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CN102112463A - 5-取代的异二氢吲哚化合物 - Google Patents

5-取代的异二氢吲哚化合物 Download PDF

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CN102112463A
CN102112463A CN2009801300617A CN200980130061A CN102112463A CN 102112463 A CN102112463 A CN 102112463A CN 2009801300617 A CN2009801300617 A CN 2009801300617A CN 200980130061 A CN200980130061 A CN 200980130061A CN 102112463 A CN102112463 A CN 102112463A
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CN
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dioxy
alkyl
dmso
mixture
piperidines
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Application number
CN2009801300617A
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乔治·W·穆勒
罗杰·S·C·陈
亚历山大·L·卢切尔曼
汉华·曼
W·张
埃哈卜·M.·哈利勒
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Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
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Publication date
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Abstract

本发明涉及5-取代的异二氢吲哚化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。本发明也公开了这些化合物的使用方法和药物组合物。

Description

5-取代的异二氢吲哚化合物
1.发明领域
本发明涉及5-取代的异吲哚化合物。本发明还公开了包含该化合物的药物组合物，以及用于治疗、预防和控制各种病症的方法。
2.发明背景
2.1癌症和其它疾病的病理学
癌症的主要特征是源于特定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞对相邻组织的入侵、或者恶性细胞经淋巴或血源性扩散到局部淋巴结和远的部位(转移)。临床资料和分子生物学研究显示，癌症是以轻微癌前变化开始的多步骤过程，所述变化可以在一定条件下发展为瘤形成。瘤形成病变可无性繁殖发展，并发展出不断增强的入侵、生长、转移和异质性的能力，尤其是在其中所述瘤细胞逃脱宿主免疫监视的情况下。Roitt，I，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(第3版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
存在大量不同的癌症，在医学文献中对这些癌症有详细描述。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。癌症的发病率随着整体人群的老龄化、新癌症的发展、以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于日光的人)的增加而持续攀升。然而，治疗癌症的选择是有限的。例如，在血癌(例如多发性骨髓瘤)的情况下，几乎没有治疗选择，特别是当常规化疗失败且不能选择骨髓移植时。因此，对能够用于治疗癌症患者的新的方法和组合物存在极大的需要。
许多类型的癌症伴有新血管形成，该过程被称为血管发生。涉及肿瘤诱导的血管发生的一些机制已被阐明。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管发生性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞的生长因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)和TNF-α。可选地，肿瘤细胞可以通过蛋白酶的生成以及随后的其中存储某些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质的裂解来释放血管发生肽。也可以通过募集炎症细胞(特别是巨噬细胞)及其继发释放的血管发生性细胞因子(例如TNF-α、bFGF)来间接诱导血管发生。
多种其它的疾病和病症也与不期望的血管发生相关，或者以其为特征。例如，血管发生的增加或失调涉及多种疾病和医学病症，其包括，但不限于：眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病、和自身免疫性疾病。这样的疾病和病症的实例包括，但不限于：糖尿病性视网膜病；早产性视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织增生症；关节炎；和增殖性玻璃体视网膜损伤。
因此，可以控制血管发生或抑制某些细胞因子包括TNF-α生成的化合物可以用于治疗和预防各种疾病和病症。
2.2治疗癌症的方法
目前的癌症治疗可包括外科手术、化疗、激素治疗和/或放疗以根除患者中的瘤细胞(参见，例如Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第IV部分)。最近，癌症疗法也可以包括生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对于患者都具有显著的缺点。例如，外科手术可能由于患者的健康而是不适当的，或者对于患者而言可能无法接受。另外，外科手术可能无法完全除去肿瘤组织。仅仅当肿瘤组织显示出对放射具有比正常组织更高的敏感性时，放射疗法才有效。放射疗法通常还会引发严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物给予。尽管激素疗法可能有效，但它通常用于在其它治疗已经除去大部分癌细胞之后预防或延迟癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法的数量有限，并且可能产生副作用比如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发热、发冷和疲劳)、消化道问题或过敏性反应。
关于化疗，存在多种可获得的化疗剂以用于治疗癌症。大多数的癌症化疗药通过抑制DNA合成，通过直接地或间接地抑制脱氧核糖核苷酸三磷酸前体的生物合成，来防止DNA复制和所伴随的细胞分裂。Gilman等，Goodman和Gilman’s：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，(McGraw Hill，New York)。
尽管可利用多种化疗剂，但是化疗也具有许多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章，第10部分，1998。几乎所有的化疗剂都有毒，而且化疗会引起显著的、且通常危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍能耐受化疗剂或发展出对其的耐受性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有耐受性的那些细胞通常被证明也会耐受其它药物，即使那些试剂通过与具体治疗所用的药物不同的机制起作用。这种现象称为多向耐药性或多药耐药性。因为药物耐受性，许多癌症被证实是或变成标准化疗的治疗方案难以控制的。
与不期望的血管发生相关或以其为特征的其它疾病或病症也是难于治疗的。然而，一些化合物比如鱼精蛋白、肝素和类固醇已被提出可用于治疗某些特定的疾病。Taylor等人，Nature 297：307(1982)；Folkman等人，Science 221：719(1983)；和美国专利号5,001,116和4,994,443。
仍然显著地需要用于治疗、预防和控制癌症及其它疾病和病症、同时降低或避免了与常规治疗相关的毒性和/或副作用的有效的方法，所述疾病或病症特别是用标准治疗比如外科手术、放射疗法、化疗和激素疗法难于控制的疾病。
3.发明概述
本发明部分地涉及5-取代的异吲哚化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体。
本发明还包括治疗和控制各种疾病或病症的方法。所述方法包括对需要这样的治疗或控制的患者施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
本发明还包括预防各种疾病或病症的方法，其包括对需要这样的预防的患者施用预防有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体或前药。
本发明还提供了包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒。
4.发明详述
在一实施方案中，本发明包括5-取代的异吲哚啉化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
在另一实施方案中，本发明包括治疗、控制和预防各种疾病和病症的方法，其包括对需要这样的治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。疾病和病症的实例为在本文中描述的。
在具体的实施方案中，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药与另一种药物(“第二活性试剂”)或疗法联合施用。第二活性试剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)以及干细胞，本文提供这些小分子和大分子的实例。可以与本发明的化合物联合施用的方法或疗法包括，但不限于外科手术、输血、免疫疗法、生物学疗法、放射疗法及其它目前用于治疗、预防或控制本文描述的各种病症的不基于药物的疗法。
本发明还包括可用于本文公开的方法的药物组合物(例如单一单位剂型)。特别的药物组合物包含本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，和任选的第二活性试剂。
4.1化合物
在一实施方案中，本发明包括式I的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药：
Figure BPA00001308531900061
其中：
n为0或1；
X为CH2、C＝O或C＝S；
R1为：
a)-(CH2)mR3或-CO(CH2)mR3，其中
m为0、1、2或3；和
R3为5-10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素取代；
b)-C＝YR4，其中
Y为O或S；和
R4为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
(C0-C10)烷基-(5至10元杂芳基或杂环)，所述杂芳基或杂环任选地被一个或多个下述基团取代：(C1-C6)烷基、卤素、氧基、(C1-C6)烷氧基或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
(C0-C10)烷基-(5至10元芳基)，所述芳基任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，和其中所述(C1-C6)烷基，其可以任选地被一个或多个卤素取代；或
(C1-C6)烷基-CO-O-R12，其中R12为H或(C1-C6)烷基；或
c)-C＝ZNHR6，其中
Z为O或S；和
R6为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；氰基；(C1-C6)亚烷基二氧；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷硫基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；和
R2为H或(C1-C6)烷基。
在一具体实施方案中，本发明包括式(II)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药：
Figure BPA00001308531900071
其中：
n为0或1；
X为CH2或C＝O；
R7为-(CH2)mR9，其中m为0、1、2或3，并且R9为5-10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素取代；和
R8为H或(C1-C6)烷基。
在一实施方案中，X为C＝O。在另一实施方案中，X为CH2。
在一实施方案中，n为0。在另一实施方案中，n为1。
在一实施方案中，m为0。在另一实施方案中，m为1。在另一实施方案中，m为2。在另一实施方案中，m为3。
在一实施方案中，R9为5-10元芳基。在某些具体实施方案中，R9为苯基，任选地被一个或多个卤素取代。
在一实施方案中，R9为5-10元杂芳基。在某些具体实施方案中，R9为呋喃基或苯丙呋喃基。
在一实施方案中，R8为H。在另一实施方案中，R8为(C1-C6)烷基。在某些具体实施方案中，R8为甲基。
本发明包括所有上述实施方案的组合。
实例包括，但不限于下列那些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
Figure BPA00001308531900081
在另一实施方案中，本发明包括式(III)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药：
其中：
X为CH2或C＝O；
Y为O或S；
R10为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
(C0-C10)烷基-(5至10元杂芳基或杂环)，所述杂芳基或杂环任选地被一个或多个下述基团取代：(C1-C6)烷基，其本身被一个或多个卤素取代；卤素；氧基；(C1-C6)烷氧基，其本身被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
(C0-C10)烷基-(5至10元芳基)，所述芳基任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；或
(C1-C6)烷基-CO-O-R12，其中R12为H或(C1-C6)烷基；和
R11为H或(C1-C6)烷基。
在一实施方案中，X为CH2。在另一实施方案中，X为C＝O。
在一实施方案中，Y为O。在另一实施方案中，Y为S。
在一实施方案中，R10为(C1-C10)烷基。在某些具体实施方案中，R10为(C5-C10)烷基。在某些具体实施方案中，R10为戊基或己基。
在一实施方案中，R10为(C1-C10)烷氧基。在某些具体实施方案中，R10为戊氧基或己氧基。
在一实施方案中，R10为5至10元杂芳基。在某些具体实施方案中，R10为苯硫基或呋喃基。
在一实施方案中，R10为为5至10元芳基，任选地被一个或多个卤素取代。在某些具体实施方案中，R10为苯基，任选地被一个或多个卤素取代。
在一实施方案中，R10为5至10元芳基或杂芳基，任选地被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，其自身任选地被一个或多个卤素取代。在某些具体实施方案中，R10为被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的苯基，所述(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基被一个或多个卤素取代。在某些具体实施方案中，R10为被甲基或甲氧基取代的苯基，所述甲基或甲氧基被1、2或3个卤素取代。
在一实施方案中，R10为被-S-(C1-C6))烷基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基本身任选地被一个或多个卤素取代。在另一实施方案中，R10为被SO2-(C1-C6)烷基取代的芳基或杂芳基，其中所述烷基本身任选地被一个或多个卤素取代。
在一实施方案中，R10为(C1-C6)烷基-CO-O-R12，R12为(C1-C6)烷基。在一特定实施方案中，R10为丁基-CO-O-tBu。
在一实施方案中，R10为(C1-C6)烷基-CO-O-R12，R12为H。在一特定实施方案中，R10为丁基-COOH。
在一实施方案中，R11为H。在另一实施方案中，R11为(C1-C6)烷基。在某些具体实施方案中，R11为甲基。
本发明包括所有上述实施方案的组合。
实例包括，但不限于下列那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或立体异构体：
Figure BPA00001308531900111
Figure BPA00001308531900121
Figure BPA00001308531900131
其它的实例包括，但不限于下列那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或立体异构体：
Figure BPA00001308531900141
Figure BPA00001308531900161
Figure BPA00001308531900171
在另一实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药：
Figure BPA00001308531900181
其中：
X为CH2或C＝O；
Y为O或S；
R13为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；氰基；(C1-C6)亚烷基二氧；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷硫基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；和
R14为H或(C1-C6)烷基。
在一实施方案中，X为CH2。在另一实施方案中，X为C＝O。
在一实施方案中，Y为O。在另一实施方案中，Y为S。
在一实施方案中，R13为(C1-C10)烷基。在某些具体实施方案中，R13为(C1-C6)烷基。在某些具体实施方案中，R13为丙基、丁基、戊基或己基。
在一实施方案中，R13为(C1-C10)烷氧基。
在一实施方案中，R13为5至10元芳基或杂芳基，任选地被氰基取代。在某些具体实施方案中，R13为苯基，任选地被氰基取代。
在一实施方案中，R13为5至10元芳基或杂芳基，任选地被(C1-C6)亚烷基二氧取代。在某些具体实施方案中，R13为苯基，任选地被亚甲基二氧取代。
在一实施方案中，R13为5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素取代。在某些具体实施方案中，R13为苯基，任选地被一个或多个卤素取代。
在另一实施方案中，R13为为5至10元芳基或杂芳基，任选地被(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代，其自身任选地被一个或多个卤素取代。在某些具体实施方案中，R13为苯基，任选地甲基或甲氧基取代，其自身任选地被1、2或3个卤素取代。
在另一实施方案中，R13为5至10元元芳基或杂芳基，任选地被(C1-C6)烷硫基取代，其自身任选地被一个或多个卤素取代。
在一实施方案中，R14为H。在另一实施方案中，R14为(C1-C6)烷基。在某些具体实施方案中，R14为甲基。
本发明包括所有上述实施方案的组合。
实例包括，但不限于下列那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
Figure BPA00001308531900201
Figure BPA00001308531900211
其它的实例包括，但不限于下列那些，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、前药或立体异构体：
Figure BPA00001308531900212
Figure BPA00001308531900221
Figure BPA00001308531900231
Figure BPA00001308531900241
除非另有说明，如本发明使用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸制备的盐，所述酸包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，例如，但不限于：乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。合适的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
除非另有说明，如本发明使用的术语“溶剂化物”指本发明的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量量的溶剂。当溶剂为水时，所述溶剂化物为水合物。
除非另有说明，如本发明使用的术语“前药”指化合物的衍生物，其可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括，但不限于：包含可生物水解的部分，比如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的化合物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药可以典型地使用公知的方法来制备，比如在Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，如本发明使用的术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，它们：1)不会影响该化合物的生物活性，但可赋予该化合物有利的体内性质，比如吸收、作用持续时间或作用的开始；或2)是生物学非活性的，但可在体内转化成生物学活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括，但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环胺和杂芳基胺、及聚醚胺。
除非另有说明，如本发明使用的术语“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本发明的化合物。
除非另有说明，如本发明使用的术语“立体异构纯的”指包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含该化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，并且最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
除非另有说明，如本发明使用的术语“立体异构富集的”指包含大于约55％重量的化合物的一种立体异构体，大于约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量，更优选大于约80％重量的化合物的一种立体异构体的组合物。
除非另有说明，如本发明使用的术语“对映异构纯的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。类似地，术语“对映异构富集的”指具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。
除非另有说明，如本发明使用的术语“烷基”指具有本发明指定的碳原子数的饱和直链或支链烃。代表性的饱和直链烷基包括：-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括：-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基等。术语“烷基”也包括环烷基。
除非另有说明，如本发明使用的术语“环烷基”指包含3到15个碳原子，并且在碳原子之间没有交替或谐振(resonating)双键的一类烷基。其可包含1至4个环。未取代的环烷基的实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基可以被一个或多个如下定义的取代基取代。
除非另有说明，如本文使用的术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基为本发明定义的。烷氧基的实例包括，但不限于：-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。
如本发明使用的术语“芳基”指包含5至14个环原子的碳环芳香环。碳环芳基的环原子全部为碳原子。芳环结构包括具有一个或多个环状结构的化合物，比如单-、二-或三环化合物以及苯并稠合碳环部分，比如5，6，7，8-四氢萘基等。代表性的芳基包括苯基、蒽基、芴基、茚基、奥基、菲基和萘基。
除非另有说明，如本发明使用的“杂芳基”指包含5至14个环原子的芳香环系统，其中，环系统中的至少一个原子(例如，1个、2个或3个原子)是杂原子(例如，氮、氧或硫)。杂芳基环结构包括具有一个或多个环状结构的化合物，比如单-、二-或三环化合物以及稠合碳环部分。杂芳基的实例包括，但不限于：三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并苯硫基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并喹唑啉基、喹喔啉基、吖啶基、嘧啶基、噁唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯和2，3-二氢苯并[1，4]二噁英。
除非另有说明，如本发明使用的“杂环”指包含碳和氢原子、任选地具有1或2个多重键的单环或多环，所述环原子包含至少一个杂原子，特别是1至3个杂原子，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂环环结构包括，但不限于单-、二-或三环化合物。特别的杂环是单环或二环。代表性的杂环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、valerolactamyl、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基和四氢噻喃基。杂环可以是未取代的或取代的。
除非另有说明，如本发明使用的术语“杂环烷基”指环烷基中的至少一个碳原子被杂原子(例如O、S和N)代替。
应当注意，如果描述的结构和对该结构给出的名称之间存在不一致，则以描述的结构为准。此外，如果结构或结构部分的立体化学没有用例如粗线或虚线来指示，则该结构或结构部分应被理解为包括其所有的立体异构体。
4.2治疗、预防和控制的方法
本发明包括使用本发明提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药来治疗、预防和/或控制各种疾病或病症的方法。
疾病或病症的实例包括，但不限于：癌症、与血管发生相关的病症、疼痛包括：复杂区域性疼痛综合征(“CRPS”)、黄斑变性(“MD”)和相关综合征、皮肤病、肺部病症、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化和相关病症、睡眠不良和相关病症、血红蛋白病和相关病症(例如贫血)、TNFα相关病症、及其它各种疾病和病症。
除非另有说明，如本发明使用的术语“治疗”指根除或改善疾病或病症、或者与该疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语是指向患有这样的疾病或病症的个体施用一种或多种预防或治疗试剂而使所述疾病或病症的扩散或恶化最小化。
除非另有说明，如本发明使用的术语“预防”指预防疾病或病症、或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。
除非另有说明，如本发明使用的术语“控制”指预防或减缓疾病或病症、或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，个体从预防或治疗试剂得到的有益效果不会导致疾病或病症的治愈。
除非另有说明，如本发明使用的化合物的“治疗有效量”指在治疗或控制疾病或病症中足够提供治疗益处、或者足够延迟或最小化与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量指单独或与其它疗法联合使用的治疗剂的量，该量在治疗或控制疾病或病症中可提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善整个治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因或者增强另一种治疗剂的治疗效果的量。
除非另有说明，如本发明使用的化合物的“预防有效量”指足够预防疾病或病症、或者预防疾病复发的量。化合物的预防有效量指单独或与其它试剂联合使用的治疗剂的量，该量在预防疾病方面提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善整个预防或增强另一种预防试剂的预防功效的量。
在一实施方案中，本发明提供的化合物用于治疗、预防和/或控制癌症或癌前病症。如本发明另外提供的，且不受特定理论的限制，发现本发明提供的某些化合物对各种癌细胞显示出抗增殖活性，如通过本发明描述的方法以及本领域已知的方法来确定。癌细胞的实例包括，但不限于：Namalwa、HN 5q(口腔癌)、HT-1080(纤维肉瘤)、SK-MES-I(5q；肺)、U87MG(成胶质细胞瘤；星形细胞瘤)、T98G(突变体p53；成胶质细胞瘤)、SH-SY5Y(成神经细胞瘤)、SK-N-MC(成神经细胞瘤)、PC-3(前列腺)、MCF-7(乳腺)、T-47D(乳腺)、SF-268(CNS)、HCT-116(结肠)、786-O(肾)、A498(肾)、SN12C(肾)、TK-10(肾)、CCRF-CEM(白血病)、HL-60(白血病)、K0562(白血病)、A549(肺)、Hop 92(肺)、NCI-H1650(肺)、NCI-H522(肺)、GRANTA-519(外套细胞淋巴瘤)、REC-1(外套细胞淋巴瘤)、Malme-3M(黑素瘤)、MDA-MB-435(黑素瘤)、SK-MEL-28(黑素瘤)、M14(黑素瘤)、SK-MEL-2(黑素瘤)、U266B1(多发性骨髓瘤)、KARPAS-1106P(非霍奇金淋巴瘤)、KARPAS-422(非霍奇金淋巴瘤)、OCI-LY-19(非霍奇金淋巴瘤)和WSU-DLCl2(非霍奇金淋巴瘤)。
癌症和癌前病症的实例包括，但不限于以下文献中描述的那些：Muller等人的美国专利号6,281,230和5,635,517；Zeldis的多个美国专利申请，包括2004年11月4日公布的公开号2004/0220144A1(骨髓增生异常综合征的治疗(Treatment of Myelodysplastic Syndrome))、2004年2月12日公开的2004/0029832A1(各类癌症的治疗(Treatment of Various Types of Cancer))、和2004年5月6日公布的2004/0087546(骨髓增生性疾病的治疗(Treatment of Myeloproliferative Diseases))。实例还包括在2004年5月5日提交的PCT/US04/14004中描述的那些。将所有这些参考文献的全部内容通过引用并入本文。
癌症的具体实例包括，但不限于：皮肤癌如黑素瘤；淋巴结癌；乳腺癌；宫颈癌；子宫癌；胃肠道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；结肠癌；直肠癌；口腔癌；脑癌；头颈癌；咽喉癌；睾丸癌；肾癌；胰腺癌；骨癌；脾癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻道癌；和AIDS-相关癌症。所述化合物特别用于治疗血癌和骨髓癌，比如多发性骨髓瘤和急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性白血病、成髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病。本发明的化合物可用于治疗、预防或控制原发性或转移性肿瘤。
其它具体的癌症包括，但不限于：晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、多形性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括，但不限于眼黑素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom′s巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗-不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在具体的实施方案中，所述癌症是转移癌。在另一实施方案中，所述癌症是化疗或放射难治的或对其有抗性的癌症。
在一具体实施方案中，本发明包括治疗、预防或控制各种形式的白血病的方法，所述白血病比如慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病，包括复发的、难治的或有抗性的白血病，如2006年2月9日公开的美国专利公开号2006/0030594中所公开的，将其全部内容通过引用并入本文。
术语“白血病”指血液形成组织的恶性肿瘤。白血病包括，但不限于：慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病。所述白血病可以是复发的、难治的或对常规治疗有抗性的。术语“复发的”指在治疗后白血病已经好转的患者的骨髓中白血病细胞重新出现以及正常血细胞减少的情况。术语“难治的或有抗性的”指即使在强化治疗后，患者的骨髓中仍具有残留白血病细胞的情况。
在另一具体实施方案中，本发明包括治疗、预防或控制各种类型的淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)的方法。术语“淋巴瘤”指在网状内皮和淋巴系统中产生的异源群肿瘤。“NHL”指在免疫系统的位点淋巴样细胞的恶性单克隆增殖，所述免疫系统的位点包括淋巴结、骨髓、脾、肝和胃肠道。NHL的实例包括，但不限于：外套细胞淋巴瘤、MCL、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤、ILL、弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤、PDL、中心细胞性淋巴瘤(centrocytic lymphoma)、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤、DSCCL、滤泡性淋巴瘤和可在显微镜下看见的任何类型的外套细胞淋巴瘤(结节状、弥漫性、母细胞性(blastic)和外套带淋巴瘤)。
与不期望的血管发生相关的或以其为特征的疾病和病症的实例包括，但不限于：炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、以及潮红(角的新生血管形成)。与不期望的血管发生相关的或以其为特征的疾病和病症的具体实例包括，但不限于：子宫内膜异位、克隆氏病、心力衰竭、晚期心力衰竭、肾脏损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱发的纤维化、石棉-诱发的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、齿龈炎、大红细胞性贫血、难治性贫血、和5q-缺失综合征。
疼痛的实例包括，但不限于：在2005年9月15日公开的美国专利公开号2005/0203142中描述的那些，将其通过引用并入本文。疼痛的具体类型包括，但不限于：伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合型疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛、和术后疼痛。
伤害性疼痛的实例包括，但不限于：与化学或热烧伤相关的疼痛、皮肤割伤、皮肤擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎、和筋膜疼痛。
神经性疼痛的实例包括，但不限于：I型CRPS、II型CRPS、反射交感性营养不良(RSD)、反射神经血管性营养不良、反射性营养不良、交感神经持续性疼痛综合征、灼性神经痛、Sudeck骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、脊髓损伤性疼痛、中枢中风后疼痛、神经根病、糖尿病性神经病、中风后疼痛、梅毒性神经病、及其它疼痛性神经性病症，例如由药物如长春新碱和硼替佐米(velcade)引起的那些。
如本发明使用的术语“复杂区域性疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS和相关综合征”指具有一种或多种下述特征的慢性疼痛病症：疼痛，无论是自发性或诱发性，其包括，异常性疼痛(对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应)和痛觉过敏(对通常仅引起轻度疼痛的刺激的夸大反应)；对刺激事件不相称的疼痛(例如踝扭伤后的数年严重疼痛)；不限于单一周围神经分布的局部疼痛；和与营养性皮肤改变(毛发和指甲生长异常，以及皮肤溃疡)相关的自发失调(例如水肿、血流改变和多汗)。
黄斑变性(MD)和相关综合征的实例包括，但不限于：2004年5月13日公开的美国专利公开号2004/0091455中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、老年性相关黄斑病(ARM)、脉络膜新生血管形成(CNVM)、视网膜色素上皮脱落(PED)、和视网膜色素上皮萎缩(RPE)。
皮肤病的实例包括，但不限于：2005年9月29日公开的美国专利公开号2005/0214328A1中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：角化病和相关症状、以表皮的过度生长为特征的皮肤疾病或病症、痤疮和皱纹。
如本发明使用的术语“角化病”指以存在角质层的局限性过度生长为标志的任何表皮病变，包括但不限于：光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(达里耶病)、内翻性毛囊角化病、掌跖角皮病(PPK，掌跖角化症)、毛发角化病和灰泥角化病。术语“光化性角化病”也指老年性角化病、老年角化病、老年疣、老年性扁平疣(plana senilis)、日光性角化病、角皮病、或角质瘤。术语“脂溢性角化病”也指皮脂溢性疣、老年疣或基底细胞乳头状瘤。角化病的特征是具有一个或多个下述症状：暴露表面(例如面部、手、耳朵、颈部、腿和胸)的粗糙外观、鳞皮状、红斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，被称为皮角的角蛋白小瘤，过度角化，毛细管扩张，弹性组织变性，含色素小痣，棘皮症，角化不全，角化不良症，乳头状瘤病，基底细胞色素过度沉积，细胞异型度，有丝分裂象，异常细胞间粘连，密集炎症渗透和鳞状细胞癌的小范围流行。
以表皮过度生长为特征的皮肤疾病或病症的实例包括，但不限于：以存在表皮过度生长为标志的任何状况、疾病或病症，包括但不限于，与乳头状瘤病毒相关的感染、砷角化病、累-特二氏征、疣状角化不良瘤(WD)、小棘毛壅病(TS)、变异性红角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)、指拐垫、表皮黑素棘皮瘤、汗孔角化病、银屑病、鳞状细胞癌、融合性网状乳头状瘤(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合征)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合征(ENS)、寻常性鱼鳞癣、传染性软疣、结节性痒疹、和黑棘皮病(AN)。
肺部病症的实例包括，但不限于：在2005年10月27日公开的美国专利公开号2005/0239842A1中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体实例包括肺动脉高血压和相关病症。肺动脉高血压和相关病症的实例包括，但不限于：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；偶发性PPH；前毛细血管肺动脉高血压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉高血压；自发性肺动脉高血压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性(plexogenic)肺动脉病；功能性I至IV型肺高压；和与以下疾病相关、涉及以下疾病或由以下疾病继发的肺高压：左心室异常、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞症、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素比如氟苯丙胺、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡换气不足、慢性高原病、新生儿肺病、肺泡-毛细管发育不良、镰状红细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮包括全身性和皮肤性狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细管瘤。
石棉-相关病症的实例包括，但不限于：2005年5月12日公开的美国公开号2005/0100529中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：间皮瘤、石棉沉着病、恶性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜斑块、胸膜钙化、弥漫性胸膜肥厚、圆形肺不张、纤维变性团块、和肺癌。
寄生虫病的实例包括，但不限于：2005年11月14日申请的美国申请号11/271,963中描述的那些，将其通过引用并入本文。寄生虫病包括由人胞内寄生物引起的疾病和病症，所述胞内寄生物比如，但不限于：恶性疟原虫(P.falcifarium)、卵形疟原虫(P.ovale)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、杜氏利什曼原虫(L.donovari)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、硕大利什曼原虫(L.major)、热带利什曼原虫(L.tropica)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、巴西利什曼原虫(L.braziliensis)、猪弓形虫(T.Gondii)、仓鼠巴贝西原虫(B.microti)、分歧巴贝西原虫(B.divergens)、结肠巴贝西原虫(B.coli)、小隐孢子虫(C.parvum)、环孢子虫(C.cayetanensis)、赤痢阿米巴原虫(E.histolytica)、贝氏等孢球虫(I.belli)、曼氏血吸虫(S.mansonii)、肾脏血吸虫(S.haematobium)、锥虫(Trypanosoma ssp.)、弓形虫(Toxoplasma ssp.)、和蟠尾丝虫(O.volvulus)。本发明也包括由非人胞内寄生物引起的其它疾病和病症，所述非人胞内寄生物比如，但不限于：牛巴贝西原虫(Babesia bovis)、狗巴贝西原虫(Babesia canis)、吉氏巴贝西原虫(Banesia Gibsoni)、蜥蜴的球孢子虫(Besnoitia darlingi)、Cytauxzoon felis、艾美耳球虫(Eimeria ssp.)、哈芒球虫(Hammondia ssp.)和泰勒虫(Theileria ssp.)。具体的实例包括，但不限于：疟疾、巴贝西虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜脑炎、角膜炎、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病、等孢子球虫病、环孢子虫病、微孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、和由动物血吸虫引起的皮炎。
免疫缺陷病症的实例包括，但不限于：2005年11月30日申请的美国申请号11/289,723中描述的那些。具体的实例包括，但不限于：腺苷脱氨酶缺乏、具有正常或升高Ig的抗体缺乏、毛细血管扩张性共济失调、淋巴细胞缺乏综合征、普通可变型免疫缺陷、具有过多的IgM的Ig不足、Ig重链缺失、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状细胞发育不全、Nezelof综合征、选择性IgG亚类缺乏、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、威-奥(Wistcott-Aldrich)综合征、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁重症联合免疫缺陷。
CNS病症的实例包括，但不限于：2005年6月30日公开的美国公开号2005/0143344A1中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏疾病、多发性硬化症、其它神经免疫性障碍，如Tourette综合征、delerium、或短期发生的认知紊乱、以及遗忘症，或在缺少其它中枢神经系统损伤时发生的零散记忆损伤。
CNS损伤和相关综合征的实例包括，但不限于：2005年11月18日申请的美国申请号11/284,403中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：CNS损伤/伤害和相关综合征，包括但不限于，原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、中央脊髓综合征、布朗-塞卡尔(氏)综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、紧张、行为损伤、认知缺陷和发作。
其它疾病或病症包括，但不限于：病毒性、遗传性、过敏性和自身免疫性疾病。具体的实例包括，但不限于：HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性肺部炎症疾病、皮炎、囊性纤维化、败血症性休克、败血症、内毒素性休克、血液动力学休克、脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植排斥、自身免疫性疾病、类风湿性脊椎炎、克隆氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、麻风的ENL、放射损伤、癌症、哮喘或高氧性肺泡损伤。
动脉粥样硬化和相关病症的实例包括，但不限于：2002年5月9日公开的美国公开号2002/0054899中公开的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：涉及动脉粥样硬化的所有形式的病症，包括，血管介入术(比如血管成形术、支架、经皮腔内斑块旋切术(atherectomy)和移植)后的再狭窄。本发明包括所有形式的血管介入术，包括心血管和肾系统的疾病，例如但不限于：肾血管成形术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)、颈动脉经皮经腔血管成形术(PTA)、冠状搭桥移植、具有支架移植的血管成形术、骼骨、股动脉或胭动脉的外周经皮经腔介入术、和使用浸溃的人造移植物的外科手术介入。下表提供了可能需要治疗的主要体动脉的列表，本发明包括所有这些：
表1
Figure BPA00001308531900391
Figure BPA00001308531900401
睡眠不良和相关综合征的实例包括，但不限于：2005年10月6日公开的美国公开号2005/0222209A1中公开的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：打鼾、睡眠性呼吸暂停、失眠症、发作性睡病、下肢不宁综合征、睡惊症、睡行症、睡眠进食，和与慢性神经性或炎症病症相关的睡眠不良。慢性神经性或炎症病症包括，但不限于：复杂区域性疼痛综合征、慢性腰痛、肌肉骨胳性疼痛、关节炎、神经根病、与癌症相关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、神经病(糖尿病性的、疱疹后的、外伤性的或炎性的)，和神经变性病症比如帕金森症、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏疾病、运动徐缓；肌肉强直；帕金森震颤；帕金森步态；运动冻结；抑郁症；长期记忆缺失，鲁-泰二氏(Rubinstein-Taybi)综合征(RTS)；痴呆；姿势不稳定性；运动机能减退性病症；突触核蛋白病症；多系统萎缩；纹状体黑质变性；橄榄桥脑小脑萎缩；夏-德综合征；具有帕金森病特征的运动神经元病；路易体痴呆；Tau病理学病症；进行性核上性麻痹；皮质基底节变性；额颞性痴呆；淀粉状蛋白病理学病症；轻度认知缺陷；伴有帕金森病的阿尔茨海默病；威尔逊病；哈勒沃登-施帕茨病；Chediak-Hagashi疾病；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X-连锁张力帕金森病；朊病毒疾病；运动过度性病症；舞蹈病；颤搐；张力病症性震颤；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤、及肌阵挛。
血红蛋白病和相关病症的实例包括，但不限于：2005年6月30日公开的美国公开号2005/0143420A1中描述的那些，将其通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：血红蛋白病、镰状细胞贫血和与CD34+细胞分化相关的任何其它病症。
TNFα相关病症的实例包括，但不限于：WO 98/03502和WO 98/54170中描述的那些，将这两篇的全部内容都通过引用并入本文。具体的实例包括，但不限于：内毒素血症或中毒性休克综合征；恶病质；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收疾病比如关节炎；高钙血症；移植物抗宿主反应；脑型疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎症疾病；再灌注损伤；心肌梗死；中风；循环性休克；类风湿性关节炎；克隆氏病；HIV感染和AIDS；其它的病症比如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、及其它关节炎性病症、感染性体克、脓毒症、内毒素性休克、移植物抗宿主病、消瘦、克隆氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻风病中的ENL、HIV、AIDS和AIDS中的机会性感染；cAMP相关病症比如感染性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力学休克和脓毒病综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、致癌或癌性病症、哮喘、自身免疫病、放射损伤和高氧性肺泡损伤；病毒感染，如由疱疹病毒引起的那些；病毒性结膜炎；或特应性皮炎。
在其它实施方案中，本发明的化合物在各种免疫学应用中的用途，尤其是作为疫苗佐剂，特别是抗癌疫苗佐剂，如在2005年9月1日提交的美国临时申请号60/712,823中公开的疫苗佐剂，将其通过引用并入本文。本发明的这一方面还涉及本发明提供的化合物与疫苗联合使用，以治疗或预防癌症或感染性疾病，以及作为免疫调节的化合物的其它各种用途，例如过敏性反应的减轻或脱敏。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的剂量可以根据如下因素而变化，比如：要治疗、预防或控制的具体指征；患者的年龄和状况；以及，如果与第二活性试剂一起使用，所用第二活性试剂的量。通常，本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药可以每天约0.1mg至约500mg的量使用，并可以按照常规方式调整(例如在治疗、预防或控制期间的每天施用相同量)、按周期调整(例如一周用药、一周停药)、或者在治疗、预防或控制的过程中增加或减少用量。
在其它的实施方案中，所述剂量可以为约1mg至约300mg、约0.1mg至约150mg、约1mg至约200mg、约10mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约1mg至约50mg、约10mg至约50mg、约10mg至约25mg、约20mg至约30mg、或约1mg至约20mg。
4.3第二活性试剂
在本发明的方法和组合物中，本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药可以与其它药理学活性化合物(“第二活性试剂”)组合使用。据信，某些组合在治疗特定类型的疾病或病症和与这样的疾病或病症相关的病症和症状中可以起协同作用。本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药也可以减轻与某些第二活性试剂有关的副作用，反之亦然。
一种或多种第二活性成分或试剂可以用于本发明的方法和组合物。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子、或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括，但不限于：造血生长因子、细胞因子、及单克隆抗体和多克隆抗体。活性剂的具体实例是抗-CD40单克隆抗体(比如，例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(比如，例如SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(比如，例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(比如，例如PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(比如，例如吉非替尼和盐酸埃罗替尼)；HER-2抗体(比如，例如曲妥单抗(Herceptin
Figure BPA00001308531900431
)和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(比如，例如贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(比如，例如flk-1特异性激酶抑制剂；SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(比如，例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(比如，例如PHA-665752)；单克隆抗体(比如，例如美罗华(Rituxan
Figure BPA00001308531900441
)；托西莫单抗(Bexxar
Figure BPA00001308531900442
)；依决洛单抗(Panorex
Figure BPA00001308531900443
)和G250)；和抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的实例包括，但不限于：小分子抗癌剂和抗生素(例如克拉霉素)。
可以与本发明的化合物组合使用的具体第二活性化合物根据要治疗、预防或控制的具体指征而变化。
例如，对于治疗、预防或控制癌症而言，第二活性试剂包括，但不限于：司马沙尼(semaxanib)；环孢菌素；依那西普；多西环素；硼替佐米(bortezomib)；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和盐酸佐柔比星。
其它第二试剂包括，但不限于：20-表-1，25-二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；antarelix；抗背侧发育形态发生蛋白-1；抗雄激素药(前列腺癌)；抗雌激素药；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿非迪霉素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；benzochlorins；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-alethine；亚阿克拉霉素B；白桦脂酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；抑激酶素C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；缩酚酸肽8；缩酚酸肽A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决可单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那司提；黄酮类抗肿瘤药；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(Gleevec
Figure BPA00001308531900471
)，咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三醋酸片螺素-N；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线状聚胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂类化合物；lissoclinamide 7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦辛；制苷糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥子类抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森(oblimersen)(Genasense
Figure BPA00001308531900481
)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；菌铁素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于A蛋白的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；microalgal；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡多酸化血红蛋白聚乙二醇缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras-法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基瑞替普汀；依替磷酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肉芝软珊瑚醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；溶基质蛋白酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；八氢吲嗪三醇；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；噻可拉林；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；牡荆碱；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
具体的第二活性试剂包括，但不限于：2-甲氧雌甾二醇、端粒酶抑制剂、多发性骨髓瘤细胞的凋亡诱导剂(比如，例如TRAIL)、他汀类、semaxanib、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森(Genasense
Figure BPA00001308531900491
)、英夫利昔单抗、多西他赛、塞来考昔、美法仑、地塞米松(Decadron)、类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、Tykerb
Figure BPA00001308531900493
(lapatinib)、甲氨蝶呤、Arisa、泰素、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，聚乙二醇内含子A(PEG INTRON-A))、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、马利兰、泼尼松、二碳磷酸、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil
Figure BPA00001308531900495
)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠(Emcyt
Figure BPA00001308531900496
)、舒林酸和依托泊苷。
类似地，根据待治疗、预防或控制的指征，可以在下列文献中找到具体第二试剂的实例，所有文献均全文通过引用并入本文：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国专利申请号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189；以及美国临时申请号60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870、和60/533,862。
可用于治疗、预防和/或控制疼痛的第二活性试剂的实例包括，但不限于：用于治疗或预防疼痛的常规治疗药，如抗抑郁剂、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑剂、钙离子通道阻滞药、肌肉松弛药、非麻醉止痛剂、阿片类镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂、和在例如Physician’s Desk Reference 2003中找到的其它治疗药。具体实例包括但不限于：乙酰水杨酸(Aspirin
Figure BPA00001308531900501
)、塞来考昔(Celebrex
Figure BPA00001308531900502
)、Enbrel
Figure BPA00001308531900503
、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin
Figure BPA00001308531900504
)、苯妥英(Dilantin
Figure BPA00001308531900505
)、卡马西平(Tegretol
Figure BPA00001308531900506
)、奥卡西平(Trileptal
Figure BPA00001308531900507
)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular
Figure BPA00001308531900509
)、降钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐宁(Catapress
Figure BPA000013085319005010
)、溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林(Pamelor
Figure BPA000013085319005011
)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多虑平(Sinequan
Figure BPA000013085319005014
)、氯米帕明(Anafranil
Figure BPA000013085319005015
)、氟西汀(Prozac
Figure BPA000013085319005016
)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone
Figure BPA000013085319005018
)、文拉法辛(Effexor
Figure BPA000013085319005019
)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin
Figure BPA000013085319005021
)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
可以用于治疗、预防和/或控制MD和相关综合征的第二活性试剂的实例包括，但不限于：甾族化合物、光敏剂、整合素、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新生血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物、或其组合。具体的实例包括但不限于：维替泊芬、purlytin、血管静止甾体、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、初卟啉锡、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酯、甲硝唑(美国专利号6,218,369和6,015,803)、染料木黄酮、染料木苷、6’-O-Mal染料木苷、6’-O-Ac染料木苷、黄豆苷元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、大豆球蛋白、6’O-Mal大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素(美国专利号6,001,368)、曲安奈德、地塞米松(美国专利No.5,770,589)、沙立度胺、谷胱甘肽(美国专利No.5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。将所有上述参考文献的全部内容通过引用并入本文。
可以用于治疗、预防和/或控制皮肤病的第二活性试剂的实例包括，但不限于：角质层分离剂，类视色素、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、类固醇和免疫调节剂。具体的实例包括但不限于：5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、反式视黄酸和胶原，例如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、真皮胶原(Dermalogen)、脱细胞真皮基质(Alloderm)、筋膜(Fascia)、人工真皮粉末(Cymetra)、自体胶原(Autologen)、牛胶原(Zyderm)、牛胶原(Zyplast)、Resoplast和艾斯丽质(Isolagen)。
可以用于治疗、预防和/或控制肺高压和相关病症的第二活性试剂的实例包括，但不限于：抗凝血药、利尿药、强心苷、钙离子通道阻滞药、血管扩张药、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如PDEV抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、脂质降低剂、血栓烷抑制剂、及已知可降低肺动脉压的其它治疗药。具体实例包括，但不限于：华法林(Coumadin
Figure BPA00001308531900521
)、利尿药、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张药，例如前列环素(例如前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO，Floran
Figure BPA00001308531900522
)、曲前列尼尔(remodulin
Figure BPA00001308531900523
)、一氧化氮(NO)、波生坦(Tracleer
Figure BPA00001308531900524
)、氨氯地平、依前列醇(Floran
Figure BPA00001308531900525
)、曲前列尼尔((Remodulin
Figure BPA00001308531900526
)、前列环素、他达那非(Cialis)、辛伐他汀(Zocor
Figure BPA00001308531900528
)、奥马曲拉(Vanlev
Figure BPA00001308531900529
)、厄贝沙坦(Avapro)、普伐他汀(Pravachol
Figure BPA000013085319005211
)、地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非(Viagra
Figure BPA000013085319005212
)。
可以用于治疗、预防和/或控制石棉相关病症的第二活性试剂的实例包括，但不限于：蒽环类抗生素、铂、烷化剂、奥利默森(Genasense
Figure BPA000013085319005213
)、顺铂、环磷酰胺、替莫多司、卡铂、丙卡巴肼、格立得、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰索帝、依立替康、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素(biaxin)、白消安、泼尼松、二碳磷酸盐化合物、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星(Doxil
Figure BPA000013085319005214
)、紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、噻替派、四环素和吉西他滨。
可以用于治疗、预防和/或控制寄生虫病的第二活性试剂的实例包括，但不限于：氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛群、伯氨喹、羟氯奎、氯胍、阿托伐醌、阿奇毒素、苏拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋噻氧、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如葡糖酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死亡前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺酰胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶、和磺胺甲噁唑。
可以用于治疗、预防和/或控制免疫缺陷病症的第二活性试剂的实例包括，但不限于：抗生素(治疗的或预防的)，例如但不限于，氨苄青霉素、克拉霉素、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素、和红霉素；抗病毒药，例如但不限于，金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿昔洛韦、和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药，例如但不限于，左旋咪唑和异丙肌苷；生物制剂，例如但不限于，γ球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于，胸腺激素；和其它免疫学试剂，例如但不限于，B细胞刺激物(例如，BAFF/BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如TGFα)、抗体(例如抗-CD40和IgM)、包含未甲基化的CpG基元的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
可以用于治疗、预防和/或控制CNS病症的第二活性试剂的实例包括，但不限于：多巴胺激动药或拮抗剂，例如但不限于：左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR和Symmetrel；MAO抑制剂，例如但不限于，异丙异肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于，托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于，水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、diacetyl monoxim、endrophonium、吡啶斯的明和地美溴铵(demecarium)；抗炎药，例如但不限于，萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、ziteuton、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素；和止吐药，例如但不限于，甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于治疗、预防和/或控制CNS损伤和相关综合征的第二活性试剂的实例包括，但不限于：免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、抗抑郁剂、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚烷胺、及用于患有CNS损伤/损害和相关综合征的患者的其它已知或常用试剂。具体的实例包括，但不限于：类固醇(例如糖皮质激素，例如但不限于，甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎剂包括，但不限于：茶普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、和苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于：db-cAMP；包含哌甲酯药物的试剂，其包括l-苏式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、dl-苏式-哌甲酯、l-赤式-哌甲酯、d-赤式-哌甲酯、dl-赤式-哌甲酯及其混合物；和利尿剂，例如但不限于，甘露醇、呋塞米、甘油和脲。
可以用于治疗、预防和/或控制睡眠不良和相关综合征的第二活性试剂的实例包括，但不限于：三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普加巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常剂、钠通道阻断剂、选择性炎症介质抑制剂、阿片类试剂、第二免疫调节化合物、组合试剂及用于睡眠疗法的其它已知或常用试剂。具体的实例包括，但不限于：加巴喷丁、奥施康定、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、Sinemet CR、Symmetrel、异丙异肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化滕西隆、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、二乙酰一肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴铵、萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆、倍他米松及其它糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于治疗、预防和/或控制血红蛋白病和相关病症的第二活性试剂的实例包括，但不限于：白介素，比如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，比如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号5,800,819)；Gardos通道拮抗剂，比如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白C；和输血，或输入血液代用品比如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart)。
可以通过相同的或不同的施用途径同时或按顺序向患者施用本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药和第二活性试剂。针对特定活性剂的特定施用途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服施用而不会在进入血流之前分解)和要治疗的疾病。本发明的化合物优选的施用途径是口服。第二活性试剂或成分的优选施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见，例如Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一实施方案中，第二活性试剂以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg、或约50至约200mg的量每天一次或每天两次通过静脉内或皮下施用。第二活性试剂的具体用量将取决于所用的具体试剂、要治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段、以及本发明的化合物和同时施用至患者的任何任选的其它活性剂的量。
如本发明中别处所讨论的，本发明包括减轻、治疗和/或预防与常规疗法相关的有害或不期望的效果的方法，所述常规疗法包括，但不限于：外科手术、化疗、放疗、激素疗法、生物学疗法和免疫疗法。可以在与常规疗法相关的副作用发生之前、发生过程中或发生之后，向患者施用本发明的化合物及其它活性成分。
4.4循环疗法
在某些实施方案中，将本发明的预防或治疗试剂循环施用至患者。循环疗法包括施用一段时间的活性剂、然后停止一段时间，并重复该顺序施用。循环疗法可减少对一种或多种疗法发展出抗性，避免或减轻其中一种疗法的副作用，和/或改善治疗的功效。
因此，在本发明的一具体实施方案中，本发明的化合物在四至六周的循环中，以单剂量或分开剂量每日施用，并伴随约一周或两周的停止期。本发明进一步允许增加给药循环的频率、数量和长度。因此，本发明的另一具体实施方案包括，以比单独施用时典型循环数更多的循环施用本发明提供的化合物。在本发明另一具体实施方案中，本发明的化合物以更多循环次数来施用，该循环次数在未同时施用第二活性成分的患者中通常会造成剂量限制毒性。
在一实施方案中，本发明的化合物以约0.1mg/天至约500mg/天的剂量每日施用并连续施用三或四周，然后中止一或两周。在其它实施方案中，所述剂量可以为约1mg至约300mg、约0.1mg至约150mg、约1mg至约200mg、约10mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约1mg至约50mg、约10mg至约50mg、约20mg至约30mg、或约1mg至约20mg，接着中止。
在本发明的一实施方案中，在四至六周循环期间，本发明的化合物和第二活性成分是口服施用的，在第二活性成分之前30至60分钟，施用本发明的化合物。在本发明的另一实施方案中，在约90分钟的每个循环中，本发明的化合物和第二活性成分的组合通过静脉内输注来施用。
通常，向患者施用联合治疗期间的循环次数为约1至约24个循环，更通常为约2至约16个循环，甚至更通常为约四至约三个循环。
4.5药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备独立的单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包含本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。本发明的药物组合物和剂型可以进一步包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可以包括一种或多种其它的活性成分。在上面4.3节中公开了任选的第二或其它活性成分的实例。
本发明的单一单位剂型适于口服、粘膜(例如鼻腔、舌下、阴道、口腔或直肠)、胃肠外(例如皮下、静脉内、推注、肌内、或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼科制剂)、透皮或经皮施用至患者。剂型的实例包括，但不限于：片剂；囊片剂；胶囊，比如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散剂；栓剂；粉剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口服或粘膜施用至患者的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水液体悬浮液、水包油型乳剂、或油包水液体乳剂)、溶液剂、和酏剂；适于胃肠外施用至患者的液体剂型；适于局部施用的滴眼剂或其它眼科制剂；和可以重新构建以提供适于胃肠外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或非晶形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型将根据其用途而改变。例如，用于急性治疗疾病的剂型所包含的一种或多种活性成分的量大于用于慢性治疗同样疾病的剂型所包含的量。类似地，胃肠外剂型包含的活性成分的量少于用于治疗相同疾病的口服剂型所包含的量。本发明包括的这些或其它方面的具体剂型，对于本领域技术人员而言是显而易见的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
通常，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员已知的，本发明提供了合适赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的多种因素，其包括但不限于：将该剂型施用至患者的方式。例如，口服剂型比如片剂可包含不适于在胃肠外剂型中使用的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于剂型中的具体活性成分。例如，某些活性成分的分解可通过某些赋形剂，比如乳糖，或当暴露于水时来加速。包括伯胺或仲胺的活性成分特别易于发生这种加速分解。因此，本发明包括包含有很少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本发明使用的术语“无乳糖”指乳糖存在的量(如果有的话)不足以实质上增加活性成分的降解速率。
本发明的无乳糖组合物可以包括本领域公知的赋形剂，这些赋形剂列在例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物包括药学可相容的或药学可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。优选的无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。例如，加入水(例如5％)是药物领域中广泛接受的作为一种模拟长期储存的方式，以测定特征，如制剂随时间的保质期或稳定性。参见，例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加速某些化合物分解。因此，水对制剂的作用可能非常显著，因为在剂型的制备、加工、包装、贮存、运输和使用期间，通常会遇到水气和/或湿气。
可以使用无水或水分含量低的成分并在低水分或低湿度条件下制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预期在制备、包装和/或贮存期间将实质性地接触水气和/或湿气，则包含乳糖和包含伯胺或仲胺的至少一种活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式来制备和贮藏。因此，优选地使用已知可防止暴露于水的材料来包装无水组合物，从而将它们装在合适的剂型试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于：密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小药瓶)、泡罩包装、和窄条包装。
本发明还包括包含有一种或多种可降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物在本发明中称为“稳定剂”，其包括，但不限于：抗氧化剂，如抗坏血酸、pH缓冲液、或盐缓冲液。
如赋形剂的用量和种类，剂型中活性成分的用量和种类可根据多种因素而改变，所述因素为，例如，但不限于：向患者施用的途径。然而，通常，本发明的剂型包含含量为约0.10到约500mg的本发明提供的化合物。通常，剂型包含含量为约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的本发明的化合物。
通常，剂型包含含量为约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的第二活性成分。当然，第二活性试剂的具体含量将取决于所用的具体试剂、要治疗或控制的癌症类型、以及本发明的化合物和同时施用至患者的任选的另一种活性剂的用量。
4.5.1口服剂型
适于口服施用的本发明药物组合物可以制成分散的剂型，比如，但不限于：片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊和液体剂(例如调味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性成分，并可以用本领域技术人员公知的制药方法来制备。通常参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
通常本发明的口服剂型是根据常规配药技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂密切混合来制备的。根据期望施用的制剂形式，赋形剂可以采用多种形式。例如，适用于口服液体剂或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于：水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于：淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为片剂和胶囊易于施用，它们代表最有利的有利的口服剂量单元形式，在此情况下，应用固体赋形剂赋形剂。如果期望，可以采用标准的水性或非水性技术来包衣片剂。这样的剂型可以通过任何制药方法来制备。通常，药物组合物和剂型是通过均匀地和紧密地将所述活性成分与液体载体、细分的固体载体、或两者组合进行混合来制备的，然后，如有必要，将所述产物制成期望的形状。
例如，可以通过压制或模制来制备片剂。压制片可以通过：在适宜的机器中压制呈自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，并且其任选地与赋形剂混合来制备。模压片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物压模来制备。
可以用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括，但不限于：粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶比如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适宜形式包括，但不限于：作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可购于FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的物质及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。
适合用于本发明公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括，但不限于：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。本发明的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50至约99重量％。
在本发明的药物组合物中使用崩解剂以提供当暴露于水相环境时发生崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而包含太少崩解剂的片剂可能不会以期望的速率或在期望的条件下发生崩解。因此，应当使用足够量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型，所述量既不太多也不太少，以至于不会不利地改变活性成分的释放。所用崩解剂的量根据制剂的类型而改变，并可由本领域技术人员容易地确定。通常，药物组合物包括约0.5至约15重量％的崩解剂，优选约1至约5重量％的崩解剂。
可以用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于：琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻素、其它纤维素、树胶及其混合物。
可以用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制备)、合成二氧化硅的凝固气雾剂(由Degussa Co.ofPiano，TX销售)、CAB-O-SlL(由Cabot Co.of Boston，MA销售的热解二氧化硅产品)及其混合物。如果使用，润滑剂通常以小于其掺入的药物组合物或剂型的约1重量％的量使用。
本发明的固体口服剂型包括本发明的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
4.5.2控释剂型
本发明的活性成分可以通过本领域技术人员公知的控释方式或通过递送装置施用。实例包括，但不限于：在下列美国专利中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556和5,733,566中描述的那些，将所有上述专利均通过引用并入本文。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合来提供可变比例的期望释放特征。本领域普通技术人员公知的那些控释制剂，包括本发明描述的那些，可被容易地选择来与本发明提供的活性成分来使用。因此，本发明包括适于口服施用的单一单位剂型，比如但不限于适合于控制释放的片剂、胶囊、胶囊锭(gelcap)和囊片剂。
所有控释药物产品都具有共同目标，即改善药物的疗效，使其优于其非控释药物所获得的疗效。理想地，在药物治疗中使用的优化设计控释制剂的特征为，能够在最短的时间内用最少的药物来治愈或控释病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低施用频率、和提高患者的顺应性。另外，控释制剂可用于影响起效时间或其它特性，比如血药水平，从而可以影响副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放能快速产生期望的治疗效果的一定量的药物(活性成分)，然后逐渐和持续释放其它药物量，以在延长的时间段内维持这种治疗或预防作用的水平。为了在体内维持药物的这种恒定的水平，药物必须以替代被代谢或排出体外的药物量的速率从剂型中释放。活性成分的控释可以通过各种条件来刺激，包括，但不限于：pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.5.3胃肠外剂型
胃肠外剂型可以通过各种途径施用至患者，包括，但不限于：皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。因为其施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，胃肠外剂型优选地为无菌的或者能够在施用至患者前被灭菌的。胃肠外剂型的实例包括，但不限于：注射用溶液、可溶解或悬浮于注射用药学上可接受的赋形剂中的干产品、注射用悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的胃肠外剂型的合适载体是本领域技术人员公知的。实例包括，但不限于：USP注射用水；水性载体，比如但不限于：氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水混溶的载体，比如但不限于：乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，比如但不限于：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本发明公开的提高一种或多种活性成分溶解性的化合物也可以加入到发明的胃肠外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可以用来提高本发明提供的免疫调节化合物及其衍生物的溶解性。参见，例如美国专利号5,134,127,将其通过引用并入本文。
4.5.4局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括，但不限于：喷雾剂、气雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂或其它眼科制剂，或本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织的剂型可以配制成漱口药或口腔凝胶剂。
可用于提供本发明包括的局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)及其它材料是制药领域的技术人员所公知的，并取决于给定药物组合物或剂型将施用的具体组织。考虑到该因素，通常赋形剂包括，但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒的和药学上可接受的的溶液剂、乳剂或凝胶剂。如果期望，也可以向药物组合物和剂型中加入增湿剂或保温剂。这样的其它成分的实例是本领域公知的。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。可以将化合物比如硬脂酸酯加入药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可以作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性剂、以及作为递送增强剂或渗透增强剂。还可以使用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来进一步调节得到的组合物的性质。
4.6试剂盒
在一实施方案中，本发明的活性成分优选不同时或不通过相同的施用途径施用至患者。因此，本发明包括医师使用的试剂盒，其可简便地将合适量的活性成分施用至患者。
本发明的试剂盒包括本发明的化合物的剂型。本发明包括的试剂盒可以进一步包括其它活性成分，比如奥利默森(Genasense
Figure BPA00001308531900671
)、美法仑、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、达卡巴嗪、依立替康、泰索帝、IFN、COX-2抑制剂、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13顺式-视黄酸或其药理学活性变体或衍生物、或其组合。所述其它活性成分的实例包括，但不限于：本发明公开的那些(参见，例如4.3节)。
本发明的试剂盒可以进一步包括用来施用所述活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于：注射器、滴袋、贴片和吸入器。
本发明的试剂盒可以进一步包括供移植的细胞或血液，以及能用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以必须重新构建用于胃肠外施用的固体形式来提供，那么该试剂盒可以包括合适载体的密封容器，其中所述活性成分可溶解以形成适于胃肠外施用的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括，但不限于：USP注射用水；水性载体，比如但不限于：氯化钠注射液、林格氏注射液，葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液；水混溶的载体，比如但不限于：乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，比如但不限于：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
5.实施例
本发明的一些实施方案通过以下非限制性实施例来说明。
5.1  5-{([(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异 吲哚-1，3-二酮
向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(0.52mL，3.0mmol)、2-苯并呋喃羧醛(0.36mL，3.0mmol)和冰醋酸(0.17mL，3.0mmol)。在室温下，搅拌反应混合物2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.0mmol)，并在室温下，搅拌该混合物过夜。加入水(20mL)以淬灭反应，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取该混合物。用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。使用乙酸乙酯-己烷梯度层析残余物，用83∶17的乙酸乙酯-己烷洗脱出0.38g的产物，产率30％；mp 133-135℃；HPLC，Waters Xterra RP 18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％HCO2(NH4)，5.11min(98.22％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.04-2.10(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，3.20(br，1H)，3.85(s，2H)，3.94(s，2H)，5.14(dd，J＝12.6Hz，5.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.48-7.58(m，2H)，7.84(t，J＝7.8Hz，2H)，7.93(s，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，45.0，48.9，51.5，103.6，110.8，120.7，122.6，123.2，123.6，128.2，129.6，131.4，134.1，148.8，154.1，157.3，167.1，167.2，169.8，172.7；C23H19N3O5的理论值：C，66.18；H，4.59；N，10.07。实测值：C，66.02；H，4.27；N，9.94。
5.2  5-苄基氨基-2-(2，6-二氧-哌啶-3--基)-异吲哚-1，3-二酮
Figure BPA00001308531900701
步骤1：将二甲基-4-硝基邻苯二甲酸酯(15.0g，62.7mmol)和在乙酸乙酯(100mL)中的10％Pd-C(1.5g)的混合物，在50psi下氢化过夜。用硅藻土过滤该反应混合物，并用另外的乙酸乙酯(50mL)洗涤过滤物。蒸发溶剂，并在己烷中搅拌残余物。过滤固体，用另外的己烷洗涤并干燥，获得12.77g呈浅橙色固体的4-氨基邻苯二甲酸二甲酯，产率97％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，6.17(s，2H)，6.58-6.65(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤2：在室温下，搅拌4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(0.84g，4.0mmol)、苯甲醛(0.81mL，8.0mmol)和乙酸(1.37mL，24.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)，并搅拌该混合物过夜。用CH2Cl2(20mL)稀释该反应混合物，用水(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。使用乙酸乙酯-己烷梯度层析所得到的油，用20∶80的乙酸乙酯-己烷来洗脱产物，得到1.1g的4-苄基氨基-邻苯二甲酸二甲酯，产率93％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，3.74(s，3H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，6.57-6.69(m，2H)，7.22-7.39(m，6H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤3：将4-苄基氨基-邻苯二甲酸二甲酯(1.11g，3.71mmol)和3N氢氧化钠(50mL)在乙醇(100mL)中的混合物回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(100mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤并酸化(HCl)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得到的混合物。用水(2×100mL)洗涤混合的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发。将得到的固体在醚中搅拌2小时。过滤该固体并干燥，得到0.50g的4-苄基氨基-邻苯二甲酸，产率74％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，6.59-6.62(m，2H)，7.10-7.34(m，6H)，7.54-7.57(m，1H)，12.48(br，2H)。
步骤4：将4-苄基氨基-邻苯二甲酸(0.47g，1.7mmol)和rac-α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(0.29g，1.7mmol)在吡啶(10mL)中的混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(150mL)和稀HCl水溶液(150mL)中。用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。用稀HCl水溶液(2×150ml)和水(2×150ml)来洗涤混合的有机相，并在真空下除去溶剂。使用甲醇-CH2Cl2梯度来层析残余物，用2∶98的甲醇-CH2Cl2洗脱产物。将如此得到的固体在醚中搅拌30分钟并过滤，用另外的醚洗涤，干燥，得到0.49g呈黄色固体的产物，产率78％；mp 239-241℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％ H3PO4，9.15(95.32％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.01(m，1H)，2.43-2.59(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，5.02(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝4.2Hz，4H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(t，J＝5.7Hz，1H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.2，30.9，45.9，48.6，105.7，115.9，116.5，125.0，127.0，127.1，128.5，134.0，138.6，154.2，167.1，167.6，170.1，172.8；C20H17N3O4+0.1H2O的理论值：C，65.78；H，4.75；N，11.51.实测值：C，65.49；H，4.71；N，11.45。
5.3  2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]异吲哚-1.3-二酮
Figure BPA00001308531900721
步骤1：将4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(0.84g，4.0mmol)、2-糠醛(0.66mL，8.0mmol)和乙酸(1.37mL，24.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)，并搅拌该混合物过夜。用CH2Cl2(20mL)稀释该反应混合物，用水(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。将所得到的油采用乙酸乙酯-己烷梯度层析，用40∶60的乙酸乙酯-己烷洗脱产物，得到1.11g的4-[(呋喃-2基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯，产率96％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，6.27-6.40(m，2H)，6.62-6.78(m，2H)，7.18(t，J＝5.7Hz，1H)，7.59-7.64(m，2H)。
步骤2：将4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯(1.11g，3.84mmol)和3N氢氧化钠(50mL)在乙醇(100mL)中的混合物回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(100mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤并酸化(HCl)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取得到的混合物，用水(2×100mL)洗涤有机相，并干燥(MgSO4)和蒸发。在醚中搅拌得到的固体2小时。过滤该固体，以得到0.44g的4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸，产率44％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(d，J＝5.1Hz，2H)，6.31(d，J＝3.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝3.0Hz，1.8Hz，1H)，6.65-6.71(m，2H)，7.00(t，J＝5.7Hz，1H)，7.57-7.60(m，2H)，12.51(br，2H)。
步骤3：将4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸(0.43g，1.7mmol)和rac-α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(0.27g，1.7mmol)在吡啶(10mL)中的混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(150mL)和稀HCl水溶液(150mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤混合的有机相，并在真空下除去溶剂。使用甲醇-CH2Cl2梯度来层析残余物，用4∶96的甲醇-CH2Cl2洗脱产物，将得到的固体在醚中搅拌过夜。过滤该固体，用另外的醚洗涤，并干燥。将其通过使用乙腈-水等度(isocrat)的制备HPLC纯化，用45∶55的乙腈水洗脱产物，得到0.24g呈黄色固体的产物，产率41％；mp 143-145℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1 H3PO4，4.96(96.16％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.44-2.60(m，2H)，2.82-2.94(m，1H)，4.44(d，J＝5.7Hz，2H)，5.03(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.35-6.42(m，2H)，6.94-7.07(m，2H)，7.53-7.61(m，3H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.2，30.9，39.3，48.6，105.7，107.5，110.4，116.0，116.8，124.9，134.0，142.5，151.8，154.0，167.1，167.6，170.1，172.8；C18H15N3O5+0.1H2O的理论值：C，60.88；H，4.31；N，11.83。实测值：C，60.58；H，3.87；N，11.59。
5.4  5-(3-氯-苄基氨基)-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮
步骤1：将4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(0.84g，4,0mmol)、3-氯苯甲醛(0.91mL，8.0mmol)和乙酸(1.37mL，14,0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)，并搅拌该混合物过夜。用CH2Cl2(20mL)稀释该反应混合物，用水(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)和蒸发。将所得到的油使用乙酸乙酯-己烷梯度来层析，用35∶65的乙酸乙酯-己烷洗脱产物，得到1.10g的4-(3-氯-苄基氨基)-邻苯二甲酸二甲酯，产率82％；1HNMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，6.66-6.70(m，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)。
步骤2：将4-(3-氯-苄基氨基)-邻苯二甲酸二甲酯(1.10g，3.30mmol)和3N氢氧化钠(50mL)在乙醇(100mL)中的混合物回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(100mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤并酸化(HCl)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取所得到的混合物，用水(2×100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1.00g的4-(3-氯-苄基氨基)-邻苯二甲酸，产率99％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.37(d，J＝5.7Hz，2H)，6.59-6.62(m，2H)，7.18(t，J＝6.0Hz，1H)，7.28-7.39(m，4H)，7.56-7.61(m，1H)，12.51(br，2H)。
步骤3：将4-(3-氯-苄基氨基)-邻苯二甲酸(0.97g，3.2mmol)和rac-α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(0.52g，3.2mmol)在吡啶(20mL)中的混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(150mL)和稀HCl水溶液(150mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤混合的有机相，并在真空下除去溶剂。残余物使用甲醇-CH2Cl2梯度来层析，用5∶95的甲醇-CH2Cl2洗脱产物。将得到的固体在甲醇(5mL)中搅拌过夜。过滤固体，并用另外的甲醇洗涤并干燥，得到0.96g呈黄色固体的产物，产率76％；mp 250-252℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％ H3PO4，6.46(99.41％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.95-2.03(m，1H)，2.42-2.59(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，5.02(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.30-7.42(m，4H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(t，J＝6.0Hz，1H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.1，30.9，45.2，48.6，105.7，116.0，116.8，125.1，125.7，126.9，127.0，130.4，133.2，134.1，141.5，154.0，167.0，167.5，170.1，172.8；C20H16N3O4Cl+0.15H2O的理论值：C，59.98；H，4.10；N，10.49。实测值：C，59.61；H，3.84；N，10.36。
5.5  5-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3- 二酮
Figure BPA00001308531900751
步骤1：将4-氨基邻苯二甲酸二甲酯(0.84g，4.0mmol)、2-苯并呋喃羧醛(0.83mL，8.0mmol)和乙酸(1.37mL，24.0mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol)，并搅拌该混合物过夜。将该反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)和蒸发。将所得到的油使用乙酸乙酯-己烷梯度来层析，用25∶75的乙酸乙酯来洗脱产物，得到0.89g的4-[(苯并呋喃-2基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯，产率65％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.71(s，3H)，3.76(s，3H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，6.76-6.83(m，3H)，7.20-7.29(m，2H)，7.35(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51-7.65(m，3H)。
步骤2：将4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-邻苯二甲酸二甲酯(0.89g，3.30mmol)和3N氢氧化钠(50mL)在乙醇(100mL)中的混合物回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于水(100mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤并酸化(HCl)。将得到的混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并用水(2×100mL)洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)和蒸发，得到0.80g的4-[(苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-邻苯二甲酸，产率98％；1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，6.71-6.77(m，3H)，7.18-7.29(m，3H)，7.51-7.61(m，3H)，12.52(br，2H)。
步骤3：将4-[(苯并呋喃-2-基甲基)氨基]-邻苯二甲酸(0.80g，2.6mmol)和rac-α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(0.42g，2.6mmol)在吡啶(20mL)中的混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯(150mL)和稀HCl水溶液(150mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。将混合的有机相用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，并在真空下除去溶剂。将残余物使用甲醇-CH2Cl2梯度层析，用5∶95的甲醇-CH2Cl2洗脱产物。收集合适的级分，用脱色炭(1.5g)处理，通过硅藻土过滤并蒸发，得到0.68g呈黄色固体的产物，产率66％；mp259-261℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，5.14(99.16％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.01(m，1H)，2.43-2.60(m，2H)，2.81-2.93(m，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，5.03(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.01(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.52-7.61(m，3H)，7.72(t，J＝5.7Hz，1H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.2，30.9，48.6，104.0，105.8，110.9，116.1，117.1，120.9，122.8，124.0，125.0，127.9，134.0，153.9，154.2，155.1，167.1，167.5，170.1，172.8；C22H17N3O5+0.1H2O的理论值：C，65.21；H，4.28；N，10.37。实测值：C，65.07；H，4.29；N，10.32。
5.6  2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-乙酰胺
Figure BPA00001308531900771
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.40g，1.29mmol)、4-氯苯基乙酰氯(0.19mL，1.29mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下搅拌2天。加入另外的4-氯苯基乙酰氯(0.04mL)，并搅拌该反应混合物2小时。过滤固体，用另外的乙腈和水洗涤，得到0.13g的产物，产率24％；mp 264-266℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％ H3PO4，3.23(98.97％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.51(s，2H)，4.25-4.45(m，4H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.29-7.42(m，6H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.67(t，J＝6.0Hz，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，41.5，42.2，47.1，51.6，122.0，122.9，127.0，128.1，130.4，130.9，131.1，135.3，142.3，143.7，167.9，169.9，171.0，172.9；C22H20N3O4Cl+0.2H2O的理论值：C，61.53；H，4.79；N，9.78。实测值：C，61.52；H，4.44；N，9.40。
5.7  N-[2-(2，6-二氧--哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900781
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)、4-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.70g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下，在N2下，搅拌1小时。将该混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)中，用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。用水(3×100mL)洗涤混合的有机层，并蒸发。将残余物在乙酸乙酯中来层析，得到1.1g的产物，产率75％；mp 200-202℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，4.85(97.90％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.81-7.91(m，3H)，8.02-8.05(m，2H)，9.34(t，J＝6.0Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，48.9，119.9(q，J＝255)，120.7，122.0，123.5，129.6，129.8，131.6，133.0，133.4，147.3，150.4，165.2，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H16F3N3O6的理论值：C，55.58；H，3.39；N，8.84。实测值：C，55.38；H，3.18；N，8.69。
5.8  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-4-甲基--苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900791
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-(三氟甲基)-苯甲酰氯(0.45mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该反应混合物；并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物使用甲醇-CH2Cl2梯度层析，并用5∶95的甲醇-CH2Cl2来洗脱产物。将所得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，以得到0.66g的产物，产率48％；mp 168-170℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，8.49(95.33％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.71-8.12(m，7H)，9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，122.0，123.6，123.9(q，J＝270.8Hz)，125.4(q，J＝3.75Hz)，128.2，129.9，131.3(q，J＝31.5Hz)，131.6，133.5，137.7，147.2，165.3，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H16N3O5F3的理论值：C，57.52；H，3.51；N，9.15。实测值：C，57.27；H，3.35；N，9.00。
5.9  噻吩-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-酰胺
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)、2-噻吩碳酰氯(0.32mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌2天。用稀释的HCl水溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物使用甲醇-CH2Cl2梯度来层析，用3∶97的甲醇-CH2Cl2洗脱产物。将得到的固体在乙酸乙酯中搅拌1小时并过滤，得到0.69g的产物，产率58％；mp 219-221℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4，5.84(95.85％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.99-2.09(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.1Hz，J＝3.6Hz，1H)，7.79-7.84(m，4H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，9.23(t，J＝6.0Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.4，49.0，121.9，123.6，128.0，128.4，129.8，131.2，131.6，133.4，139.3，147.4，161.4，167.0，167.1，169.8，172.7；C19H15N3O5S的理论值：C，57.42；H，3.80；N，10.57。实测值：C，57.49；H，3.42；N，10.28。
5.10  己酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基 甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531900811
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、己酰氯(0.42mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物在醚(20mL)中搅拌过夜。将得到的固体过滤，并在真空下干燥，得到0.71g的产物，产率61％；mp 178-180℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，8.83(98.70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.27-1.33(m，4H)，1.48-1.58(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.90(m，3H)，8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.8，21.8，22.0，24.9，30.9，30.9，35.2，41.8，49.0，121.8，123.5，129.7，131.6，133.3，147.8，167.0，167.1，169.8，172.5，172.7；C20H23N3O5的理论值：C，62.33；H，6.02；N，10.90。实测值：C，62.20；H，5.99；N，10.84。
5.11  庚酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-酰胺
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、庚酰氯(0.46mL，3.0mmol)和二异丙基乙胺(1.05mL，6.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将该残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。使用45∶65的乙腈-水等度，通过制备HPLC纯化残余物，得到0.60g的产物，产率50％；mp 141-143℃；HPLC，WatersSymmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，3.99(98.05％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.30(m，6H)，1.48-1.54(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，2.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.51-2.63(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，7.72-7.89(m，3H)，8.50(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，22.0，25.2，28.3，30.9，31.0，35.3，41.8，49.0，121.8，123.4，129.7，131.6，133.3，147.8，167.0，167.1，169.8，172.5，172.7；C21H25N3O5+0.1H2O的理论值：C，62.86；H，6.33；N，10.47。实测值：C，62.54；H，6.21；N，10.38。
5.12  5-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲 基]-氨基甲酰基}-戊酸叔丁酯
Figure BPA00001308531900831
步骤1：向己二酸单甲酯(4.8g，30mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入CDI(4.9g，30mmol)，并将得到的混合物在40℃下，在N2下，搅拌1小时。加入叔丁醇(4.4g，60mmol)和DBU(4，6g，30mmol)，并在40℃下搅拌70小时。将该混合物倾入醚(100mL)中，并用10％的HOAc水溶液(100mL)、10％的K2CO3水溶液(100mL)、和水(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到5.1g的己二酸叔丁酯甲酯，产率78％；；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.59-1.67(m，4H)，2.21-2.26(m，2H)，3.67(s，3H)。
步骤2：将氢氧化锂(0.53g，22mmol)加入己二酸叔丁酯甲酯(4.8g，22mmol)在3∶1的甲醇-水(80mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温下，搅拌16小时。在真空下蒸发该混合物。将残余物分配在水(60mL)和二氯甲烷(75mL)中，用二氯甲烷(3×75mL)洗涤水相并蒸发，得到4.0g的己二酸单叔丁酯，锂盐；1HNMR(D2O)δ1.45(s，9H)，1.54-1.58(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.25-2.34(m，2H)。
步骤3：将DBU(1.9g，12.3mmol)加入到5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(2.5g，7.7mmol)在乙腈(75mL)的搅拌悬浮液中，得到形成澄清的溶液。将该混合物在室温下，搅拌10分钟，然后，加入己二酸单叔丁酯，锂盐(1.9g，9.2mmol)和HOBt(1.2g，9.2mmol)，接着加入EDC(2.2g，11.6mmol)。将该混合物在N2下，搅拌1小时，加入DMF(20mL)。在再次搅拌16小时后，在真空下蒸发该混合物。将该残余物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用水(3×100mL)洗涤混合的有机层，并蒸发。将残余物在二氧化硅上层析，用乙酸乙酯洗脱，得到2.1g的产物，产率58％；mp 108-110℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，35/65CH3CN/0.1％H3PO4，7.64(96.65％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.45-1.55(m，4H)，2.02-2.08(m，1H)，2.15-2.21(m，4H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.43(d，J＝5.8Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.76(m，2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.51(t，J＝5.8Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，24.2，24.6，27.7，30.9，34.5，34.9，41.9，49.0，79.4，121.9，123.4，129.7，131.6，133.3，147.8，167.0，167.1，169.8，172.1，172.2，172.8；C24H29N3O7+0.2H2O的理论值：C，60.67；H，6.24；N，8.84。实测值：C，60.60；H，6.16；N，8.65。
5.13  5-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-氨基甲酰基}-戊酸
Figure BPA00001308531900841
将5-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-氨基甲酰基}-戊酸叔丁酯(0.85g，1.8mmol)在甲酸(25mL)中的溶液在室温下，搅拌90分钟。在真空中蒸发该混合物，在醚/乙酸乙酯中研磨残余物并过滤，得到0.66g的产物，产率88％；mp 144-146℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，20/80 CH3CN/0.1％H3PO4，4.15(95.81％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.59(m，4H)，2.02-2.09(m，1H)，2.16-2.24(m，4H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)，12.00(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.0，24.1，24.7，30.9，33.3，34.9，41.9，48.9，121.9，123.5，129.7，131.6，133.3，147.8，167.0，167.1，169.8，172.2，172.7，174.3；C20H21N3O7+0.2H2O的理论值：C，57.33；H，5.13；N，10.03。实测值：C，57.33；H，4.89；N，9.81。
5.14  6-(2-氧-噁唑烷-3-基)-己酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基-甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531900851
步骤1：在微波反应器中，将2-噁唑烷酮(1.74g，20.0mmol)、6-溴己酸乙酯(4.46g，20.0mmol)和氢化钠(0.80g的60％分散液，20mmol)在乙腈(10mL)中的混合物加热至160℃，15分钟。冷却该混合物，并在减压下除去溶剂。将粗产物6-(2-氧-噁唑烷-3-基)-己酸乙酯直接用于下一步中。
步骤2：将氢氧化锂(0.48g，20mmol)加入到在2∶1的甲醇-水(30mL)中的来自步骤1的粗产物中，并将得到的混合物在室温下，搅拌70小时。在真空下蒸发该混合物。将残余物溶于水(75mL)中，用二氯甲烷(3×75mL)洗涤并酸化(HCl)。将得到的混合物用二氯甲烷(6×50mL)萃取，干燥(MgSO4)混合的萃取物并蒸发，得到2.0g的6-(2-氧-噁唑烷-3-基)-己酸，两步的产率之和为49％；1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.44(m，2H)，1.51-1.74(m，4H)，2.38(t，J＝7.4Hz，2H)，3.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)。
步骤3：将DBU(1.2g，8.1mmol)加入到5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)在乙腈(35mL)的搅拌悬浮液中，得到形成澄清的溶液。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后，加入6-(2-氧-噁唑烷-3-基)-己酸(2.0g，10mmol)和HOBt(0.5g，3.7mmol)，接着加入EDC(0.89g，4.7mmol)。在再次搅拌16小时后，在真空下蒸发该混合物。将残余物分配在乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)之间，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水相。蒸发混合的有机层。将残余物在使用二氯甲烷-甲醇梯度的二氧化硅上层析，以93∶7的二氯甲烷-甲醇洗脱出0.61g的产物，产率42％；mp 178-180℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，25/75CH3CN/0.1％H3PO4，3.36(98.33％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.26-1.28(m，2H)，1.43-1.61(m，4H)，2.04-2.08(m，1H)，2.18(t，J＝7.4Hz，2H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，3.12(t，J＝7.1Hz，2H)，3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，4.42(t，J＝8.0Hz，2H)，4.43(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.51(t，J＝5.8Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，24.8，25.7，26.4，30.9，35.1，41.9，43.3，43.8，49.0，61.5，121.8，123.5，129.7，131.6，133.3，147.8，157.8，167.0，167.1，169.8，172.4，172.7；C23H26N4O7+0.3H2O的理论值：C，58.05；H，5.63；N，11.77。实测值：C，58.05；H，5.42；N，11.62。
5.15  [2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-氨基甲酸己酯
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)、氯甲酸己酯(0.51g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)在THF(35mL)中的混合物在40℃下，在氮气下，搅拌3小时。冷却该混合物，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3×100mL)洗涤并蒸发。将残余物用二氯甲烷-甲醇梯度层析，用19∶1的二氯甲烷-甲醇洗脱产物。使用50-50的乙腈-水等度，通过制备HPLC进一步纯化该物质，得到0.40g呈白色固体的产物，产率31％；mp 111-113℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，5.08(99.11％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.11-1.57(m，11H)，2.02-2.07(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，3.97(t，J＝8.3Hz，2H)，4.35(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.84-7.90(m，2H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13，8，22.0，25.0，28.6，30.8，30.9，43.5，49.0，64.0，121.6，123.5，129.8，131.6，133.2，147.9，156.6，167.0，167.1，169.8，172.7；C21H15N3O6的理论值：C，60.71；H，6.07；N，10.11。实测值：C，60.49；H，6.13；N，9.91。
5.16  4-氯-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900881
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.40g，1.18mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.15mL，1.18mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到0.49g的产物，产率94％；mp 163-165℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，3.38(98.94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.63-2.71(m，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.77-7.83(m，3H)，7.90-7.94(m，2H)，9.30(t，J＝5.7Hz，1H)，11.02(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.6，58.7，121.6，123.2，128.5，129.2，129.6，131.4，132.6，133.4，136.3，147.2，165.4，167.7，167.9，172.1，172.2；C22H18N3O5Cl的理论值：C，60.08；H，4.12；N，9.55。实测值：C，59.70；H，3.94；N，9.43。
5.17  N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900882
将5-氨基甲基-2-基[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.40g，1.18mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.19mL，1.18mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物在醚(20mL)中搅拌。过滤固体，得到0.42g的产物，产率72％；mp 161-163℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，5.58(97.42％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.49-2.60(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.78-7.84(m，3H)，8.00-8.05(m，2H)，9.34(t，J＝5.7Hz，1H)，11.02(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.6，58.7，119.9(q，J＝255)，120.7，121.6，123.2，125.0，129.6，131.4，133.0，133.4，147.2，150.4，165.2，167.7，167.8，172.1，172.2；C23H18N3O6F3的理论值：C，56.45；H，3.71；N，8.59。实测值：C，56.16；H，3.39；N，8.45。
5.18  己酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-酰胺
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.40g，1.2mmol)、己酰氯(0.17mL，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.4mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到0.36g的产物，产率77％；mp154-156℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.51(97.79％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.32(m，4H)，1.48-1.57(m，2H)，1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.53-2.60(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，4.41(d，J＝6.0Hz，2H)，7.68-7.81(m，3H)，8.49(t，J＝6.0Hz，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.8，21.0，21.8，24.9，28.6，29.1，30.9，35.2，41.8，58.7，121.4，123.1，129.5，131.3，133.2，147.7，167.7，167.9，172.1，172.2，172.4；C21H25N3O5的理论值：C，63.15；H，6.31；N，10.52。实测值：C，63.06；H，6.14；N，10.48。
5.19  {2-(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基}-氨基甲酸己酯
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.40g，1.18mmol)、氯甲酸己酯(0.19mL，1.18mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到0.45g的产物，产率88％；mp 95-97℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，6.94(97.26％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.86(m，3H)，1.09-1.26(m，6H)，1.52-1.54(m，2H)，1.89(s，3H)，1.99-2.08(m，1H)，2.54-2.59(m，2H)，2.64-2.72(m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，7.70-7.87(m，4H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.8，21.0，22.0，25.0，28.6，29.1，30.9，43.5，58.7，64.0，121.3，123.1，129.6，131.4，133.1，147.7，156.6，167.7，167.8，172.1，172.2；C22H27N3O6的理论值：C，61.53；H，6.34；N，9.78。实测值：C，61.73；H，6.33；N，9.58。
5.20  3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900911
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.6mmol)、3，4-二氯苯甲酰氯(0.34g，1.6mmol)和TEA(0.32g，3.2mmol)在THF(25mL)中的混合物在N2下，加热至40℃，同时搅拌2.5小时。过滤该混合物，并将过滤的固体装载到硅胶柱上，使用二氯甲烷-甲醇梯度进行洗脱。用93∶7的二氯甲烷-甲醇洗脱产物，得到0.42g的产物，产率58％；mp 260-262℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.36(99.65％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，5.11(dd，J＝13.4Hz，J＝5.0Hz，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.70(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H)，9.33(t，J＝6.0Hz，1H)，10.98(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.9，47.1，51.6，122.2，123.0，127.2，127.6，129.2，130.4，130.7，131.3，134.1，134.4，142.4，143.4，164.0，167.9，171.0，172.8；C21H17Cl2N3O4+0.25H2O的理论值：C，55.95；H，3.91；N，9.32。实测值：C，55.98；H，3.55；N，9.32。
5.21  N-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900921
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.40g，1.29mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.20mL，1.29mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。过滤该固体，用另外的乙腈(20mL)洗涤并干燥，得到0.41g的产物，产率68％；mp 133-135℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.44(98.98％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.98-2.01(m，1H)，2.27-2.45(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，4.30(d，J＝17.1Hz，1H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，5.11(dd，J＝13.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.46-7.55(m，4H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，9.27(t，J＝5.7Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，119.9(q，J＝255.8Hz)，120.7，122.1，122.9，127.1，129.6，130.4，133.2，142.4，143.7，150.3，165.1，167.9，171.0，172.8；C22H18N3O5F3+0.15H2O的理论值：C，56.94；H，3.97；N，9.05。实测值：C，56.54；H，3.63；N，8.95。
5.22  呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]酰胺
Figure BPA00001308531900931
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.40g，1.29mmol)、2-呋喃甲酰氯(0.13mL，1.29mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。过滤该反应混合物，用另外的乙腈(20mL)洗涤固体并干燥，得到0.33g的产物，产率71％；mp 338-340℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，20/80 CH3CN/0.1％H3PO4，5.65(96.68％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.97-2.10(m，1H)，2.19-2.45(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，2.73-3.03(m，1H)，4.30(d，J＝17.1Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，5.10(dd，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.64-8.20(m，6H)，9.04(t，J＝6.0Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.0，47.1，51.6，111.9，113.6，122.1，122.9，127.1，130.4，142.4，143.7，145.1，147.7，157.8，167.9，171.0，172.8；C19H17N3O5+0.1H2O的理论值：C，61.82；H，4.70；N，11.38。实测值：C，61.45；H，4.46；N，11.37。
5.23  己酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-酰胺
Figure BPA00001308531900941
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2.6-二酮盐酸盐(0.40g，1.29mmol)、己酰氯(0.18mL，1.29mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL，2.37mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。过滤固体，用另外的乙腈洗涤，得到0.26g的产物，产率55％；mp 206-208℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，5.30(98.77％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.25-1.29(m，4H)，1.48-1.58(m，2H)，1.98-2.01(m，1H)，2.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.42(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.27-4.47(m，4H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，8.40(t，J＝5.4Hz，1H)，10.98(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.8，21.8，22.5，24.9，30.9，31.2，35.3，42.0，47.1，51.6，122.0，122.9，127.0，130.3，142.3，144.1，167.9，171.0，172.2，172.8；C20H25N3O4+0.1H2O的理论值：C，64.36；H，6.81；N，11.26。实测值：C，64.16；H，6.80；N，11.17。
5.24  吡啶-2-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531900951
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.85g，2.5mmol)、皮考啉酰氯盐酸盐(0.45g，2.5mmol)和三乙胺(0.76g，7.5mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌13小时。过滤该反应混合物。在真空中浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。用4N HCl水溶液(150mL)洗涤有机相，并用碳酸氢钠中和。过滤分离的固体沉淀物，用水(200mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的产物(0.47g，产率46％)；mp 365-367℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，6.59(96.15％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，2.01-2.07(m，1H)，2.54-2.74(m，3H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.79-7.83(m，3H)，7.98-8.06(m，2H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，9.61(t，J＝6.3Hz，1H)，11.01(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.3，58.7，121.8，122.0，123.1，126.7，129.6，131.3，133.5，137.8，147.3，148.5，149.7，164.2，167.7，167.9，172.1，172.2；C21H18N4O5+0.3H2O的理论值：C，61.25；H，4.55；N，13.61。实测值：C，60.88；H，4.22；N，13.33。
5.25  N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.85g，2.5mmol)、4-(三氟甲基)-苯甲酰氯(0.52g，2.5mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌13小时。过滤该反应混合物。浓缩滤液，并将得到的黄色残余物在使用甲醇-二氯甲烷梯度的硅胶上层析，用3∶97的甲醇-二氯甲烷洗脱得到的产物，得到呈白色固体的产物(0.94g，产率80％)；mp 188-190℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，3.82(99.33％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.72(m，3H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，7.79-8.11(m，7H)，9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，42.7，58.8，121.7，123.2，123.9(q，J＝271Hz)，125.5(q，J＝3.8Hz)，128.2，129.7，131.3(q，J＝31.5Hz)，131.4，133.5，137.7，147.0，165.3，167.7，167.9，172.1，172.2；C23H18N3O5F3的理论值：C，58.35；H，3.83；N，8.88。实测值：C，58.05；H，3.64；N，8.65。
5.26  N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-异烟酰胺
Figure BPA00001308531900962
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.85g，2.5mmol)、异烟酰氯盐酸盐(0.45g，2.5mmol)和三乙胺(0.76g，7.5mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌2小时。浓缩该反应混合物，并将得到的黄色残余物在使用甲醇-二氯甲烷梯度的硅胶上层析，用5∶95的甲醇-二氯甲烷洗脱产物。在水(20mL)中搅拌粗产物15小时。过滤得到的固体，并用另外的水(20mL)洗涤。然后，将该固体在甲醇(20mL)中搅拌两天，过滤，并用另外的甲醇(20mL)洗涤，得到呈白色固体的产物(0.23g，产率23％)；mp 186-188℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，25/75CH3CN/H2O，3.06(97.62％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.76(m，3H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，7.79-7.84(m，5H)，8.76(d，J＝6.0Hz，2H)，9.51(t，J＝6.0Hz，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.6，58.8，121.2，121.7，123.2，129.7，131.4，133.5，140.9，146.8，150.3，164.9，167.7，167.8，172.1，172.2；C21H18N4O5+0.2H2O的理论值：C，61.52；H，4.52；N，13.66。实测值：C，61.28；H，4.36；N，13.55。
5.27  4-氟-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900971
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.85g，2.5mmol)、4-氟苯甲酰氯(0.40g，2.5mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌2小时。过滤该反应混合物。将滤液在真空中浓缩，并将残余物在使用甲醇-二氯甲烷梯度的硅胶上层析，用5∶95的甲醇-二氯甲烷洗脱产物。浓缩混合的级分，并将得到的固体在醚中搅拌2小时。过滤该悬浮液，并用另外的醚洗涤固体，得到呈白色固体的产物(0.41g，产率38％)；mp 231-233℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，3.90(96.87％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.06(m，1H)，2.54-2.75(m，3H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.77-7.83(m，3H)，7.95-7.99(m，2H)，9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，11.02(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.6，58.7，115.3(d，J＝21Hz)，121.6，123.2，129.6，129.9(d，J＝8.3Hz)，130.4(d，J＝3.0Hz)，131.4，133.4，147.3，164.0(d，J＝247Hz)，165.3，167.7，167.9，172.1，172.2；C22H18N3O5F的理论值：C，62.41；H，4.29；N，9.92。实测值：C，62.46；H，4.12；N，9.88。
5.28  N-[2-(3S)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-6-三氟甲基烟酰胺
Figure BPA00001308531900981
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.9mmol)、6-(三氟甲基)烟酰氯(0.40g，1.9mmol)和三乙胺(0.39g，3.8mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。在真空中浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用4N HCl溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到0.58g呈白色固体的产物，产率65％；mp 358-360℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，5.10(99.34％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.00-2.08(m，1H)，2.55-2.72(m，3H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.83(s，3H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.1Hz和1.8Hz，1H)，9.21(d，J＝1.2Hz，1H)，9.61(t，J＝6.0Hz，1H)，11.02(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，42.7，58.8，120.7(q，J＝3.0Hz)，121.4(q，J＝273Hz)，121.8，123.2，129.8，131.4，132.6，133.5，137.5，146.6，148.2(q，J＝33.8Hz)，149.0，163.9，167.7，167.8，172.1，172.2；C22H17N4O5F3+0.1H2O的理论值：C，55.49；H，3.64；N，11.77。实测值：C，55.11；H，3.35；N，11.64。
5.29  3，4-二氯-N-[2-(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531900991
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.9mmol)、3，4-二氯苯甲酰氯(0.40g，1.9mmol)和三乙胺(0.39g，3.8mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。在真空中浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用4N HCl溶液(2×150mL)、水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将该固体在醚中搅拌过夜，然后过滤。并将固体在使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶上层析，用90∶10的乙酸乙酯1-己烷洗脱产物。在真空中浓缩混合的级分，并将得到的固体在醚中搅拌2小时。过滤该悬浮液，并用另外的醚洗涤固体，得到呈白色固体的产物(0.54g，产率60％)；mp 162-164℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.89(98.63％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，1.99-2.08(m，1H)，2.55-2.75(m，3H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78-7.89(m，5H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，9.39(t，J＝6.0Hz，1H)，11.01(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，42.7，58.8，121.7，123.2，127.6，129.2，129.7，130.8，131.3，131.4，133.5，134.2，134.3，146.9，164.2，167.7，167.8，172.1，172.2；C22H17N3O5Cl2的理论值：C，55.71；H，3.61；N，8.86。实测值：C，55.34；H，3.66；N，8.67。
5.30  噻吩-2-羧酸[2-(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901001
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.85g，2.5mmol)、2-噻吩碳酰氯(0.37g，2.5mmol)和三乙胺(0.51g，5.0mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。然后，在真空中浓缩该反应混合物，并将残余物在使用甲醇-二氯甲烷梯度的硅胶上层析，用5∶95的甲醇-二氯甲烷洗脱产物。在真空中浓缩溶剂，并将得到的固体溶于DMF(4mL)中，将该混合物加热至95℃，1小时。然后，滴加水(5mL)，之后，将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。过滤得到的悬浮液，并用另外的水洗涤，得到呈白色固体的产物(0.62g，产率60％)；mp 222-224℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，6.67(96.69％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.73(m，3H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.76-7.84(m，5H)，9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，11.01(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.4，58.7，121.6，123.2，128.0，128.4，129.6，131.1，131.4，133.4，139.3，147.3，161.3，167.7，167.9，172.1，172.2；C20H17N3O5S的理论值：C，58.39；H，4.16；N，10.21。实测值：C，58.55；H，3.98；N，10.06。
5.31  2-(4-氯-苯基)-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺
Figure BPA00001308531901011
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.9mmol)、4-氯苯基乙酰氯(0.36g，1.9mmol)和三乙胺(0.39g，3.8mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。将另外的4-氯苯基乙酰氯(0.36g，1.9mmol)和三乙胺(0.39g，3.8mmol)加入到该反应混合物中，并再进行搅拌3小时。过滤该反应混合物，并浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用4N HCl(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将该残余物在使用二氯甲烷-CH2Cl2梯度的硅胶上层析，产物以5∶95的甲醇-CH2Cl2洗脱，得到0.60g呈白色固体的产物，产率69％；mp 156-158℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％ H3PO4，6.09(95.59％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.76(m，3H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，7.28-7.44(m，4H)，7.68-7.80(m，3H)，8.73(t，J＝6.0Hz，1H)，11.03(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，41.4，42.1，58.8，121.5，123.1，128.2，129.6，130.9，131.2，131.4，133.3，135.1，147.3，167.7，167.8，170.1，172.1，172.2；C22H17N4O5F3+0.10H2O+0.15EtOAc的理论值：C，60.45；H，4.60；N，8.96。实测值：C，60.37；H，4.21；N，8.56。
5.32  异喹啉-3-羧酸[2-(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901021
将3-异喹啉羧酸水合物(0.33g，1.9mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.34g，2.1mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。然后，加入5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.65g，1.9mmol)和三乙胺(0.39g，3.8mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。加入水(30mL)，沉淀出固体。通过过滤分离沉淀的固体，用另外的水洗涤并干燥，得到0.66g的产物，产率76％；mp 259-261℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，3.24(97.97％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，2.01-2.07(m，1H)，2.53-2.74(m，3H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，7.80-7.92(m，5H)，8.19-8.28(m，2H)，8.58(s，1H)，9.42(s，1H)，9.75(t，J＝6.3Hz，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.4，58.7，120.0，121.8，123.1，127.8，128.0，129.2，129.3，129.6，131.4，133.6，135.3，143.5，147.5，151.6，164.5，167.7，167.9，172.1，172.2；C22H20N4O5+0.20H2O的理论值：C，65.27；H，4.47；N，12.18。实测值：C，64.98；H，4.33；N，12.18。
5.33  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-5-基)甲基)-4-(三氟 甲硫基)苯甲酰胺
将TEA加入到5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)和4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯(0.75g，3.1mmol)在乙腈(30mL)的搅拌混合物中，并在室温下，搅拌得到的混合物1小时。用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物。分离有机相，并在真空中浓缩。将残余物在使用己烷-乙酸乙酯梯度的硅胶上层析，用60-70％的乙酸乙酯洗脱出1.2g呈白色固体的产物，产率76％；mp 171-173℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.72(97.94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.66(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.8Hz，J＝5.3Hz，1H)，7.81-7.92(m，5H)，8.00-8.03(m，2H)，9.41(t，J＝5.8Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，122.0，123.6，126.4，128.7，129.5(q，J＝306Hz)，129.9，131.6，133.5，135.9，136.5，147.2，165.5，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H16N3O5F3S的理论值：C，53.77；H，3.28；N，8.55。实测值：C，53.55；H，3.14；N，8.37。
5.34  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异吲哚-5-基)甲基)-4-(1，1，2，2- 四氟乙氧基)苯甲酰胺
将4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸(0.73g，3.1mmol)和CDI(0.55g，3.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌2小时，然后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)。在2小时后，将该混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯(100mL)中，然后用NaHCO3(3×75mL)洗涤，接着浓缩。将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到0.79g呈白色固体的产物，产率51％；mp 148-150℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.72(98.94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.10(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，4.66(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.85(tt，J＝51.9，J＝3.1，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81-7.92(m，3H)，8.00-8.04(m，2H)，9.32(t，J＝5.8Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，107.7(tt，J＝247，J＝40)，116.4(tt，J＝269，J＝27)，121.2，122.0，123.5，129.5，129.8，131.6，132.5，133.4，147.4，150.3，165.4，167.0，167.1，169.8，172.7；C23H17N3O6F4的理论值：C，54.44；H，3.38；N，8.28。实测值：C，54.24；H，3.28；N，8.15。
5.35  4-溴-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901051
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)、4-溴苯甲酰氯(0.68g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌3小时。过滤该反应混合物，并浓缩滤液。将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到1.2g呈白色固体的产物，产率83％；mp 166-168℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.07(97.97％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.80-7.91(m，5H)，9.30(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，122.0，123.5，125.2，129.4，129.8，131.4，131.6，133.0，133.5，147.4，165.5，167.0，167.1，169.8，172.7；C21H16N3O5Br的理论值：C，53.63；H，3.43；N，8.94；Br，16.99。实测值：C，53.61；H，3.14；N，8.84；Br，16.80。
5.36  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901061
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.1mmol)、4-乙基苯甲酰氯(0.52g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌3小时。过滤反应悬浮液，并用另外的乙腈洗涤固体。然后，将该固体在水中搅拌2小时，过滤并干燥，得到0.51g的产物。浓缩出该反应混合物的滤液。将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析。浓缩混合的级分，并将得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到0.59g的产物，总产率为85％。所述产物为白色固体；mp 191-193℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.56(99.32％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，J＝5.7Hz，3H)，2.02-2.10(m，1H)，2.47-2.70(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.9Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79-7.91(m，5H)，9.15(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.3，22.0，28.0，30.9，42.5，49.0，121.9，123.5，127.3，127.7，129.8，131.4，131.6，133.4，147.5，147.7，166.3，167.0，167.1，169.8，172.7；C23H21N3O5的理论值：C，65.86；H，5.05；N，10.02。实测值：C，65.73；H，4.86；N，9.91。
5.37  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901071
将4-乙氧基苯甲酸(0.51g，3.1mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.55g，3.4mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。然后，加入5-氨基乙基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。然后，将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。然后，加入水(30mL)，沉淀出固体。过滤分离固体，用另外的水洗涤，将得到的固体在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到0.21g呈白色固体的产物，产率16％；mp 213-215℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.71(99.35％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.06-4.13(m，2H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.79-7.91(m，5H)，9.07(t，J＝5.7Hz，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.5，22.0，30.9，42.5，49.0，63.3，114.0，121.9，123.5，125.9，129.1，129.7，131.6，133.4，147.9，161.0，165.9，167.0，167.1，169.8，172.7；C23H21N3O6的理论值：C，63.44；H，4.86；N，9.65。实测值：C，63.41；H，4.76；N，9.41。
5.38  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901081
将4-(甲基磺酰基)-苯甲酸(0.62g，3.1mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.55g，3.4mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到0.83g呈白色固体的产物，产率57％；mp 241-243℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，3.48(98.80％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.08(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.83-2.91(m，1H)，3.27(s，3H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.82-7.92(m，3H)，8.04-8.07(m，2H)，8.12-8.15(m，2H)，9.49(t，J＝5.7Hz，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.8，43.3，49.0，122.0，123.6，127.1，128.3，129.9，131.6，133.5，138.3，143.1，147.1，165.2，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H19N3O7S的理论值：C，56.28；H，4.08；N，8.95。实测值：C，56.13；H，3.90；N，8.74。
5.39  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-碘代-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901082
将4-碘代苯甲酸(0.77Dg，3.1mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.55Dg，3.4mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。然后，浓缩该反应混合物，并在硅胶(乙酸乙酯)上层析残余物，得到固体，将其在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到1.33g呈白色固体的产物，产率83％；mp 163-165℃；HPLC，WatersSymmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，3.27(97.68％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.09(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.67-7.91(m，7H)，9.29(t，J＝5.7Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，99.1，122.0，123.5，129.2，129.8，131.6，133.3，133.5，137.3，147.4，165.8，167.0，167.1，169.8，172.7；C21H16N3O5I的理论值：C，48.76；H，3.12；N，8.12。实测值：C，48.64；H，2.77；N，7.85。
5.40  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901091
将4-(甲硫基)-苯甲酸(0.52g，3.1mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.55g，3.4mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。然后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到0.75g呈白色固体的产物，产率56％；mp187-189℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.61(95.58％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.52(s，3H)，2.83-2.95(m，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.91(m，5H)，9.18(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.1，22.0，30.9，42.6，49.0，121.9，123.5，124.9，127.7，129.8，129.9，131.6，133.4，142.8，147.7，165.9，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H19N3O5S+0.1H2O的理论值：C，60.15；H，4.41；N，9.57。实测值：C，59.98；H，4.32；N，9.61。
5.41  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901101
将4-(乙硫基)-苯甲酸(0.56g，3.1mmol)溶于DMF(20mL)中，并加入CDI(0.55g，3.4mmol)。在40℃下，搅拌该混合物1小时。加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)，并在40℃下，再搅拌该反应混合物90分钟。将该混合物冷却至室温，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，将残余物在使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅胶上层析，用80∶20的乙酸乙酯-己烷洗脱产物，得到1.1g呈白色固体的产物，产率81％；mp 175-177℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.93(99.44％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.47-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.80-7.91(m，5H)，9.18(t，J＝6.0Hz，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.9，22.0，25.2，30.9，42.6，49.0，121.9，123.5，126.3，127.8，129.8，130.4，131.6，133.4，141.2，147.6，165.9，167.0，167.1，169.8，172.7；C23H21N3O5S的理论值：C，61.19；H，4.69；N，9.31。实测值：C，60.80；H，4.34；N，9.21。
5.42  N-((2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲 基)-2-(4-三氟甲硫基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901111
将4-(三氟甲硫基)苯乙酸(0.73g，3.1mmol)和CDI(0.55g，3.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌2小时，然后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)。2小时后，将该混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯(100mL)中，并用NaHCO3(3×75mL)洗涤和浓缩。将残余物在硅胶(乙酸乙酯)上层析，得到1.2g呈白色固体的产物，产率77％；mp 140-142℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，3.87(98.06％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.47-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，3.62(s，2H)，4.46(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.77(m，4H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，8.82(t，J＝5.8Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.2，30.1，40.9，41.3，48.2，119.9，120.0，121.1，122.6，128.8(q，J＝306Hz)，129.0，129.9，130.8，132.5，135.3，139.2，146.5，166.1，166.2，167.0，171.9；C23H18N3O5F3S的理论值：C，54.65；H，3.59；N，8.31。实测值：C，54.45；H，3.73；N，7.93。
5.43  4-叔丁基-N-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二异二氢吲哚-5-基) 甲基)苯甲酰胺
将TEA加入到5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)和4-(叔丁基)苯甲酰氯(0.61g，3.1mmol)在乙腈(35mL)中的混合物中，并将得到的混合物在室温下，搅拌1小时。用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，分离有机相并浓缩。将残余物在使用己烷-乙酸乙酯梯度的硅胶上层析，用80-90％的乙酸乙酯洗脱出1.1g呈白色固体的产物，产率80％；mp 164-166℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/O.1％H3PO4，4.26(99.57％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.01-2.09(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.79-7.91(m，5H)，9.16(t，J＝6.0Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，34.6，42.5，49.0，121.9，123.5，125.1，127.1，129.7，131.1，131.6，133.3，147.8，154.3，166.3，167.0，167.1，169.8，172.7；C25H25N3O5·0.25H2O的理论值：C，66.43；H，5.69；N，9.30。实测值：C，66.49；H，5.62；N，8.96。
5.44  5-溴-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲 哚-5-基]甲基]吡啶酰胺
Figure BPA00001308531901131
将5-溴吡啶甲酸(0.40g，2.0mmol)和CDI(0.36g，2.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下，在氮气下，搅拌2小时。然后，加入5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)，并在该温度下再搅拌该混合物2小时。将该混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤。蒸发有机相。将残余物在硅胶上层析，使用二氯甲烷作为流动相。得到浅红色固体；将该物质在10mL的乙腈中研磨16小时。过滤固体，并用另外7mL的乙腈洗涤。在真空下干燥产物，得到0.55g呈白色固体的产物(产率57％)；mp 260-262℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，45/55CH3CN/0.1％H3PO4，3.61(96.62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，2.00-2.08(m，1H)，2.49-2.62(m，2H)，2.65-2.73(m，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，7.76-7.82(m，3H)，7.97(dd，J＝8.4Hz，J＝0.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.4Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.81(dd，J＝2.3Hz，J＝0.6Hz，1H)，9.63(t，J＝6.3Hz，1H)，11.00(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.1，42.4，58.7，121.8，123.1，123.5，123.9，129.6，131.3，133.6，140.5，147.1，148.5，149.3，163.5，167.7，167.8，172.0，172.1；C21H17BrN4O5的理论值：C，51.97；H，3.53；N，11.55。实测值：C，52.05；H，3.44；N，11.39。
5.45  N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5- 基]甲基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901141
将4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.40g，2.0mmol)和CDI(0.36g，2.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃，在氮气下，搅拌2小时。然后，加入5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)，并在该温度下再进行搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，并分配在乙酸乙酯(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤有机相并蒸发。将残余物在硅胶上层析，使用99∶1的二氯甲烷-甲醇作为流动相，得到0.30g的产物，产率32％。得到呈白色固体的产物；mp 165.5-167.5℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，4.08(96.23％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.73-2.95(m，3H)，3.47(s，3H)，4.86(d，J＝5.7Hz，2H)，7.98-8.04(m，3H)，8.25(d，J＝8.7Hz，2H)，8.32(d，J＝8.7Hz，2H)，9.58(t，J＝5.7Hz，1H)，11.21(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ23.0，30.6，31.1，44.8，45.6，60.8，123.7，125.2，129.2，130.3，131.7，133.4，135.5，140.4，145.2，149.0，167.2，169.7，169.9，174.1，174.2；C23H21N3O7S+0.3H2O的理论值：C，56.50；H，4.45；N，8.59。实测值：C，56.61；H，4.42；N，8.30。
5.46  4-乙基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢 吲哚-5-基]甲基]苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901151
将TEA(0.44g，4.4mmol)加入到4-乙基苯甲酰氯(0.34g，2.0mmol)和5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物2小时，并在真空下蒸发。将残余物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中，并蒸发有机相。将残余物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯作为流动相，得到0.65g的产物，产率76％。得到呈白色固体的产物；mp 160-162℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，45/55CH3CN/0.1％H3PO4，4.20(97.47％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.7Hz，3H)，1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，2.65-2.78(m，3H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.84(m，5H)，9.14(t，J＝6.0Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.4，21.1，28.1，28.6，29.2，42.6，58.8，121.6，123.2，127.4，127.8，129.6，131.4，131.5，133.4，147.6，147.7，166.4，167.8，167.9，172.2，172.3；C24H23N3O5的理论值：C，66.50；H，5.35；N，9.69。实测值：C，66.30；H，5.26；N，9.56。
5.47  N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5- 基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901161
将TEA(0.44g，4.4mmol)加入到4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯(0.48g，2.0mmol)和5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物2小时，并在真空下蒸发。将残余物分配在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)中，用水(2×75mL)洗涤有机相并蒸发。将残余物在硅胶上层析，使用乙酸乙酯作为流动相，得到0.62g的产物，产率62％。得到呈白色固体的产物；mp 138-140℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.77(96.89％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.54-2.60(m，2H)，2.63-2.75(m，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，7.78-7.86(m，5H)，7.99-8.03(m，2H)，9.40(t，J＝6.0Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.0，42.7，58.8，121.7，123.2，126.5，128.7，129.5(q，J＝306)，129.7，131.4，133.4，135.9，136.5，147.0，165.4，167.7，167.8，172.1，172.2；C23H18F3N3O5S的理论值：C，54.65；H，3.59；N，8.31。实测值：C，54.56；H，3.36；N，8.24。
5.48  N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟 甲硫基)苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901171
将TEA(0.65g，6.4mmol)加入到4-(三氟甲硫基)苯甲酰氯(0.77g，3.2mmol)和3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.0g，3.2mmol)在DMF(25mL)中的混合物中。在室温下，搅拌该混合物1小时，然后，用水稀释(40mL)，并搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，并用另外的水(40mL)洗涤。在4％的HCl水溶液(15mL)中搅拌该物质，过滤，并用另外的4％HCl水溶液(15mL)和水(15mL)洗涤。在真空下干燥固体，得到0.90g呈淡黄色固体的产物，产率59％；mp 203-205℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，2.91(96.41％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，9.35(t，J＝5.9Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，122.1，122.9，126.3，127.1，128.7，129.5(q，J＝306)，130.4，135.9，136.8，142.4，143.6，165.3，167.9，171.0，172.8；C22H18F3N3O4S+0.4H2O的理论值：C，54.52；H，3.91；N，8.65。实测值：C，54.51；H，3.61；N，8.64。
5.49  4-乙基硫烷基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901181
将4-(乙硫基)苯甲酸(0.36g，2.0mmol)和CDI(0.34g，2.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下，在N2下，搅拌2小时。然后，加入5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)，并在40℃下，在N2下，再进行搅拌3小时。将该混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中；用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤混合的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物使用乙酸乙酯/己烷梯度层析(硅胶)，得到0.92g呈白色固体的产物，产率61％；mp 135-137℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.03(99.73％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，3H，J＝7.3Hz)，1.99(s，3H)，2.00-2.02(m，1H)，2.49-2.65(m，3H)，3.06(q，2H，J＝7.25Hz)，4.61(d，2H，J＝6.0Hz)，7.38(dd，2H，J＝6.0Hz，J＝3.0Hz)，7.76-7.85(m，5H)，9.17(t，1H，J＝6.0Hz)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，21.0，25.2，28.5，29.1，42.6，58.7，121.6，123.2，126.3，127.8，129.6，130.4，131.4，133.4，141.2，147.5，165.9，167.7，167.9，172.1，172.2。C24H23N3O5S·0.3H2O的理论值：C，61.21；H，5.05；N，8.92。实测值：C，61.27；H，5.13；N，8.80。
5.50  4-乙氧基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901191
将4-(乙氧基)苯甲酸(0.33g，2.0mmol)和CDI(0.34g，2.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在40℃下，在N2下，搅拌2小时。然后，加入5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.0mmol)，并在40℃下，再进行搅拌2小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤混合的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物使用乙酸乙酯/己烷梯度层析(硅胶)，得到0.27g呈白色固体的产物，产率31％；mp 163-165℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.73(97.04％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.34(t，3H，J＝6.0Hz)，2.01(s，3H)，2.03-2.06(m，1H)，2.49-2.71(m，3H)，4.09(q，2H，J＝7.0Hz)，4.60(d，2H，J＝6.0Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0)，7.75-7.87(m，5H)，9.06(t，1H，J＝6.0Hz)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.5，21.0，28.5，29.1，42.5，58.7，63.3，114.0，121.5，123.1，125.9，129.1，129.5，131.4，133.3，147.7，161.0，165.9，167.7，167.9，172.1，172.2；C24H23N3O6·0.75H2O的理论值：C，62.26；H，5.33；N，9.08。实测值：C，62.25；H，5.13；N，9.17。
5.51  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-5-(乙 硫基)-吡啶酰胺
Figure BPA00001308531901201
步骤1：将2-氯-5-硝基吡啶(25.0g，158mmol)和丙二酸二甲酯(21.9g，166mmol)在DMF(150mL)中的混合物冷却至0℃，并分小批加入氢化钠(6.50g在矿物油中的60％分散液，162mmol)。在完成加入后，在0℃下，搅拌该混合物1小时。然后，分小批加入另一等份的氢化钠(6.5g在矿物油中的60％分散液，162mmol)。通过加入乙酸(10mL)终止反应，并蒸干该混合物。将残余物与乙醚(150mL)研磨过夜并过滤，得到呈橙色固体的粗二甲基2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸。
步骤2：在冰浴中，将得自步骤1的粗产物浆液化在250mL的水中，并加入10N的NaOH(15mL)。经由加料漏斗加入KMnO4(33.3g，210mmol)在水中(140mL)的热溶液和10N的NaOH(8mL)。分批加入另外的固体KMnO4(110g，690mmol)和10N的NaOH。在完成加入后，将该混合物加热至95℃90分钟。向该混合物中加入硅藻土，当混合物仍然热时使其过滤通过硅藻土垫片。用热的2N NaOH(200mL)洗涤过滤物。冷却滤液，并用浓HCl调节至pH3-4。过滤固体沉淀物并干燥，得到9.4g呈米色固体的5-硝基吡啶甲酸，两步的产率为35％；1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝0.6Hz)，8.74(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.7Hz)，9.44(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝0.6Hz)，13.92(br，1H)。
步骤3：将5-硝基吡啶甲酸(6.0g，36mmol)在甲醇化盐酸(methanolic HCl)(1.25M)中的悬浮液加热回流，并搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度。过滤产物，用另外的甲醇(20mL)洗涤并在真空下干燥，得到6.1g的5-硝基吡啶甲酸甲酯，产率94％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，8.29(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝0.6Hz)，8.75(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，9.46(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝0.6Hz)。
步骤4：将乙烷硫醇钠(1.6g，17.2mmol)加入到5-硝基吡啶甲酸甲酯(2.8g，16mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物。在3小时后，加入乙酸(1mL)，并蒸干该混合物。将残余物悬浮在甲醇(50mL)中，并用3N NaOH处理。在室温下，搅拌得到的混合物16小时，然后蒸发。将残余物溶于水(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤，并酸化至pH3-4(浓HCl)，引起产物沉淀。过滤沉淀物，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥，得到2.3g的5-(乙硫基)吡啶甲酸，产率79％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(t，3H，J＝7.3Hz)，3.14(q，2H，J＝7.3Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝0.9Hz)，8.57(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝0.9Hz)，13.09(br，1H)。
步骤5：将CDI(0.44g，2.7mmol)加入到5-(乙硫基)吡啶甲酸(0.48g，2.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，并将得到的混合物在40℃下，搅拌2小时。然后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(1.00g，2.6mmol)，并在40℃下，在N2下，再进行搅拌3小时。将该混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中；用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100mL)洗涤混合的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物进行层析(硅胶)，使用乙酸乙酯/己烷梯度，得到0.65g呈白色固体的产物，产率60％；mp 198-200℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，7.53(97.70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，3H，J＝7.3Hz)，2.02-2.08(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，3.13(q，2H，J＝7.3Hz)，4.65(d，2H，J＝6.3Hz)，5.14(dd，1H，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz)，7.83-7.95(m，5H)，8.54(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝0.8Hz)，9.53(t，1H，J＝6.3Hz)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.8，22.0，25.2，30.9，42.3，49.0，122.1，122.2，123.5，129.8，131.5，133.5，135.4，138.0，146.3，146.4，147.5，164.1，167.0，167.1，169.8，172.7；C22H20N4O5S的理论值：C，58.40；H，4.46；N，12.38。实测值：C，58.27；H，4.35；N，12.30。
5.52  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-6-三氟甲基-烟酰胺
Figure BPA00001308531901221
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.00g，3.20mmol)和6-三氟甲基烟酰氯(0.65g，3.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.88mL，6.20mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(50mL)，并搅拌该混合物10分钟。将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和。过滤分离产物，用水(50mL)洗涤和在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-三氟甲基-烟酰胺(0.73g，，产率51％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.39min(97.69％)；mp：240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.12(m，1H)，2.29-2.44(m，1H)，2.54-2.70(m，1H)，2.81-3.09(m，1H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.6Hz，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40-8.60(m，1H)，9.22(s，1H)，9.56(t，J＝5.8Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.21，42.87，47.14，51.60，120.60(q，J＝2.9Hz)，121.41(q，J＝272Hz)，122.23，123.00，127.20，130.54，132.78，137.49，142.45，143.13，148.1(q，J＝34Hz)，149.02，163.74，167.89，170.98，172.85；LCMS：MH＝447；C21H17N4O4F3+0.25H2O的理论值：C，55.94；H，3.91；N，12.43。实测值：C，55.97；H，3.49；N，12.28。
5.53  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901231
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.00g，3.20mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.67g，3.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.90mL，6.40mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(50mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。将固体溶于EtOAc(75mL)中，并用水(75mL)洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩，得到呈黄白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(0.95g，产率66％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.69min(98.71％)；mp：244-246℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H)，2.27-2.46(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.80-3.04(m，1H)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.66-7.82(m，2H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16-8.34(m，2H)，9.42(t，J＝5.8Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.19，42.90，47.14，51.59，122.21，122.99，123.86(q，J＝3.6Hz)，123.90(q，J＝270Hz)，127.18，127.94(q，J＝3.5Hz)，129.2(q，J＝32Hz)，129.71，130.47，131.44，134.97，142.42，143.50，164.79，167.91，170.98，172.85。LCMS：MH＝446；C22H18N3O4F3+0.6H2O的理论值：C，57.92；H，4.24；N，9.21。实测值：C，57.87；H，4.08；N，9.16。
5.54  N-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901241
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.00g，3.20mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.67g，3.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.90mL，6.40mmol)。1小时后，在真空下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。用1N HCl水溶液(2×100mL)和水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，然后，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩，得到呈黄白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺(0.61g，产率43％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，4.89min(97.35％)；mp：303-305℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.11(m，1H)，2.31-2.46(m，1H)，2.55-2.71(m，1H)，2.83-3.03(m，1H)，4.33(d，J＝17.4Hz，1H)，4.47(d，J＝17.4Hz，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H)，5.12(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54-7.87(m，6H)，9.15(t，J＝5.9Hz，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.21，42.61，47.13，51.59，122.14，122.94，123.61(q，J＝272Hz)，125.94(q，J＝31.2Hz)，126.25(q，J＝4.7Hz)，127.13，128.61，129.82，130.47，132.48，136.18，142.38，143.35，167.16，167.92，171.03，172.88；LCMS：MH＝446；C22H18N3O4F3+0.3H2O的理论值：C，58.62；H，4.16；N，9.32。实测值：C，58.60；H，3.82；N，9.20。
5.55  3，4-二氯-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901261
步骤1：将-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(3.0g，10.0mmol)、3-氨基-3-甲基-哌啶-2，6-二酮氢溴化物(2.2g，10.0mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物，在氮气下加热至90℃。1小时后，将该混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将粗残余物通过柱层析(95∶5的CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到3-(5-溴-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-哌啶-2，6-二酮(2.0g，产率61％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，1.87-1.93(m，1H)，2.54-2.80(m，3H)，4.64(d，J＝17.9Hz，1H)，4.73(d，J＝17.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，10.89(s，IH)。
步骤2：将3-(5-溴-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-哌啶-2，6-二酮(1.40g，4.00mmol)、Zn(CN)2(0.28g，2.40mmol)、Pd2(dba)3(0.07g，0.08mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(0.09g，0.16mmol)在去氧的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌混合物，在氮气下加热至130℃。2小时后，在真空下除去溶剂，并将残余物先在水中(30mL)研磨，然后在乙酸乙酯/己烷(1∶1，30mL)中研磨。过滤分离产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，并在真空中干燥，得到2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(1.2g，产率99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，1.89-1.95(m，1H)，2.55-2.81(m，3H)，4.73(d，J＝18.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，10.93(s，1H)。
步骤3：将2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(1.20g，4.00mmol)和PtO2(0.4g)在5-6N HCl中的混合物在iPrOH中氢化(55psi，rt)24小时。将得到的混合物用水(30mL)稀释，并过滤通过硅藻土。用水(30mL)洗涤硅藻土，并在真空中浓缩混合的滤液。将残余物在乙腈(50mL)中研磨，过滤分离产物，并在真空中干燥，得到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-甲基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.2g，产率92％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(s，3H)，1.87-1.93(m，1H)，2.55-2.82(m，3H)，4.14(s，2H)，4.66(d，J＝17.7Hz，1H)，4.75(d，J＝17.7Hz，1H)，7.61-7.74(m，3H)，8.60(br，3H)，10.88(s，1H)。
步骤4：在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.4g，1.20mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(0.26g，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.34mL，2.40mmol)。2小时后，用水(40mL)稀释该混合物，并搅拌1小时。过滤分离产物，用水(50mL)洗涤和在真空中干燥，得到呈黄白色固体的3，4-二氯-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.44g，产率79％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，45/55CH3CN/1％H3PO4，3.46min(96.23％)；mp：220-222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66(s，3H)，1.80-1.98(m，1H)，2.52-2.82(m，3H)，4.51-4.72(m，4H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.34(t，J＝5.2Hz，1H)，10.86(br，s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.74，27.81，29.01，42.89，47.65，57.12，121.92，122.59，127.13，127.61，129.24，130.76，131.08，131.31，134.15，134.49，142.41，143.28，164.04，166.97，172.43，173.53；LCMS：MH＝460/462；C22H19Cl2N3O4+1.15H2O的理论值：C，54.93；H，4.46；N，8.74。实测值：C，54.60；H，4.07；N，8.70。
5.56  N-[2-(3-甲基-2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901281
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.4g，1.20mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(0.27g，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.34mL，2.40mmol)。2小时后，用水(60mL)稀释该混合物，并搅拌1小时。过滤分离产物，用水(50mL)洗涤和在真空中干燥，得到呈黄白色固体的N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺(0.41g，产率71％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.81min(95.39％)；mp：224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66(s，3H)，1.82-1.94(m，1H)，2.52-2.82(m，3H)，4.48-4.69(m，4H)，7.38-7.56(m，4H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，9.28(t，J＝5.5Hz，1H)，10.86(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ20.74，27.81，29.01，42.78，47.64，57.12，119.9(q，J＝256Hz)，120.68，121.82，122.58，127.04，129.60，131.02，133.36，142.41，143.57，150.34，165.06，167.00，172.44，173.55；LCMS：MH＝476；C23H20F3N3O5+0.7H2O的理论值：C，56.61；H，4.42；N，8.61。实测值：C，56.60；H，4.11；N，8.61。
5.57  2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-l-氧-2，3-二 氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.4g，1.20mmol)和4-氯苯基乙酰氯(0.23g，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.34mL，2.40mmol)。2小时后，用水(10mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。用水(3×100mL)洗涤混合的有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物在乙腈(20mL)中研磨2小时。过滤分离固体，并用乙腈(10mL)洗涤，得到呈白色固体的2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺(0.24g，产率44％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，1.87min(96.81％)；mp：230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.67(s，3H)，1.81-1.95(m，1H)，2.52-2.82(m，3H)，3.50(s，2H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.52-4.74(m，2H)，7.25-7.44(m，6H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，8.67(t，J＝5.8Hz，1H)，10.85(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)520.75，27.81，29.01，41.49，42.24，47.60，57.12，121.78，122.55，127.00，128.15，130.92，130.98，131.14，135.28，142.33，143.59，166.91，169.87，172.43，173.55；C23H22ClN3O4+0.3H2O的理论值：C，62.04；H，5.12；N，9.44。实测值：C，61.98；H，4.80；N，9.17。
5.58  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]- 苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901301
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.80mmol)和苯甲酰氯(0.25g，1.80mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.51mL，3.60mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(20mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.43g，产率64％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，3.17min(99.25％)；mp：266-268℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H)，2.27-2.47(m，1H)，2.53-2.68(m，1H)，2.79-3.05(m，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H)，7.42-7.62(m，5H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.0Hz，2H)，9.16(t，J＝5.9Hz，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.7，47.1，51.6，122.1，122.9，127.1，127.2，128.3，130.3，131.3，134.2，142.4，144.0，166.3，167.9，171.0，172.8；LCMS：MH＝378；C21H19N3O4的理论值：C，66.83；H，5.07；N，11.13。实测值：C，66.75；H，5.08；N，11.18。
5.59  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901311
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.00g，3.20mmol)和4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.67g，3.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.90mL，6.40mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(50mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(50mL)、乙酸乙酯(50mL)洗涤和在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺(0.70g，产率49％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.75min(95.6％)；mp：241-243℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.14(m，1H)，2.29-2.48(m，1H)，2.54-2.67(m，1H)，2.80-3.04(m，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.6Hz，1H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，9.39(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.19，42.87，47.13，51.59，122.15，122.97，123.90(q，J＝270Hz)，125.38(q，J＝3.5Hz)，127.13，128.21，130.47，131.23(q，J＝31.6)，137.92，142.42，143.53，165.14，167.91，170.98，172.85；LCMS：MH＝446；C22H18N3O4F3+0.35H2O的理论值：C，58.50；H，4.17；N，9.30。实测值：C，58.55；H，3.81；N，9.18。
5.60  吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901321
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.60mmol)和皮考啉酰氯盐酸盐(0.29g，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.67mL，4.80mmol)。18小时后，加入水(100mL)，并用CH2Cl2(3×150mL)萃取产物。混合有机层，用水(3×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩。将得到的残余物在Et2O(50mL)中研磨18小时。过滤分离产物，用Et2O(25mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.31g，产率51％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4，5.52min(97.80％)；mp：229-231℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.11(m，1H，CHH)，2.24-2.47(m，1H，CHH)，2.59(d，J＝17.0Hz，1H，CHH)，2.79-3.06(m，1H，CHH)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.61(d，J＝6.4Hz，2H，CH2)，5.10(dd，J＝4.9，13.2Hz，IH，CH)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.58-7.65(m，1H，Ar)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.89-8.19(m，2H，Ar)，8.67(d，J＝4.5Hz，1H，Ar)，9.49(t，J＝6.3Hz，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.19，42.51，47.11，51.58，122.02，122.18，122.93，126.62，127.20，130.36，137.81，142.35，143.82，148.47，149.89，164.07，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝379；C20H18N4O4+0.1H2O的理论值：C，63.18；H，4.83；N，14.74。实测值：C，62.80；H，4.86；N，14.69。
5.61  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure BPA00001308531901331
将(α，α，α-三氟-对-甲苯基)乙酸(0.33g，1.6mmol和CDI(0.27g，1.7mmol)的混合物在40℃下，在N2下，在DMF(20mL)中搅拌2小时。2小时后，加入3-(5-(氨基甲基)-1-氧异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.6mmol)。2小时后，将TEA(0.16g，1.6mmol)加入该混合物中，并在该温度下，继续搅拌16小时。加入水(40mL)，引起产物沉淀。过滤固体，用水(50mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.22g，产率29％)；mp 217-219℃；HPLC，Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.95(96.06％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.02(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.63(s，2H)，4.25(d，1H，J＝17.4)，4.31-4.45(m，3H)，5.11(dd，1H，J＝I 3.2，J＝5.1)，7.37-7.43(m，2H)，7.51(d，2H，J＝7.8)，7.67-7.70(m，3H)，8.74(t，1H，J＝5.7)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，41.9，42.3，47.0，51.6，122.0，122.9，124.4(q，J＝269.3)，125.0(q，J＝3.75)，127.1，127.2(q，J＝31.5)，129.9，130.4，141.1，142.3，143.6，167.9，169.5，171.0，172.9；LCMS：MH＝460；C23H20F3N3O4+0.5CH2Cl2的理论值：C，56.24；H，4.22；N，8.37。实测值：C，56.10；H，3.92；N，8.50。
5.62  3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-4-甲基-苯甲酰胺
将3-氯-4-甲基苯甲酸(0.17g，1.0mmol)和CDI(0.17g，1.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物，在40℃下，在N2下，搅拌4小时。加入3-(5-(氨基甲基)-1-氧异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.31g，1.0mmol)，并在该温度下持续搅拌1小时。加入水(40mL)，引起产物沉淀并过滤，用4％HCl(40mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(0.28g，产率65％)；mp 229-231℃；HPLC，Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.29(97.85％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.01(m，1H)，2.32-2.45(m，4H)，2.57-2.62(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，4.31(d，1H，J＝17.4)，4.45(d，1H，J＝17.4)，4.58(d，2H，J＝6.0)，5.11(dd，1H，J＝13.2，J＝5.1)，7.47-7.49(m，2H)，7.54(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7.8)，7.79(dd，1H，J＝7.8，J＝1.5)，7.95(d，1H，J＝1.5)，9.21(t，1H，J＝5.7)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ19.5，22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，122.1，122.9，126.0，127.1，127.5，130.4，131.2，133.3，133.6，138.9，142.4，143.7，164.8，167.9，171.0，172.9；LCMS：MH＝426，428；C22H20CIN3O4+0.36CH2Cl2的理论值：C，58.84；H，4.58；N，9.21。实测值：C，58.49；H，4.45；N，8.91。
5.63  2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺
Figure BPA00001308531901351
将3，4-二氯苯-醋酸(0.31g，1.5mmol)和CDI(0.26g，1.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物，在70℃下，在N2下，搅拌。4小时后，加入3-(5-(氨基甲基)-1-氧异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.47g，1.5mmol)。将该混合物冷却至40℃，并再在该温度下搅拌16小时。加入水(30mL)，引起产物沉淀。过滤固体沉淀物，用水(50mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈黄色固体的2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺(0.24g，产率34％)；mp 191-193℃；HPLC，Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.17(98.19％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.02(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，2.57-2.73(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.54(s，2H)，4.45-5.14(m，4H)，5.11(dd，1H，J＝13.2，J＝5.1)，7.24(dd，1H，J＝8.4，J＝6.3)，7.29-7.47(m，2H)，7.48-7.59(m，2H)，7.67(d，1H，J＝7.8)，8.72(t，1H，J＝5.7)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，41.0，42.3，47.1，51.6，122.1，123.0，127.1，129.1，129.5，130.3，130.4，130.6，131.1，137.3，142.3，143.6，168.0，169.4，170.9，172.8；LCMS：MH＝461，463；C22H19Cl2N3O4+0.5H2O的理论值：C，56.30；H，4.30；N，8.95。实测值：C，56.19；H，3.91；N，8.56。
5.64  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901361
将4-(三氟甲硫基)苯基乙酸(0.38g，1.6mmol)，和CDI(0.27g，1.7mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物在40℃下加热2小时。然后，将3-(5-(氨基甲基)-1-氧异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.5g，1.6mmol)加入该混合物中，使其搅拌3小时。用4％的HCl水溶液(30mL)淬灭该混合物。过滤沉淀物，用H2O(50mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺(0.36g，产率46％)；mp 208-210℃；HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.30(98.81％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.03(m，1H)，2.36-2.44(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.60(s，2H)，4.28(d，1H，J＝17.4)，4.38-4.45(m，3H)，5.11(dd，1H，J＝13.2，J＝5.1)，7.38(d，1H，J＝8.1)，7.44-7.46(m，3H)，7.65-7.68(m，3H)，8.75(t，1H，J＝5.7)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，41.8，42.3，47.0，51.5，120.7(q，J＝1.9)，122.1，122.9，127.0，129.6(q，J＝306)，130.4，136.1，140.2，142.3，143.6，167.9，169.5，171.0，172.9；LCMS：MH＝492；C23H20F3N3O4S+0.15H2O的理论值：C，55.90；H，4.14；N，8.50。实测值：C，55.56；H，4.09；N，8.37。
5.65  4-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-苯甲酰胺
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mtnol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.5g，1.4mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.25g，1.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。将该混合物在0℃下，搅拌2小时，然后，加入4％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的4-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.22g，产率40％)；mp 278-280℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.10(95.66％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.03(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，4.30(d，1H，J＝17.3Hz)，4.45(d，1H，J＝17.3Hz)，4.59(d，2H，J＝5.7Hz)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54-7.58(m，3H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.91-7.96(m，2H)，9.23(t，1H，J＝6.0Hz)。13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，122.1，122.9，127.1，128.4，129.2，130.4，132.9，136.1，142.4，143.7，165.2，167.9，170.9，172.8；LCMS：MH＝412，414；C21H18ClN3O4+0.5CH2Cl2的理论值：C，56.84；H，4.22；N，9.25；实测值：C，56.79；H，4.30；N，9.33。
5.66  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-氟-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901381
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.60mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.19mL，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.45mL，3.20mmol)。18小时后，加入水(200mL)，并过滤分离固体。将粗产物先在1N HCl水溶液(50mL)中研磨2小时，然后在EtOAc(50mL)中研磨18小时。过滤分离产物，用EtOAc(25mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺(0.34g，产率53％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，4.06min(94.63％)；mp：295-297℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.12(m，1H，CHH)，2.22-2.47(m，1H，CHH)，2.54-2.70(m，1H，CHH)，2.79-3.03(m，1H，CHH)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.45(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，7.32(t，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.99(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H，Ar)，9.18(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，10.98(br.s.，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.21，42.78，47.13，51.59，115.26(d，J＝22.0Hz)，122.08，122.94，127.08，129.93(d，J＝8.8Hz)，130.39，130.64(d，J＝2.2Hz)，142.39，143.85，163.93(d，J＝248.7Hz)，165.22，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝396；C21H18N3O4+0.1H2O的理论值：C，63.50；H，4.62；N，10.58。实测值：C，63.19；H，4.54；N，10.55。
5.67  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]- 乙酰胺
Figure BPA00001308531901391
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.75g，2.0mmol)和醋酸酐(0.19mL，2.0mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.56mL，4.0mmol)。1小时后，过滤分离固体。将粗产物在水(20mL)中研磨1.0小时，然后过滤分离，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺(0.47g，产率75％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，3.28min(96.26％)；mp：183-185℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H，CH3)，1.93-2.07(m，1H，CHH)，2.26-2.48(m，1H，CHH)，2.54-2.70(m，1H，CHH)，2.77-3.04(m，1H，CHH)，4-22-4.51(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.47(s，IH，Ar)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.45(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，22.56，31.21，42.14，47.10，51.59，122.08，122.90，127.05，130.32，142.36，143.95，167.93，169.25，171.00，172.86；LCMS：MH＝316；C16H17N3O4的理论值：C560.94；H，5.43；N，13.33。实测值：C，60.61；H，5.31；N，13.30。
5.68  2-氯-N-[2，6-二氧-哌啶-3基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901401
将TEA(0.28g，2.8mmol)在0℃下，加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和氯苯甲酰氯(0.25g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后，加入4％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的2-氯-N-[2，6-二氧-哌啶-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.33g，产率59％)；mp 194-196℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，3.33(99.10％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.04(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.46-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.33(d，1H，J＝17.4Hz)，4.46(d，1H，J＝17.4Hz)，4.57(d，2H，J＝6.0Hz)，5.12(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.38-7.53(m，5H)，7.58(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，9.09(t，1H，J＝6.0Hz)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，40.3，42.5，47.1，51.6，122.1，122.9，127.1，127.2，128.9，129.6，130.4，130.8，136.7，142.4，143.4，166.5，167.9，170.9，172.9；LCMS：MH＝412，414；C21H18ClN3O4+0.1H2O的理论值：C，60.98；H，4.43；N，10.16。实测值：C，60.76；H，4.40；N，10.11。
5.69  3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-苯甲酰胺
将TEA(0.28g，2.8mmol)在0℃下，加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和3-氯苯甲酰氯(0.25g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该混合物在0℃下，搅拌2小时，然后，加入4％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.49g，产率88％)；mp 293-295℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.50(98.62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，4.31(d，1H，J＝17.4Hz)，4.45(d，1H，J＝17.4Hz)，4.60(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.46-7.50(m，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85-7.89(m，1H)，7.95(t，1H，J＝1.7Hz)，9.27(t，1H，J＝6.0Hz)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，122.1，122.9，126.0，127.1，127.2，130.4，130.5，131.2，133.2，136.1，142.2，143.6，164.9，167.9，170.9，172.8；LCMS：MH＝412，414；C21H18ClN3O4+0.1H2O的理论值：C，60.98；H，4.43；N，10.16。实测值：C，60.71；H，4.36；N，10.30。
5.70  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901421
在40℃下，将4-甲基磺酰基苯甲酸(0.28g，1.4mmol)和CDI(0.24g，1.5mmol)的混合物在DMF(30mL)中搅拌4小时。加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)，并在40℃下，搅拌该混合物2小时。用4％HCl水溶液(30mL)淬灭该混合物，过滤得到的沉淀物，用水(30mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺(0.44g，产率71％)；mp 260-262℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.08(98.31％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.31-2.46(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.27(s，3H)，4.31(d，1H，J＝17.4Hz)，4.45(d，1H，J＝17.4Hz)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝4.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz)，9.42(t，1H，J＝6.0Hz)，10.99(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.9，43.3，47.1，51.6，122.1，123.0，127.1，128.3，130.4，138.6，142.4，143.0，143.5，165.0，167.9，171.0，172.8；LCMS：MH＝456；C22H21N3O6S的理论值：C，58.01；H，4.65；N，9.23。实测值：C，58.15；H，4.52；N，9.04。
5.71  N-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901431
在40℃下，将4-(乙硫基)苯甲酸(0.26g，1.4mmol)和CDI(0.24g，1.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌4小时。加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)，并将该混合物在40℃下，搅拌2小时。加入4％HCl水溶液(30mL)，过滤得到的沉淀物，用水(30mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺(0.39g，产率66％)；mp 217-219℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，35/65CH3CN/0.1％H3PO4，5.75(99.03％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，1.97-2.01(m，1H)，2.03-2.45(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，3.05(q，2H，J＝7.2Hz)，4.30(d，1H，J＝17.4Hz)，4.44(d，1H，J＝17.4Hz)，4.58(d，1H，J＝7.8Hz)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，9.12(t，1H，J＝5.7Hz)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，22.5，25.2，31.2，42.7，47.1，51.5，122.0，122.9，126.3，127.0，127.8，130.3，130.6，140.9，142.3，143.9，165.7，167.9，170.9，172.8；LCMS：MH＝438；C23H23N3O4S的理论值：C，62.37；H，5.37；N，9.49。实测值：C，62.30；H，5.29；N，9.60。
5.72  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-23-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901441
在40℃下，将4-(乙基磺酰基)苯甲酸(0.30g，1.4mmol)和CDI(0.24g，1.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌4小时。加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)，并将该混合物在40℃下，搅拌2小时。加入4％HCl水溶液(30mL)，过滤得到的沉淀物，用水(30mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺(0.39g，产率66％)；mp 222-224℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4，6.39(98.78％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.92-2.09(m，1H，CHH)，2.28-2.46(m，1H，CHH)，2.54-2.67(m，1H，CHH)，2.82-3.02(m，1H，CHH)，3.37(q，2H，CH2)，4.31(d，1H，CHH)，4.42(d，1H，CHH)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H，CHH)，5.11(dd，J＝4.8，13.1Hz，1H，CH)，7.48(d，1H，Ar)，7.57(s，1H，Ar)，7.71(d，1H，Ar)，8.02(s，2H，Ar)，8.15(d，J＝8.1Hz，2H，Ar)，9.45(t，1H，NH)，10.96(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.05，22.49，31.20，42.89，47.13，49.01，51.58，122.15，122.97，127.13，127.94，128.31，130.46，138.75，140.71，142.42，143.45，165.06，167.89，170.98，172.85；LCMS：MH＝470；C23H23N3O6S+0.3CH2Cl2的理论值：C，56.54；H，4.81；N，8.49。实测值：C，56.51；H，4.90；N，8.84。
5.73  6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901451
将6-乙氧基-哒嗪-羧酸(0.23g，1.40mmol)和CDI(0.24g，1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.5g，1.40mmol)，并将该混合物加热至50℃，1.5小时。加入水(20mL)和过滤分离固体。将产物在EtOAc(20mL)中研磨18小时，然后过滤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.48g，产率84％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240run，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，7.15min(97.48％)；mp：243-245℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.41(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.86-2.11(m，1H，CHH)，2.24-2.47(m，1H，CHH)，2.59(d，J＝16.8Hz，1H，CHH)，2.79-3.04(m，1H，CHH)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.51-4.76(m，4H，CH2，CH2)，5.10(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，CH)，7.35(d，J＝9.3Hz，1H，Ar)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.56(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，9.73(t，J＝6.2Hz，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.28，22.49，31.18，42.52，47.10，51.56，63.44，117.87，122.14，122.91，127.15，128.80，130.38，142.33，143.63，149.23，162.74，165.80，167.90，170.98，172.85；LCMS：MH＝424；C21H21N5O5的理论值：C，59.57；H，5.00；N，16.54。实测值：C，59.26；H，4.95；N，16.53。
5.74  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-6-乙氧基-烟酰胺
Figure BPA00001308531901461
将6-乙氧基-烟酸(0.23g，1.40mmol)和CDI(0.24g，1.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.5g，1.40mmol)，并将该混合物加热至50℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(20mL)。过滤分离固体，然后，将其在EtOAc(20mL)中研磨18小时。过滤产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-乙氧基-烟酰胺(0.30g，产率53％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，7.12min(95.33％)；mp：255-257℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.84-2.14(m，1H，CHH)，2.27-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝16.8Hz，1H，CHH)，2.80-3.09(m，1H，CHH)，4.21-4.52(m，4H，CH2，CH2)，4.59(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.16(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H，Ar)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，9.14(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.40，22.49，31.20，42.60，47.12，51.58，61.80，110.19，122.07，122.94，123.26，127.07，130.39，138.18，142.40，143.80，147.10，164.61，164.91，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝423；C22H22N4O5：C，62.55；H，5.25；N，13.26。实测值：C，62.24；H，5.19；N，13.15。
5.75  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901471
在0℃下，经10分钟，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和4-乙氧基苯甲酰氯(0.26g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(0.28g，2.8mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入10％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并通过柱层析(C18反相柱)纯化。混合产物级分，浓缩和在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙氧基-苯甲酰胺(0.26g，产率46％)；mp 269-271℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，5.75(96.56％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，3H，CH3)，1.90-2.08(m，1H，CHH)，2.27-2.45(m，1H，CHH)，2.55-2.68(m，1H，CHH)，2.80-3.03(m，1H，CHH)，4.09(q，2H，CH2)，4.30(d，1H，CHH)，4.41(d，1H，CHH)，4.58(d，2H，CH2和CHH)，5.10(dd，J＝4.5，13.0Hz，1H，CH)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H，Ar)，7.44(d，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.69(d，1H，Ar)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，8.99(t，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.53，22.49，31.18，42.64，47.12，51.56，63.28，113.92，122.01，122.90，126.19，127.02，129.09，130.30，142.35，144.20，160.92，165.75，167.93，170.98，172.85；LCMS：MH＝422；C23H23N3O5+0.5H2O的理论值：C，64.18；H，5.62；N，9.76。实测值：C，64.03；H，5.45；N，9.63。
5.76  4-叔-丁基-N-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901481
经10分钟，将在0℃下的3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和4-叔丁基苯甲酰氯(0.28g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(0.28g，2.8mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入10％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，用水(30mL)洗涤和在真空中干燥，得到呈白色固体的4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.54g，产率92％)；mp 238-240℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.89(99.23％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H，叔丁基)，1.91-2.08(m，1H，CHH)，2.27-2.45(m，1H，CHH)，2.54-2.67(m，1H，CHH)，2.81-3.01(m，1H，CHH)，4.30(d，1H，CHH)，4.44(d，1H，CHH)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H，CH2和CHH)，5.10(dd，1H，CH)，7.40-7.58(m，4H，Ar)，7.69(d，1H，Ar)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H，Ar)，9.08(t，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，30.92，31.20，34.59，42.63，47.12，51.56，121.95，122.91，125.08，125.35，126.97，127.11，129.17，130.32，131.38，142.36，144.10，154.11，166.12，167.93，170.98，172.85；LCMS：MH＝434；C25H27N3O4+3.0H2O的理论值：C，68.41；H，6.34；N，9.57。实测值：C，68.54；H，6.47；N，9.18。
5.77  6-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-烟酰胺
Figure BPA00001308531901501
将6-乙氧基-烟酸(0.33g，2.00mmol)和CDI(0.36g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入水(40mL)。在真空下除去溶剂，并通过柱层析(80/20，EtOAc/己烷)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并将残余物在Et2O中研磨。过滤分离产物和在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-烟酰胺(0.77g，产率86％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.56min(99.14％)；mp：174-176℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.54-2.73(m，3H)，4.34(dd，J＝7.2，14.1Hz，2H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77-7.83(m，3H)，8.14(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，9.20(t，J＝6.0Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.40，21.00，28.60，29.10，42.50，58.70，61.80，110.30，121.60，123.00，123.20，129.60，131.40，133.40，138.10，147.10，147.30，164.70，165.00，167.70，167.90，172.10，172.20；LCMS：MH＝451；C23H22N4O6+0.3H2O的理论值：C，60.60；H，5.00；N，12.29。实测值：C，60.24；H，4.86；N，12.15。
5.78  5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901511
将5-甲基硫烷基-吡啶-羧酸(0.34g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(0.77g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×75mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度，用90％EtOAc洗脱产物)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.55g，产率63％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，2.89min(98.58％)；mp：185-187℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.83-2.18(m，1H)，2.52-2.68(m，5H)，2.78-3.02(m，1H)，4.64(d，J＝6.4Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，7.76-7.91(m，4H)，7.92-8.00(m，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，9.52(t，J＝6.3Hz，1H)，11.11(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.93，21.99，30.93，42.36，48.99，122.08，123.51，129.78，131.56，133.56，133.83，139.66，145.03，145.90，147.57，164.11，166.99，167.13，169.80，172.72；LCMS：MH＝439；C21H18N4O5S：C，57.53；H，4.14；N，12.78。实测值：C，57.17；H，4.04；N，12.54。
5.79  5-甲磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
在室温下，在氮气下，向5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.25g，0.57mmol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌溶液中加入mCPBA(0.17g，0.74mmol)。2小时后，过滤固体，并在MeCN(15mL)中研磨。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的5-甲磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.22g，产率84％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.53min(97.80％)；mp：276-278℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.12(m，1H)，2.53-2.68(m，2H)，2.80-3.01(m，1H)，3.40(s，3H)，4.69(d，J＝6.2Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H)，7.74-7.96(m，3H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，9.15(d，J＝1.7Hz，1H)，9.86(t，J＝6.2Hz，1H)，11.11(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，42.57，43.56，49.01，122.11，122.61，123.54，129.87，131.59，133.59，137.30，139.20，147.01，147.11，153.21，163.02，166.97，167.12，169.80，172.72；LCMS：MH＝471；C21H18N4O7S+0.35H2O的理论值：C，52.90；H，3.95；N，11.75。实测值：C，52.92；H，3.77；N，11.70。
5.80  5-乙基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901531
将5-乙基硫烷基-吡啶-2-羧酸(0.48g，2.60mmol)和CDI(0.44g，2.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(1.0g，2.60mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×75mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度，用～85％EtOAc洗脱产物)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的5-乙基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.65g，产率60％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/1％H3PO4，7.53min(97.70％)；mp：198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，2.00-2.16(m，1H)，2.53-2.67(m，2H)，2.79-3.02(m，1H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.65(d，J＝6.4Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，7.72-8.06(m，5H)，8.54(d，J＝1.5Hz，1H)，9.53(t，J＝6.3Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.84，21.99，25.27，30.93，42.36，48.99，122.08，122.18，123.51，129.78，131.56，133.56，135.42，137.99，146.30，146.37，147.54，164.07，166.99，167.13，169.80，172.72；LCMS：MH＝453；C22H20N4O5S的理论值：C，58.40；H，4.46；N，12.38。实测值：C，58.27；H，4.35；N，12.30。
5.81  5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
将5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸(0.34g，1.60mmol)和CDI(0.27g，1.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(0.61g，1.60mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×75mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度，用80-90％EtOAc洗脱产物)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.25g，产率32％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，6.15min(96.20％)；mp：265-267℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.52-2.67(m，2H)，2.77-3.01(m，1H)，3.48(q，J＝7.4Hz，2H)，4.69(d，J＝6.2Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H)，7.73-8.04(m，3H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，9.10(d，J＝1.7Hz，1H)，9.86(t，J＝6.3Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ6.83，21.99，30.93，42.58，49.01，49.34，122.17，122.68，123.54，129.87，131.59，133.63，137.04，138.13，147.09，147.60，153.38，163.02，166.97，167.12，169.80，172.72；LCMS：MH＝485；C22H20N4O7S的理论值：C，54.54；H，4.16；N，11.56。实测值：C，54.82；H，3.92；N，11.57。
5.82  4-乙基硫烷基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901551
将4-(乙硫基)苯甲酸(0.36g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.670g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度，用-95％EtOAc洗脱产物)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的4-乙基硫烷基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.37g，产率61％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.03min(99.73％)；mp：135-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89(s，3H)，1.95-2.11(m，1H)，2.53-2.61(m，2H)，2.61-2.77(m，1H)，3.06(q，J＝7.3Hz，2H)，4.61(d，J＝5.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72-7.88(m，5H)，9.18(t，J＝5.9Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.92，21.02，25.19，28.57，29.11，42.58，58.76，121.60，123.18，126.32，127.83，129.59，130.38，131.38，133.38，141.22，147.51，165.86，167.73，167.88，1.72.13，172.19；LCMS：MH＝466；C21H23N3O5S+0.3H2O的理论值：C，61.21；H，5.05；N，8.92。实测值：C，61.27；H，5.13；N，8.80。
5.83  4-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2.6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901561
将4-乙氧基苯甲酸(0.33g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.67g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，18小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后浓缩。将残余物先在Et2O中研磨，然后在EtOAc中研磨，并过滤分离，接着在真空中干燥，得到呈白色固体的4-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.27g，产率30％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.73min(97.04％)；mp：163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.81-1.95(m，3H)，1.97-2.12(m，1H)，2.53-2.61(m，2H)，2.61-2.78(m，1H)，4.09(q，J＝6.9Hz，3H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44-8.44(m，5H)，9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.53，21.02，28.57，29.11，42.52，58.76，63.31，113.99，121.56，123.16，125.97，129.09，129.55，131.37，133.35，147.73，161.02，165.89，167.75，167.89，172.13，172.19；LCMS：MH＝450；C24H23N3O6+0.75H2O的理论值：C，62.26；H，5.33；N，9.08。实测值：C，62.25；H，5.13；N，9.17。
5.84  5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二 氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901571
在室温下，在氮气下，向5-乙基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.80g，1.71mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌混合物中加入mCPBA(0.73g，3.25mmol)。1小时后，用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤该液，并浓缩有机层。将残余物溶于EtOAc(75mL)中，和用水(2×100mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到呈黄白色固体的5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.65g，产率76％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.28min(97.40％)；mp：145-147℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.88(s，3H)，1.97-2.16(m，1H)，2.53-2.61(m，2H)，2.61-2.79(m，1H)，3.48(q，J＝7.4Hz，2H)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H)，7.81(s，3H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，9.10(d，J＝1.5Hz，1H)，9.85(t，J＝6.3Hz.1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)66.83，21.00，28.57，29.09，42.57，49.34，58.76，121.82，122.67，123.18，129.69，131.37，133.59，137.04，138.13，146.91，147.58，153.38，162.98，167.72，167.86，172.15；LCMS：MH＝499；C23H22N4O7S+1.0MeOH的理论值：C，54.33；H，4.94；N，10.56。实测值：C，54.40；H，4.85；N，10.54。
5.85  N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901581
将4-(乙硫基)苯甲酸(0.34g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(CH2Cl2/MeOH，梯度，在4.7分钟后洗脱出产物)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺(0.24g，产率26％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.74min(98.27％)；mp：218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，1.99-2.10(m，1H)，2.51-2.61(m，5H)，2.62-2.78(m，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.96(m，5H)，9.17(t，J＝5.9Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.12，21.02，28.57，29.09，42.57，58.76，121.60，123.19，124.95，127.74，129.59，129.93，131.38，133.38，142.84，147.52，165.86，167.73，167.88，172.13，172.19；LCMS：MH＝452；C23H21N3O5S的理论值：C，61.18；H，4.69；N，9.31。实测值：C，60.82；H，4.85；N，8.96。
5.86  5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3- 二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901591
将5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸(0.34g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，并加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩，通过柱层析(0-5％梯度，MeOH/CH2Cl2。0-5％梯度，在4.7分钟至洗脱出产物)纯化粗残余物。混合产物级分，浓缩，并将残余物在MeCN(50mL)中研磨1.5小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.52g，，产率57％)：HPLC：Waters SymmetryC18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.89min(98.54％)；mp：210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，1.97-2.12(m，1H)，2.53-2.78(m，6H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)，7.68-7.90(m，4H)，7.91-8.04(m，1H)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H)，9.51(t，J＝6.3Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.93，21.02，28.57，29.09，42.35，58.73，121.75，122.05，123.15，129.59，131.34，133.53，133.82，139.65，145.00，145.90，147.39，164.07，167.73，167.88，172.15；LCMS：MH＝453；C22H20N4O5S的理论值：C，58.40；H，4.46；N，12.38。实测值：C，58.24；H，4.33；N，12.16。
5.87  4-乙磺酰基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901601
将4-乙基磺酰基苯甲酸(0.43g，2.00mmol)和CDI(0.34g，2.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(75mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸4-乙磺酰基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.31g，产率32％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nn，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，2.40min(98.51％)；mp：178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，J＝7.2，7.4Hz，3H)，1.89(s，3H)，2.00-2.15(m，1H)，2.54-2.77(m，3H)，3.35(q，J＝7.4Hz，2H)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H)，7.73-7.86(m，3H)，7.97-8.07(m，2H)，8.07-8.21(m，2H)，9.48(t，J＝5.9Hz，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.06，21.00，28.57，29.09，42.75，49.04，58.78，121.70，123.22，128.02，128.29，129.71，131.41，133.47，138.51，140.85，146.97，165.21，167.72，167.85，172.13，172.19；LCMS：MH＝498；C24H23N3O7S+0.15CH2Cl2的理论值：C，56.85；H，4.60；N，8.23。实测值：C，57.11；H，4.87；N，7.85。
5.88  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901611
将4-乙基磺酰基苯甲酸(0.64g，3.00mmol)和CDI(0.51g，3.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(34mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。2小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(1.15g，3.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，2小时。将该混合物冷却至室温，加入EtOAc(150mL)。用饱和的NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤有机层，然后在真空中浓缩。通过柱层析(EtOA/己烷，梯度)纯化粗残余物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺(0.63g，产率44％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，2.66min(97.99％)；mp：182-184℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，2.00-2.18(m，1H)，2.54-2.68(m，2H)，2.80-2.99(m，1H)，3.35(q，J＝7.4Hz，2H)，4.68(d，J＝5.7Hz，2H)，5.15(dd，J＝5.3，12.8Hz，1H)，7.77-7.97(m，3H)，7.98-8.07(m，2H)，8.08-8.25(m，2H)，9.49(t，J＝5.8Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ7.06，21.99，30.93，42.77，49.02，122.08，123.58，128.03，128.32，129.90，131.63，133.53，138.50，140.85，147.11，165.24，166.96，167.10，169.82，172.75；LCMS：MH＝484；C23H21N3O7S+0.45H2O的理论值：C，56.19；H，4.49；N，8.55。实测值：C，55.87；H，4.47；N，8.28。
5.89  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚5-基)甲基)-2-(喹啉 -6-基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901621
向喹啉-6-基乙酸(0.19g，1.02mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(0.16g，1.02mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.30g，0.81mmol)。18小时后，加入水(20mL)。过滤收集固体，用水洗涤，并在真空中干燥18小时，得到呈白色固体的N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-6-基)乙酰胺(355mg，99％)。HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，10/90，CH3CN/1％H3PO4，4.54min(95.6％)；mp：205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.10(m，1H)，2.37(qd，J＝4.3，13.2Hz，1H)，2.63(br，s，1H)，2.80-3.02(m，1H)，3.73(s，2H)，4.12-4.30(m，1H)，4.30-4.48(m，3H)，5.10(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H)，7.29-7.47(m，2H)，7.52(dd，J＝4.2，8.3Hz，1H)，7.60-7.76(m，2H)，7.84(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，8.32(d，J＝7.7Hz，1H)，8.75(t，J＝5.9Hz，1H)，8.87(dd，J＝1.7，4.2Hz，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.48，31.18，42.16，42.31，47.03，51.55，121.53，122.02，122.91，127.07，127.52，127.72，128.72，130.36，131.21，134.66，135.61，142.32，143.73，146.73，150.07，167.87，169.99，170.98，172.86。LCMS：MH＝443；C25H22N4O4+1.6H2O的理论值：C，63.71％；H，5.39％；N，11.89％。实测值：C，63.71％；H，5.25％；N，11.99％。
5.90  环丙烷羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901631
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.10mmol)和环丙烷碳酰氯(0.32g，3.10mmol)在THF(35mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.88mL，6.20mmol)。将该混合物加热至40℃，6小时，然后冷却至室温。过滤该混合物，并用EtOAc(100mL)稀释滤液。用稀HCl水溶液(100mL)、水(2×75mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩，得到呈白色固体的环丙烷羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.69g，产率63％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，25/75 CH3CN/0.1％H3PO4，2.96min(98.96％)；mp：163-165℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.62-0.78(m，4H)，1.63(m，1H)，1.95-2.17(m，1H)，2.53-2.67(m，2H)，2.79-3.00(m，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，7.67-7.79(m，2H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，8.77(t，J＝5.9Hz，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ6.44，13.57，21.99，30.93，42.05，48.99，121.83，123.54，129.74，131.60，133.35，147.77，166.99，167.13，169.82，172.73，172.94；C18H17N3O5+0.2H2O的理论值：C，60.23；H，4.89；N，11.71。实测值：C，60.16；H，4.54；N，11.70。
5.91  5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901641
将5-乙氧基-吡啶-2-羧酸(0.33g，2.00mmol)和CDI(0.36g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入水(40mL)。过滤固体，并将其溶于CH2Cl2(10mL)中。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2，梯度，用3％MeOH洗脱产物)纯化粗产物。混合产物级分，并浓缩，得到呈白色固体的5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.69g，产率77％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nn，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.98min(95.90％)；mp：145-147℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.88(s，3H)，2.01-2.07(m，1H)，2.54-2.71(m，3H)，4.19(dd，J＝6.9，13.8Hz，2H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)，7.53(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，7.77-7.82(m，3H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，9.40(t，J＝6.3Hz，1H)，11.00(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.70，19.30，26.90，27.40，40.60，57.00，62.40，119.60，120.00，121.40，121.70，127.80，129.60，131.80，135.10，14.050，145.90，155.30，162.30，166.10，166.20，170.40，170.50；LCMS：MH＝451；C23H22N4O6+0.5H2O的理论值：C，60.13；H，5.05；N，12.19。实测值：C，59.95；H，4.91；N，12.04。
5.92  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3，3-二甲基-丁酰胺
Figure BPA00001308531901651
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和叔丁基乙酰氯(0.40g，3.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。18小时后，用稀HCl水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)洗涤溶液，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl3)纯化粗产物。混合产物，浓缩，并在EtOAc中研磨18小时。在真空中干燥产物，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3，3-二甲基-丁酰胺(0.39g，产率34％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.13min(95.97％)；mp：232-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(s，9H，CH3，CH3，CH3)，1.97-2.17(m，3H，CHH，CH2)，2.53-2.69(m，2H，CHH，CHH)，2.77-3.01(m，1H，CHH)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H，CH)，7.71-7.83(m，2H，Ar)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.46(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，29.68，30.52，30.93，41.87，48.66，48.99，121.91，123.45，129.69，131.57，133.41，147.87，166.97，167.10，169.83，171.11，172.73；LCMS：MH＝386；C20H23N3O5的理论值：C，62.33；H，6.02；N，10.90。实测值：C，61.96；H，5.95；N，10.75。
5.93  吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901661
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和吡啶-2-碳酰氯盐酸盐(0.64g，3.60mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入TEA(1.46mL，10.50mmol)。在真空下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并在真空中干燥，得到呈白色固体的吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.58g，产率49％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.17min(99.35％)；mp：212-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.06(m，1H，CHH)，2.43-2.62(m，2H，CHH，CHH)，2.81-2.96(m，1H，CHH)，4.66(d，J＝6.4Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.3，12.6Hz，1H，CH)，7.61-7.66(m，1H，Ar)，7.80-7.90(m，3H，Ar)，7.97-8.07(m，2H，Ar)，8.67-8.69(m，1H，Ar)，9.64(t，J＝6.4Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.92，42.37，48.98，122.07，122.11，123.52，126.73，129.79，131.57，133.58，137.86，147.49，148.54，149.71，164.29，166.99，167.14，169.81，172.72；C20H16N4O5+0.05H2O的理论值：C，61.08；H，4.13；N，14.25。实测值：C，60.81；H，3.82；N，14.15。
5.94  3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2.3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901671
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(0.69g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。将该混合物加热至40℃，18小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、饱和的NaHCO3(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在真空中干燥产物，得到呈白色固体的3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(1.23g，产率89％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，9.40min(98.44％)；mp：253-255℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m，1H，CHH)，2.43-2.62(m，2H，CHH，CHH)，2.81-2.96(m，1H，CHH)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.2，12.5Hz，1H，CH)，7.77-7.92(m，5H，Ar)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H，Ar)，9.40(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，42.77，49.01，122.14，123.57，127.62，129.27，129.90，130.81，131.36，131.62，133.55，134.23，134.29，147.07；C21H15N3O5Cl2的理论值：C，54.80；H，3.28；N，9.13。实测值：C，54.76；H，3.29；N，8.87。
5.95  戊酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-酰胺
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和戊酰氯(0.36g，3.00mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。1小时后，在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并在Et2O中研磨18小时。在真空中干燥产物，得到呈白色固体的戊酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.77g，产率35％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.71min(95.58％)；mp：184-186℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.81-0.95(m，3H，CH3)，1.28(dq，J＝7.3，14.8Hz，2H，CH2)，1.41-1.64(m，2H，CH2)，1.97-2.13(m，1H，CHH)，2.17(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，2.53-2.70(m，2H，CHH，CHH)，2.77-2.99(m，1H，CHH)，4.43(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H，CH)，7.67-7.81(m，2H，Ar)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.50(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.68，21.79，21.99，27.37，30.93，34.98，41.87，48.99，121.78，123.48，129.71，131.59，133.28，147.84，166.97，167.12，169.82，172.47，172.73；LCMS：MH＝372；C19H21N3O5的理论值：C，61.45；H，5.70；N，11.31。实测值：C，61.12；H，5.54；N，11.15。
5.96  喹啉-2-羧酸[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901691
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和喹啉-2-碳酰氯(0.57g，3.00mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。在真空下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)中。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并在Et2O中18小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的喹啉-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(1.15g，产率76％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.08min(96.58％)；mp：205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.16(m，1H，CHH)，2.53-2.70(m，2H，CHH，CHH)，2.77-3.02(m，1H，CHH)，4.74(d，J＝6.4Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.3，12.8Hz，1H，CH)，7.66-7.82(m，1H，Ar)，7.82-7.99(m，4H，Ar)，8.03-8.25(m，3H，Ar)，8.59(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，9.75(t，J＝6.4Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.99，30.92，42.55，48.99，118.74，122.24，123.55，128.15，128.89，129.15，129.84，130.60，131.59，133.67，137.94，146.05，147.44，149.89，164.48，169.82，172.73；LCMS：MH＝448；C24H18N4O5的理论值：C，65.15；H，4.10；N，12.68。实测值：C，65.05；H，4.05；N，12.58。
5.97  6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3- 二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺
将6-乙基硫烷基-哒嗪-3羧酸(0.37g，2.00mmol)和CDI(0.36g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(40mL)。3小时后，过滤分离固体，用水(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺(0.76g，产率81％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.24min(95.32％)；mp：160-162℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3)，1.95-2.14(m，1H，CHH)，2.52-2.61(m，2H，CHH，CHH)，2.61-2.79(m，1H，CHH)，3.24-3.43(m，2H，CH2)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H，CH2)，7.74-7.87(m，4H，Ar)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H，Ar)，9.97(t，J＝6.2Hz，1H，NH)，11.02(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.67，19.51，22.51，27.07，27.60，40.92，57.25，120.31，121.67，123.40，125.41，128.17，129.87，132.06，145.52，148.23，161.45，163.51，166.22，166.37，170.65，170.71；LCMS：MH＝468；C22H21N5O5S+0.2H2O的理论值：C，56.09；H，4.58；N，14.87。实测值：C，55.86；H，4.59；N，14.72。
5.98  4-氯-N-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901711
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.53g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。将该混合物加热至40℃18小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并在Et2O(50mL)中研磨18小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的4-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺(0.80g，产率63％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.97min(97.05％)；mp：178-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.15(m，1H，CHH)，2.54-2.71(m，2H，CHH，CHH)，2.77-3.02(m，1H，CHH)，4.65(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.5，12.8Hz，1H，CH)，7.53-7.63(m，2H，Ar)，7.74-7.87(m，2H，Ar)，7.87-8.03(m，3H，Ar)，9.31(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)；1 3C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，42.67，48.99，122.01，123.55，128.50，129.21，129.84，131.62，132.64，133.47，136.30，147.38，165.40，166.96，167.10，169.80，172.72；LCM S：MH＝426/428；C21H16N3O5Cl的理论值：C，58.98；H，3.82；N，9.83。实测值：C，58.67；H，3.67；N，9.53。
5.99  呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901721
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和呋喃-2-碳酰氯(0.39g，3.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。18小时后，过滤分离产物，用CH2Cl2(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.86g，产率75％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，2.11min(96.16％)；mp：180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.17(m，1H，CHH)，2.53-2.70(m，2H，CHH，CHH)，2.77-3.02(m，1H，CHH)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H，CH)，6.65(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H，Ar)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H，Ar)，7.74-7.85(m，2H，Ar)，7.85-7.97(m，2H，Ar)，9.12(t，J＝6.1Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，41.87，48.99，111.93，113.86，121.97，123.54，129.81，131.59，133.44，145.28，147.39，147.52，157.93，166.97，167.10，169.80，172.72；LCMS：MH＝382；C19H15N3O6+0.1H2O的理论值：C，59.56；H，4.00；N，10.97。实测值：C，59.26；H，3.45；N，10.80。
5.100  苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901731
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(0.59g，3.00mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。1小时后，在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在真空中干燥产物，得到呈白色固体的苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.75g，产率56％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，7.03min(96.23％)；mp：318-320℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.17(m，1H，CHH)，2.54-2.68(m，2H，CHH，CHH)，2.78-3.00(m，1H，CHH)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H，CH)，7.39-7.55(m，2H，Ar)，7.79-8.10(m，5H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)，9.50(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，42.64，49.01，122.07，122.83，123.63，124.97，125.25，126.32，129.93，131.66，133.54，139.10，139.27，140.25，147.13，161.80，166.96，167.10，169.82，172.73；LCMS：MH＝448；C23H17N3O5S的理论值：C，61.74；H，3.83；N，9.39。实测值：C，61.59；H，3.53；N，9.29。
5.101  N-[2-[2.6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901741
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和4-甲氧基-苯甲酰氯(0.51g，3.00mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。1小时后，过滤分离产物，用MeCN(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(0.99g，产率79％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，3.58min(97.92％)；mp：215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.20(m，1H，CHH)，2.39-2.70(m，2H，CHH，CHH)，2.78-3.04(m，1H，CHH)，3.82(s，3H，CH3)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.76-7.97(m，5H，Ar)，9.08(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，30.93，42.55，48.99，55.37，113.60，121.91，123.53，126.11，129.11，129.74，131.59，133.40，147.87，161.75，165.91，167.00，167.15，169.82，172.73；LCMS：MH＝422；C22H19N3O6的理论值：C，62.70；H，4.54；N，9.97。实测值：C，62.40；H，4.46；N，10.12。
5.102  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001308531901751
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和4-甲基-苯甲酰氯(0.46g，3.00mmol)在MeCN(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。1小时后，在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将产物在Et2O(50mL)中研磨18小时，然后过滤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺(0.85g，产率70％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.48min(96.54％)；mp：194-196℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.14(m，1H，CHH)，2.36(s，3H，CH3)，2.44-2.71(m，2H，M0O，2.78-3.04(m，1H，CHH)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H，CH)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.75-7.86(m，4H，Ar)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，9.14(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.96，21.99，30.93，42.57，49.01，121.95，123.53，127.27，128.91，129.77，131.14，131.60，133.42，141.37，147.73，166.30，166.99，167.13，169.80，172.72；LCMS：MH＝406；C22H19N3O5+0.1H2O的理论值：C，64.89；H，4.75；N，10.32。实测值：C，64.72；H，4.70；N，10.15。
5.103  5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901761
将5-乙氧基-吡啶-2-羧酸(0.50g，3.00mmol)和CDI(0.54g，3.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(1.15g，3.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入水(40mL)。2小时后，过滤分离固体。将产物溶于MeOH(200mL)中，并用脱色炭处理。过滤除去碳，浓缩滤液，直至观察到沉淀。过滤分离产物，用MeOH(5mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.89g，产率68％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.24min(99.33％)；mp：185-187℃；1H1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.95-2.16(m，1H，CHH)，2.40-2.70(m，2H，CHH，CHH)，2.78-3.01(m，1H，CHH)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.63(d，J＝6.2Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H，CH)，7.53(dd，J＝2.9，8.8Hz，1H，Ar)，7.74-7.93(m，3H，Ar)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，8.32(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，9.42(t，J＝6.4Hz，1H，NH)，11.11(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.40，21.99，30.93，42.30，48.99，64.07，121.27，122.07，123.39，123.50，129.74，131.54，133.54，136.79，142.16，147.74，156.99，164.09，167.00，167.15，169.80，172.73；LCMS：MH＝437；C22H20N4O6的理论值：C，60.55；H，4.62；N，12.84。实测值：C，60.19；H，4.53；N，12.71。
5.104  N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲基]-6-乙氧基-烟酰胺
Figure BPA00001308531901771
将6-乙氧基-烟酸(0.50g，3.00mmol)和CDI(0.54g，3.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(1.15g，3.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，加入水(40mL)。在真空下除去溶剂，并通过柱层析(EtOAc/己烷)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并将残余物在Et2O(20mL)中研磨18小时。过滤分离产物和在真空中干燥，得到呈白色固体的N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-乙氧基-烟酰胺(1.11g，产率85％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.04min(98.73％)；mp：243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.96-2.16(m，1H，CHH)，2.41-2.69(m，2H，CHH，CHH)，2.79-3.00(m，1H，CHH)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.65(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.4，12.7Hz，1H，CH)，6.88(dd，J＝0.7，8.8Hz，1H，Ar)，7.77-7.94(m，3H，Ar)，8.16(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H，Ar)，8.71(dd，J＝0.8，2.5Hz，IH5Ar)，9.21(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.41，21.99，30.93，42.51，49.01，61.84，110.27，121.99，123.04，123.55，129.82，131.62，133.44，138.18，147.13，147.48，164.79，165.00，166.97，167.12，169.80，172.72；LCMS：MH＝437；C22H20N4O6+0.1H2O的理论值：C，60.30；H，4.65；N，12.78。实测值：C，60.08；H，4.62；N，12.77。
5.105  6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
将6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸(0.50g，3.00mmol)和CDI(0.54g，3.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(1.15g，3.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(40mL)。1小时后，过滤分离固体，用水(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(1.15g，产率88％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，6.89min(98.61％)；mp：238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.96-2.14(m，1H，CHH)，2.42-2.69(m，2H，CHH，CHH)，2.78-3.01(m，1H，CHH)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.68(d，J＝6.2Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H，CH)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，7.76-7.95(m，3H，Ar)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，9.85(t，J＝6.2Hz，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.28，21.99，30.93，42.39，48.99，63.47，117.91，122.10，123.53，128.83，129.82，131.59，133.57，147.30，149.11，162.93，165.86，166.99，167.13，169.83，172.75；LCMS：MH＝438；C21H19N5O6的理论值：C，57.66；H，4.38；N，16.01。实测值：C，57.32；H，4.16；N，15.80。
5.106  6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧 -2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901791
将6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸(0.34g，2.00mmol)和CDI(0.36g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.68g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃1.5小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(40mL)。1小时后，过滤分离固体，用水(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.54g，产率60％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，9.24min(99.01％)；mp：126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3)，1.97-2.13(m，1H，CHH)，2.52-2.62(m，2H，CHH，CHH)，2.61-2.78(m，1H，CHH)，4.58(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.65(d，J＝6.2Hz，2H，CH2)，7.35(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，7.81(s，3H，Ar)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，9.84(t，J＝6.3Hz，1H，NH)，11.01(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.28，21.00，28.57，29.09，42.38，58.75，63.47，117.91，121.75，123.16，128.80，129.65，131.37，133.53，147.14，149.10，162.90，165.86，167.73，167.88，172.14，172.19；LCMS：MH＝452；C22H21N5O6+0.25H2O的理论值：C，57.96；H，4.75；N，15.36。实测值：C，57.66；H，4.61；N，15.14。
5.107  6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901801
将6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸(0.37g，2.00mmol)和CDI(0.36g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物在氮气下，加热至40℃。1小时后，加入5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮甲磺酸酯(0.77g，2.00mmol)，并将该混合物加热至40℃，1.5小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(40mL)。2小时后，过滤分离固体，用水(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.78g，产率86％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，4.43min(96.78％)；mp：205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.98-2.13(m，1H，CHH)，2.43-2.69(m，2H，CHH，CHH)，2.79-3.00(m，1H，CHH)，3.24-3.42(m，2H，CH2)，4.69(d，J＝6.2Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.3，12.8Hz，1H，CH)，7.75-7.93(m，4H，Ar)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H，Ar)，9.98(t，J＝6.3Hz，5H，NH)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.18，21.99，24.01，30.93，42.42，48.99，122.15，123.53，124.92，126.89，129.85，131.57，133.60，147.19，149.74，162.99，165.00，166.97，167.12，169.82，172.73；LCMS：MH＝454；C21H19N5O5S的理论值：C，55.62；H，4.22；N，15.44。实测值：C，55.43；H，4.09；N，15.22。
5.108  吗啉-4-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001308531901811
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入吗啉-4-碳酰氯(012mL，1.05mmol)。4小时后，过滤反应混合物，用乙腈(30mL)洗涤，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残余物用20mL的乙腈和水混合物(1∶1)搅拌。过滤得到的悬浮液，得到呈白色固体的吗啉-4-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺(0.08g，产率20％)：HPLC：Waters Nova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm；梯度CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，10min，1.0mL/min，4.8min(96％)；mp：208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.07(m，1H，CHH)，2.39(qd，J＝4.4，13.3Hz，1H，CHH)，2.55-2.66(m，1H，CHH)，2.84-2.99(m，1H，CHH)，3.27-3.32(m，4H，CH2+CH2)，3.52-3.59(m，4H，CH2+CH2)，4.25-4.49(m，4H，CH2+CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，CHN)，7.22(t，J＝5.8Hz，1H，Ar)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.47(s，1H，NH)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.51，31.20，43.54，43.86，47.10，51.56，65.92，121.88，122.77，126.89，130.11，142.23，145.28，157.57，168.02，171.01，172.86；LCMS：MH＝387；C19H22N4O5+0.6H2O的理论值：C，57.45；H，5.89；N，14.10。实测值：C，57.10；H，6.07；N，13.97。
5.109  一般合成方案A
将合适的羧酸(1.0mmol)和CDI(0.17g，1.05mmol)在DMF(10mL)中的混合物在40℃下加热2小时。然后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)，再搅拌该混合物6小时。将该混合物冷却，并在真空下蒸发，将残余物通过制备HPLC纯化。可以使用合成方案A制备下述化合物。
5.109.1  2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢 吲哚-5-基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901831
使用合成方案A，可以由2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸制备2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.2  2-(3，4-二甲基苯基)-N-((2-(2.6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲 哚-5-基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901832
使用合成方案A，可以由2-(3，4-二甲基苯基)乙酸制备2-(3，4-二甲基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.3  2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异 二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺
使用合成方案A，可以由2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酸制备2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.4  2-(3-氯苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5- 基)甲基)乙酰胺
使用合成方案A，可以由2-(3-氯苯基)乙酸制备2-(3-氯苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.5  2-(2-氯苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲 哚-5- 基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901842
使用合成方案A，可以由2-(3-氯苯基)乙酸制备2-(2-氯苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.6  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-邻- 甲苯基乙酰胺
Figure BPA00001308531901843
使用合成方案A，可以由邻-甲苯基乙酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-邻-甲苯基乙酰胺。
5.109.7  N-((-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-间- 甲苯基乙酰胺
Figure BPA00001308531901844
使用合成方案A，可以由间-甲苯基乙酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-间-甲苯基乙酰胺。
5.109.8  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-对- 甲苯基乙酰胺
Figure BPA00001308531901851
使用合成方案A，可以由对-甲苯基乙酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-对-甲苯基乙酰胺。
5.109.9  2-(4-溴苯基)-N-((-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5- 基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901852
使用合成方案A，可以由2-(4-溴苯基)乙酸制备2-(4-溴苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.10  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲 基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901853
使用合成方案A，可以由2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺。
5.109.11  2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧 异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901861
使用合成方案A，可以由2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酸制备2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.12  2-(4-叔丁基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲 哚-5-基)甲基)乙酰胺
使用合成方案A，可以由2-(4-叔丁基苯基)乙酸制备2-(4-叔丁基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.13  2-(4-异-丙基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲 哚-5-基)甲基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901863
使用合成方案A，可以由2-(4-异-丙基苯基)乙酸制备2-(4-异-丙基苯基)-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)乙酰胺。
5.109.14  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲 基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酰胺
Figure BPA00001308531901871
使用合成方案A，可以由2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酰胺。
5.109.15  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)异喹 啉-7-甲酰胺
Figure BPA00001308531901872
使用合成方案A，可以由异喹啉-7-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)异喹啉-7-甲酰胺。
5.109.16  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)喹啉 -7-甲酰胺
Figure BPA00001308531901873
使用合成方案A，可以由喹啉-7-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)喹啉-7-甲酰胺。
5.109.17  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)异喹 啉-6-甲酰胺
使用合成方案A，可以由异喹啉-6-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)异喹啉-6-甲酰胺。
5.109.18  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-甲 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
Figure BPA00001308531901882
使用合成方案A，可以由2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺。
5.109.19  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-异 丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
Figure BPA00001308531901883
使用合成方案A，可以由2-异丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-异丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺。
5.109.20  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺
步骤1：使用合成方案A，可以由2-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羧酸制备7-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔-丁酯。
步骤2：将7-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔-丁酯(0.53g，1.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用HCl(5mL在乙醚中的2N溶液)处理，并在环境温度下搅拌48小时。将该混合物在真空下蒸发，并在乙酸乙酯(10mL)中研磨，过滤和在真空下干燥。
5.109.21  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-1-异 丁基哌啶-4-甲酰胺
使用合成方案A，由1-异丁基哌啶-4-羧酸制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-1-异丁基哌啶-4-甲酰胺。
5.109.22  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-哌啶 -4-甲酰胺
Figure BPA00001308531901901
步骤1：使用合成方案A，可以由1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸制备4-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：将4-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.48g，1.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用HCl(5mL在乙醚中的2N溶液)处理，并在环境温度下搅拌48小时。将该混合物在真空下蒸发，并在乙酸乙酯(10mL)中研磨，过滤和在真空下干燥。
5.110  一般合成方案B
将合适的氨基起始原料(4.0mmol)、TEA(0.80g，8.0mmol)和吡啶(0.31g，4.0mmol)的混合物冷却至0℃。然后，加入光气(1.9mL在甲苯中的20％溶液)或对-硝基苯基氯甲酸酯(0.77g，3.8mmol)，并进行搅拌30分钟。然后，加入3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(1.1g，3.0mmol)和TEA(0.80g，8.0mmol)，再搅拌该混合物6小时。将该混合物冷却，并在真空下蒸发，将残余物通过制备HPLC纯化。可以使用合成方案B制备下述化合物。
5.110.1  N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-4-甲 基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BPA00001308531901911
使用合成方案B，可以由1-甲基哌嗪制备N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
5.110.2  N-((2-2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)哌嗪-1- 甲酰胺
Figure BPA00001308531901912
步骤1：使用合成方案A，可以由哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备4-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：将4-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.49g，1.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用HCl(5mL在乙醚中的2N溶液)处理，并在环境温度下搅拌48小时。将该混合物在真空下蒸发，并在乙酸乙酯(10mL)中研磨，过滤和在真空下干燥。
5.111  1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531901913
步骤1：将4-溴邻苯二甲酸酐(10.0g，44.1mmol)、rac-α-氨基戊二酰亚胺盐酸盐(7.25g，44.0mmol)和乙酸钠(3.61g，44.0mmol)在乙酸(150mL)中的混合物加热回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物在水(170mL)中搅拌3小时，并过滤得到的固体，用另外的水(80mL)洗涤，并在真空下干燥，得到13.8g的5-溴-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮，产率93％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m，1H)，2.43-2.63(m，2H)，2.82-2.97(m，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，J＝5.3Hz，1H)，7.85-7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，8.16(d，J＝1.7Hz，1H)，11.15(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.9，30.9，49.2，125.3，126.4，128.5，130.1，133.2，137.6，165.9，166.4，169.7，172.7；C13H9N2O4Br的理论值：C，46.32；H，2.69；N，8.31。实测值：C，46.23；H，2.47；N，8.41。
步骤2：经氮气喷雾使DMF(300mL)脱气1小时，加入5-溴-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(13.7g，40.6mmol)、氰化锌(2.86g，24.4mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)双钯(0.74g，0.80mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.90g，1.6mmol)。将该反应混合物加热至120℃，3小时，冷却至60℃，并通过硅藻土过滤。用另外的DMF(160mL)洗涤过滤物，并在真空下蒸发滤液。将残余物在水中(300mL)搅拌2天并过滤，用另外的水洗涤，并在真空下干燥。将得到的固体与丙酮(300mL)研磨1小时并过滤，用另外的丙酮(300mL)洗涤固体，并在真空下干燥。将得到的固体在甲醇中回流1小时，冷却至室温，过滤，用另外的甲醇洗涤并干燥，得到11.1g的2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，产率96％；mp＞260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.12(m，1H)，2.43-2.64(m，2H)，2.83-2.97(m，1H)，5.22(dd，J＝12.8Hz，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.8Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，11.17(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.8，30.9，49.3，117.0，117.4，124.2，127.3，131.8，134.5，139.1，165.6，165.9，169.5，172.7；C14H9N3O4+0.3H2O的理论值：C，58.26；H，3.35；N，14.56。实测值：C，58.01；H，3.01；N，14.37。
步骤3：在50psi下，将2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(1.00g，3.53mmol)、4N HCl(4.5mL)、10％的Pd-C(0.1g)和脱色炭(0.06g)在DMF(30mL)中的混合物氢化过夜。加入水(5mL)，并通过硅藻土过滤该反应混合物。用甲醇(10mL)洗涤过滤物。浓缩滤液，并将残余物与乙醇(4×5mL)共蒸发。将得到的固体与乙醇(5mL)共研磨1小时，过滤，用另外的乙醇(10mL)洗涤并干燥，得到0.97g呈白色固体的5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，产率：85％；mp＞260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.12(m，1H)，2.45-2.63(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，4.24(s，2H)，5.18(dd，J＝12.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.96-8.03(m，2H)，8.11(s，1H)，8.73(br，3H)，11.15(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，41.7，49.1，123.6，123.9，131.0，131.5，135.4，141.5，166.8，166.9，169.8，172.7；C14H14N3O4Cl+0.15H2O的理论值：C，51.51；H，4.42；N，12.87。实测值：C，51.16；H，4.40；N，12.59。
步骤4：将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、2-氯苯基异氰酸酯(0.36mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤。在洗涤期间，沉淀出固体。过滤并用另外的水洗涤。干燥(MgSO4)滤液的有机相，并在真空下除去溶剂。将混合的固体在醚中搅拌3小时并过滤，得到1.2g的产物，产率92％；mp 238-240℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.34(98.10％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.08(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.82-2.95(m，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.3Hz，1H)，6.94-7.43(m，3H)，7.65(t，J＝5.8Hz，1H)，7.79-8.14(m，4H)，8.24(s，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，121.1，121.6，121.7，122.8，123.6，127.5，129.1，129.8，131.7，133.3，136.5，148.2，154.9，167.0，167.2，169.8，172.7；C21H17N4O5Cl+0.1H2O的理论值：C，56.98；H，3.92；N，12.66。实测值：C，56.71；H，4.05；N，12.33。
5.112  1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531901941
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、3-氯苯基异氰酸酯(0.37mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将该残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将得到的固体在醚中搅拌3小时并过滤，得到1.2g的产物，产率92％；mp 214-216℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.58(98.39％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.07(m，1H)，2.50-2.62(m，2H)，2.82-2.95(m，1H)，4.47(d，J＝5.5Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.66-7.91(m，4H)，8.96(s，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，116.2，117.2，120.8，121.7，123.5，129.7，130.2，131.6，133.1，133.2，141.9，148.5，155.1，167.0，167.2，169.8，172.7；C21H17N4O5Cl+0.1H2O的理论值：C，56.98；H，3.92；N，12.66。实测值：C，56.96；H，3.70；N，12.29。
5.113  1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531901951
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-氯苯基异氰酸酯(0.38mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温。过滤固体，用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤并干燥，得到0.64g的产物，产率48％；mp 278-280℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.18(98.85％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.82-2.96(m，1H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.5Hz，J＝5.2Hz，1H)，6.91(t，J＝5.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77-7.91(m，3H)，8.89(s，1H)，11.13(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，119.3，121.7，123.5，124.7，128.5，129.7，131.6，133.2，139.3，148.6，155.1，167.0，167.2，169.8，172.7；C21H17N4O5Cl+0.3H2O的理论值：C，56.52；H，3.98；N，12.55。实测值：C，56.19；H，3.78；N，12.28。
5.114  1-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、2-甲氧基苯基异氰酸酯(0.40mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物悬浮在乙酸乙酯(150mL)和稀HCl水溶液(150mL)的两相混合物中。过滤固体，并用水(50mL)洗涤。将得到的固体使用甲醇-CH2Cl2梯度来层析，用5∶95的甲醇-CH2Cl2洗脱产物，得到产物(0.090g，产率7％)；mp 276-278℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，8.93(98.32％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，3.84(s，3H)，4.48(d，J＝5.8Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.8Hz，J＝5.3Hz，1H)，6.83-6.99(m，3H)，7.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.78-8.11(m，5H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.5，49.0，55.6，110.59，118.11，120.4，121.3，121.6，123.5，129.1，129.7，131.6，133.2，147.4，148.6，155.2，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H20N4O6+1.2H2O的理论值：C，57.69；H，4.93；N，12.23。实测值：C，57.63；H，4.19；N，11.84。
5.115  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531901971
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.39mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤。在真空下除去溶剂，将得到的固体使用甲醇-CH2Cl2梯度层析，用5∶95的甲醇-CH2Cl2洗脱产物，得到0.57g的产物，产率44％；mp 241-243℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，5.69(98.79％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.08(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.69(s，3H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.75(t，J＝6.0Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.77-7.91(m，3H)，8.51(s，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，55.1，113.8，119.6，121.7，123.5，129.6，131.6，133.2，133.3，148.9，154.1，155.5，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H20N4O6的理论值：C，60.55；H，4.62；N，12.84。实测值：C，60.22；H，4.35；N，12.62。
5.116  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-间-甲苯基-脲
Figure BPA00001308531901981
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、间-甲苯基异氰酸酯(0.38mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。过滤该固体，用另外的乙腈(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到0.72g的产物，产率57％；mp 220-222℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.21(95.95％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m，1H)，2.24(s，3H)，2.48-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(t，J＝6.0Hz，1H)，7.07-7.25(m，3H)，7.78-7.82(m，2H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ21.2，22.0，30.9，42.6，49.0，115.0，118.4，121.7，122.0，123.5，128.5，129.6，131.6，133.2，137.7，140.2，148.8，155.3，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H20N4O5的理论值：C，62.85；H，4.79；N，13.33。实测值：C，62.54；H，4.60；N，13.38。
5.117  1-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-对-甲苯基-腺
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、对-甲苯基异氰酸酯(0.38mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下，搅拌过夜。过滤固体，并用另外的CH2Cl2(20mL)洗涤。将固体在甲醇中搅拌过夜，加热回流3小时并过滤。浓缩滤液，将残余物在乙酸乙酯中搅拌并过滤。混合固体，得到0.70g的产物，产率56％；mp 238-240℃；HPLC，WatersSymmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.66(98.56％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.10(m，1H)，2.21(s，3H)，2.47-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78-7.91(m，3H)，8.59(s，1H)，11.12(s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ20.3，22.0，30.9，42.6，49.0，117.94，121.7，123.5，129.0，129.6，130.0，131.6，133.2，137.7，148.9，155.3，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H20N4O5+0.1H2O的理论值：C，62.58；H54.82；N，13.27。实测值：C，62.37；H，4.55；N，12.92。
5.118  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902001
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-(三氟甲氧基)-苯基异氰酸酯(0.45mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤。在真空下除去溶剂，并将残余物在醚(20mL)中搅拌过夜。过滤得到的固体，得到产物(1.3g，产率89％)；mp 226-228℃；HPLC，Waters symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，9.50(98.37％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.47-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.93(t，J＝6.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.79-7.91(m，3H)，8.96(s，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，118.9，120.16(q，J＝254Hz)，121.6，121.7，123.5，129.7，131.6，133.2，139.59，142.1，148.6，155.2，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H17N4O6F3的理论值：C，53.88；H，3.49；N，11.42。实测值：C，53.80；H，3.15；N，11.25。
5.119  1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-腺
Figure BPA00001308531902011
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-氰基苯基异氰酸酯(0.43g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下，搅拌2天。过滤固体，并用另外的CH2Cl2(20mL)洗涤。将该固体在乙酸乙酯中搅拌3小时，并过滤。将残余物通过制备HPLC来纯化，使用乙腈-水梯度，用35∶65的乙腈-水洗脱产物，得到0.56g的产物，产率43％；mp 265-267℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，8.97(97.25％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.08(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.18(t，J＝5.7Hz，1H)，7.58-7.69(m，4H)，7.79-7.91(m，3H)，9.38(s，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，102.6，117.6，119.4，121.7，123.5，129.7，131.6，133.1，133.2，144.8，148.3，154.8，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H17N5O5+0.4H2O的理论值：C，60.25；H，4.09；N，15.97。实测值：C，59.87；H，3.70；N，15.87。
5.120  1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902012
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-(叔丁基)-异氰酸苯酯(0.52g，3.0mmol)和N，N-基二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将固体在醚中搅拌过夜并过滤，得到0.34g的产物，产率24％；mp 207-209℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.87(95.56％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，2.02-2.09(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.78-7.91(m，3H)，8.96(s，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，31.2，33.8，42.6，49.0，117.7，121.6，123.5，125.2，129.6，131.6，133.2，137.6，143.5，148.9，155.3，167.0，167.2，169.8，172.7；C25H26N4O5+0.15H2O的理论值：C，64.55；H，5.70；N，12.04。实测值：C，64.17；H，5.44；N，11.90。
5.121  1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.56g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物悬浮在CH2Cl2(150mL)和水(150mL)的两相混合物中，并搅拌2小时。过滤固体，用另外的水(50mL)洗涤并干燥。在室温下，将得到的固体在甲醇(200mL)中搅拌1小时，过滤并干燥。将该物质在甲醇(2×200mL)中回流3小时，过滤并干燥。将得到的固体进行层析，使用甲醇-CH2Cl2(含有0.1％的三乙胺)梯度，用7∶93的甲醇-CH2Cl2(含有0.1％的三乙胺)洗脱出0.23g的产物，产率16％；mp 290-292℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，10.50(97.00％)；1H NMR(DMSO-d6))δ2.03-2.07(m，1H)，2.56-2.62(m，2H)，2.82-2.94(m，1H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.05(t，J＝6.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.91(m，4H)，9.11(s，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，117.9，118.9，121.7，122.4，123.5，129.7，130.4，130.9，131.6，133.3，140.6，148.4，155.0，167.0，167.2，169.8，172.7；C21H16N4O5Cl2+0.25H2O的理论值：C，52.57；H，3.47；N，11.68。实测值：C，52.22；H，3.25；N，11.56。
5.122  1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902031
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、3，4-二甲基苯基异氰酸酯(0.42mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温。过滤固体，用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(20mL)洗涤并干燥，得到1.0g的产物，产率78％；mp 238-240℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.35(98.53％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.07(m，1H)，2.12(s，3H)，2.15(s，3H)，2.46-2.62(m，2H)，2.82-2.96(m，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.6Hz，J＝5.3Hz，1H)，6.77(t，J＝5.9Hz，1H)，6.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.77-7.91(m，3H)，8.52(s，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.6，19.6，22.0，30.9，42.6，49.0，115.5，119.3，121.7，123.5，128.8，129.5，129.6，131.6，133.2，136.1，137.9，148.9，155.3，167.0，167.2，169.8，172.7；C23H22N4O5+0.4H2O的理论值：C，62.55；H，5.20；N，12.69。实测值：C，62.22；H，5.12；N，12.39。
5.123  1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2， 3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902041
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(0.41mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物在CH2Cl2(150mL)和水(150mL)的两相混合物中搅拌，并在真空下除去有机溶剂。过滤得到的固体，在室温下，将其在甲醇(100mL)中搅拌过夜，过滤并干燥，得到呈白色固体的产物(1.2g，产率88％)；mp 243-245℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，8.42(98.48％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.09(m，1H)，2.24(s，3H)，2.47-2.64(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.3Hz，J＝4.9Hz，1H)，6.92(t，J＝5.7Hz，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.66-7.92(m，4H)，8.86(s，1H)，11.14(s，1H)；13C NMR((DMSO-d6)δ18.7，22.0，30.9，42.7，49.0，116.5，117.8，121.7，123.5，127.5，129.7，131.0，131.6，133.0，133.2，139.5，148.6，155.1，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H19N4O5Cl+0.4H2O的理论值：C，57.19；H，4.32；N，12.12。实测值：C，56.80；H，4.12；N，11.75。
5.124  1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902051
将5-氨基甲基-2-基(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)、4-氯-3-(三氟甲基)-苯基异氰酸酯(0.66g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下，搅拌2天。过滤该固体，用另外的CH2Cl2(20mL)洗涤并干燥，得到1.0g的产物，产率68％；mp 285-287℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，6.01(95.01％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.84-2.94(m，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.09(t，J＝6.0Hz，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.79-7.94(m，3H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，9.29(s，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，116.3(q，J＝6.0Hz)，122.8(q，J＝270Hz)，121.6，121.7，122.5，123.5，126.6(q，J＝30Hz)，129.7，131.8，131.6，133.2，139.9，148.4，155.0，167.0，167.2，169.8，172.7；C20H16N4O5ClF3+0.5H2O的理论值：C，51.03；H，3.31；N，10.82。实测值：C，50.68；H，2.96；N，10.55。
5.125  1-苯并[1，3]二氧-5-基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、3，4-(亚甲基二氧)-苯基异氰酸酯(0.49g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。过滤该固体，用另外的二氯甲烷(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到0.86g的产物，产率64％；mp 200-202℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.10(96.75％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.09(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，2.83-2.94(m，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，1H)，5.93(s，2H)，6.70-6.80(m，3H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77-7.91(m，3H)，8.62(s，1H)，11.13(S，1H)，13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.6，49.0，110.6，100.6，108.0，110.5，121.7，123.5，129.6，131.6，133.2，134.7，141.6，147.1，148.8，155.4，167.0，167.2，169.8，172.7；C22H18N4O7+0.1H2O的理论值：C，58.43；H，4.06；N，12.39。实测值：C，58.20；H，3.78；N，12.21。
5.126  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-萘-1-基-脲
Figure BPA00001308531902071
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.0g，3.1mmol)、1-萘基异氰酸酯(0.52g，3.1mmol)和三乙胺(0.63g，6.2mmol)在THF(35mL)中的混合物在氮气下，加热至40℃，同时搅拌21小时。将该混合物冷却至室温，并分配在乙酸乙酯(100mL)和稀HCl水溶液(100mL)中，用水(2×100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物使用二氯甲烷-甲醇梯度层析，用19∶1的二氯甲烷-甲醇洗脱产物。将该物质通过制备HPLC进一步纯化，使用40-60的乙腈-水等度，得到0.3g呈白色固体的产物(21％)；mp 229-231℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.76(96.81％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.40-2.56(m，2H)，2.76-2.89(m，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，5.09(dd，J＝12.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.17(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.76-7.89(m，5H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，30.9，42.7，49.0，117.2，121.5，121.7，122.5，123.5，125.5，125.8，125.9，128.3，129.7，131.6，133.2，133.7，134.8，148.7，155.8，167.0，167.2，169.8，172.7；C25H26N4O5+0.2H2O的理论值：C，65.27；H，4.47；N，12.18。实测值：C，65.32；H，4.17；N，12.14。
5.127  1-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902081
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、异氰酸丁酯(0.33mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化，使用35∶65的乙腈-水等度，得到0.20g的产物，产率17％；mp 171-173℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，35/65CH3CN/0.1％H3PO4，3.13(97.37％)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.21-1.41(m，4H)，2.02-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.94-3.04(m，2H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.6Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.07(t，J＝5.7Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.71-7.88(m，3H)，11.12(s，1H)；13C NMR((DMSO-d6)δ13.7，19.5，22.0，30.9，32.1，39.0，42.7，49.0，121.5，123.4，129.5，131.5，133.0，149.5，158.0，167.0，167.2，169.8，172.7；C19H22N4O5的理论值：C，59.06；H，5.74；N，14.50。实测值：C，58.84；H，5.73；N，14.29。
5.128  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-戊基-脲
Figure BPA00001308531902091
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、戊异氰酸酯(0.39mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下，搅拌过夜。过滤固体，用另外的CH2Cl2(20mL)和甲醇(20mL)洗涤。将其干燥，得到0.54g的产物，产率45％；mp 176-178℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.15(98.59％)；1HNMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.42(m，6H)，2.02-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-3.03(m，3H)，4.46(d，J＝6.3Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，6.07(t，J＝5.7Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，7.71-7.88(m，3H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，21.9，22.0，28.6，29.6，30.9，39.3，42.7，48.9，121.5，123.4，129.5，131.5，133.1，149.5，158.0，167.0，167.2，169.8，172.7；C20H24N4O5的理论值：C，59.99；H，6.04；N，13.99。实测值：C，59.65；H，5.89；N，13.86。
5.129  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-己基-脲
Figure BPA00001308531902101
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、己异氰酸酯(0.43mL，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将该残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过使用55∶45的乙腈-水等度的制备HPLC纯化，得到0.67g的产物，产率54％；mp 162-164℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，3.41(99.34％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6.3Hz，3H)，1.24-1.36(m，8H)，2.03-2.07(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.96-3.03(m，2H)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H)，5.14(dd，J＝12.5Hz，J＝5.3Hz，1H)，6.07(t，J＝5.6Hz，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.71-7.76(m，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，22.0，22.1，26.0，29.9，30.9，31.0，39.37，42.8，49.0，121.6，123.4，129.5，131.5，133.1，149.5，158.0，167.1，167.2，169.8，172.7；C21H26N4O5+0.15H2O的理论值：C，60.46；H，6.35；N，13.43。实测值：C，60.17；H，6.23；N，13.57。
5.130  1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-硫脲
Figure BPA00001308531902111
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、4-氯苯基异氰酸酯(0.51g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在40℃下，搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将得到的固体在醚中搅拌过夜并过滤。将该固体通过使用40∶60的乙腈-水等度的制备HPLC纯化。将如此得到的固体在醚中搅拌过夜并过滤，得到0.75g的产物，产率55％；mp 239-241℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.19(95.49％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，4.91(d，J＝5.4Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.80-7.84(m，2H)，7.89-7.91(m，1H)，8.46(s，1H)，9.89(s，1H)，11.13(s，1H)；13CNMR((DMSO-d6)δ22.0，30.9，46.8，49.0，121.9，123.4，125.1，128.3，128.5，129.7，131.4，133.4，138.0，147.2，167.0，167.2，169.8，172.7，181.2；C21H17N4O4SCl的理论值：C，55.20；H，3.75；N，12.26。实测值：C，54.81；H，3.51；N，12.05。
5.131  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基 甲 基]-3-对甲苯基-硫脲
Figure BPA00001308531902121
将5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.0mmol)、对-异硫氰酸甲苯酯(0.45g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，6.00mmol)在THF(20mL)中的混合物加热至40℃并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤。过滤固体。蒸发所述两相滤液的有机层，将残余物与已经过滤的固体混合。将该固体在醚中搅拌过夜并过滤。将得到的固体在DMF(10mL)中搅拌，过滤，并加入另外的DMF和水洗涤。将得到固体在醚中搅拌并过滤，得到0.31g的产物，产率24％；mp 246-248℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，6.47(96.05％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.02-2.10(m，1H)，2.38(s，3H)，2.46-2.63(m，2H)，2.83-2.96(m，1H)，4.89(d，J＝5.7Hz，2H)，5.15(dd，J＝12.9Hz，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.79-7.95(m，3H)，8.23(t，1H)，9.71(S，1H)，11.13(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.5，22.0，30.9，46.9，49.0，121.9，123.4，124.1，129.3，129.6，131.4，133.4，134.1，136.0，147.6，167.0，167.2，169.8，172.7，181.1；C22H20N4O4S+0.1H2O的理论值：C，60.29；H，4.65；N，12.78。实测值：C，60.10；H，4.36；N，12.67。
5.132  1-(4-氯-苯基)-3-[2-(3S)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
步骤1：将4-溴邻苯二甲酸酐(7.53g，33.2mmol)、(3S)-3-氨基-3-甲基-哌啶-2，6-二酮氢溴化物(8.00g，44.1mmol)和乙酸钠(2.72g，33.2mmol)在乙酸(150mL)中的混合物加热回流24小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下蒸发溶剂。将残余物在水(170mL)中搅拌3小时，并将得到的固体过滤，用另外的水(80mL)洗涤，干燥，得到6.3g的5-溴-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮，产率54％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.01-2.09(m，1H)，2.53-2.73(m，3H)，7.79(dd，J＝5.7Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.06(m，2H)，11.04(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，29.0，58.9，124.9，125.9，128.3，130.0，133.0，137.4，166.6，167.2，172.0，172.1。
步骤2：经氮气喷雾使DMF(160mL)脱气1小时，加入5-溴-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(6.31g，18.0mmol)、氰化锌(1.26g，10.8mmol)、三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(0.33g，0.40mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.4g，0.7mmol)。将该反应混合物加热至120℃，3小时，冷却至60℃，并过滤通过硅藻土。用另外的DMF(100mL)洗涤过滤物，并在真空下蒸发滤液。将残余物在水中(200mL)搅拌2天并过滤，用另外的水(50mL)洗涤并干燥。将得到的固体与丙酮(50mL)研磨并搅拌1小时，过滤，用另外的丙酮(40mL)洗涤。干燥，得到4.7g的2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈，产率88％；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，5.21(98.40％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.10(m，1H)，2.51-2.73(m，3H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，11.06(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.5，28.9，59.1，116.7，117.4，123.8，126.9，131.7，134.4，138.8，166.3，166.6，171.8，172.2。
步骤3：将2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(4.70g ，15.8mmol)、4N HCl(21mL)、10％的Pd-C(1.88g)在CH3OH(200mL)中的混合物在50psi的H2下，氢化16小时。加入水(24mL)，并将该反应混合物过滤通过硅藻土。用另外的甲醇(50mL)洗涤过滤物。浓缩滤液并干燥，得到3.5g的5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，产率66％；HPLC，Waters SymmetryC-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，1.00(97.70％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(s，3H)，2.03-2.10(m，1H)，2.49-2.61(m，2H)，2.66-2.75(m，1H)，4.23(s，2H)，7.89-8.03(m，3H)，8.68(br，3H)，11.04(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.9，28.6，29.0，41.6，58.9，123.2，123.5，130.8，131.4，135.3，141.2，167.5，167.6，172.1，172.2。
步骤4：将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.51g，1.5mmol)、4-氯苯基异氰酸酯(0.19mL，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL，3.0mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将残余物使用甲醇-CH2Cl2梯度层析，用4∶96的甲醇-CH2Cl2洗脱产物。将得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到0.39g的产物，产率57％；mp 245-247℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，45/55CH3CN/0.1％H3PO4，4.76(99.33％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，1.99-2.08(m，1H)，2.54-2.60(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.75-7.83(m，3H)，8.87(s，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，42.6，58.7，119.3，121.3，123.1，124.7，128.4，129.5，131.3，133.2，139.3，148.4，155.1，167.8，167.9，172.1，172.2；C22H19N4O5Cl的理论值：C，58.09；H，4.21；N，12.32。实测值：C，57.70；H，4.20；N，11.99。
5.133  1-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.40g，1.2mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(0.18mL，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.4mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤有机相，干燥，并在真空下蒸发。将得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到0.54g的产物，产率90％；mp 168-170℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，6.04(98.93％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，2.63-2.72(m，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，6.91(t，J＝6.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.75-7.83(m，3H)，8.95(s，1H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，28.6，29.1，42.6，58.7，118.9，120.2(q，J＝254Hz)，121.3，121.6，123.1，129.5，131.4，133.2，139.6，142.1，148.4，155.1，167.8，167.9，172.1，172.2；C23H19N4O6F3的理论值：C，54.77；H，3.80；N，11.11。实测值：C，54.57；H，3.44；N，10.93。
5.134  1-己基-3-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902161
将5-氨基甲基-2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.51g，1.5mmol)、异氰酸己酯(0.22mL，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL，3.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在室温下，搅拌1小时。浓缩该反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用稀HCl水溶液(2×150mL)和水(2×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发。将得到的固体在醚中搅拌过夜，过滤并干燥，得到0.50g的产物，产率78％；mp 195-197℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，45/55 CH3CN/0.1％H3PO4，4.25(98.51％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6.6Hz，3H)，1.24-1.30(m，6H)，1.32-1.38(m，2H)，1.89(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.63-2.76(m，1H)，2.99(dd，J＝12.9Hz，J＝6.6Hz，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，6.06(t，J＝5.7Hz，1H)，6.50(t，J＝6.3Hz，1H)，7.68-7.80(m，3H)，11.02(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，21.0，22.0，26.0，28.6，29.1，29.9，31.0，39.3，42.7，58.7，121.2，123.0，129.3，131.3，133.0，149.4，158.0，167.8，167.9，172.1，172.2；C22H28N4O5+0.10H2O的理论值：C，61.41；H，6.61；N，13.02。实测值：C，61.16；H，6.66；N，12.70。
5.135  1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902171
步骤1：将4-溴-2-甲基苯甲酸(100g，465mmol)、碘代甲烷(95g，670mmol)和碳酸氢钠(112g，1340mmol)在DMF(325mL)中的机械搅拌混合物在80℃下，加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并分配在水(1500mL)和4∶1的己烷∶乙酸乙酯(1500mL)中。用水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，得到110g呈油状的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，产率100％；1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，7.40-7.78(m，3H)。
步骤2：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(115g，500mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(90g，500mmol)和AIBN(3.1g)在乙腈(700mL)中的机械搅拌混合物加热45分钟至轻微回流，并保持回流21小时。将该反应混合物冷却至室温，用饱和的亚硫酸氢钠水溶液稀释，并在真空中浓缩。将残余物分配在水和1∶1的己烷∶乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤有机相，并过滤通过硅胶垫片。在真空下除去溶剂，得到油/固体混合物，将其溶于醚中并过滤。将滤液在使用己烷-乙酸乙酯梯度的硅胶上层析，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱产物，得到102g的4-溴-2-溴乙基-苯甲酸甲酯，产率66％；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，4.99(s，2H)，7.67-7.97(m，3H)。
步骤3：向4-溴-2-溴乙基-苯甲酸甲酯(121g，390mmol)和3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(64.2g，390mmol)在DMF(400mL)中的机械搅拌混合物中，经75分钟，滴加三乙胺(98.5g，980mmol)处理。在完成加入后，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。按顺序加入乙酸(50mL)、水(2500mL)及乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物(600mL)淬灭该混合物。在搅拌该混合物20分钟后，过滤固体，用水洗涤并风干过夜。将固体在乙酸(200mL)中搅拌并回流2小时。将该混合物冷却至室温并过滤。用另外的乙酸、己烷洗涤固体，风干过夜，得到25.4g呈灰色固体的3-(5-溴-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，产率20％；1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.04(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，4.34(d，J＝17.7Hz，1H)，4.47(d，J＝17.7Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝0.9Hz，1H)，11.00(s，1H)。
步骤4：将3-(5-溴-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(25.2g，78mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁(2.0g)、三(双亚苄基丙酮)双钯(2.0g)和氰化锌(9.4g，80mmol)在DMF(300mL)中的机械搅拌混合物加热至120℃，并在该温度下搅拌19小时。将该反应混合物冷却至40℃，并加入另外9.4g的氰化锌、2g的双(二苯基膦基)二茂铁和2g的三(双亚苄基丙酮)双钯。将该混合物在120℃下搅拌2小时，冷却至室温并用水(900mL)淬灭。过滤固体，用另外的水洗涤并风干过夜。将固体在热的乙酸(200mL)中搅拌20分钟。过滤固体，用另外的乙酸、乙酸乙酯和己烷洗涤，并风干，得到30.8g呈灰色固体的粗2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈；1HNMR(DMSO-d6)δ1.99-2.06(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.42(d，J＝17.7Hz，1H)，4.55(d，J＝17.7Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8Hz，J＝0.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，11.03(s，1H)。
步骤5：将2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(9.2g，34mmol)、10％的Pd-C(1.7g)和浓HCl(5.3g)在N-甲基吡咯烷酮(300mL)中的混合物在58psi下，氢化过夜。将粗反应混合物过滤通过硅藻土，并用水洗涤催化剂。在真空下浓缩混合的滤液，并通过从异丙醇-水(1.9g，18％)分级结晶残余物分离出产物3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(1.9g，18％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.20(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.58-2.80(m，1H)，2.87-2.99(m，1H)，4.16(s，2H)，4.35(d，J＝17.5Hz，1H)，4.49(d，J＝17.5Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.43(br，3H)，11.01(s，1H)。
步骤6：将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.6mmol)、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(0.27g，1.6mmol)和TEA(0.32g，3.2mmol)在THF(25mL)中的混合物在N2下，加热至40℃，同时搅拌。3小时后，加入另一部分的3-氯-4-甲基异氰酸酯(0.17g，1.1mmol)，并进行搅拌2小时。过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤液。将固体与10mL的1∶1的丙酮-DMF研磨并过滤。用丙酮洗涤过滤物，并在真空下干燥固体，得到430mg的产物，产率60％；mp 258-260℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，4.49(98.75％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.96(m，1H)，2，16(s，3H)，2.25-2.39(m，1H)，2.50-2.55(m，1H)，2.78-2.91(m，1H)，4.24(d，J＝18.0Hz，1H)，4.33-4.41(m，3H)，5.04(dd，J＝13.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，6.73(t，J＝6.0Hz，1H)，7.04-7.13(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，7.59-7.44(m，2H)，8.69(s，1H)，10.92(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.7，22.5，31.2，42.8，47.1，51.5，116.4，117.6，121.9，122.9，126.9，127.4，130.3，131.0，133.0，139.6，142.4，144.7，155.1，167.9，171.0，172.9；C22H21ClN4O4的理论值：C，59.93；H，4.80；N，12.71。实测值：C，59.77；H，4.61；N，12.69。
5.136  1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902201
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.6mmol)、4-氯苯基异氰酸酯(0.25g，1.6mmol)和TEA(0.32g，3.2mmol)在THF(25mL)中的混合物在N2下，加热至40℃，同时搅拌。在3小时后，加入另一部分的4-氯苯基异氰酸酯(0.17g，1.1mmol)，并进行搅拌2小时。过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤过滤物。将固体通过使用35∶65的乙腈-水等度的制备HPLC纯化，得到0.22g的产物，产率32％；mp270-272℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.28(95.95％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.35-2.41(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，4.31(d，J＝15.0Hz，1H)，4.41-4.48(m，3H)，5.11(dd，J＝13.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，7.24-7.52(m，6H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.5，119.2，121.9，122.9，124.6，126.9，128.4，130.3，139.4，142.4，144.7，155.1，167.9，171.0，172.9；C21H19CIN4O4+0.2H2O的理论值：C，58.60；H，4.54；N，13.02。实测值：C，58.50；H，4.15；N，12.69。
5.137  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-己基-脲
Figure BPA00001308531902211
将3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.6mmol)、己基异氰酸酯(0.20g，1.6mmol)和TEA(0.32g，3.2mmol)在THF(25mL)中的混合物在N2下，加热至40℃，同时搅拌。在3小时后，加入另一部分的己基异氰酸酯(0.20g，1.6mmol)，并进行搅拌20小时。过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤过滤的固体，并在真空下干燥，得到0.60g的产物，产率92％；mp 234-236℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1mL/min，240nm，35/65CH3CN/0.1％H3PO4，3.57(96.04％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25-1.38(m，8H)，1.99-2.02(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.87-3.03(m，3H)，4.26-4.32(m，3H)，4.43(d，J＝18.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.5Hz，J＝4.5Hz，1H)，5.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.39(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5，1H)，7.44(s，1H)，7.66(d，J＝6.0Hz，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.9，22.1，22.5，26.0，29.9，31.0，31.1，39.3，42.9，47.0，51.5，121.7，122.8，126.8，130.1，142.3，145.6，158.0，168.0，171.0，172.9；C22H28N4O4+0.1H2O的理论值：C，62.70；H，7.07；N，13.93。实测值：C，62.66；H，6.89；N，13.87。
5.138  (3’S)-3-(3’-甲氧基-苯基)-1-甲基-1-[2-(3-甲基-2’，6’-二氧-哌啶 -3’-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902221
5.138.1  (3’S)-4-甲基氨基甲基-2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-异 吲哚-1，3-二酮盐酸盐
Figure BPA00001308531902222
步骤1：将氢氧化钾(1.3g，23.1mmol)在水中(5mL)的溶液加入到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]邻苯二甲酸二甲酯(2.6g，7.7mmol)在甲醇(35mL)中的搅拌溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，并加入水(30mL)。将得到的混合物用醚(30mL)洗涤。将水层用4N HCl酸化至pH＝2。用CH2Cl2(3×40mL)萃取该混合物并干燥。除去溶剂，得到3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-邻苯二甲酸和一甲基酯的混合物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：将3-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]邻苯二甲酸(2.5g，7.71mmol)和(3S)-3-氨基-3-甲基哌啶-2，6-二酮氢溴化物一水合物(2.0g，8.48mmol)在吡啶(40mL)中的混合物回流过夜。将该混合物冷却并浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)和水(50mL)中。用水(50mL)、1N柠檬酸(50mL)、水(50mL)、饱和的NaHCO3(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤EtOAc溶液，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，并将残余物通过层析(SiO2，CH2Cl2∶EtOAc9∶1)纯化，得到(3’S)-甲基-[2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.99g，31％)。
步骤3：将2N HCl/醚(3mL)加入到(3S)-甲基-[2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚4-基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.99g，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物过夜。加入醚(20mL)，过滤该混合物并干燥，得到(3’S)-4-甲基氨基甲基-2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.73g，87％)：1HNMR(DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.56(s，2H)，8.05-7.88(m，3H)，4.56-4.45(m，2H)，2.73-2.53(m，6H)，2.10-2.04(m，1H)，2.02(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.15，171.96，168.08，167.31，136.48，134.68，131.26，130.23，129.05，123.59，58.84，54.88，45.73，32.42，29.09，28.55，21.04。
5.138.2  (3’S)-3-(3’-甲氧基-苯基)-1-甲基-1-[2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌 啶-3’-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-脲
将3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.4g，2.6mmol)加入到(3’S)-4-甲基氨基-甲基-2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐和三乙胺(0.3g，3.0mmol)在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(70mL)中，用1NHCl(30mL)、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。除去溶剂，并将残余物通过层析(SiO2，CH2Cl2∶EtOAc 8∶2)纯化，得到(3’S)-3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1-[2-(3’-甲基-2’，6’-二氧-哌啶-3’-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基-甲基]-脲(0.7g，74％)。mp 166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.46(s，1H)，7.83(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.07(m，3H)，6.55-6.51(m，1H)，4.98(s，2H)，3.70(s，3H)，3.03(s，3H)，2.72-2.51(m，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.91(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.46，172.44，168.70，167.99，159.59，155.88，141.87，138.74，135.11，132.51，131.98，129.20，127.57，121.78，112.38，107.68，105.78，59.01，55.15，47.67，35.39，29.38，28.86，21.31；C24H24N4O6的理论值：C，62.06；H，5.21；N，12.06。实测值：C，62.15；H，5.32；N，11.71。
5.139  1-(2，6-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902241
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.423g，1.15mmol)和2，6-二氯苯基异氰酸酯(0.216g，1.15mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.32mL，2.30mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(2，6-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.156g。产率29％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，3.74min(99.7％)；mp：238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.08(m，1H，CH)，2.31-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CH)，2.84-3.01(m，1H，CH)，4.24-4.51(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，NCH)，6.96(t，J＝5.9Hz，1H，NH)；7.23-7.33(m，1H，Ar)，7.42-7.57(m，4H，Ar)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.19(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.48，31.20，43.02，47.07，51.56，121.66，122.85，126.73，128.12，128.38，130.23，133.88，134.07，142.30，144.96，155.13，167.96，171.01，172.86；LCMS：MH＝461，463；C21H18N4O4Cl2+0.1H2O的理论值：C，54.47；H，3.96；N，12.10；Cl，15.31。实测值：C，54.12；H，3.71；N，11.85；Cl，15.31。
5.140  1-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-氟-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902251
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.80mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(0.25g，1.80mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.51mL，3.60mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(20mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈黄白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲(0.51g，产率68％)：HPLC：Waters SymmetryC18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.13min(98.98％)；mp：262-264℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.13(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，2.54-2.69(m，1H)，2.82-3.00(m，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，4.37-4.55(m，3H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，6.73(t，J＝5.9Hz，1H)，7.06(t，J＝8.9Hz，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.52(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，115.1(d，J＝22.0Hz，)，119.4(d，J＝6.6Hz)，121.9，122.9，126.9，130.3，136.8，142.4，144.9，155.3(d，J＝4.4Hz)，158.5，168.0，171.0，172.9；LCMS：MH＝411；C21H19FN4O4的理论值：C，61.46；H，4.67；N，13.65。实测值：C，61.44；H，4.53；N，13.46。
5.141  1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902261
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.80mmol)和3-氯-4-氟苯基异氰酸酯(0.31g，1.80mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.51mL，3.60mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(20mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.47g，产率78％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.40min(98.65％)；mp：224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.08(m，1H)，2.29-2.47(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.81-3.01(m，1H)，4.31(m，J＝I 7.2Hz，1H)，4.37-4.53(m，3H)，5.11(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，6.86(t，J＝5.9Hz，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝6.8，J＝1.7Hz，1H)，8.88(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.1，42.7，47.0，51.5，116.6(d，J＝22.0Hz)，117.8(d，J＝6.6Hz)，119.0(d，J＝11.0Hz)，121.9，122.9，126.9，130.3，137.7(d，J＝3.3Hz)，142.3，144.6，150.2，153.4，155.0，167.9，170.9，172.8；LCMS：MH＝445/447；C21H18ClFN4O4的理论值：C，56.70；H，4.08；N，12.59。实测值：C，56.54；H，3.93；N，12.23。
5.142  1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902271
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.00mmol)和3，4-二甲基苯基异氰酸酯(0.15g，1.00mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(20mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.30g，产率71％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.02min(97.86％)；mp：254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H)，2.12(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30-2.47(m，1H)，2.60(d，J＝17.2Hz，1H)，2.82-3.00(m，1H)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H)，4.36-4.50(m，3H)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H)，6.66(t，J＝5.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.7，8.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.60，19.62，22.49，31.20，42.77，47.10，51.56，115.35，119.15，121.86，122.91，126.89，128.67，129.49，130.26，136.08，138.03，142.36，144.96，155.26，167.95，170.98，172.85；C23H24N4O4的理论值：C，65.70；H，5.75；N，13.33。实测值：C，65.48；H，5.62；N，13.20。
5.143  1-(3.4-二甲氧基苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902281
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和1-异氰酰基-4-戊基-苯(0.16ml，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(370mg，80％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4 in H2O：tR＝6.40min(97％)；mp.286-288℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.12-1.38(m，4H，CH2+CH2)，1.52(quin，J＝7.3Hz，2H，CH2)，1.86-2.09(m，1H，CHH)，2.29-2.43(m，1H，CHH)，2.44-2.48(m，2H，CH2)，2.62(br.s.，1H，CHH)，2.82-3.01(m，1H，CHH)，4.24-4.50(m，4H，CH2+CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CHN)，6.67(t，J＝5.9Hz，1H，Ar)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，NH)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.50(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.92，21.94，22.49，30.80，31.18，34.39，42.76，47.10，51.56，117.87，121.85，122.91，126.88，128.35，130.26，135.00，137.99，142.38，144.94，155.28，167.95，170.99，172.85；LCMS MH＝463。C26H30N4O4+0.1H2O的理论值：C，67.25，H，6.56，N，12.07；实测值：C，67.08，H，6.33，N，12.01。
5.144  1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和4-异氰酰基-1，2-二甲氧基-苯(0.15ml，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(400mg，91％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％在H2O的H3PO4：tR＝2.43min(97％)；mp.216-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.79-2.12(m，1H，CHH)，2.25-2.47(m，1H，CHH)，2.62(br.s.，1H，CHH)，2.81-3.01(m，1H，CHH)，3.69(d，J＝6.0Hz，6H，OCH3+OCH3)，4.24-4.53(m，4H，CH2+CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CHN)，6.64(t，J＝5.9Hz，1H，Ar)，6.82(s，2H，Ar)，7.18(s，1H，Ar)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，NH)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.46(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.77，47.12，51.56，55.28，55.88，103.55，109.60，112.56，121.83，122.91，126.85，130.25，134.15，142.36，143.51，145.03，148.73，155.35，167.95，170.99，172.85。LCMS MH＝453。C23H24N4O6的理论值：C，61.06，H，5.35，N，12.38，实测值：C，59.84，H，4.87，N，12.13。
5.145  1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902311
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和1-氯-3-异氰酰基-2-甲基-苯(0.13ml，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(400mg，91％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％在H2O中的H3PO4：tR＝3.23min(97％)；mp.252-254℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.08(m，5H，CHH)，2.25(s，3H，CH3)，2.33-2.47(m，1H，CHH)，2.61-2.64(m.，1H，CHH)，2.82-3.01(m，1H，CHH)，4.25-4.55(m，4H，CH2+CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，NCH)，6.98-7.20(m，3H，Ar)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.53(s，1H，NH)，7.67-7.83(m，2H，Ar)，8.02(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.62，22.49，31.20，42.90，47.12，51.58，120.32，121.96，123.01，125.74，126.78，126.95，130.35，133.39，139.61，142.42，144.61，155.31，167.93，170.99，172.86。LCMS MH＝441。C22H21ClN4O3+0.05HCl的理论值：C，59.69，H，4.79，N，12.66，Cl，8.41，实测值：C，59.44，H，4.57，N，12.51，Cl，8.43。
5.146  1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2， 3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902321
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和1-氯-2-异氰酰基-4-三氟甲基-苯(0.15ml，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(240mg，49％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％在H2O中的H3PO4：tR＝7.88min(99％)；mp.240-242℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H，CHH)，2.39(qd，J＝4.3，13.2Hz，1H，CHH)，2.63(br.s.，1H，CHH)，2.82-3.02(m，1H，CHH)，4.24-4.55(m，4H，CH2+CH2)，5.12(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，NCH)，7.30(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.55(s，1H，Ar)，7.69(dd，J＝8.0，15.4Hz，2H，Ar)，7.78(t，J＝5.7Hz，1H，Ar)，8.49(s，1H，NH)，8.66(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)。13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.80，47.13，51.58，116.19，116.25，118.54，122.07，123.06，124.60，125.64，127.02，127.90，128.32，130.23，130.49，137.51，142.49，143.95，154.67，167.89，170.98，172.85.LCMS MH＝495；C22H18ClF3N4O4+0.05HCl的理论值：C，53.20，H，3.66，N，7.49，Cl，11.28，实测值：C，53.08，H，3.39，N，7.64，Cl，11.29。
5.147  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902331
在氮气下，将TEA(0.3ml，2.2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.32g，0.85mmol)和1-乙基-4-异氰酰基-苯(0.14ml，1mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲(230mg，64％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％在H2O中的H3PO4：tR＝3.53min(98％)；mp.263-265℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H，CHH)，2.38(qd，J＝4.2，13.1Hz，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CHH)，2.84-3.00(m，1H，CHH)，4.26-4.50(m，4H，CH2+CH2)，5.03(s，2H，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CHN)，6.64(t，J＝5.9Hz，1H，Ar)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.26-7.48(m，8H，Ar)，7.51(s，1H，NH)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.43(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.79，47.10，51.56，69.38，114.92，119.44，121.85，122.91，126.88，127.59，127.68，128.35，130.25，133.73，137.26，142.36，145.00，153.02，155.41，167.95，170.99，172.86；LCMS MH＝421。C23H24N4O4+0.15CH3CN的理论值：C，65.60，H，5.78，N，13.62，实测值：C，65.42，H 5.69，N 13.24。
5.148  1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和4-氯-1-异氰酰基-2-甲基-苯(0.17mgl，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(380mg，90％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％在H2O中的H3PO4：tR＝3.6min(99％)；mp.256-258℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.08(m，1H，CHH)，2.19(s，3H，CH3)，2.31-2.47(m，1H，CHH)，2.63(br.s.，1H，CHH)，2.82-3.00(m，1H，CHH)，4.27-4.51(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝5.2，13.3Hz，1H，CHN)，7.09-7.24(m，3H，Ar)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.53(s，1H，NH)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.87(d，J＝3.4Hz，1H，Ar)，7.90(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.61，22.49，31.20，42.83，47.12，51.58，121.64，121.98，122.99，125.36，125.77，126.97，129.04，129.46，130.36，137.14，142.42，144.58，155.22，167.92，170.99，172.85；LCMS MH＝441。C22H21ClN4O4+0.2H2O的理论值：C，59.45，H，4.85，N，12.60，Cl，7.98；实测值：C，59.21，H，4.71，N 12.46，Cl，8.21。
5.149  1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2.6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
在氮气下，将TEA(0.28ml，2mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1mmol)和1-异氰酰基-3，5-二甲基-苯(0.17mg，1mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌1小时，在此期间，其保持悬浮液。然后，监测反应以确定反应完全。加入3.5％HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离固体，用另外的3.5％HCl水溶液(20mL)和乙腈(20mL)洗涤固体，得到呈白色固体的1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(280mg，67％)。HPLC：Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5micro，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％在H2O中的H3PO4：tR＝3.4min(96％)；mp.289-291℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(m，1H，CHH)，2.19(s，6H，CH3+CH3)，2.38(qd，J＝4.4，13.1Hz，1H，CHH)，2.54-2.66(m，1H，CHH)，2.80-3.02(m，1H，CHH)，4.17-4.58(m，4H，CH2+CH2)，5.11(dd，J＝5.2，13.3Hz，1H，CHN)，6.54(s，1H，Ar)，6.69(t，J＝5.9Hz，1H，Ar)，7.03(s，2H，Ar)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，NH)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.45(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)。13C NMR(DMSO-d6)δ21.12，22.49，31.20，42.76，47.10，51.56，115.54，121.88，122.78，122.93，126.91，130.27，137.49，140.19，142.38，144.93，155.21，167.95，170.99，172.85；LCMS MH＝421。C23H24N4O4+0.1H2O的理论值：C，65.42，H，5.78，N，13.27；实测值：C，65.15，H，5.58，N 13.18。
5.150  1-(3，4-二氯-苯基)-3[2-(2，6二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902361
将3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.19g，1.0mmol)加入到3-(5-(氨基甲基)-1-氧异二氢吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.31g，1.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物中，接着滴加三乙胺(0.31mL)。1小时后，加入水(20mL)。过滤固体沉淀物，用4％HCl水溶液洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.43g，产率60％)；mp 238-240℃；HPLC，Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，7.87(99.70％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.01(m，1H)，2.33-2.46(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，4.34(d，1H，J＝17.4)，4.35-4.79(m，3H)，5.11(dd，1H，J＝13.2，J＝5.4)，6.93(t，1H，J＝5.7)，7.27(dd，1H，J＝8.7，J＝2.4)，7.46(m，3H)，7.70(d，1H，J＝7.8)，7.86(d，1H，J＝2.1)，9.00(s，1H)，10.97(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.5，117.8，118.9，121.9，122.3，122.9，123.0，127.0，130.3，130.9，140.6，142.4，144.5，154.9，167.9，171.0，172.9。C21H18Cl2N4O4+0.9CH2Cl2的理论值：C，48.92；H，3.71；N，10.42。实测值：C，48.87；H，3.48；N，10.73。
5.151  1-叔-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902371
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.60mmol)和异氰酸叔丁酯(0.19mL，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.45mL，3.20mmol)。18小时后，加入水(200mL)，并用CH2Cl2(5×100mL)萃取产物。混合有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。将得到的残余物在Et2O(50mL)中研磨18小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-叔-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.24g，40％yield)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，20/80CH3CN/0.1％H3PO4，7.51min(98.18％)；mp：260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H，3CH3)，1.89-2.11(m，1H，CHH)，2.28-2.48(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.6Hz，1H，CHH)，2.80-3.04(m，1H，CHH)，4.17-4.36(m，3H，CHH，CH2)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CH)，5.78(s，1H，Ar)，6.20(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.44(s，1H，NH)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，29.30，31.21，42.58，47.10，49.11，51.56，121.73，122.87，126.75，130.14，142.32，145.55，157.28，167.98，171.00，172.85；LCMS：MH＝373；C19H24N4O4的理论值：C，61.28；H，6.50；N，15.04。实测值：C，61.00；H，6.57；N，15.03。
5.152  1-(4-叔丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和4-(叔丁基)苯基异氰酸酯(0.18g，1.0mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.22g，2.2mmol)。2小时后，加入4％HCl水溶液(30mL)，过滤固体，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.34g，产率76％)；mp 254-256℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，7.71(96.94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，1.97-2.01(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，4.30(d，2H，J＝17.3Hz)，4.45(d，2H，J＝17.3Hz)，5.10(dd，1H，J＝12.9Hz，J＝4.5Hz)，6.68(t，1H，J＝4.8Hz)，7.23(dd，2H，J＝8.4Hz，J＝1.5)，7.31(dd，2H，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，8.54(s，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，31.3，33.8，42.7，47.1，51.6，117.6，121.8，122.9，125.2，126.9，130.3，137.7，142.4，143.4，144.9，155.3，167.9，170.9，172.8；LCMS：MH＝449；C25H28N4O4+0.5H2O的理论值：C，65.63；H，6.39；N，12.25。实测值：C，65.24；H，6.17；N，12.29。
5.153  1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902391
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.40mmol)和2-氯苯基异氰酸酯(0.16mL，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(40mL)，过滤分离固体，并用水(20mL)洗涤。将粗产物在EtOAc(50mL)中研磨0.5小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.56g，产率97％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，6.35min(98.37％)；mp：235-237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.77-2.14(m，1H，CHH)，2.23-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，2.77-3.04(m，1H，CHH)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.39-4.61(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，CH)，6.88-7.04(m，1H，Ar)，7.15-7.32(m，1H，Ar)，7.34-7.50(m，2H，Ar)，7.54(s，1H，NH)，7.58(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.17(d，J＝6.0Hz，2H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.21，42.83，47.14，51.59，120.86，121.28，122.01，122.61，123.03，127.00，127.45，129.08，130.44，136.57，142.48，144.30，154.83，167.92，171.00，172.85；LCMS：MH＝427/429；C21H19N4O4Cl的理论值：C，59.09；H，4.49；N，13.13；Cl，8.31。实测值：C，58.86；H，4.26；N，12.88；Cl，8.32。
5.154  1-(3-氯-苯基)-3[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902401
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.50g，1.40mmol)和3-氯苯基异氰酸酯(0.16mL，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(40mL)，过滤分离固体，并用水(20mL)洗涤。将粗产物在EtOAc(50mL)中研磨0.5小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.52g，产率90％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，9.26min(96.05％)；mp：215-217℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.12(m，1H，CHH)，2.27-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，2.77-3.03(m，1H，CHH)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.37-4.54(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，6.85(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，6.90-7.07(m，1H，Ar)，7.10-7.34(m，2H，Ar)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，7.61-7.78(m，2H，Ar)，8.88(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.21，42.80，47.13，51.59，116.12，117.10，120.73，121.91，122.94，126.91，130.22，130.33，133.09，141.95，142.39，144.64，155.00，167.93，171.00，172.85；LCMS：MH＝427/429；C21H19N4O4Cl的理论值：C，59.09；H，4.49；N，13.13；Cl，8.31。实测值：C，58.82；H，4.22；N，13.03；Cl，8.32。
5.155  1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3- 二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902411
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.5g，1.4mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(0.31g，1.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌3小时，然后，加入4％HCl水溶液(3O mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.57g，产率86％)；mp 261-263℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，8.57(98.52％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.02(m，1H)，2.13-2.46(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.28-4.48(m，4H)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，6.98(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝11.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝2.4Hz)，9.18(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.6，116.2(q，J＝5.6Hz)，121.5，121.9，122.4，122.8(q，J＝271Hz)，122.9，126.6(q，J＝30Hz)，126.9，130.3，131.8，140.0，142.4，144.5，154.9，167.9，171.0，172.8；LCMS：MH＝495，497；C22H18ClF3N4O4+0.1H2O的理论值：C，53.20；H，3.69；N，11.28。实测值：C，52.83；H，3.47；N，11.15。
5.156  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和4-(三氟甲硫基)苯基异氰酸酯(0.31g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该反应在0℃下，搅拌2小时，然后，加入4％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲(0.34g，产率51％)；mp 218-220℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，50/50 CH3CN/0.1％H3PO4，3.18(97.19％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.97-2.02(m，1H)，2.31-2.46(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.87-2.98(m，1H)，4.28-4.48(m，4H)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，6.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52-7.64(m，5H)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，9.08(s，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，42.8，47.1，51.5，113.0，118.4，121.9，122.9，126.9，129.6(q，J＝306Hz)，130.3，137.3，142.4，143.6，144.5，154.8，167.9，171.0，172.8；LCMS：MH＝493；C22H19F3N4O4S+0.2H2O的理论值：C，53.27；H，3.94；N，11.29。实测值：C，53.06；H，3.59；N，11.12。
5.157  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和-(三氟甲基)-4-甲基苯基异硫氰酸酯(0.30g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌60小时，然后，加入10％的HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲(0.50g，产率76％)；mp 238-240℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，8.02(98.09％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.07(m，1H)，2.27-2.47(m，4H)，2.58-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.32(d，1H，J＝17.4Hz)，4.46(d，1H，J＝17.4Hz)，4.87(d，2H，J＝5.4Hz)，5.11(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55-7.60(m，2H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(s，1H)，8.44(s，1H)，9.83(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.1，22.5，31.2，47.1，51.6，120.4，122.1，122.9，124.3(q，J＝272)，126.6，126.8，127.0，127.1，127.4，130.4，131.3，132.4，137.5，143.2，167.9，171.0，172.8，181.2；LCMS：MH＝491；C22H19F3N4O4S的理论值：C，56.32；H，4.32；N，11.42。实测值：C，56.31；H，4.12；N，11.36。
5.158  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲
Figure BPA00001308531902441
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯(0.33g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌16小时，然后，加入4％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲(0.33g，产率48％)；mp 229-231℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，50/50CH3CN/0.1％H3PO4，4.08(98.31％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.04(m，1H)，2.32-2.47(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.32(d，1H，J＝17.4Hz)，4.46(d，1H，J＝17.4Hz)，4.89(d，2H，J＝5.4Hz)，5.12(dd，1H，J＝13.2Hz，J＝5.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(s，1H)，7.64-7.73(m，5H)，8.60(s，1H)，10.02(s，1H)，10.99(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.5，31.2，47.0，47.1，51.6，116.2，122.2，122.8，122.9，127.2，129.6(q，J＝306)，130.5，136.8，142.3，142.7，143.0，167.9，171.0，172.8，180.8；LCMS：MH＝509；C22H19F3N4O3S2+0.1H2O的理论值：C，51.78；H，3.79；N，10.98。实测值：C，51.55；H，3.55；N，10.85。
5.159  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-乙氧基-苯基)-腺
Figure BPA00001308531902451
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.40mmol)和4-乙氧基苯基异氰酸酯(0.20mL，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(15mL)。过滤分离固体，用水(30mL)洗涤。将粗固体在EtOAc(15mL)中浆液化4小时，然后过滤，用EtOAc(15mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲(0.66g，产率100％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，7.43min(99.34％)；mp：277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.85-2.14(m，1H，CHH)，2.23-2.47(m，1H，CHH)，2.59(d，J＝17.6Hz，1H，CHH)，2.79-3.07(m，1H，CHH)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，4.23-4.36(m，1H，CHH)，4.36-4.55(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，CH)，6.62(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.40(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.72，22.49，31.20，42.79，47.10，51.56，63.04，114.44，119.52，121.85，122.91，126.88，130.25，133.39，142.36，145.03，153.24，155.44，167.96，170.99，172.86；LCMS：MH＝437；C23H24N4O5的理论值：C，63.29；H，5.54；N，12.84。实测值：C，63.27；H，5.46；N，12.73。
5.160  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3(4-三氟甲氧基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902471
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.40mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(0.20mL，1.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(15mL)，过滤分离固体，并用水(30mL)洗涤。将粗固体在EtOAc(15mL)中浆液化4小时，然后过滤，用EtOAc(15mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲(0.43g，产率67％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，8.87min(98.89％)；mp：269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.13(m，1H，CHH)，2.25-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，2.79-3.08(m，1H，CHH)，4.22-4.38(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.38-4.57(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CH)，6.81(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H，Ar)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.48-7.60(m，3H，Ar)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.87(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.18，42.79，47.12，51.56，120.08(q，M03)，118.80，120.08(q，J＝250Hz)，121.56，121.86，122.93，126.88，130.30，139.71，142.07，142.38，144.69，155.10，167.93，170.99，172.85；LCMS：MH＝477；C22H19N4O5F3的理论值：C，55.47；H，4.02；N，11.76；F，11.96。实测值：C，55.27；H，3.88；N，11.73；F，11.99。
5.161  1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲
Figure BPA00001308531902481
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯(0.26g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后，加入10％的HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲(0.52g，产率84％)；mp 240-242℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，7.11(97.48％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.06(m，1H，CHH)，2.29(s，3H，CH3)，2.35-2.47(m，1H，CHH)，2.55-2.67(m，1H，CHH)，2.84-3.00(m，1H，CHH)，4.32(d，1H，CHH)，4.46(d，1H，CHH)，4.86(d，J＝5.1Hz，2H，CH2和CHH)，5.11(dd，1H，CH)，7.25(dd，1H，Ar)，7.28(d，1H，Ar)，7.47(d，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)，7.70(d，1H，Ar)，8.37(t，1H，NH)，9.73(s，1H，NH)，11.00(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.96，22.49，31.20，47.13，51.58，122.14，122.88，123.48，127.13，130.39，130.97，131.12，132.67，138.29，142.27，143.32，167.92，170.99，172.86，181.00；LCMS：MH＝457/459；C22H21ClN4O3S的理论值：C，57.83；H，4.63；N，12.26。实测值：C，57.57；H，4.51；N，12.21。
5.162  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902491
在0℃下，将TEA(0.28g，2.8mmol)加入到3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.50g，1.4mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.21g，1.4mmol)在乙腈(30mL)中的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，然后，加入10％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲(0.48g，产率84％)；mp255-257℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，6.39(99.34％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H，CHH)，2.29-2.47(m，1H，CHH)，2.54-2.66(m，1H，CHH)，2.83-2.99(m，1H，CHH)，3.69(s，3H，CH3)，4.30(d，1H，CHH)，4.36-4.50(m，3H，CH2and CHH)，5.11(dd，1H，CH)，6.65(t，1H，NH)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H，Ar)，7.31(d，2H，Ar)，7.44(d，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.69(d，1H，Ar)，8.44(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.60，22.49，31.20，42.79，45.69，47.10，51.56，55.12，113.86，119.50，121.85，122.91，126.88，130.25，133.50，142.36，145.03，153.98，155.45，167.96，170.99，172.86；LCMS：MH＝423；C22H22N4O5+0.1H2O的理论值：C，62.55；H，5.25；N，13.26。实测值：C，62.12；H，5.36；N，13.21。
5.163  1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902501
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.19g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。18小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，过滤分离固体，并用水(40mL)洗涤。将固体在EtOAc(10mL)中研磨18小时，然后过滤分离，用EtOAc(40mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.36g，产率78％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10 CH3CN/0.1％ H3PO4梯度，9.14min(96.29％)；mp：274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.12(m，1H，CHH)，2.24-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝16.4Hz，1H，CHH)，2.77-3.05(m，1H，CHH)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.38-4.56(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，7.00(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.08(t，J＝1.7Hz，1H，Ar)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.48-7.59(m，3H，Ar)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，9.08(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.83，47.12，51.58，115.78，120.16，121.92，122.94，126.92，130.35，133.93，142.39，142.93，144.43，154.77，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝461/463/465；C21H18N4O4Cl2的理论值：C，54.68；H，3.93；N，12.15；Cl，15.37。实测值：C，54.61；H，3.78；N，11.84；Cl，15.10。
5.164  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-苯基-脲
Figure BPA00001308531902511
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和苯基异氰酸酯(0.12g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，过滤分离固体，并用水(20mL)洗涤。将固体在EtOAc(10mL)中研磨18小时，然后过滤分离，用EtOAc(40mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲(0.38g，产率97％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10 CH3CN/0.1％ H3PO4梯度，6.94min(96.31％)；mp：243-245℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.88-2.12(m，1H，CHH)，2.27-2.47(m，1H，CHH)，2.59(d，J＝17.6Hz，1H，CHH)，2.77-3.06(m，1H，CHH)，4.31(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.37-4.56(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.1Hz，1H，CH)，6.73(t，J＝5.9Hz，1H，Ar)，6.82-6.98(m，1H，Ar)，7.22(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.33-7.49(m，3H，Ar)，7.52(s，1H，NH)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.62(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.76，47.12，51.56，117.72，121.13，121.86，122.93，126.88，128.61，130.29，140.36，142.39，144.85，155.22，167.95，170.99，172.85；LCMS：MH＝393；C21H20N4O4的理论值：C，64.28；H，5.14；N，14.28。实测值：C，64.23；H，4.94；N，14.20。
5.165  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-萘-1-基-脲
Figure BPA00001308531902521
经10分钟，向在0℃下的3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.00mmol)和1-萘基异氰酸酯(0.17g，1.00mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌混合物中滴加TEA(0.20g，2.0mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌3小时，然后，加入10％的HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-基-脲(0.39g，产率89％)；mp 250-252℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，6.96(97.91％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H，CHH)，2.29-2.47(m，1H，CHH)，2.54-2.67(m，1H，CHH)，2.84-3.00(m，1H，CHH)，4.26-4.46(m，2H，CHH)，4.50(d，J＝4.9Hz，2H，CH2and CHH)，5.11(dd，1H，CH)，7.17(t，1H，NH)，7.38-7.62(m，6H，Ar)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.90(d，1H，Ar)，8.01(d，1H，Ar)，8.12(d，1H，Ar)，8.69(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.95，47.13，51.58，116.73，121.38，121.98，122.26，123.00，125.43，125.61，125.74，125.89，126.97，128.34，130.36，133.69，134.98，142.45，144.72，155.66，167.95，170.99，172.85；LCMS：MH＝443；C25H22N4O4的理论值：C，67.86；H，5.01；N，12.66。实测值：C，67.50；H，4.96；N，12.34。
5.166  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-对-甲苯基-脲
Figure BPA00001308531902531
经10分钟，向在0℃下的3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.00mmol)和p-tolyl-isocyanate(0.13g，1.00mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌混合物中滴加TEA(0.20g，2.0mmol)。将该混合物环境温度下搅拌1.5小时，然后加入10％HCl水溶液(20mL)。过滤固体沉淀物，用水(20mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲(0.19g，产率46％)；mp 267-269℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％ H3PO4，4.30(99.66％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.08(m，1H，CHH)，2.21(s，3H，CH3)，2.28-2.47(m，1H，CHH)，2.53-2.68(m，1H，CHH)，2.80-3.02(m，1H，CHH)，4.31(d，1H，CHH)，4.36-4.52(m，3H，CH2and CHH)，5.11(dd，J＝4.8，13.1Hz，1H，CH)，6.69(t，1H，NH)，7.02(d，2H，Ar)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H，Ar)，7.42(d，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.69(d，1H，Ar)，8.52(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.28，22.49，31.20，42.76，45.72，47.12，51.56，117.84，121.86，122.91，126.89，129.01，129.84，130.27，137.81，142.38，144.93，155.28，167.95，170.99，172.85；LCMS：MH＝407；C22H22N4O4的理论值：C，65.01；H，5.46；N，13.78。实测值：C，64.75；H，5.48；N，13.66。
5.167  1-(4-溴-苯基)-3[2-((2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902541
经10分钟，向在0℃下的3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.00mmol)和4-溴苯基异氰酸酯(0.20g，1.00mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌混合物中滴加TEA(0.20g，2.0mmol)。将该混合物环境温度下搅拌2小时，然后加入10％HCl水溶液(30mL)。过滤固体沉淀物，用水(30mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1--(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.42g，产率89％)；mp 278-280℃；HPLC，Waters Symmetry C-18，3.9×150mm，5μm，1ml/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％ H3PO4，3.00(99.50％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H，CHH)，2.29-2.46(m，1H，CHH)，2.54-2.67(m，1H，CHH)，2.81-3.02(m，1H，CHH)，4.30(d，1H，CHH)，4.36-4.52(m，3H，CH2和CHH)，5.11(dd，J＝4.8，13.1Hz，1H，CH)，6.80(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，7.31-7.47(m，5H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.69(d，1H，Ar)，8.81(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.77，47.12，51.56，112.42，119.66，121.88，122.93，126.89，130.30，131.32，139.81，142.38，144.69，155.03，167.93.170.99，172.85；LCMS：MH＝472；C21H19BrN4O4的理论值：C，53.52；H，4.06；N，11.89。实测值：C，53.32；H，3.97；N，11.77。
5.168  1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902551
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.14g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。18小时后，加入1N HCl水溶液(15mL)，并过滤分离固体，用水(40mL)洗涤。将粗产物通过制备-HPLC(MeCN/H2O，经15分钟从10/90至90/10梯度)纯化。混合产物级分，在Et2O中研磨，然后过滤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.16g，产率38％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，7.31min(97.64％)；mp：258-260℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.06(m，1H，CHH)，2.27-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CHH)，2.78-3.03(m，1H，CHH)，4.31(d，J＝17.2Hz，1H，CHH)，4.38-4.59(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，CH)，7.00(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，7.56-7.63(m，2H，Ar)，7.64-7.82(m，3H，Ar)，9.23(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.79，47.12，51.56，102.50，117.56，119.40，121.89，122.96，126.91，130.36，133.15，142.39，144.39，144.84，154.68，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝418；C22H19N5O4的理论值：C，62.76；H，4.64；N，16.63。实测值：C，62.65；H，4.55；N，16.69。
5.169  1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902561
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和2，4-二氯苯基异氰酸酯(0.19g，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。2小时后，加入1N HCl水溶液(15mL)，过滤分离固体，用水(3×20mL)洗涤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.44g，产率96％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，8.99min(96.51％)；mp：265-267℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.06(m，1H，CHH)，2.29-2.47(m，1H，CHH)，2.54-2.70(m，1H，CHH)，2.78-3.06(m，1H，CHH)，4.32(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.38-4.53(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，CH)，7.33(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H，Ar)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.53(s，1H，Ar)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.62(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H，Ar)，8.26(s，1H，NH)，10.99(br.s.，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.82，47.13，51.58，121.63，121.92，122.02，123.04，125.33，126.99，127.50，128.39，130.45，135.81，142.48，144.12，154.67，167.90，170.99，172.86；LCMS：MH＝461/463/465；C21H18N4O4Cl2的理论值：C，54.68；H，3.93；N，12.15；Cl，15.37。实测值：C，54.37；H，3.84；N，12.15；Cl，15.50。
5.170  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-丙基-腺
Figure BPA00001308531902571
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.37g，1.0mmol)和异氰酸丙酯(0.09mL，1.0mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。2小时后，加入1HCl水溶液(15mL)，过滤分离固体，用水(2×20mL)洗涤。将产物用EtOAc(3×50mL)和CH2Cl2(3×50mL)萃取。混合有机层，浓缩，并将残余物在Et2O(20mL)中研磨。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-丙基-脲(0.20g，产率53％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，经15分钟从10/90至90/10CH3CN/0.1％H3PO4梯度，5.84min(98.91％)；mp：250-252℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.4Hz，3H，CH3)，1.22-1.59(m，2H，CH2)，1.85-2.10(m，1H，CHH)，2.25-2.47(m，1H，CHH)，2.60(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，2.78-3.10(m，3H，CH2，CHH)，4.21-4.37(m，3H，CH2，CHH)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，5.99(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，6.40(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.45(s，1H，Ar)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ11.32，22.49，23.19，31.20，41.18，42.92，47.09，51.55，121.73，122.83，126.78，130.11，142.29，145.55，158.02，167.98，171.01，172.86；LCMS：MH＝359；C18H22N4O4理论值：C，60.32；H，6.19；N，15.63。实测值：C，60.21；H，6.15；N，15.51。
5.171  1-叔-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异 吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902581
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.10mmol)和异氰酸叔丁酯(0.31g，3.10mmol)在THF(35mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.88mL，6.20mmol)。将该混合物加热至40℃18小时，然后冷却至室温。过滤该混合物，并用EtOAc(100mL)稀释滤液。用稀HCl水溶液(100mL)、水(2×100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过制备-HPLC(35/65的CH3CN/H2O)纯化。混合产物级分，浓缩，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-叔-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.40g，产率84％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70 CH3CN/0.1％H3PO4，4.89min(97.00％)；mp：202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(s，9H)，1.97-2.14(m，1H)，2.53-2.71(m，2H)，2.79-3.02(m，1H)，4.34(d，J＝5.9Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，5.89(s，1H)，6.34(t，J＝6.0Hz，1H)，7.65-7.79(m，2H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，11.08(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.0，29.2，30.9，42.3，48.9，49.2，121.4，123.4，129.5，131.5，133.0，149.6，157.3，167.0，167.2，169.8，172.7；C19H22N4O5+0.3H2O的理论值：C，58.24；H，5.81；N，14.30。实测值：C，58.15；H，5.52；N，14.16。
5.172  1-环己基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基甲基1-脲
Figure BPA00001308531902591
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1.00g，3.10mmol)和异氰酸环己基酯(0.39g，3.10mmol)在THF(35mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.88mL，6.20mmol)。将该混合物加热至40℃18小时，然后冷却至室温。过滤该混合物，并用EtOAc(100mL)稀释滤液。用稀HCl水溶液(100mL)、水(2×100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过制备-HPLC(40/60的CH3CN/H2O)纯化。混合产物级分，浓缩，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-环己基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.65g，产率77％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.16min(99.05％)；mp：208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.36(m，5H)，1.46-1.83(m，5H)，2.00-2.14(m，1H)，2.53-2.66(m，2H)，2.79-3.01(m，1H)，3.34.3.44(m，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，5.14(dd，J＝5.3，12.8Hz，1H)，6.00(d，J＝7.9Hz，1H)，6.42(t，J＝5.9Hz，1H)，7.67-7.79(m，2H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，11.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.01，24.50，25.27，30.93，33.23，42.67，47.97，48.97，121.54，123.39，129.50，131.53，133.07，149.49，157.28，167.05，167.22，169.83，172.73；LCMS：MH＝413；C21H24N4O5+0.2H2O的理论值：C，60.76；H，5.90；N，13.47。实测值：C，60.61；H，5.74；N，13.31。
5.173  1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二 氢吲哚-5-基)甲基)脲
Figure BPA00001308531902601
在0℃下，经由注射器向3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(0.60g，3.07mmol)、吡啶(0.24g，3.07mmol)和DIEA(1.10ml，6.14mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入光气(1.54mL，2.91mmol，在甲苯中20％)。30分钟后，一次性加入(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲铵(methanaminium)甲磺酸酯(0.84g，2.27mmol)，接着加入另外的DIEA(1.1ml，6.14mmol)。将得到的悬浮液搅拌1.5小时，并使其升温至室温。1.5小时后，通过加入1NHCl(20mL)淬灭反应，过滤沉淀的固体，用水洗涤并风干。将粗产物通过与乙腈(10mL)再浆液化，接着从DMF(5mL)/水中沉淀进一步纯化。过滤分离产物，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，得到呈黄白色固体的1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲(420mg，40％)。HPLC：Waters Symmetry C]8，5μm，3.9×150mm，1ml/min，240nm，45/55，CH3CN/0.1％H3PO4，4.76min(98.7％)；mp：274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.16(m，1H)，2.26-2.45(m，1H)，2.59(d，J＝19.6Hz，1H)，2.82-3.00(m，1H)，4.25-4.52(m，4H)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H)，7.05(t，J＝5.9Hz，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.53(s，1H)，7.69(dd，J＝4.2，8.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，9.32(s，1H)，10.98(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.50，31.20，42.83，47.12，51.58，115.58，118.19，118.60，118.98，121.44，121.94，122.96，125.05，126.93，128.31，128.38，130.38，131.14，142.41，144.32，145.28，154.66，167.92，171.00，172.85。LCMS：MH＝495；理论值C22H18ClF3N4O4+0.28H2O的理论值：C，52.86％；H，3.74％；N，11.21％；Cl，7.09％；F；11.40％。实测值：C，52.60％；H，3.41％N，11.01％；Cl，7.23％；F，11.63％。
5.174  1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二 氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902611
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.50g，1.50mmol)和3-氯-4-甲基-苯基异氰酸酯(0.25g，1.50mmol)在THF(25mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.42mL，3.00mmol)。2小时后，加入2％HCl水溶液(75mL)。用EtOAc(75mL)萃取产物，分离有机层，用水(2×75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到呈白色固体的1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.40g，产率58％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，50/50CH3CNA).1％H3PO4，4.37min(98.73％)；mp：232-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89(s，3H)，1.98-2.13(m，1H)，2.23(s，3H)，2.52-2.79(m，3H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，6.89(t，J＝5.9Hz，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.72-7.88(m，3H)，8.82(s，1H)，11.01(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.74，21.02，28.58，29.11，42.65，58.76，116.53，117.74，121.37，123.13，127.53，129.49，131.02，131.37，132.97，133.21，139.49，148.47，155.10，167.77，167.93，172.13，172.21；LCMS：MH＝469/471；C23H21ClN4O5的理论值：C，58.91；H，4.51；N，11.95。实测值：C，58.63；H，4.40；N，11.82。
5.175  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-苯基-脲
Figure BPA00001308531902621
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-yI)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和苯基异氰酸酯(0.36g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。将该混合物加热至40℃18小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在真空中干燥产物，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲(0.77g，产率63％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，2.38min(99.57％)；mp：288-290℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.07(m，1H，CHH)，2.44-2.62(m，2H，CHH，CHH)，2.82-2.96(m，3H，CHH，CH2)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.3，12.5Hz，1H，CH)，6.82-6.93(m，2H，Ar)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H，Ar)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，7.78-7.91(m，3H，Ar，NH)，8.72(s，1H，NH)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.01，30.93，42.62，48.99，117.83，121.26，121.69，123.48，128.64，129.67，131.60，133.21，140.27，148.79，155.28，167.03，167.20，169.83，172.74；LCMS：MH＝407；C21H18N4O5+0.2H2O的理论值：C，61.52；H，4.52；N，13.66。实测值：C，61.33；H，4.36；N，13.46。
5.176  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和3-甲氧基苯基异氰酸酯(0.45g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。将该混合物加热至40℃1小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在室温下，将残余物在Et2O(50mL)中研磨3小时，然后在丙酮(50mL)中回流1小时。过滤分离产物，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲(0.08g，产率6％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，8.01min(99.44％)；mp：323-325℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.09(m，1H，CHH)，2.49-2.63(m，2H，CHH，CHH)，2.85-2.91(m，1H，CHH)，3.70(s，3H，CH3)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H，CH2)，5.15(dd，J＝5.4，13.5Hz，1H，CH)，6.47-6.50(m，1H，Ar orNH)，6.82-6.91(m，2H，Ar or NH)，7.09-7.15(m，2H，Ar或NH)，7.78-7.91(m，3H，Ar或NH)，8.74(s，1H，NH)，11.12(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.98，30.90，42，57，48.96，54.81，103.52，106.72，110.14，121.63，123.47，129.36，129.65，131.57，133.17，141.49，143.07，148.75，155.16，159.60，167.02，167.18，169.80，172.72；LCMS：MH＝437；C22H20N4O6的理论值：C，58.38；H，4.85；N，12.38。实测值：C，58.36；H，4.45；N，11.98。
5.177  1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902651
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.412g，1.11mmol)和2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯(0.152mL，1.11mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.31mL，2.23mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.37g，产率75％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，30/70CH3CN/0.1％H3PO4，3.55min(99.6％)；mp：243-245℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.90-2.10(m，1H，CH)，2.22(s，3H，CH3)，2.32-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝17.4Hz，1H，CH)，2.84-3.00(m，1H，CH)，4.25-4.50(m，4H，CH2CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，NCH)，6.88(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.09-7.24(m，2H，Ar)，7.31(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H，Ar)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.90(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.57，22.48，31.20，43.02，47.09，51.56，121.67，122.85，126.73，126.94，128.96，130.20，131.92，134.59，138.63，142.30，145.15，155.60，167.96，171.01，172.86；LCMS：MH＝441，443；C22H21N4O4Cl的理论值：C，59.93；H，4.80；N，12.71；Cl，8.04。实测值：C，59.61；H，4.78；N，12.55；Cl，7.87。
5.178  1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902661
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.421g，1.14mmol)和2，5-二氯苯基异氰酸酯(0.214g，1.14mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.31mL，2.28mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.41g，产率78％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.34min(99.3％)；mp：269-271℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H，CH)，2.30-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CH)，2.83-3.01(m，1H，CH)，4.27-4.52(m，4H，CH2，CH2)，5.12(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，NCH)，7.02(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H，Ar)，7.41-7.51(m，2H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.67-7.79(m，2H，Ar和NHCH2)，8.27-8.39(m，2H，NH和Ar)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.80，47.13，51.58，101.19，119.43，121.92，122.05，123.06，127.02，130.38，130.48，131.83，137.81，142.49，143.99，154.58，167.89，170.98，172.86，183.55；LCMS：MH＝461，463；C21H18N4O4Cl2的理论值：C，54.68；H，3.93；N，12.15；Cl，15.37。实测值：C，54.46；H，3.73；N，12.00；Cl，15.11。
5.179  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902671
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.419g，1.13mmol)和3-(三氟甲基)-4-甲基-苯基异氰酸酯(0.177mL，1.13mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.31mL，2.27mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲(0.36g，产率67％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，5.88min(99.5％)；mp：273-275℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.06(m，1H，CH)，2.27-2.46(m，4H，CH3，CH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CH)，2.82-3.01(m，1H，CH)，4.24-4.52(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，NCH)，6.84(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，7.40-7.50(m，2H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，8.91(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ18.00，22.49，31.18，42.79，47.10，51.56，114.62(q，JC-CF3＝5.8Hz)，121.10，121.88，122.93，124.52(q，JCF3＝274Hz)，126.89，127.15，127.53，127.80，130.30，132.48，138.69，142.38，144.71，155.15，167.93，170.99，172.85；LCMS：MH＝475；C23H21N4O4F3的理论值：C，58.23；H，4.46；N，11.81；F，12.01。实测值：C，57.99；H，4.28；N，11.83；F，11.88。
5.180  1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二 氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.433g，1.17mmol)和5-氯-2-甲氧基苯基异氰酸酯(0.215g，1.17mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入，三乙胺(0.33mL，2.34mmol)。1.5小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.49g，产率91％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60 CH3CN/0.1％H3PO4，3.95min(99.4％)；mp：283-285℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.05(m，1H，CH)，2.27-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝16.8Hz，1H，CH)，2.82-3.01(m，1H，CH)，3.84(s，3H，OCH3)，4.24-4.53(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，NCH)，6.85-7.04(m，2H，Ar)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.49-7.60(m，2H，Ar和NH)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.22(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，8.25(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.20，42.70，47.12，51.58，56.05，111.79，117.02，120.13，121.94，123.01，124.28，126.92，130.39，130.64，142.46，144.36，146.01，154.96，167.90，170.98，172.85；LCMS：MH＝457，459；C22H21N4O5Cl的理论值：C，57.84；H，4.63；N，12.26；Cl，7.76。实测值：C，57.77；H，4.55；N，12.55；Cl，7.74。
5.181  1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902691
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.426g，1.15mmol)和2-氯-5-甲基苯基异氰酸酯(0.193g，1.15mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.32mL，2.31mmol)。1.2小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.46g，产率90％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.75min(99.5％)；mp：278-280℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H，CH)，2.25(s，3H，CH3)，2.30-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝16.8Hz，1H，CH)，2.83-3.02(m，1H，CH)，4.24-4.54(m，4H，CH2，CH2)，5.12(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，NCH)，6.78(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H，Ar)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.53(s，1H，Ar)，7.58(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，8.01(d，J＝1.3Hz，1H，Ar)，8.08(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ20.90，22.49，31.20，42.82，47.13，51.58，118.33，121.28，121.99，123.01，123.29，126.99，128.64，130.41，136.16，136.86，142.46，144.34，154.81，167.92，170.99，172.85；LCMS：MH＝441，443；C22H21N4O4Cl的理论值：C，59.93；H，4.80；N，12.71；Cl，8.04。实测值：C，59.89；H，4.63；N，12.87；Cl，7.95。
5.182  1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢 -1H-异吲哚-5-基甲基1-脲
Figure BPA00001308531902701
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.432g，1.17mmol)和5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯(0.16mL，1.15mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.33mL，2.34mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.48g，产率93％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.67min(99.1％)；mp：358-360℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.94-2.06(m，1H，CH)，2.17(s，3H，CH3)，2.29-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CH)，2.83-3.01(m，1H，CH)，4.26-4.54(m，4H，CH2，CH2)，5.12(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，NCH)，6.90(dd，J＝2.2，8.0Hz，1H，Ar)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.30(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.54(s，1H，Ar)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.91(s，1H，NH)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.36，22.49，31.20，42.80，47.13，51.58，118.74，121.03，122.02，123.00，124.62，126.99，130.29，130.41，131.37，139.52，142.45，144.42，155.09，167.92，170.98，172.85；LCMS：MH＝441，443；C22H21N4O4Cl的理论值：C，59.93；H，4.80；N，12.71；Cl，8.04。实测值：C，59.96；H，4.64；N，12.83；Cl，7.95。
5.183  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲
Figure BPA00001308531902711
在室温下，在氮气下，向CC-16313(0.450g，1.22mmol)和2，4，6-三氯苯基异氰酸酯(0.271g，1.22mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.34mL，2.44mmol)。1小时后，加入1N HCl水溶液(10mL)，并搅拌该混合物10分钟。过滤分离产物，用1N HCl水溶液(20mL)、乙腈(20mL)洗涤，并在真空中干燥过夜，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲(0.42g，产率69％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，3.22min(99.7％)；mp：264-266℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.91-2.06(m，1H，CH)，2.31-2.47(m，1H，CH)，2.60(d，J＝17.0Hz，1H，CH)，2.83-3.02(m，1H，CH)，4.21-4.54(m，4H，CH2，CH2)，5.11(dd，J＝4.9，13.2Hz，1H，NCH)，7.01(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.66-7.75(m，3H，Ar)，8.24(s，1H，NH)，10.99(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.48，31.20，43.02，47.07，51.56，121.66，122.87，126.72，128.09，130.23，131.24，133.34，134.87，142.29，144.84，154.97，167.95，170.99，172.86；LCMS：MH＝495，497；C21H17N4O4Cl3的理论值：C，50.51；H，3.45；N，11.22；Cl，22.01。实测值：C，50.28；H，3.17；N，11.13；Cl，21.96。
5.184  1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2.3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲 基]-3-丙基-脲
Figure BPA00001308531902721
在室温下，在氮气下，向5-氨基甲基-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.97g，3.00mmol)和异氰酸丙酯(0.26g，3.30mmol)在THF(20mL)中的搅拌混合物中加入DIPEA(1.05mL，6.00mmol)。将该混合物加热至40℃18小时，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(2mL)中。用稀HCl水溶液(2×150mL)、水(2×150mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过柱层析(0-5％的MeOH/CH2Cl2，经15分钟梯度洗脱)纯化粗产物。混合产物级分，浓缩，并在Et2O/CH2Cl2(50mL)中研磨18小时。过滤分离产物，在真空中干燥，得到呈白色固体的1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-丙基-脲(0.24g，产率29％)：HPLC：Waters Symmetry C18，5μm，3.9×150mm，1mL/min，240nm，40/60CH3CN/0.1％H3PO4，1.63min(98.92％)；mp：166-168℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.31-1.46(m，2H，CH2)，2.03-2.08(m，1H，CHH)，2.45-2.62(m，2H，CHH，CHH)，2.82-3.01(m，3H，CHH，CH2)，4.36(d，J＝5.9Hz，2H，CH2)，5.14(dd，J＝5.3，12.6Hz，1H，CH)，6.10(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，6.53(t，J＝6.0Hz，1H，NH)，7.71-7.89(m，3H，Ar)，11.13(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ11.31，22.01，23.16，30.94，41.20，42.74，48.98，121.54，123.39，129.51，131.53，133.07，149.53，158.03，167.06，167.24，169.84，172.74；LCMS：MH＝373；C18H20N4O5+0.1H2O的理论值：C，57.78；H，5.44；N，14.97。实测值：C，57.52；H，5.37；N，14.76。
5.185  1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3- 基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902731
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(0.37g，1.00mmol)和6-异氰酰基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英(0.18g，1.00mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.28mL，2.00mmol)。2小时后，加入稀HCl水溶液(25mL)。过滤收集固体，并用水(3×30mL)洗涤。将产物在EtOAc中浆液化24小时，然后过滤，并在真空中干燥，得到呈白色固体的1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.41g，产率91％)：HPLC：Waters Nova-Pak C18柱，3.9×150mm，4μm；10/90至90/10 CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，经15分钟梯度，1.0mL/min，7.26min(99.20％)；mp：230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.10(m，1H，CHH)，2.27-2.47(m，1H，CHH)，2.59(d，J＝17.6Hz，1H，CHH)，2.79-3.04(m，1H，CHH)，4.17(q，J＝4.8Hz，4H，CH2，CH2)，4.30(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.36-4.53(m，3H，CHH，CH2)，5.11(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H，CH)，6.62(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，6.66-6.83(m，2H，Ar)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.41(s，1H，NH)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，31.18，42.76，47.10，51.56，63.81，64.19，107.05，111.15，116.66，121.85，122.91，126.86，130.26，134.08，137.90，142.36，142.99，144.94，155.28，167.95，170.99，172.85；LCMS：MH＝451；C23H22N4O6的理论值：C，61.33；H，4.92；N，12.44。实测值：C，61.14；H，4.82；N，12.40。
5.186  1-环己基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基甲基]-脲
Figure BPA00001308531902741
在室温下，在氮气下，向3-(5-氨基甲基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮甲磺酸酯(0.43g，1.16mmol)和异氰酸环己基酯(0.148mL，1.16mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌混合物中加入三乙胺(0.32mL，2.33mmol)。2小时后，加入稀HCl水溶液(10mL)。过滤收集固体，并用稀HCl水溶液(20mL)和乙腈(10mL)洗涤。将产物在真空中干燥，得到呈白色固体的1-环己基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲(0.24g，产率52％)：HPLC：Waters Nova-Pak C18 column，3.9×150mm，4μm；25/75CH3CN/0.1％H3PO4水溶液，10min，1.0mL/min，5.94min(99.50％)；mp：265-267℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.99-1.36(m，5H，CH2，CH2，CH)，1.44-1.84(m，5H，CH2，CH2，CH)，1.92-2.06(m，1H，CH)，2.25-2.47(m，1H，CH)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H，CH)，2.82-3.02(m，1H，CH)，3.33-3.47(m，1H，CH)，4.22-4.50(m，4H，CH2和CH2)，5.10(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H，NCH)，5.88(d，J＝7.9Hz，1H，NH)，6.29(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，7.38(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.44(s，1H，Ar)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ22.49，24.49，25.28，31.20，33.28，42.86，47.09，47.89，51.55，121.76，122.84，126.81，130.13，142.30，145.51，157.26，167.98，170.99，172.85；LCMS：MH＝399；C21H26N4O4的理论值：C，63.30；H，6.58；N，14.06。实测值：C，63.30；H，6.51；N，13.76。
5.187  一般合成方案B
可以使用在如上5.110节中描述的合成方案B制备下述化合物。
5.187.1  1-(3-氯-4-(三氟甲硫基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧 异二氢吲哚-5-基)甲基)脲
使用合成方案B，可以由3-氯-4-(三氟甲硫基)苯胺制备1-(3-氯-4-(三氟甲硫基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲。
5.187.2  1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲 哚-5-基)甲基)脲
Figure BPA00001308531902752
使用合成方案B，可以由4-溴-3-甲基苯胺制备1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲。
5.187.3  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(4- 甲基吡啶-2-基)脲
Figure BPA00001308531902761
使用合成方案B，可以由4-甲基吡啶-2-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)脲。
5.187.4  1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二 氢吲哚-5-基)甲基)脲
使用合成方案B，可以由4，5-二甲基吡啶-2-胺制备1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲。
5.187.5  1-(4，5-二氯吡啶-2-基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢 吲哚-5-基)甲基)脲
Figure BPA00001308531902763
使用合成方案B，可以由4，5-二氯吡啶-2-胺制备1-(4，5-二氯吡啶-2-基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲。
5.187.6  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基甲基)-3-(4-氟 吡啶-2-基)脲
Figure BPA00001308531902771
使用合成方案B，可以由4-氟吡啶-2-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(4-氟吡啶-2-基)脲。
5.187.7  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(1- 甲基异喹啉-6-基)脲
Figure BPA00001308531902772
使用合成方案B，可以由1-甲基异喹啉-6-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(1-甲基异喹啉-6-基)脲。
5.187.8  1-((-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(异 喹啉-6-基)脲
使用合成方案B，可由异喹啉-6-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(异喹啉-6-基)脲。
5.187.9  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹 啉-6-基)脲。
使用合成方案B，可以由喹啉-6-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹啉-6-基)脲。
5.187.10  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(萘 -2-基)脲
Figure BPA00001308531902782
使用合成方案B，可以由萘-2-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(萘-2-基)脲。
5.187.11  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹 唑啉-7-基)脲
Figure BPA00001308531902783
使用合成方案B，可以由喹唑啉-7-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹唑啉-7-基)脲。
5.187.12  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)3-(2- 甲基喹唑啉-7-基)脲
Figure BPA00001308531902784
使用合成方案B，可以由2-甲基喹唑啉-7-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(2-甲基喹唑啉--7-基)脲。
5.187.13  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹 唑啉-2-基)脲
Figure BPA00001308531902791
使用合成方案B，可以由喹唑啉-2-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(喹唑啉-2-基)脲。
5.187.14  1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(4- 甲基喹唑啉-2-基)脲
Figure BPA00001308531902792
使用合成方案B，可以由4-甲基喹唑啉-2-胺制备1-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-3-(4-甲基喹唑啉-2-基)脲。
5.187.15  1-((2-(2.6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲 基)-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)脲
Figure BPA00001308531902793
步骤1：使用合成方案B，可以由6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯制备6-(3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。
步骤2：将叔丁基6-(3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(0.55g，1.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物用HCl(5mL在乙醚中的2N溶液)处理，并在环境温度下搅拌48小时。将该混合物在真空下蒸发，在乙酸乙酯(10mL)中研磨，过滤，并在真空下干燥。
5.188测定
5.188.1 PMBC中的TNFα抑制测定
通过Ficoll Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心获得来自正常供体的外周血单核细胞(PBMC)。在添加有10％AB+人血清(Gemini Bio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Life Technologies)的RPMI 1640(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)中培养细胞。
将PBMC(2×105细胞)铺板在96孔平底Costar组织培养板(Corning，NY，USA)上，一式三份。用LPS(来自Salmonella abortus equi，Sigma目录号L-1887，St.Louis，MO，USA)，以1ng/ml的终浓度，在不存在或存在化合物时，刺激细胞。将本发明的化合物溶于DMSO(Sigma)中，并在使用前立即用培养基进行进一步稀释。所有测定中的最终DMSO浓度可以为约0.25％。在LPS刺激之前1小时，将化合物加入细胞中。然后，在37℃下，在5％的CO2中将细胞培养18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释，并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测定其TNFα水平。使用非线性回归、S形曲线剂量-反应计算IC50，限定顶部至100％，底部为0％，允许可变斜率(GraphPad Prism v3.02)。
5.188.2 T细胞的IL-2和MIP-3α生成
在每个10cm的组织培养皿中，将1×108PBMC放入10ml完全培养基(RPMI 1640，添加有10％热灭活胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，并在37℃下，在5％的CO2培养箱中培养30-60分钟，使PBMC没有贴壁单核细胞。用培养基洗涤培养皿以除去所有非贴壁PBMC。对每1×108非贴壁PBMC使用下列抗体(Pharmingen)和Dynabead(Dynal)混合物进行负选择，来纯化T细胞：0.3ml绵羊抗小鼠IgG珠、15μl抗-CD 16、15μl抗-CD33、15μl抗-CD56、0.23ml抗-CD 19珠、0.23ml抗-HLA II类珠和56μl抗-CD 14珠。在4℃下，将细胞和珠/抗体混合物上下旋转30-60分钟。使用Dynal磁体从珠中除去纯化的T细胞。通过流式细胞计数法确定典型的收率为约50％的T细胞，87-95％的CD3+。
用100μl/孔，含有5μg/ml的抗-CD3抗体OKT3的PBS溶液包被96-孔平底组织培养板，在37℃下培养3-6小时，然后在加入T细胞之前立即用100μl/孔完全培养基洗涤四次。在圆底组织培养96-孔板中，将化合物稀释至最终浓度的20倍。最终浓度为约10μm至约0.00064μm。将本发明的化合物的10mM储液全部以1∶50梯度稀释，获得最初的200μM在2％DMSO中的20×稀释液，然后以1∶5梯度稀释到2％的DMSO中。每200μl培养基中加入10μl化合物，得到0.1％的最终DMSO浓度。在37℃、5％的CO2中将培养物培养2-3天，通过ELISA(R&D Systems)分析上清液中的IL-2和MIP-3α。将IL-2和MIP-3α的水平标准化成在一定量的本发明的化合物存在时产生的量，并且使用非线性回归、S形曲线剂量-反应计算EC50，限定顶部至100％，底部0％，允许可变斜率(GraphPad Prism v3.02)。
5.188.3 细胞增殖测定
从Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(Braunschweig，Germany)获得细胞系Namalwa、MUTZ-5和UT-7。从American Type Culture Collection(Manassas，VA，USA)获得细胞系KG-1。在所有细胞系中，通过3H-胸苷的掺入所表示的细胞增殖均按照如下测量。
以6000细胞/孔将细胞铺板在96-孔板的培养基中。在37℃下，在5％CO2的湿润培养箱中，以约0.25％DMSO的最终浓度，用约100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0μM的化合物将细胞预处理72小时，一式三份。然后，向各孔中加入一微居里的3H-胸苷(Amersham)，在37℃下，在5％CO2的湿润培养箱中，将细胞再培养6小时。使用细胞收集器(Tomtec)将细胞收获到UniFilter GF/C过滤板(Perkin Elmer)上，使该板干燥过夜。加入Microscint 20(Packard)(25μl/孔)，在TopCount NXT(Packard)中分析板。将各孔计数1分钟。通过平均所有三份重复样品并对DMSO对照(0％抑制)进行标准化来计算细胞增殖的抑制百分数。在三个独立的试验中，在每种细胞系中测定每种化合物。使用非线性回归、S形曲线剂量-反应计算最终IC50，限定顶部为100％，底部为0％，允许可变斜率(GraphPad Prism v3.02)。
5.188.4免疫沉淀和免疫印迹
用DMSO或一定量的本发明的化合物处理Namalwa细胞1小时，然后用10U/ml的Epo(R&D Systems)刺激30分钟。制备细胞裂解产物，用Epo受体Ab进行免疫沉淀或者立即通过SDS PAGE分离。用Akt、磷酸化-Akt(Ser473或Thr308)、磷酸化-Gabl(Y627)、Gabl、IRS2、肌动蛋白和IRF-1Ab探查免疫印迹，并使用ImageQuant软件(Molecular Dynamics)在Storm 860 Imager上分析。
5.188.5细胞周期分析
用DMSO或一定量的本发明的化合物处理细胞过夜。根据制造商的方案，使用CycleTEST PLUS(Becton Dickinson)进行细胞周期碘化丙啶染色。在染色后，使用ModFit LT软件(Becton Dickinson)通过FACSCalibur流式细胞仪分析细胞。
5.188.6细胞凋亡分析
在不同的时间点，用DMSO或一定量的本发明的化合物处理细胞，然后用膜联蛋白-V洗涤缓冲液(BD Biosciences)洗涤。用膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶(BD Biosciences)将细胞培养10分钟。使用流式细胞计数法分析样品。
5.188.7荧光素酶测定
根据制造商的说明书，用4μg AP1-荧光素酶(Stratagene)/1×106细胞和3μl Lipofectamine 2000(Invitrogen)试剂转染Namalwa细胞。在转染6小时后，用DMSO或一定量的本发明的化合物处理细胞。使用荧光素酶裂解缓冲液和底物(Promega)测定荧光素酶活性，并使用光度计(Turner Designs)来测量。
5.188.8抗增殖活性的筛选
可以使用下述示例性方案评价本发明公开的化合物的抗增殖活性：
第1天：将细胞以50ul/孔接种在10％FBS RPMI(w/谷氨酰胺，w/o pen-strip)中的96-孔培养板过夜，所述细胞为下述细胞：
结肠直肠癌细胞：Colo 205 3200细胞/孔；阳性对照依立替康
胰腺癌细胞：BXPC-3 1200细胞/孔；阳性对照吉西他滨
前列腺癌细胞：PC3 1200细胞/孔；阳性对照多西他赛
乳腺癌细胞：MDA-MB-231 2400细胞/孔；阳性对照紫杉醇
第2天：将所述化合物连续稀释至0.00001μm-10μm，50μl/孔(2×)，并将其与相对阳性对照加入到培养板中，一式两份。然后，在37℃下，培养72小时。
第5天：通过CellTiter Glo方法检测结果。向培养板加入100μl/孔的CellTiter GIo试剂，并在室温下培养，然后，在Top Count读数器上分析。每种化合物的IC50是基于两次独立试验的结果。
5.189 TNFα抑制测定(I)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.1节中描述的测定，试验本发明提供的一些化合物的TNFα抑制作用。
试验的化合物包括下述化合物：5-{[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-异吲哚-1，3-二酮；3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-氨基甲酸己酯；己酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；5-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-氨基甲酰基}-戊酸叔丁酯；5-{[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-氨基甲酰基}-戊酸；己酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；庚酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；4-氯-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；{2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-氨基甲酸己酯；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；己酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3--二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-异烟酰胺；4-氟-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(3S)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-三氟甲基烟酰胺；噻吩-2-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-4-(1，1，2，2-四氟异氧基)苯甲酰胺；4-溴-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-碘-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺；4-叔-丁基-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；5-溴-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]吡啶酰胺；N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；4-乙基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]苯甲酰胺；N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；4-乙基硫烷基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；4-乙氧基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基j-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-基-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-间-甲苯基-脲；1-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(3S)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-己基-3-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲。
这些化合物显示出显示出在0.002至15μM范围内的IC50值。
5.190 TNFα抑制测定(I)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.1节中描述的测定，试验本发明提供的一些化合物的TNFα抑制作用。
试验的化合物包括下述化合物：N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-三氟甲基-烟酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3，4-二氯-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；5-甲磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；6-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-烟酰胺；4-乙磺酰基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺；6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；4-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3yl)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺；6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-乙氧基-烟酰胺；N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-6-基)乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-yl-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-丙基-脲；1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；和1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.0001至15μM范围的IC50值。
5.191 IL-2生成测定(I)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.2节中描述的测定，试验本发明提供的一些化合物的IL-2生成作用。
试验的化合物包括下述化合物：己酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；4-氯-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；{2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基}-氨基甲酸己酯；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺；吡啶-2-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-iso烟酰胺；4-氟-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(3S)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-6-三氟甲基烟酰胺；3，4-二氯-N-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-yl]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；噻吩-2-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；异喹啉-3-羧酸[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-溴-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]吡啶酰胺；N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；4-乙基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]苯甲酰胺；N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；4-乙基硫烷基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；4-乙氧基-N-[[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-氰基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(35)-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-y I)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-己基-3-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-[(3S)-3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基]-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲。
这些化合物显示出在0.015至3μM范围内的EC50值。
5.192 IL-2生成测啶(II)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.2节中描述的测定，试验本发明提供的一些些化合物的IL-2生成作用。
试验的化合物包括下述化合物：呋喃-2-羧酸[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；5-乙磺酰基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；5-甲基硫烷基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；5-乙氧基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；6-乙氧基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-烟酰胺；4-乙磺酰基-N-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；6-乙氧基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-酰胺；6-乙基硫烷基-哒嗪-3-羧酸[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；4-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-氟-苯甲酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙磺酰基-苯甲酰胺；N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)-2-(喹啉-6-基)乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-丙基-脲；和1-叔-丁基-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.003至5μM范围内的EC50值。
5.192抗前列腺肿瘤的抗增殖活性(I)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用PC3细胞(前列腺肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶--3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-间-甲苯基-脲。
这些化合物显示出在0.006-11μM范围内的IC50值。
5.193抗前列腺肿瘤的抗增殖活性(II)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用PC3细胞(前列腺肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基τ苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-基-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；和1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.005-3μM范围内的IC50值。
5.194抗结肠肿瘤的抗增殖活性(I)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用Colo 205细胞(结肠肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺；3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-间-甲苯基-脲。
这些化合物显示出在0.003至3.5μM范围内的IC50值。
5.195抗结肠肿瘤的抗增殖活性(II)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用Colo 205细胞(结肠肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙氧基-苯甲酰胺；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-基-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-(2，6-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；和1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.001至2.5μM范围内的IC50值。
5.196抗胰腺肿瘤的抗增殖活性(II)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用BxPC3细胞(胰腺肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-S-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-间-甲苯基脲。
这些化合物显示出在0.01至10μM范围内的IC50值。
5.197抗胰腺肿瘤的抗增殖活性(II)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用BxPC3细胞(胰腺肿瘤细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-基-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；和1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.01至5μM范围内的IC50值。
5.198抗乳腺肿瘤的抗增殖活性(II)
在一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用MDAMB321细胞(乳腺癌细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：3，4-二氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基]甲基]-4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1，3-二氧异二氢吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-己基-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；和1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-间-甲苯基-脲。
这些化合物显示出在0.0004至4.5μM范围内的IC50值。
5.199抗乳腺肿瘤的抗增殖活性(II)
在另一试验中，根据基本上类似于在上述5.188.8节中描述的细胞增殖测定，使用MDAMB321细胞(乳腺癌细胞)试验本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物包括下述化合物：N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-乙酰胺；3-氯-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-甲基-苯甲酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-乙酰胺；N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-4-乙基硫烷基-苯甲酰胺；4-叔-丁基-N-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-苯甲酰胺；1-(3，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-3-((2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异二氢吲哚-5-基)甲基)脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(3-甲基-2，6-二氧-哌啶-3-基)-1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-叔-丁基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-硫脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-氟-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-苯基-脲；1-(4-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-萘-1-yl-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(2，4，6-三氯-苯基)-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-对-甲苯基-脲；1-(4-溴-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2，4-二氯-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(3-氯-2-甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲；1-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-3-(4-乙基-苯基)-脲；和1-(3，5-二甲基-苯基)-3-[2-(2，6-二氧-哌啶-3-基)-1-氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-脲。
这些化合物显示出在0.001至3μM范围内的IC50值。
5.200另外的抗增殖活性
在其它的试验中，根据基本上类似于在上述5.188.3节中描述的细胞增殖测定，使用Namalwa、HN 5q、HT-1080、SK-MES-1和PC-3细胞测试本发明提供的一些化合物的抗增殖作用。
试验的化合物显示出如下范围的IC50值：Namalwa细胞为0.5至200μM；HN 5q细胞为0.0001至10μM；HT-1080细胞为0.01至20μM；SK-MES-1细胞为0.001至30μM；和PC-3细胞为0.005至10μM。这些结果表明本发明提供的化合物对各种癌细胞都显示出抗增殖作用。
在另一试验中，两种人成胶质细胞瘤细胞系T98G(多形性胶质母细胞瘤；突变体p53)和U87MG(III级脑干成胶质细胞瘤-星形细胞瘤；野生型p53)和两种人成神经瘤细胞系SH-SY5Y(来源于骨髓转移部位；染色体1q的三体性；MYCN扩增)和SK-N-MC(来源于眶上区转移部位；具有正常染色体数46条的假二倍体；裸鼠致瘤的)都是从ATCC获得的。培养这些细胞系；将低传代数储液冷冻在液氮中。在DMSO中重构化合物，获得10mM的储液。将细胞以每孔5×103细胞/100μl培养基铺板在96孔培养板上。在37℃下，在5％CO2的94％湿润培养箱中，使细胞贴壁。在培养过夜后，将细胞在最终浓度0.1％的DMSO中，在72小时的处理期，用先导CC化合物以100、10、0.1、0.01、0.001和0.0001和0μM处理，一式三份。通过3H-胸苷细胞增殖测定来测定细胞增殖。使用GraphPad Prism v4.0，使用非线性回归、S形曲线剂量反应转换的数据计算IC50。
试验的化合物显示出在如下范围的IC50值：T98G细胞为0.1μM至约1mM；U87MG细胞为0.05至约150μM；SH-SY5Y为0.0001至0.5μM；和SK-N-MC细胞为0.0001至0.1μM。这些结果也表明本发明提供的化合物具有抗各种癌细胞的抗增殖活性。
如上所述本发明的实施方案仅仅用于示例，仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到，或者将能够确定具体化合物、材料和方法的许多等同物。所有这些等同物都被认为在要求保护的主题范围内，并被所附的权利要求所涵盖。
将本发明参考的所有专利、专利申请和出版物的全部内容引入本发明。本申请中的任何参考文献的引用或说明并非承认这样的参考文献是所述要求保护的主题的现有技术。参考所附的权利要求，将更好地理解本发明的全部范围。

Claims (21)

1.式(III)的化合物：
Figure FPA00001308531800011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为CH2或C＝O；
Y为O或S；
R10为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
(C0-C10)烷基-(5至10元杂芳基或杂环)，所述杂芳基或杂环任选地被一个或多个下述基团取代：(C1-C6)烷基，其本身被一个或多个卤素取代；卤素；氧基；(C1-C6)烷氧基，其本身被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；
(C0-C10)烷基-(5至10元芳基)，所述芳基任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或-Z-(C1-C6)烷基，其中Z为S或SO2，并且其中所述(C1-C6)烷基可以任选地被一个或多个卤素取代；或
(C1-C6)烷基-CO-O-R12，其中R12为H或(C1-C6)烷基；和
R11为H或(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其为：
Figure FPA00001308531800021
Figure FPA00001308531800031
Figure FPA00001308531800051
Figure FPA00001308531800061
3.式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
X为CH2或C＝O；
Y为O或S；
R13为：
(C1-C10)烷基；(C1-C10)烷氧基；
5至10元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素；氰基；(C1-C6)亚烷基二氧；(C1-C6)烷氧基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；(C1-C6)烷基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；或(C1-C6)烷硫基，其本身任选地被一个或多个卤素取代；和
R14为H或(C1-C6)烷基。
4.权利要求3的化合物，其为：
Figure FPA00001308531800081
Figure FPA00001308531800091
Figure FPA00001308531800101
Figure FPA00001308531800111
5.药物组合物，其包括权利要求1或3的化合物。
6.治疗、控制或预防疾病或病症的方法，其包括对需要这样的治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的权利要求1或3的化合物，其中所述疾病或病症是癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部病症、石棉-相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠功能障碍或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或TNFα相关病症。
7.权利要求6的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
8.权利要求6的方法，其中所述与血管生成相关的病症是子宫内膜异位、克隆氏病、心力衰竭、晚期心力衰竭、肾脏损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、纤维化、高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、齿龈炎、大红细胞性贫血、难治性贫血、和5q-缺失综合征。
9.权利要求6的方法，其中所述疼痛是伤害性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛或术后疼痛。
10.权利要求9的方法，其中所述神经性疼痛是复杂区域性疼痛综合征、营养不良或糖尿病神经病变。
11.权利要求6的方法，其中所述黄斑变性或相关综合征是萎缩性黄斑变性、渗出性黄斑变性、老年性相关黄斑病、脉络膜新生血管形成、视网膜色素上皮脱落或视网膜色素上皮萎缩。
12.权利要求6的方法，其中所述皮肤病是角化病。
13.权利要求6的方法，其中所述肺部病症是肺动脉高血压、自发性肺动脉高血压或慢性阻塞性肺病。
14.权利要求6的方法，其中所述寄生虫病是疟疾、巴贝西虫病、利什曼病、角膜炎或血吸虫病。
15.权利要求6的方法，其中所述免疫缺陷病症是抗体缺乏、免疫球蛋白缺乏、毛细血管扩张性共济失调、淋巴细胞缺乏综合征、网状细胞发育不全、低丙种球蛋白血症、X-连锁无丙种球蛋白血症、威-奥综合征或X-连锁重症联合免疫缺陷。
16.权利要求6的方法，其中所述CNS病症是肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏疾病、多发性硬化症或Tourette综合征。
17.权利要求6的方法，其中所述TNFα相关病症是关节炎、移植物抗宿主综合征、炎症、慢性肺部炎症疾病、再灌注损伤、心肌梗死、感染性休克、银屑病、充血性心力衰竭、恶病质或哮喘。
18.权利要求6的方法，其进一步包含施用一种或多种其它活性剂。
19.权利要求6的方法，其中所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，是口服或肠胃外施用的。
20.单一单位剂型，其包含权利要求1或3的化合物。
21.权利要求20的单一单位剂型，其适合口服或肠胃外施用。
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