CN102070633B - 一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法 - Google Patents
一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯酸酯通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。本方法具有反应步骤少、产率高、条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的制备方法。
背景技术：
1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物是一种有用的药物中间体，WO2007/025069A1报道含有这类核心结构的化合物有阿立新受体拮抗剂活性。主要用于治疗和或预防下列病症的药物应用：饮食障碍、肥胖、糖尿病等能量代谢失衡性疾病；睡眠障碍、精神分裂，焦虑症和抑郁症、昼夜节律紊乱。
对于1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物的制备，文献报道相关化合物方法如下：
方法1由WO2007/025069A1报道，其中PG＝Bn
如式1所示：
式1
试剂与产率：(I)氰化钠；(II)二烯丙胺；(III)2-(2-溴乙基)-1，3-二恶烷，镁，四氢呋喃；(IV)四三苯基磷钯，二甲基巴比妥酸；(V)硫酸，二氯甲烷；(VI)醋酸硼氢化钠，二氯甲烷；(VII)氢氧化钯，甲醇，100％
方法2由(J.Org.Chem 74：1304-1313，2009)报道，其中PG1＝Bn，PG1＝Boc，总产率30.5％，如式2所示：
式2
试剂与产率：(I)苄胺，碳酸钾，甲苯，97％；(II)烯丙基溴化镁，甲苯；92％(III)溴化氢，甲醇；(IV)溴，-78℃，90％；(V)氢气，钯，异丙醇，(Boc)20，38％；
该报道的合成方法存在以下不足：合成路线长，个别关键步骤需在低温(-78℃)条件下进行，反应较为苛刻，要用到剧毒的氰化钠，而且部分反应均存在产率低、产物难以纯化、总产率低的缺点。不具备大规模制备的可行性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷类化合物的合成方法。主要解决现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷类化合物合成路线长，收率低、中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以易于制备的N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯醛通过麦克尔(Michael)加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，氢化还原关环反应得到带保护基的1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷。
本发明的具体合成工艺概括如下：
上述工艺中，以N-PG-4-哌啶酮为起始原料，将其做成肟，再通过氧化剂将肟氧化为N-PG-4-硝基哌啶A。
在上述反应过程中，本发明所采用的保护基PG有叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)、三氟甲酰基(CF3CO)、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基、甲氧甲基等；在氧化反应过程中，氧化剂可以为三氟过氧乙酸，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸，尿素过氧化氢，过硫酸氢钾中的一种。在Michael加成反应过程中，所采用的醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等中的一种，醇溶液或乙腈用量为化合物A的5～100倍当量，优选为10～50倍当量，碱为N，N，N-三甲基苯甲铵氢氧化物(Trition B)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)等；在氢化还原关环反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯中的一种，催化剂为雷尼镍(Raney Ni)、钯炭或二氧化铂中的一种，催化剂用量为化合物B的5～50％(质量百分比)，优选为8～16％(质量百分比)，反应压力为10～55psi，优选为10～50psi，反应温度为25～65℃，优选为45～55℃。
本发明的有益效果是：本发明对现有1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷衍生物类合成方法进行了改进，这类药物模板可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知氮杂螺环类药物模板结构改性的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本发明所述工艺中，反应步骤少；总产率高；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，可放大规模生产，易于工业操作。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
1.N-叔丁氧羰基-4-羟亚胺基哌啶的合成
混合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(250g，1.25mol)，盐酸羟胺(218g，3.125mol)和碳酸钾(346g，2.5mol)在乙醇(2L)中，50℃搅拌0.5小时。TLC监控反应毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的粗品，石油醚洗涤得到白色固体N-叔丁氧羰基-4-羟亚胺基哌啶(193.5g，72.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm：δ3.512-3.555(m，4H)，2.594-2.625(m，2H)，2.316-2.346(m，2H)，1.468(s，9H)，
2.1N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成
混合物N-叔丁氧羰基-4-羟亚胺基哌啶(100克，0.467摩尔)，尿素(265克，4.2摩尔)和磷酸氢二钠(400克，2.8摩尔)在乙腈中(1.5升)加热回流0.5小时，然后滴加间氯过氧苯甲酸(284克，1.4摩尔)在乙腈(500毫升)的溶液到混合物中，1.5小时滴加完毕后反应液继续回流反应2小时。TLC监控反应毕，反应液降至室温，用饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭间氯过氧苯甲酸，减压浓缩蒸去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩的粗品，柱层析得纯品N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶黄色油状物43.3g(40.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm：δ4.465-4.393(m，1H)，3.957-3.987(m，2H)，2.894-2.961(m，2H)，2.122-2.164(m，2H)，1.930-2.026(m，2H)，1.397(s，9H)
2.2N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成
混合物N-叔丁氧羰基-4-羟亚胺基哌啶(50克，0.234摩尔)，尿素(132.5克，2.1摩尔)和磷酸氢二钠(200克，1.4摩尔)在乙腈中(800升)加热回流0.5小时，然后滴加过氧乙酸(53.25克，0.7摩尔)在乙腈(200毫升)的溶液到混合物中，1.5小时滴加完毕后反应液继续回流反应过夜。TLC监控反应，反应液降至室温，用饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭过氧乙酸酸，减压浓缩蒸去大部分溶剂，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩的粗品，柱层析得纯品N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶黄色油状物5.91克(11％)。
2.3N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的合成
将尿素过氧化氢(47.3克，0.6摩尔)溶解于400毫升的乙腈中，并使体系降至0℃，然后缓缓滴加三氟乙酸酐(88克，0.42摩尔)和400毫升乙腈的混合液。滴完后，反应体系在0℃下继续搅拌3小时得到三氟过氧乙酸。与此同时，将N-叔丁氧羰基-3-哌啶肟(45.2克，0.21摩尔)、磷酸氢二钠(165克，1.16摩尔)和800毫升的乙腈的混合物加热至80℃，在此温度下缓缓滴加刚做好的三氟过氧乙酸的乙腈溶液，滴完后继续搅拌3小时。反应冷却至室温，加入2000毫升的水和500毫升的乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱纯化，得到N-叔丁氧羰基-3-硝基吡咯烷淡黄色油状物16.43克(34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm：δ4.465-4.393(m，1H)，3.957-3.987(m，2H)，2.894-2.961(m，2H)，2.122-2.164(m，2H)，1.930-2.026(m，2H)，1.397(s，9H)
3.1N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶的合成
将N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶(19.12克，83.2毫摩尔)和三乙胺(0.84克，8.32毫摩尔)溶解于200毫升的乙腈中，室温下滴加丙烯醛(7.46克，133毫摩尔)和20毫升的乙腈的混合液，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应完成。浓缩，粗品经硅胶柱纯化得N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶油状17.67克(78％)。
3.2N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶的合成
将N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶(19.12克，83.2毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.075克，8.32毫摩尔)溶解于380毫升的乙腈中，室温下滴加丙烯醛(7.46克，133毫摩尔)和20毫升的乙腈的混合液，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应完成。浓缩，粗品经硅胶柱纯化得N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶油状13.5克(59.6％)。
3.2N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶的合成
将N-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶(19.12克，83.2毫摩尔)和N，N，N-三甲基苯甲铵氢氧化物(Trition B)(13毫升)溶解于190毫升的叔丁醇中，室温下滴加丙烯醛(7.46克，133毫摩尔)和20毫升的叔丁醇的混合液，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应完成。浓缩，粗品经硅胶柱纯化得N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶油状8.84克(39％)。
4.N-叔丁氧羰基-1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成
将N-叔丁氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶(12.0g，88mmol)和4.0克Raney Ni混合在250毫升的溶剂(甲醇、乙醇、或丙醇)中，在25～50℃，氢气压力10～50Psi搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应结束。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到N-叔丁氧羰基-1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷油状物，成盐酸盐纯化得白色固体(8.9克～15.8克，36.61％～65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d ppm：δ9.300(s，1H)，3.624-3.660(d，2H)，3.166-3.203(m，4H)，1.921-1.958(m，2H)，1.840-1.859(m，2H)，1.700-1.765(m，4H)，1.370(s，9H)；m/z for C13H24N2O2 241.1(M+H)+
实施例2
N-苄氧羰基-4-硝基哌啶的合成参考实施例1操作步骤1和2.
1.N-苄氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶的合成
将N-苄氧羰基-4-硝基哌啶(10.99克，41.6毫摩尔)和三乙胺(0.42克，4.16毫摩尔)溶解于50毫升的乙腈中，室温下滴加丙烯醛(3.73克，133毫摩尔)和10毫升的乙腈的混合液，搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应完成。浓缩，粗品经硅胶柱纯化得N-苄氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶黄色油状9.37克(73.5％)。
2.N-苄氧羰基-1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷的合成
将N-苄氧羰基-4-丙醛基-4-硝基哌啶(9.37克，30.6毫摩尔)和2.0克Raney Ni混合在50毫升乙醇中，在20-25℃，氢气压力30Psi搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)显示原料消失，反应结束。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到N-苄氧羰基-1，8-二氮杂螺[4，5]葵烷油状物6.4克(65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3))d ppm：δ7.233-7.291(m，5H)，5.056(s，2H)，3.484-3.547(m，2H)，3.354-3.415(m，2H)，2.887-2.921(t，2H)，1.694-1.766(m，2H)，1.462-528(m，6H)；m/z for C16H22N2O2 275.2(M+H)+ 。
Claims (7)
1.一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：以N-PG-4-硝基哌啶为原料，在醇溶液或乙腈中与丙烯醛通过麦克尔加成反应得到N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶，然后上述产物在有机溶剂中，加入催化剂，经氢化还原关环反应得到一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷；
PG为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三氟甲酰基、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基或甲氧甲基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷及其衍生物的合成方法，其特征是：在麦克尔加成反应过程中，醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种，醇溶液或乙腈用量为N-PG-4-硝基哌啶的10～100倍当量，麦克尔加成反应需加碱，碱为N,N,N-三甲基苯甲铵氢氧化物、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：醇溶液或乙腈用量为N-PG-4-硝基哌啶10～50倍当量。
4.根据权利要求1所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：在氢化还原关环反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯中的一种，催化剂为雷尼镍、钯炭或二氧化铂中的一种，催化剂用量为N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶质量的5～50％。
5.根据权利要求4所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：在氢化还原关环反应过程中，反应压力为10～55 psi，反应温度为25～65℃。
6.根据权利要求4所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：催化剂用量为N-PG-4-丙醛基-4-硝基哌啶质量的8～16％。
7.根据权利要求5所述的一种带保护基的1,8-二氮杂螺[4,5]葵烷的合成方法，其特征是：在氢化还原关环反应过程中，反应压力为10～50 psi，反应温度为45～55℃。
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