H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(s，9H)，6.24(d，1H)，6.72(d，1H)，7.24-7.65(m，5H)，8.07(m，H)，8.36(d，1H)，8.6(m，1H)。
2c(E)-1-BOC-3-苯乙烯基-6-氨基吲唑
2b方法所得硝基化合物6.3g溶解于400mL 20％的氨的乙醇溶液中，于30℃1MP压力下氢化反应5h，过滤，浓缩反应液至30mL左右，慢慢加入50mL水，搅拌20min，过滤，冷异丙醇洗涤。得类白色固体4.5g，mp：120-126.5℃。ESI-MS：m/z＝336.2[M+H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(s，9H)，4.98(d，1H)，5.60(q，1H)，6.69(d，1H)，6.75(d，1H)，7.32-7.81(m，7H)，8.33(d，1H)。
实施例3
Figure BDA0000044225250000091
3a(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-苯乙烯基-6-硝基吲唑
1-(四氢吡喃-2-基)-3-碘-6-硝基吲唑(按1c所示方法)和苯乙烯按照实施例1d方法反应。得淡黄色固体。ESI-MS：m/z＝350.2[M+H]+。
3b 1-(四氢吡喃-2-基)-3-甲酰基-6-硝基吲唑
将3a所得产品2.1g溶解于25mL THF和25mL MeOH中，于-50℃下持续通臭氧15min，再搅拌反应15min，然后同氮气5min后，再加入二甲硫醚1.5mL。自然升温至室温持续1h。将反应液倒入300mL水中，用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。合并有机层，干燥，浓缩，柱层析纯化得1.8g白色固体。ESI-MS：m/z＝276.1[M+H]+；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：1.71-1.81(m，4H)，2.16(m，2H)，2.57(q，1H)，3.82(q，1H)，5.84(q，1H)，8.19(m，1H)，8.50(m，1H)，8.81(d，1H)，10.01(s，1H)。
3c 1-(四氢吡喃-2-基)-3-(3-吗啡啉基)丙烯基-6-硝基吲唑
将2-溴乙基吗啡啉2g溶解于50mL乙腈中，加入三苯基膦2.6g，70℃反应6h，3b所得产品，浓缩，加入50mL THF，冷却至-50℃，分批加入叔丁醇钾115g，于此温度下慢慢加入3b所得化合物1.4g的40mL THF溶液。慢慢升至室温，反应过夜。加100mL水，用乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，柱层析提纯，得灰色固体1.9g。ESI-MS：m/z＝373.2[M+H]+。
3d 1-(四氢吡喃-2-基)-3-(3-吗啡啉基)丙烯基-6-氨基吲唑
将实例3c所得固体按实例1e所示方法还原得类白色固体粉末，mp：67-69℃。ESI-MS：m/z＝343.3[M+H]+。
实施例4
Figure BDA0000044225250000101
4a 3-甲酰基-6-硝基吲唑
6-硝基吲哚2g中加入20mL乙醇，加入亚硝酸钠9g和100mL水的溶液，于此悬浮液中逐滴加入16mL 6N盐酸。室温搅拌该浆液，过夜反应。过滤，水洗得2.1g棕黄色固体。ESI-MS：m/z＝192.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.84(q，1H)，8.19(d，1H)，8.26(s，1H)，10.15(s，1H)，14.46(s，1H)。
4b 1-(四氢吡喃-2-基)-3-甲酰基-6-硝基吲唑
采用实施例1c所示方法将是实施例4a所得产物引入四氢吡喃保护基，所得固体物理数据与实施例3b所得产物一致。
表一合成所得中间体II(a)列表
Figure BDA0000044225250000102
Figure BDA0000044225250000103
Figure BDA0000044225250000111
实施例5
5a(E)-N-{[6-硝基-1-(四氢吡喃-2-基)吲唑-3-基]甲叉基}吡啶-2-胺
采用实例3b或4b方法合成所得的中间体1-(四氢吡喃-2-基)-3-甲酰基-6-硝基吲唑3.0g和3-氨基吡啶1.5g溶解于30mL乙醇中，加入0.1mL冰醋酸，加热回流2h，减压除去溶剂至体积为原来的1/3，冷却，抽滤，冰乙醇洗涤。得棕色结晶粉末3.2g。ESI-MS：m/z＝352.2[M+H]+。
5b(E)-N-{[6-氨基-1-(四氢吡喃-2-基)吲唑-3-基]甲叉基}吡啶-2-胺
采用1e方法还原5a所得硝基化合物至氨基化合物，得橘色固体。ESI-MS：m/z＝322.2[M+H]+。
表二合成所得中间体II(b)列表
Figure BDA0000044225250000121
Figure BDA0000044225250000122
实施例6
6a(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-咪唑酰胺基吲唑
实施例1所得(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-氨基吲唑3.2g溶解于干燥的20mL二氯甲烷中，加入CDI 3g，室温搅拌3h，浓缩母液至体积1/3，冰浴冷却，过滤。粗品用甲醇重结晶得类白色固体2.1g。ESI-MS：m/z＝415.2[M+H]+。
6b(E)-1-{1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(吡啶-3-基)脲
实施例5c所得产品1.2g溶解于10mLTHF中，慢慢加入3-氨基吡啶0.3g的2mLTHF溶液，室温搅拌过夜，慢慢加入50mL二氯甲烷，同时冰浴搅拌1h，抽滤得类白色固体，用乙醇打浆洗涤，过滤得类白色固体1.0g。ESI-MS：m/z＝441.2[M+H]+。
6c(E)-1-{3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(吡啶-3-基)脲
将实施例5b所得化合物1g中依次加入对甲苯磺酸一水合物2g、20mL甲醇及5mL水。加热回流3h。浓缩，加入20mL甲醇回流1h冷却至室温，加入20mL水，搅拌1h，抽滤，冰甲醇洗涤。滤饼中加入10mL乙酸乙酯，加入20mL 5％碳酸氢钠溶液，搅拌过夜。抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，得类白色0.7g。ESI-MS：m/z＝357.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-D6，500MHz)δ：7.08(q，1H)，7.26(m，1H)，7.33(q，1H)，7.52(d，1H)，7.65(d，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)，7.97(d，1H)，8.07(d，1H)，8.21(m，1H)，8.60(q，1H)，8.64(d，1H)，8.87(s，1H)，9.05(s，1H)，13.03(s，1H)。
实施例7
7a(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-苯氧酰胺基吲唑
实施例1所得(E)-1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-6-氨基吲唑3g溶解于30mL无水二氯甲烷中，加入无水碳酸钾3g，冰浴下慢慢滴加1.6mL氯甲酸苯酯，自然升至室温，继续反应0.5小时，过滤，水洗，干燥，浓缩，得灰色粘稠固体粗品，无需纯化直接投下一步。ESI-MS：m/z＝441.2[M+H]+。
7b(E)-1-{1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)脲
氮气保护下，将实施例7a所得粗品溶解于20mL无水DMF，加入2-氨基-1，3，4-噻二唑11g，于60℃反应5h，冷至室温，将反应液慢慢倒入150mL水中，乙酸乙酯提取两次，每次50mL，二氯甲烷提取两次，每次50mL，合并有几层，干燥，浓缩，甲醇打浆洗涤，得土黄色固体2.7g。ESI-MS：m/z＝448.2[M+H]+。
7c(E)-1-{3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)脲
采用实施例6c所示方法将上述所得产品脱去四氢吡喃保护剂，得淡黄色固体粉末1.9g。ESI-MS：m/z＝364.1[M+H]+；1HNMR(DMSO-D6，500MHz)δ：7.26(m，2H)，7.53(d，1H)，7.66(d，1H)，7.81(t，1H)，7.91(d，1H)，8.05-8.12(m，2H)，8.60(d，1H)，9.04(s，1H)，9.80(s，1H)，11.38(s，1H)，13.08(s，1H)。
实施例8
8a 3-咪唑酰胺吡啶
采用实施例6a氨基引入咪唑酰胺基的方法将3-氨基吡啶与CDI反应得类白色固体。ESI-MS：m/z＝189.1[M+H]+。
8b(E)-1-{1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(吡啶-3-基)脲
采用实施例6b合成脲类化合物的方法，将8a所得中间体与实施例1e所得中间体反应得黄绿色固体粉末。所得产品物理数据与实施例6b所得产物一致
实施例9
Figure BDA0000044225250000152
9a N-苯氧羰基-4-氟苯胺
采用实施例7a提供的引入苯氧羰基的方法，将对氟苯胺与氯甲酸苯酯反应得白色固体。ESI-MS：m/z＝232.1[M+H]+。
9b(E)-1-{1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(4-氟苯基)脲
采用实施例7b提供的合成脲类化合物的方法，将实施例1e所得中间体与实施例9a所得中间体反应得淡黄色固体。ESI-MS：m/z＝458.2[M+H]+。
9c(E)-1-{3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(4-氟苯基)脲
采用实施例6c所示方法将9b所得产品脱去四氢吡喃保护剂，得淡黄色固体。ESI-MS：m/z＝374.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-D6，500MHz)δ：7.08(d，1H)，7.13(m，2H)，7.26(m，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.64(d，1H)，7.80(m，1H)，7.90(m，1H)，7.97(m，1H)，8.04(d，1H)，8.60(d，1H)，8.90(s，1H)，9.04(s，1H)，13.00(s，1H)。
实施例10
Figure BDA0000044225250000161
10a(E)-1-{1-(四氢吡喃-2-基)-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(4-甲苯基)脲4-甲基苯异氰酸酯1.3g溶解于10mL无水二氯甲烷中，溶液中加入实施例1e多得产品3g，室温搅拌过夜，加入10mL甲醇继续反应1h，浓缩，残留物加入少量乙酸乙酯/正己烷＝1/1的溶液，研磨析晶，过滤，冰乙醇洗涤，得浅棕色固体2.3g。ESI-MS：m/z＝454.2[M+H]+。
10b(E)-1-{3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑-6-基}-3-(4-甲基苯基)脲
采用实施例6c所示方法将10a所得产品脱去四氢吡喃保护剂，得类白色固体。ESI-MS：m/z＝370.2[M+H]+；1HNMR(DMSO-D6，500MHz)δ：2.56(s，3H)，7.06-111(m，3H)，7.26(t，1H)，7.37(m，2H)，7.51(q，1H)，7.64(d，1H)，7.80(t，1H)，7.91(m，1H)，8.03(m，1H)，8.06(m，1H)，8.60(d，1H)，8.75(s，1H)，9.02(s，1H)，13.02(s，1H)。
表三吲唑脲类化合物I列表
Figure BDA0000044225250000162
Figure BDA0000044225250000163
Figure BDA0000044225250000181
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Figure BDA0000044225250000201
Figure BDA0000044225250000211
Figure BDA0000044225250000221
Figure BDA0000044225250000231
用如下所述的测试方法在体外检测上述化合物的活性：(如有)
(1)体外抗癌细胞活性的测定
样品对肿瘤细胞株的抑制活性通过MTT法测得，具体实验步骤参照文献MordernExperimental Methods in Pharmacology[M].Beijing：Peking Union Medical College and BeijingMedical University Press，1998：818。所采用的肿瘤细胞为：Hun78 T淋巴细胞白血病细胞、A546人体肺癌细胞、PC3人体前列腺细胞、MDA-MB-435人体乳腺癌细胞、HT-29人体结肠癌细胞及BGC-823人体胃癌细胞。按BLLIS法计算出细胞增殖半数抑制率时所需药物的浓度IC50。
表四代表化合物的抗癌体外活性数据IC50(μmol.L-1)
  I   Hun78   A546   PC3   MDA-MB-435   HT-29   BGC-823
  I-1   55.2   26.9   1.7   2.5   10.0   ＞100
  I-2   33.5   66.1   0.96   6.7   6.5   ＞100
  I-7   ＞100   86.1   12.3   1.66   25.7   51.1
  I-10   ＞100   0.32   8.9   15.2   22.0   45.6
  I-14   65.8   21.6   9   56.1   ＞100   ＞100
  I-15   45.2   29.6   11.7   21.5   22.6   ＞100
  I-19   35.9   6.4   43.1   25.9   ＞100   ＞100
  I-21   15.4   19.6   6.8   55.2   78.6   12.8
  I-22   67.4   26.9   11.2   ＞100   ＞100   47.8
  I-24   23.4   3.2   8.9   45.2   18.9   66.3
  I-31   ＞100   45.8   66.2   12.8   7.0   ＞100
  I-32   ＞100   45.8   15.6   14.9   ＞100   ＞100
  I-33   38.9   0.55   2.87   25.3   14.8   58.7
  I-34   ＞100   6.5   21.2   19.8   25.8   78.3
  I-35   ＞100   69.1   ＞100   ＞100   4.7   28.6
  I-45   ＞100   24.5   9.7   15.3   65.2   87.3
  I-60   ＞100   14.5   39.9   25.8   65.2   87.3
  I-61   ＞100   56.4   ＞100   4.8   9.4   ＞100
  I-62   77.2   69.5   ＞100   55.9   12.5   19.6
  I-63   ＞100   21.5   ＞100   58.3   8.9   34.7
  I-66   23.3   74.3   ＞100   14.0   12.9   ＞100
  I-69   23.5   18.9   53.2   39.6   11.9   ＞100
  I-71   ＞100   2.4   7.8   55.6   12.1   67.2
  I-75   ＞100   12.5   11.7   21.5   ＞100   ＞100
  I-77   ＞100   56.2   33.7   21.5   17.4   ＞100
  I-85   11.2   8.9   5.6   22.7   12.8   78.0
  I-86   85.1   23.1   ＞100   21.5   13.5   ＞100
  I-95   ＞100   81.3   12.6   56.4   8.9   ＞100
(2)体外抗血管生成活性的测定通过常规体外抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型测试，与已上市的抗肿瘤药苏尼替尼进行对照。取孵育第7天的鸡胚，通过光照找到胚头，用手钻轻轻剥去直径为1cm的蛋壳，同时在鸡胚气室钻一个孔，负压吸引，使得剥去蛋壳的地方形成一个人工气室，去除壳膜，暴露绒毛鸟囊膜，将制备好的无菌甲基纤维素滤纸盘置于测试区，测试组体积4uL，浓度10-6mol/L。37度恒温培养，保持湿度60％，3天后取出鸡胚，通过观察血管分支点数量，计算血管生长抑制率。
大多数该类化合物具有显著的抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成活性：I-1、I-2、I-7、I-10、I-14、I-19、I-21、I-24、I-31、I-33、I-34、I-35、I-61、I-71、I-85抑制率超过10％。尤其I-2、I-10、I-21、I-24、I-33、I-71及I-85的抗血管生成作用显著优于对照。
表五体外抗血管生成活性的测定数据
  I   对照   I-2   I-10   I-21   I-24   I-33   I-71   I-85
  抑制率   35.1％   47.1％   36.8％   51.6％   40.0％   61.9％   39.5％   46.3％

Claims (8)

1.一种由下述通式（Ⅰ）表示的吲唑脲类化合物或其药用盐：
R1为-CH=CHR3或-CH=NR4；
R2为C1-6的直链或支链的烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的苯基、氢化呋喃基、吗啡啉基、氢化吡喃基；吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪酮基、噁唑基、呋喃基、噻吩基；其中，取代基为卤素、硝基、C1-4的烷基、C3-6的环烷基；
R3或R4各自独立为取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的苯基、氢化呋喃基、吗啡啉基、氢化吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪酮基、噁唑基、呋喃基、噻吩基；其中，取代基为卤素、C1-4的烷基或C3-6的环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R2为吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯基、环己基、氢化吡喃基；R3或R4各自独立为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、苯基、环丙基、环己基、氢化呋喃基、氢化吡喃基、吗啡啉基。
3. 一种由下述通式（Ⅰ）表示的吲唑脲类化合物或其药用盐：其特征在于通式（Ⅰ）中R1，R2取代基团及位置为：
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  序号 R1 R2   序号 R1 R2 1
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。
4.一种权利要求1所述的吲唑脲类化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE072
（1）W为保护基团，1位N上经W保护的6-氨基吲唑衍生物Ⅱ与羰基二咪唑或氯甲酸酯类化合物反应得到的中间体再与R2 NH2反应得Ⅲ，或者将R2 NH2与羰基二咪唑或氯甲酸酯类化合物反应得到的中间体再与Ⅱ反应得Ⅲ，或是将Ⅱ直接与异氰酸酯反应得Ⅲ；异氰酸酯为R2 NCO；
（2）Ⅲ脱去保护基团W得Ⅰ；
式Ⅱ、式Ⅲ、R2 NCO以及R2 NH2中的R1、R2 和权利要求1中的R1、R2定义相同。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于该方法所述的保护基团W为3,4-二氢吡喃基、四氢吡喃-2-基或叔丁氧羰基。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤“（2）”中Ⅲ在醇类溶剂中酸催化脱去保护基团W。
7.权利要求1、2或3所述的吲唑脲类化合物或其药用盐用于制备抑制细胞异常增殖或血管生成的药物中的用途。
8.权利要求1、2或3所述的吲唑脲类化合物或其药用盐用于制备抗肿瘤、糖尿病、皮炎、风湿性关节炎的药物中的用途。
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Denomination of invention: Indazolyl urea compounds and preparation method and medicinal use thereof

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