CN102112000A - 钙盐及镧盐的抗过敏组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碱土金属盐与稀土金属盐的特定组合，其对过敏原提供改良的变性效果。更具体地，本发明涉及以各自比例包含钙盐与镧盐的组合，以产生对过敏原的协同变性效果的组合物。包含这些组合的组合物对于以离体方法用于变性与屋尘螨及其它比如猫皮屑、霉菌、蟑螂、花粉等普通过敏原相关的过敏原特别有效。

Description

钙盐及镧盐的抗过敏组合

本发明涉及对过敏原提供改良的变性效果的碱土金属盐和稀土金属盐的某些组合。更具体地，本发明涉及以各自比例包含钙盐和镧盐的组合以产生对过敏原的协同变性效果的组合物。包含这些组合的组合物对于以离体方法用于变性与屋尘螨及其它比如猫皮屑、霉菌、蟑螂、花粉等普通过敏原相关的过敏原特别有效。

许多人经受着过敏反应。这些过敏反应可因暴露于过敏原而引起，所述过敏原来自房屋中存在的屋尘螨、宠物的唾液或毛发、霉菌、昆虫和各种花粉。 过敏反应可以以很多方式开始，但最普通的方式之一是通过气载变应原的吸入。另一个摄取过敏原的普通方式是在它们与机体的潮湿表面直接接触时，它们粘附至该潮湿表面并与周围的机体组织反应。这可以发生在，例如，当人躺在床上，位于枕头或床单之上的含有灰尘的过敏原与人的眼睛接触并被吸入人眼时。随着过敏原逐渐被吸收至眼睛周围的粘液中这典型地导致过敏反应。与过敏原暴露相关的其它症状有过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹性皮炎、肺部炎症、哮鸣、支气管哮喘或甚至危及生命的全身性过敏反应。与过敏原接触的过敏的人遭受喷嚏、鼻充血、流泪眼、疲劳、痒、呼吸困难，以及作为继发性结果的疲倦、倦睡和通常降低的生活质量。

认为房屋尘螨、粉尘螨(被称为Der-f)和屋尘螨(被称为Der-p)的粪便中的过敏原诱发身体的免疫反应，从而导致公知的变态反应。其它成问题的过敏原为猫过敏原(被称为Fel-d)、狗过敏原(Can-f)、例如来自树(例如Bet-v)或草(例如Phl-p)的植物花粉过敏原、啮齿动物(Mus-m、Rat-n)、仓储螨(例如Tyr-p或Blo-t)、霉菌(例如Alt-a和Asp-f)以及蟑螂过敏原(被称为Bla-g)。

避免暴露于过敏原时的变态反应的方法是将这些过敏原从过敏性的人居住的环境中除去。可以利用真空清洁器或空调将过敏原从过敏性的人居住的环境中除去。然而，真空清洁器不能去除存在于房屋中的全部过敏原，且空调仅能除去气载变应原。保护过敏性的人暴露于过敏原的另一方法是通过在寝具上使用高密度覆盖物。然而，这些覆盖物仅保护人免受寝具内部的过敏原，而对来自外界的过敏原并不有用。这些方法均不能完全令人满意。

通常，杀螨剂用于控制房屋尘螨。然而比如粉尘螨、屋尘螨的房屋尘螨甚至在其死亡后也可以是过敏原的来源，由于房屋尘螨的死体渐渐分解并释放过敏原的微粒。结果，通过施加杀螨剂控制房屋尘螨并不总能将过敏原从所述环境中除去。

最近，已经发展了用于化学变性过敏原的一些方法。例如，提出了使用鞣酸和茶叶提取物、五倍子酸等的方法。然而，使用这些提出的方法来变性过敏原难以得到稳定的效果。此外，这些方法具有下述缺点，即导致在经所提出变性剂处理的材料上的染色。

EP-1,133,918公开了用于变性过敏原的方法，其包括将有效量的选自钙盐和锶盐的碱土金属盐施加至过敏原存在或将存在的位置。

EP-1,131,999公开了用于变性过敏原的方法，其包括将有效量的稀土金属盐施加至过敏原存在的位置。

已发现钙盐和镧盐的组合对过敏原具有协同变性效果。

第一实施方案中，本发明涉及组合物，其包含作为成分(I)的一种或多种钙盐与作为成分(II)的一种或多种镧盐的组合，其中成分(I)与成分(II)为各自的比例以产生对过敏原的协同变性效果。

所述钙盐的典型实例包括乙酸钙、丙酸钙、硝酸钙、氯化钙、溴化钙、碘化钙、乳酸钙、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、焦磷酸钙、甘油磷酸钙、十八烷酰乳酸钙、泛酸钙、酒石酸钙、丁二酸钙、丙二酸钙、马来酸钙、烟酸钙、草酸钙、乙酰水杨酸钙、铝硅酸钙、硼葡萄糖酸钙、氯酸钙、氟化钙、甲酸钙、葡萄糖酸钙、次氯酸钙、次磷酸钙、碘酸钙、乙酰丙酸钙、乙酸镁钙、亚硝酸钙、过氧化钙、苯酚磺酸钙、亚磷酸钙、丁二酸钙、硫酸钙、亚硫酸钙、硫氰酸钙、硫代乙醇酸钙、甘油酸钙、与葡萄糖酸钙。

在实践中，氯化钙与乙酸钙由于廉价、广泛可得和具有良好的水溶性而是优选的钙盐。

所述镧盐的典型实例包括乙酸镧、草酸镧、柠檬酸镧、三氟乙酸镧、乙基己酸镧、乙酰丙酮镧、硝酸镧、氯化镧、溴化镧、碘化镧、氟化镧、氢氧化镧、硫酸镧、碳酸镧、或磷酸镧。

在实践中，氯化镧与硝酸镧是优选的镧盐。

本发明所述组合物中作为成分(I)的钙盐与作为成分(II)的镧盐的量将是获得对过敏原的协同变性效果的量。作为一般规则，成分(I)对成分(II)的量的合适的重量比是下述，以使Ca²⁺离子相对于La³⁺离子的比率以重量计，位于500:1-1:10的范围内。其它的范围为200:1-1:1、100:1-1:1、40:1-1:1、20:1-1:1、10:1-1:1、5:1-1:1和2.5:1-1:1。

对于本发明的过敏原变性组合物，考虑了成分(I)的量以Ca²⁺离子的重量计为0.1%-10%的范围，成分(II)的量以La³⁺离子的重量计为0.001%-5%的范围。

在进一步的实施方案中，所述钙盐(I)以Ca²⁺离子的重量计为0.5%-5%、或1%-3%的范围，且所述镧盐(II)以La³⁺离子的重量计为0.005%-0.1%、或0.01%-0.05%的范围，基于所述过敏原变性组合物。

取决于所用的特定钙盐或镧盐，所述盐的量需要基于所需的Ca²⁺离子或需要的La³⁺离子的量来计算。

本发明所述的组合物包含一种或多种钙盐作为成分(I)与一种或多种镧盐作为成分(II)的组合，其中成分(I)与成分(II)为各自的比例以产生对过敏原的协同变性效果，和任选的一种或多种可接受的载体。

这些载体是任意材料或物质，成分(I)与(II)的组合物为了通过例如溶解、分散或扩散所述组合物而促进其施加/传播至待处理的位点，和/或为了促进其存储、输送或操作，而利用它们来进行制剂，而不损害其过敏原变性效果。所述可接受的载体可以是固体、液体或已被压缩形成液体的气体，即，被发明的所述组合物可以适宜地作为浓缩剂(concentrates)、乳剂、可乳化浓缩剂、胶囊剂、油可混悬浮浓缩剂、油可混液体剂、可溶性浓缩剂、溶液剂、颗粒剂、粉剂、喷雾剂、气溶胶、丸剂、散剂使用。

本发明的所述过敏原变性组合物可以是比如液体剂、散剂、糊剂等的任意剂型。特别地，液体制剂有效且便于操作。作为液体载体的一种或多种适当的溶剂可用于这些剂型以溶解或分散所述碱土金属盐。所述溶剂没有限制，例如，比如水、甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、乙酸、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙二醇、丙二醇、二甘醇、三甘醇、一缩二丙二醇、己二醇、聚乙二醇、甘油、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丁基醚、乙二醇单乙基醚乙酸酯、γ-丁内酯、环丁砜等的亲水性溶剂；比如二甲基萘、十二烷基苯、液体石蜡、异佛尔酮、煤油  、己二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、二甘醇单丁基醚乙酸酯、碳酸丙烯酯、棕榈油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、大豆油等的疏水性溶剂。通常，常规使用水、醇或它们的混合物作为合适的载体。

除了上述钙盐(I)和镧盐(II )两者之外，本发明所述的组合物可进一步包含其它已知的过敏原变性或失活试剂，如鞣酸；改性纤维素、杉木油、十六烷基三甲基氯化铵、氢氯酸铝、1-丙氧基-丙醇-2、聚季铵盐-10、硅胶、丙二醇藻酸酯、硫酸铵、扁柏酚、L-抗坏血酸、氯己定、固定化鞣酸、马来酸酐、扁柏油(hinoki oil)、AgCI和TiO的复合物、二咪唑烷基脲、6-异丙基-间甲酚、脲、环糊精、氢化酒花油、聚乙烯吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、蒽醌的钠盐、硫代乙醇酸钾和戊二醛、二甲基二烷基铵盐、甲基三烷基铵盐、四烷基铵盐、四甲基铵盐、基于咪唑啉的季铵盐、苄基烷基二甲基铵盐、苄基甲基二烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、二苄基二甲基铵盐、丙氧化季胺、乙氧化季胺、二烷基二乙氧化铵盐、二丙氧化铵盐、烷基甲基二乙氧化铵盐、二丙氧化铵盐、四乙氧化铵盐、四丙氧化铵盐、甲基三乙氧化铵盐、丙氧化铵盐、酯季铵盐类、含磷酸酯的季铵盐、吡啶

盐、聚乙烯基吡啶

盐、乙烯基吡啶

共聚物盐、含氮的杂环胺盐、非基于纤维素的季铵盐、乙烯基吡咯烷酮共聚物、二甲基二烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、甲基三烷基铵盐、四烷基铵盐、四甲基铵盐、基于咪唑啉的季铵盐、苄基烷基二甲基铵盐、苄基甲基二烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、二苄基二甲基铵盐、丙氧化季胺、乙氧化季胺、二烷基二乙氧化铵盐、二丙氧化铵盐；甲基烷基二乙氧化铵盐、甲基烷基二丙氧化铵盐、或苄基烷基二乙氧化铵盐、苄基烷基二丙氧化铵盐、苄基三乙氧化铵盐、苄基三丙氧化铵盐、甲基三乙氧化铵盐、甲基三丙氧化铵盐、酯季铵盐、含磷酸酯的季铵盐、吡啶盐、聚乙烯基吡啶

盐、乙烯基吡啶

共聚物盐、含氮的杂环胺盐、非基于纤维素的聚季铵盐、磺基甜菜碱、甜菜碱、氨基羧酸盐、氧化胺、酰胺、含氮杂环酰胺、二甲基二烷基铵盐、甲基三烷基铵盐、四烷基铵盐、四甲基铵盐、基于咪唑啉的季铵盐、苄基烷基二甲基铵盐、苄基甲基二烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、二苄基二甲基铵盐丙氧化季胺、乙氧化季胺、二烷基二乙氧化铵盐、二丙氧化铵盐、烷基甲基二乙氧化铵盐、二丙氧化铵盐、四乙氧化铵盐、四丙氧化铵盐、甲基三乙氧化铵盐、三丙氧化铵盐、酯季铵盐、含磷酸酯的季铵盐、吡啶

盐、聚乙烯基吡啶

盐、乙烯基吡啶共聚物盐、含氮的杂环胺盐、非基于纤维素的聚季铵盐、氨基羧酸盐、氧化胺、酰胺、含氮的杂环酰胺、乙烯基吡咯烷酮共聚物、硫酸铝、硝酸铝、氯化铝、硫酸镁、硝酸镁、氯化镁、杉木油和它们的混合物。

为了除去房屋尘螨过敏原，有效的是施加具有杀螨剂或灭螨剂的本发明的过敏原变性组合物。用于本发明中的可接受的灭螨剂包括常用名为拟除虫菊酯的化合物，如氟丙菊酯、丙烯菊酯、d-顺-反丙烯菊酯、联苯菊酯、生物丙烯菊酯、生物丙烯菊酯S-环戊烯基、生物苄呋菊酯、乙腈菊酯、氟氯氰菊酯、乙体氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高三氟氯氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、甲体氯氰菊酯、乙体氯氰菊酯、辛体氯氰菊酯、己体氯氰菊酯、苯醚氰菊酯、溴氰菊酯、烯炔菊酯、高氰戊菊酯、醚菊酯、甲氰菊酯、杀灭菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、卤醚菊酯、咪炔菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、炔酮菊酯、苄呋菊酯、RU 15525、灭虫硅醚、七氟菊酯、似虫菊、胺菊酯、四溴菊酯、四氟菊酯、ZXI 8901、lubrogthrinate、羧酸酯；有机磷化合物比如杀螟松、倍硫磷、杀虫威、马拉松、二嗪农和DDVP；或氨基甲酸酯如西维因或残杀威；齐墩螨素比如阿维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐或米尔螨素、四螨嗪(chlofentezin)、氟螨嗪、噻螨酮、特苯唑、杀螨硫隆，有机锡灭螨剂比如唑环锡、三环烯和杀螨锡、虫螨脒、灭螨醌、联苯肼酯、开乐散、伏蚁腙、焦硼酸钠、蔗糖酯如蔗糖辛酸酯、嘧螨酯、克螨特、三氯杀螨砜、氟唑虫清、苯甲酰苯基脲比如双三氟虫脲、定虫隆、氟脲杀、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、氟丙氧脲、双苯氟脲、多氟脲、伏虫隆、杀虫隆、METI-杀螨剂比如喹螨醚、唑螨酯、嘧胺苯醚、哒螨酮、吡螨胺、唑虫酰胺以及特窗酸比如螺螨酯或螺甲螨酯。

已提出了许多低毒性的灭螨试剂用于控制尘螨。如US-4,800,196中所示，它们包括水杨酸苯酯、二苯基胺、甲基β-萘基酮、香豆素、苯甲酸苯乙酯、水杨酸苄酯、苯甲酸苯酯、N-氟二氯甲基硫基-环己烯-二甲酰亚胺、对硝基苯甲酸甲酯、对氯间二甲苯酚、α-溴代肉桂醛、2,5-二氯-4-溴-苯酚、N,N-二甲基-N'-tryl-N'-(氟二氯甲基硫基)-磺酰胺、2-苯基苯酚、2-苯基苯酚钠、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和苯并咪唑基甲基-氨基甲酸酯和它们的混合物。用于杀死尘螨的更有效试剂之一是苯甲酸苄酯，其可容易获得且廉价。杀螨剂也可来源于天然来源，如羧酸、蚁酸、草酸、百里酚、香叶醇、丁子香酚、除虫菊酯、鱼藤酮、印楝素、α-蒎烯、β-丁子香烯、香叶烯、1,8-桉叶素、柠檬烯、亚丁基苯酞、单萜如乙酸芳樟酯、乙酸桃金娘烯酯、乙酸紫苏酯、和乙酸麝香草酚酯、二萜如瑞香烷型二萜(rediocides)、黄烷酮如versuvanone、

卟吩鹅掌揪碱。此外，所有含有香料油的植物提取物可具有灭螨活性(松树油、茶树油、桉树油、佛手柑油、葡萄柚油、丁香油、肉桂油、香茅油、香根油、印度楝树油、玫瑰油、桉叶油、檀香油等)。此外，这些天然植物提取物的大部分对所述螨和对昆虫具有驱避或拒食特性，或可作为香精使用。

当在本发明的所述组合物中添加一种或多种任选的灭螨剂时，它们典型地以下述浓度存在，即所述过敏原变性组合物的约0.01wt%-约20wt%，优选约0.1wt%-约10wt%，更优选约0.2wt%-约8wt%。

除了上述钙盐(I)和镧盐(II)两者之外，本发明所述的组合物可进一步包含杀真菌剂，因为一些作者声称将杀真菌剂施加至纺织品表面可以杀死将人的皮屑降解为可被房屋尘螨摄入的粒子所需的微生物。间接地，所述尘螨种群将饿死，房屋尘螨过敏原的数量将减少。用于本发明中的可接受的杀真菌剂包括常用名为下述的化合物：2-氨基丁烷；2,6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺(XRD-563)；8-羟基喹啉硫酸盐；4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基]-吗啉(SYP-L190)；2-(氰硫基甲硫基)苯并[d]噻唑(TCMTB)；4,7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸,甲酯(OK-9601)；1-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-异喹啉(NSC-338509)；1-[(4-氯苯基)甲基]-4-苯基-哌啶十二烷酸盐(AC-902202)；顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-环庚醇(SSF-109)；6-溴-5-[(3,5-二甲基-4-异

唑基)磺酰基]-2,2-二氟-5H-1,3-二氧杂戊环[4,5-f]苯并咪唑，6-氯-5-[(3,5-二甲基-4-异

唑基)-磺酰基]-2,2-二氟-5H-1,3-二氧杂戊环[4,5-f]苯并咪唑；1-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯；N-环己基苯并[b]噻酚-2-甲酰胺1,1-二氧化物；(E)-O-2-脱氧-2-[(1-氧代-9-十八烯基)氨基]-β-D-吡喃葡糖苷基-(1→4)-O-2-(乙酰基氨基)-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖苷基-(1→4)-2-(乙酰基氨基)-2-脱氧-D-葡萄糖；(2S)-N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧基]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基-磺酰基)-氨基]丁酰胺； (3-氯-6-羟基-2-甲基苯基)(2,3,4-三甲氧基-6-甲基-苯基)甲酮； 2,4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-[2-[[[[1-[3-(三氟甲基)-苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮； [(1S)-1-[[[(1R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基]-1-甲基乙基酯； 2,6-二氯-N-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-甲基]-苯甲酰胺； N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-环丙烷甲酰胺(ICIA-0858)； 1-(1,2,3,4-四氢-1-萘基)-5-(乙氧基羰基)-咪唑及其盐; 10-氧代-反-8-癸烯酸； 5-羟基-2-羟甲基-4H-吡喃-4-酮； 5-硝基-1-茚满酮； 苯基苯酚(OPP)、噻二唑素-S-甲基、十二吗啉(aldimorph)、1-氨基丙基磷酸(ampropylfos)、防霉灵、苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、苯噻菌胺、 乐杀螨、联苯、联苯三唑醇、灭瘟素-S、焦硼酸钠、啶酰菌胺、磺嘧菌灵、病粉定、仲丁基胺、咖啡因、多硫化钙、 敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、氯环丙酰胺、香芹酚、灭螨锰、地茂散、氯化苦、 百菌清、乙菌利、chromofungin、反肉桂醛、反肉桂酸、肉桂醇、似隐孢菌素、 硫杂灵、氰霜唑、环氟菌胺、霜脲氰、嘧菌环胺、酯菌胺、棉隆、咪菌威、防霉酚、苄氯三唑醇、双氯氰菌胺、 哒菌清、抑菌灵、哒菌酮、氯硝胺、乙霉威、苯敌快、氟嘧菌胺、甲菌定、烯酰吗啉、敌螨通、敌螨普、 二苯基胺、吡菌硫、灭菌磷、二噻农、吗菌灵、多果定、敌菌酮、棘球白素、克瘟散、 乙菌定、噻唑菌胺、氯唑灵、丁子香酚、

唑酮菌、咪唑菌酮、异嘧菌醇、呋菌胺、环酰菌胺、种衣酯、氰菌胺、拌种咯、 苯锈啶、丁苯吗啉、薯瘟锡、毒菌锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、氟

菌、氟联苯菌(flumetover)、 flumorlin、N-邻苯二甲酰亚胺、氟菌安、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、磺菌胺、灭菌丹、藻菌磷、四氯苯酞、麦穗宁、呋氨丙灵、拌种胺、灰黄霉素、 双胍盐、过敏蛋白(harpin)、六氯苯、扁柏酚、羟基-环己烯酮环氧化物(jesterone)、土菌消、烯菌灵、双胍辛醋酸、异稻瘟净(IBP)、异丙定、丙森锌(异丙菌胺)、 稻瘟灵、环己烯酮环氧化物(jesterone)、拉诺康唑、春雷霉素、铜制剂比如：氢氧化铜、环烷酸铜、 氧氯化铜、硫酸铜、氧化铜、喹啉铜和波尔多液，锰铜混剂、代森锰锌、代森锰、嘧菌胺、丙氧灭绣胺、甲霜灵、磺菌威、甲呋菌胺、代森联、苯菌酮、噻菌胺、腈菌唑、代森钠、游霉素、二甲基二硫代氨基甲酸镍、异丙消、氟苯嘧啶醇、异噻菌酮、 甲呋酰胺、

霜灵、oxamocarb、萎锈散、稻瘟酯、戊菌隆、五磺胺甲氧嗪(pentalongin)、基点霉内酯、双氯苯磷、四氯苯酞、多马霉素、哌啶宁、吡罗克酮乙醇胺、多抗霉素、多氧霉素、噻菌灵、 丙氯灵、杀菌利、百维灵、甲基代森锌、没食子酸丙酯、假单胞霉素、定菌磷、稗草畏、啶斑肟、二甲嘧菌胺、咯喹酮、硝吡咯菌素、灭藻醌、喹氧灵、 五氯硝基苯(PCNB)、白藜芦醇、鲁司米星、水杨酸苯胺、硅噻菌胺、螺环菌胺、硫及硫制剂、叶枯酞、四氯硝基苯、萜品醇、萜品烯-4-醇、茶碱、   噻菌灵、噻菌腈、甲基托布津、福美双、噻酰菌胺(NNF-9850)、甲基立枯磷、对甲抑菌灵、唑菌嗪、杨菌胺、三环唑、十三吗啉、氟菌唑、嗪氨灵、7-羟基香豆素、 有效霉素、烯菌酮、代森锌、福美锌、zopfiellin、大叶藻酸、苯酰菌胺； 异噻-与苯并异噻唑酮衍生物，比如，例如1,2-苯并异噻唑酮(BIT)、N-烷基1,2-苯并异噻唑酮包括丁基-BIT、DCOIT、OIT；吡啶硫酮锌、吡啶硫酮钠、羟基吡啶硫酮、杀真菌三唑比如阿扎康唑、双苯三唑醇、糠菌唑、环唑醇、

醚唑、烯唑醇、氧唑菌、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、 酰胺唑、环戊唑醇、酮康唑、叶菌唑、腈菌唑、

咪唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、氟醚唑、三唑酮、三唑醇、与灭菌唑； 杀真菌性三唑并嘧啶类如5-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-甲基-1-哌啶基)-2-[1,2,4]三唑并-[1,5-a]嘧啶； 5-氯-N-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,,5-a]嘧啶-7-胺； 5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺； 杀真菌性噻吩并嘧啶酮类如6-氯-2-丙氧基-3-丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 嗜球果伞素比如嘧菌酯、醚菌胺、烯肟菌酯、氟嘧菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、吡唑醚菌酯、亚胺菌、肟菌酯、啶氧菌酯、 2-[[[环丙基[(4-甲基苯基)亚氨基]甲基]硫基]甲基]-α-(甲氧基亚甲基)-苯乙酸甲酯(UBF-307)以及(E1E)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亚氨基]甲基]苯乙酰胺(MA-565)。

本发明的过敏原变性组合物还可含有表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、染料、防锈剂、防腐剂、粘合剂、增稠剂、阻垢剂、消泡剂、抗静电剂、软化剂等。进一步地，所述组合物还可包含选自淀粉、聚乙烯醇、甲基纤维素及其衍生物、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚季铵盐化合物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其衍生物和它们的混合物的水溶性聚合物。

当本发明所述组合物作为喷雾产品使用时，可包括任选的香精以提供令人愉悦的香味。香精典型地以低浓度添加，例如，所述组合物的约0.01wt%-约0.05wt%。可使用任意类型的香精。典型的香精是例如己酸烯丙酯、乙酸戊酯、丙酸戊酯、大茴香醛、茴香醚、苯甲醛、 乙酸苄酯、苄基丙酮、苯甲醇、甲酸苄酯、异戊酸苄酯、丙酸苄酯、  βγ己烯醇、樟脑胶、左旋-香芹醇、d-香芹酮、左旋-香芹酮、甲酸肉桂酯、顺-茉莉酮、顺-3-己烯乙酸酯、枯醇、 枯茗醛、女贞醛、二甲基苄基原醇、二甲基苄基原醇乙酸酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、乙基戊基酮、苯甲酸乙酯、丁酸乙酯、乙基己基酮、 乙基-2-甲基丁酸酯、乙基甲基戊酸酯、乙基苯基乙酸酯、桉油精、小茴香醇、酒花乙酸酯(三环癸烯乙酸酯)、  frutene(三环癸烯丙酸酯)、香叶醇、己烯醇、乙酸己烯酯、乙酸已酯、甲酸已酯、龙葵醇、羟基香茅醛、异戊醇、异薄荷酮、乙酸异胡薄荷酯、异喹啉(tsoquinoline)、女贞醛、沉香醇、氧化芳樟醇、甲酸芳樟酯、薄荷酮、甲基苯乙酮、 甲基戊基酮、氨茴酸甲酯、苯甲酸甲酯、甲基苄基乙酸酯、甲基丁香酚、甲基庚烯酮、庚炔碳酸甲酯、甲基庚基酮、甲基己基酮、 甲基苯基原醇乙酸酯、水杨酸甲酯、橙花醇、辛内酯、辛醇(辛醇-2)、对甲酚、对甲苯基甲醚、对甲基苯乙酮、苯氧基乙醇、苯基乙醛、苯基乙基乙酸酯、苯乙醇、 苯基乙基二甲基原醇、乙酸异戊二烯酯、丁酸丙酯、胡薄荷酮、玫瑰醚、黄樟素、4-萜品烯醇、庚酸烯丙酯、茴香脑、丁酸苄酯莰烯、香芹酚、顺-3-己烯惕各酸酯、柠檬醛、香茅醇、乙酸香茅酯、异丁酸香茅酯、香茅腈、丙酸香茅酯、环己基乙基乙酸酯、癸醛、Δ大马酮、二氢香叶烯醇、二氢香叶烯醇乙酸酯、二甲基辛醇、乙酸小茴香酯、γ甲基紫罗兰酮、γ-壬内酯、乙酸香叶酯、甲酸香叶酯、异丁酸香叶酯、香叶腈、异丁酸己烯酯、 新戊酸己酯、惕各酸己酯、α-紫罗兰酮、β-紫罗兰酮、γ-紫罗兰酮、α-鸢尾酮、乙酸异冰片酯、苯甲酸异丁酯、乙酸异壬酯、异壬醇、异薄荷醇、对异丙基苯乙醛、异胡薄荷醇月桂醛(十二烷醛)、 d-柠檬烯、乙酸芳樟酯、乙酸薄荷酯、甲基胡椒酚、α-异"γ"甲基紫罗兰酮、甲基壬基乙醛、甲基辛基乙醛、月桂烯、橙花醛、橙花醇乙酸酯、乙酸壬酯、壬醛、辛醛、甜橙油萜、对伞花烃、苯基乙基异丁酸酯、 α-蒎烯、β-蒎烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、萜品油烯、乙酸萜品酯、四氢沉香醇、四氢香叶烯醇、十一碳烯醛、藜芦醚、乙酸邻叔丁基环己酯、乙酸对叔丁基环己酯α烯丙基环己烷丙酸酯、黄葵内酯、苯甲酸戊酯、肉桂酸戊酯、戊基肉桂醛、戊基肉桂醛二甲基缩醛、水杨酸异戊酯、橙花素、二苯甲酮、水杨酸苄酯、杜松烯、雪松醇、雪松醇乙酸酯、 肉桂酸肉桂酯、香豆素、水杨酸环己酯、兔耳草醛、二氢异茉莉酮酸酯、二苯基甲烷、巴西酸亚乙酯、乙基甲基苯基缩水甘油酸酯、十一碳烯酸乙酯、异丁子香酚、环十五烷内酯、加乐麝香、氨茴酸香叶酯、十六内酯、水杨酸己烯酯、己基肉桂醛、水杨酸己酯、苯甲酸芳樟酯、2-甲氧基萘、肉桂酸甲酯、二氢茉莉酮酸甲酯、β-甲基萘基酮、麝香茚满酮、麝香酮、西藏麝香、肉豆蔻醚、Δ-壬内酯、 氧杂十六内酯-10、氧杂十六内酯-11、绿叶醇、粉檀麝香、苯基乙基苯甲酸酯、苯基乙基苯基乙酸酯、α-檀香脑、环十五内酯、Δ-十一烷酸内酯、γ-十一烷酸内酯、香草醛、乙酸香根酯、乙位萘甲醚和它们的混合物。

本发明所述组合物在以液体形式比如喷雾产品使用时，可进一步包含抗微生物的防腐剂。所述抗微生物的防腐剂以对防止所述过敏原变性组合物变坏以增加其保存期有效的量存在。优选的防腐剂浓度为所述组合物的约0.0001wt%-约0.5wt%，更优选为约0.0002wt%-约0.2wt%。所述防腐剂可以是不会对织物外观造成例如变色、着色、漂白的损害的任意有机防腐剂。优选的水溶性防腐剂包括有机硫化合物、卤化化合物、环状有机氮化合物、低分子量醛、季铵化合物、脱氢乙酸、苯基和苯酚化合物、和它们的混合物。

本发明所述的过敏原变性组合物作为喷雾产品使用时，它们通常用于利用喷雾分配器直接喷雾至被过敏原污染的地毯、榻榻米垫、寝具、长颈瓶、宠物枕头、窗帘、空气过滤器、毛绒动物及其它材料上。此时本发明所述的过敏原变性组合物用作销售之前地毯、榻榻米垫、寝具、长颈瓶、宠物枕头、窗帘、空气过滤器、毛绒动物及其他材料的前处理，以起到防止在以后的使用中可能与这些材料接触的过敏原的作用。

本发明所述过敏原变性作用组合物还可以与在制剂中带来清洁、净化或除味特性的产品或化合物组合。

在另一个实施方案中，主张了变性过敏原用离体方法，该方法包含将本发明的过敏原变性组合物的有效量施加至过敏原存在的位置。此外，所述过敏原变性组合物也可用于变性过敏原用离体方法，该方法包含用所述过敏原变性组合物的有效量对材料进行前处理，以减少过敏原在所述材料的以后使用中的存在。

术语发明所述的过敏原变性组合物的“有效量”意指，包含一种或多种钙盐作为成分(I)和一种或多种镧盐作为成分(II)的组合的组合物的量会中和被处理的表面或物品上的过敏原的至少约50%、优选至少约60%、更优选至少约80%、且最优选至少约90%。被中和的过敏原的量可如下所述通过ELISA试验测定。所述有效量可以利用常规的最优化技术测定，且取决于待处理的具体过敏原和材料、给药途径、剂型、及其它对本领域技术人员显而易见的因素。有效量可通过多次给药实现，通过将成分(I)与(II)组合到一个组合产品中、或通过以短顺序分别施加成分(I)与(II)、或通过在已含有成分(II)的表面上施加成分(I)、或通过在已含有成分(I)的表面上施加成分(II)。

试验部分

典型的配方实例

	配方(1)	配方(2)	配方(3)
				CaCl2·2H2O	33 g/kg	66 g/kg	66 g/kg
LaCl3·7H2O	0.260 g/kg	0.650 g/kg	1.3 g/kg
				一水合乙酸钙	-	7.4 g/kg	7.4 g/kg
聚丙烯酸	-	10 g/kg	-
				月桂基乙二醇醚	7.5 g/kg	-	7.5 g/kg
苯扎氯铵	1 g/kg	1 g/kg	1 g/kg
				聚乙二醇	-	10 g/kg	-

乙醇	-	150 g/kg	-
				水	直至1kg	直至1kg	直至1kg

试验1：Ca²⁺/La³⁺对Der p1的效果 

过敏原储备溶液来源于尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)培养介质的提取或提取猫的暴露组织。过敏原始终储存或稀释于含有NaCl 8g/L、KH₂PO₄ 0.2g/L、Na₂HPO₄ 1.15g/L、KCl 0.2g/L、Tween 20 0.5ml/L的pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。

将组织(Triconet：40%PP、60%Viscose、0.7mm 厚度、70g/m²)用已知量的抗原处理，干燥过夜，然后用所述过敏原变性组合物以100mL/m²处理。下一日，在5mL的PBS中提取该组织，并通过ELISA测定过敏原的浓度。ELISA试验根据具有单克隆抗体的市售试剂盒的教导进行(www.inbio.com)。

简要地，将抗Der p1或抗Fel d1单克隆抗体在50mM 碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液中稀释至1/1000，pH 9.6。并将100μl涂布在聚苯乙烯微量滴定孔上兵使之在4℃下过夜孵育。然后，用含有0.05%Tween 20、pH 7.4的PBS洗涤孔3次(进一步称作：使用PBS-T的洗涤步骤)。在室温下用1%BSA的PBS-T 100μl孵育30分钟后，进行另一个洗涤步骤。然后，将100μl的经稀释过敏原标准品或试验样品添加至各孔，并在室温下孵育1小时。在洗涤步骤后，添加每孔100μl的经1/1000稀释的生物素酰化的抗Der p1或抗 Fel d1单克隆抗体，并在室温下孵育1小时。然后，进行另一个洗涤步骤，并将链霉亲和素-过氧化物酶(Sigma S5512，重组于1mL蒸馏水中)作为PBS-T的1/1000稀释添加100μl/孔，并在室温下孵育30分钟。最后洗涤步骤之后，添加100μl/孔的1mM ABTS(2,2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐)的70mM 含有0.03%H₂O_2。在405nm下读取光密度。的pH 4.2的柠檬酸磷酸盐缓冲液。使检验在所述过敏原标准品的最高浓度的深绿色着色后进行。在405nm下读取光密度。

以标准过敏原稀释曲线为校准。过敏原可被定量的范围，对于Fel FeI d1是0.2-20ppb，对于Der p1是1-100ppb。进行稀释直至浓度为能够通过所述过敏原变性组合物定量和百分比减少的适当的数量级。

表1：Ca²⁺对Der p1的效力或La³⁺对Der p1的效力

利用Limpel的配方(Richter, D. L, Pestic. Sci. 1987, 19: 309-315)调查了可能的协同作用:

Ec = X + Y - [(X.Y)/100]

其中，Ec是预期的添加剂响应、或计算活性，X是单独施加组分A时观察到的百分率控制，Y是单独施加组分B时观察到的百分率控制。当两成分的组合所观察到的效果、或测定的活性大于相应的Ec值时，认为协同作用发生。

表2：Ca²⁺/La³⁺对Der p1的效力

试验2：对96孔板的协同作用试验

通过将经稀释的Fel d1天然原液的相同等分部分添加至96孔板的各孔中，来测定对猫过敏原Fel d1的过敏原变性活性。过敏原原液如试验1所述地制备。96孔板的每一排含有下述的一个连续稀释：钙盐、镧盐或两盐的组合。

在温和搅拌下在室温下孵育各板1小时，然后取100μl样品如试验1所述利用ELISA进行分析。

EC90被测定作为将过敏原浓度相较于仅对过敏原添加PBS溶液的孔减少了90%的过敏原变性化合物的浓度。利用协同作用指数法(KuII et al. 1961 , Lada et al. 1977, Steinberg 2000, Zwart Voorspuij & Nass 1957)计算协同作用。 

协同作用指数(Sl) = (x/m) + (y/n) 

其中：

- m和n 分别为单独施加时，化合物1和2的EC90值，

- x和y 分别是化合物1和2在也引起过敏原的90%抑制的混合物中的量，即，x和y等于[化合物1和2各自在混合物中的分数(例如 0.8和0.2、066和0.33...)]乘以[EC90-混合物的值]。当所述协同作用指数大于1.0时，显示拮抗作用。当SI等于1.0时，显示相加性。 当SI低于1.0时，表明为协同作用。 

表3：钙和镧对FeI d1过敏原的效力

Ca2+/La3+比率	ppm Ca2+	ppm La3+	EC90	协同作用指数
					-	100	0	1250	-
20	95.2	4.8	630	0.95
					10	90.9	9.1	231	0.50
5	83.3	16.7	142.38	0.47
					2.5	71.4	28.6	110.73	0.56
1.25	55.6	44.4	64.07	0.48
					-	0	100.0	63.26	-

Claims (10)

1.用于变性过敏原的体外方法，其包括施加有效量的下述组合物至存在过敏原的位置，该组合物包含作为成分(I)的一种或多种钙盐与作为成分(II)的一种或多种镧盐的组合，其中成分(I)与成分(II)为各自的比例以产生对过敏原的协同变性效果。

2.权利要求1所述的方法，其中，所述作为成分(I)的一种或多种钙盐选自乙酸钙、丙酸钙、硝酸钙、氯化钙、溴化钙、碘化钙、乳酸钙、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、焦磷酸钙、甘油磷酸钙、十八烷酰乳酸钙、泛酸钙、酒石酸钙、丁二酸钙、丙二酸钙、马来酸钙、草酸钙、乙酰水杨酸钙、铝硅酸钙、硼葡萄糖酸钙、氯酸钙、氟化钙、甲酸钙、葡萄糖酸钙、次氯酸钙、次磷酸钙、碘酸钙、乙酰丙酸钙、乙酸镁钙、亚硝酸钙、过氧化钙、苯酚磺酸钙、亚磷酸钙、丁二酸钙、硫酸钙、亚硫酸钙、硫氰酸钙、硫代乙醇酸钙、烟酸钙、甘油酸钙以及葡萄糖酸钙。

3.权利要求1或2所述的方法，其中，所述作为成分(II)的一种或多种镧盐选自乙酸镧、硝酸镧、氯化镧、溴化镧、碘化镧、碳酸镧？草酸镧、柠檬酸镧、三氟乙酸镧、乙基己酸镧、乙酰丙酮镧、氟化镧、氢氧化镧、硫酸镧或磷酸镧。

4.权利要求3所述的方法，其中，所述钙盐(I)选自氯化钙和乙酸钙，且所述镧盐(II)选自氯化镧或硝酸镧。

5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述Ca²⁺离子相对于所述La³⁺离子的比率以重量计为500:1-1:10的范围。

6.权利要求5所述的方法，其中，所述Ca²⁺离子相对于所述La³⁺离子的比率以重量计为100:1-1:1的范围。

7.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述成分(I)的量以Ca²⁺的重量计为0.1%-10%的范围，且所述成分(II)的量以La³⁺的重量计为0.001%-5%的范围。

8.权利要求7所述的方法，其中，所述成分(I)的量以Ca²⁺的重量计为0.5%-5%的范围，且所述成分(II)的量以La³⁺的重量计为0.005%-0.1%的范围。

9.权利要求8所述的方法，其中，所述成分(I)的量以Ca²⁺的重量计为1%-3%的范围，且所述成分(II)的量以La³⁺的重量计为0.01%-0.05%的范围。

10.用于变性过敏原的方法，其包括用有效量的权利要求1-9中任一项所述的过敏原变性组合物对材料进行预处理以减少过敏原在它们的以后使用中的存在。