CN102036672A - 呈现血管发生抑制作用的抗肿瘤类萜烯药物组合物abisilin - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学、化学和制药工业,并且涉及用于治疗由血管发生调节障碍引起的疾病的药剂,尤其涉及通过诱导血管发生抑制以及通过联合活化程序性细胞死亡内源性系统,治疗不同起因的肿瘤疾病的方法,所述诱导血管发生抑制继发于直接的抗肿瘤、抗复发和抗转移作用。本发明使用新的口服药物形式‘Abisilin’,其含有涉及天然萜烯类化合物(类异戊二烯)的来源于松科针叶树的成分,该药物形式包含:类倍半萜烯(3-6%);中性双萜类(11-15%);双萜酸(22-28%);三萜酸(8-16%);不饱和的和饱和的脂肪酸(0.1-0.3%);酚类化合物(0.1-0.2%);其余为类单萜,其中乙酸冰片酯的含量为总萜烯组合物的至少10.0%。预期该新的口服药物形式‘Abisilin’(表现出免疫调节、抗菌、抗炎、麻醉、伤口愈合和其它药理学上有意义的作用的物质)的使用无禁忌症和毒性作用;并且可与不同药剂共同使用,提供一种新的治疗方法,并且增强肿瘤疾病和许多其它由血管发生过程障碍引起的疾病的治疗功效。
Description
技术领域
本发明涉及医学、化学和制药工业,尤其涉及通过诱发一连串抗肿瘤过程来治疗各种起因的肿瘤疾病的抗肿瘤药物的开发,包括通过使用诱发这些过程的无毒多重活性的药剂,即基于来自针叶树的萜烯(类异戊二烯)的用于口服给药的药物组合物Abisilin,抑制血管发生、诱导内源性程序性细胞死亡、减缓肿瘤细胞增殖以及激活抗复发和抗转移作用,所述组合物包含以下成分:类单萜、类倍半萜烯、中性双萜类、双萜酸、三萜酸、酚类化合物以及不饱和的和饱和的脂肪酸。
此外,本发明可用于治疗多种与血管发生障碍有关的疾病,主要是由眼新血管形成引起的疾病(视网膜病变或年龄依赖性黄斑变性)以及用于治疗慢性和急性肾病(肾小球肾炎)情况中的肾小球系膜细胞增生性障碍、银屑病、渐进性粉瘤、动脉再狭窄、糖尿病、类风湿性关节炎、慢性哮喘、子宫内膜异位、自身免疫疾病、动脉粥样硬化或移植后动脉粥样硬化和许多其它疾病。
背景技术
大多数被分类为化疗药物、激素类药物或生物应答调节剂的抗肿瘤药物的使用分析表明,它们中的大多数增强了肿瘤结节消退,而不影响转移,但在肿瘤患者中这是最常见的死亡原因。
在一种新型的抗肿瘤药物(即抗血管发生的药物)中发现了不仅抑制原发性肿瘤生长而且抑制其转移的可能性,其由Judas Folkman博士于1971年首次提出(Folkman,J.,Tumor Angiogenesis TherapeuticImplication,N.Engl.J.Med.1971;285:1182-6)。抗血管发生的药物具有许多优于传统抗肿瘤的化疗药物的优点,即:选择性作用、抗药性、副作用的风险减少和毒性降低。
通过阻断肿瘤血管形成,抗血管发生药物减缓或者中止肿瘤生长,并且抑制了转移。
存在多种用于实施这个过程的方法,因为当前所述的情况并不是具有特定调节机制的细胞直接损伤;相反,这是具有非常许多细胞靶的普通内皮细胞活性的调节:增殖和/或迁移的抑制、细胞分化的阻断、血管发生生长因子(酪氨酸激酶受体CHER-1)的中和、对血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素/TIF受体系统的作用、VEGFR-2和VEGFR-3血管发生生长因子及其特异性受体的抑制以及基质金属蛋白酶的抑制。
内皮细胞的正常功能反应性还使得自身容易受损,这是因为其功能同样受到机体的其它细胞系统决定。
这种靶标的多重性使得能推出许多潜在的抗血管发生的抑制剂。然而,对于现有技术的抗血管发生的药物,只注意到了一些必要的优点。
例如,已知阿瓦斯丁(Avastin)是最有前景的抗肿瘤药物;这是一种具有抗血管发生作用、能够通过选择性结合血管内皮生长因子(VEGF)而减轻血管形成和抑制肿瘤生长的单克隆抗体药理学类型中的药物(美国专利no.60542297;美国专利no.6639055)。
然而,阿瓦斯丁的临床功效(其将患有转移性结肠直肠癌患者的总存活期从15.6个月增加到20.3个月,而只用化疗治疗的患者只能从13.6个月增加到17.7个月)刺激了更有效药物的研究。而且,对于贝伐单抗(bevacizumab),具有很多的禁忌症和副作用,贝伐单抗是阿瓦斯丁的活性物质,其用于胃肠穿孔、出血、动脉血栓栓塞和其它疾病的综合疗法中。
从逻辑上讲,预期阻碍新血管形成-增强化学信号的血管发生抑制剂有效对抗任何类型的肿瘤,因为这些是共同的过程。
阿瓦斯丁的临床试验结果证明这些理论预期是不成立的。
还有影响VEGP/VEGF受体和血管生成素/TIE受体系统功能的已知组合和组合物,它们能够增强血管形成的抑制作用,并且可用于治疗癌症(RU 2292221,C2,2001年6月20日)。这些多种化合物只对抗血管发生作用的多步机制的单独方面有作用,因此只是无意义地影响抗肿瘤药剂功效的增强。研究对血管生成素/Tie2受体系统的作用,显示仅减缓了所诱发的肿瘤的生长(Siemeister等,Cancer Res.59,3185-3191,1999)。
已知邻氨基苯甲酸和硫代邻氨基苯甲酸N-芳基酰胺类抑制与肿瘤疾病和血管发生相关的VEGF酪氨酸激酶受体Fit-1的活性。它们的使用具有无意义的治疗功效。
关于生物活性谱和来源,本发明最相关的技术在于紫杉醇(Taxol),它是一种有效抑制内皮细胞增殖的抗肿瘤药物,即,表示血管发生抑制剂(Klauber,N等,Cancer Res.,57,81-86,1997)。
紫杉醇首先是基于复杂结构的双萜类而被开发的,该复杂结构的双萜类即紫杉烷类,其于1971年从太平洋红豆杉(Taxus brevifolia Nutl)的树皮材料中分离。现在,存在几种已知的紫杉醇及其类似物的全合成的方法(USA A1,No.5488116,2006年1月;RU No.2196581,2000年5月4日)。多西他赛(Taxotere)是紫杉醇的一种半合成类似物,从欧紫杉(Taxus baccata)材料中分离,并且使用来自物种西伯利亚红松(Pinus sibirica),和/或物种瑞士石松(Pinus cembra),和/或冷杉属(Abies),和/或落叶松属(Larix)的针叶树的海松松脂的天然类萜烯复合物(RU 2051900C1,1996年1月10日),通过从天然产物分离活性成分或通过半合成途径(RU 2196581C2,2000年5月4日),形成R-四醇,所述半合成途径使用与樟脑混合的labdanoid双萜酸级分,并且将所得混合物暴露于γ辐射以产生R-四醇结构。
通过以上说明的方法制备的上述化合物具有以下缺点:一定程度的毒性,这是所有药物固有的(引起中性白细胞减少症、纤维状中性白细胞减少症、感染、呕吐、腹泻、口炎、虚弱、神经(运动)和血液并发症,等等)以及低功效,这些缺点迫使肿瘤学家寻找这些血管发生抑制剂与其它活性药剂的组合方案,用于提供更有效的治疗。
现有技术抗血管发生类萜烯药物的这些缺点可能源自对于其制备而提出的多步骤方案,这些方案目标在于基于部分或完全合成分离纯形式的单独活性物质,其有利于各种类型毒性显露,并且使药物丧失必需的多重活性。
因而,虽然存在用于抑制血管发生的多个靶标和许多现有技术技术药物固有的全部优点但没有其本质缺点,预期这些组合物:
-没有毒性;
-没有禁忌症;
-当与抗肿瘤细胞毒剂联合使用时(需要时),减少其毒性并增强其功效;
-具有直接的抗肿瘤作用;
-引起抗复发和抗转移作用;
-不引起抗药性,尤其是对程序性细胞死亡的抗药性;
-表达新血管形成抑制选择性,并且中止肿瘤中的新血管形成;以及
-任选地,包括免疫调节、疼痛释放、抗细菌、抗炎和抗血管发生剂的多重活性谱中的其它类型活性;
-能够诱导程序性细胞死亡。
鉴于现有技术方法和药物中存在的许多缺点,上述清单远非穷举达到所需结果需要的条件。
能够对肿瘤生长过程同时引起所述多重活性效果的抗血管发生剂在现有技术中是未知的,从中也不是显而易见的。
发明概述
本发明的目的在于寻找并且开发使用抗血管发生抗肿瘤剂选择性抑制或完全中止新血管发生的药物,所述抗血管发生抗肿瘤剂没有现有技术药物存在的缺点,即,它在长期使用中不引起任何毒副作用、没有禁忌症和不引起抗药性(尤其是对程序性细胞死亡的抗药性),并且当与细胞抑制性药物结合使用时,其不仅增强其功效,而且有利于减少其毒性。此外,所要求保护的方法具有许多优于所有现有技术血管发生阻断剂的优点,即,其具有直接的抗肿瘤作用、能够诱导程序性细胞死亡并且具有抗复发和抗转移活性,同时具有免疫调节、抗菌、伤口愈合、抗炎、疼痛释放和其它活性。
在理论上,可预期多组分和多重活性的天然类萜烯的复合物没有现有技术血管发生抑制方法内在的缺点,并且具有一些前述的必然优点。
使本发明的发明人感到意外的是,在他们的科学研究中发现,类萜烯物质Abisil(描述于专利RU No.2054945中,1995年6月28日;RU No.2198653,2002年3月29日),其具有免疫调节、抗炎、伤口愈合、疼痛释放和抗细菌活性,并且还能够激活具有神经介质合成障碍的病理状态(特别是癌症)中大脑皮层中神经末梢的特定体液介质(RUNo.2244928,2003年2月19日),其是一种有效的血管发生抑制剂,表现出细胞毒活性,以及诱导程序性细胞死亡、抗复发、抗转移和抗肿瘤的活性。
Abisil类萜烯物质用作新药物(即多重活性的类萜烯药物组合物Abisilin)的基础,其表示一种口服剂型,即,20%的油溶液,具有新的药物活性谱,以及中止与血管发生障碍(特别是恶性肿瘤生长中的血管发生障碍)相关的病理过程的新可能性。
类萜烯药物组合物Abisilin的多重活性是由于使用天然化学萜烯复合物来实现的,该复合物含有刺激产生和刺激合成、提供松科代表性植物对抗环境影响的生物保护的物质,该物质富含相同的单萜烯化合物。发现了天然萜烯复合物与单独在最终产物的使用中不会引起前述现有技术抗血管发生药物固有的毒性作用。高治疗效果不仅归因于药物组合物Abisilin所有活性物质的某些最佳作用,而且归因于它们的协同作用,所述活性物质为来自松科针叶树的萜烯(类异戊二烯),包含:
-类倍半萜烯(3~6%);
-中性类萜烯(11~15%);
-双萜酸(23~28%);
-三萜酸(8~16%);
-不饱和的和饱和的脂肪酸(0.1~0.3%);
-酚类化合物(0.1~0.2%);
-其余的为类单萜,其中相对于总萜烯组合物,乙酸冰片酯含量至少为10.0%,其溶解于葵花子油中。
此外,具有血管发生抑制作用的抗肿瘤类萜烯药物组合物Abisilin的开发是基于基本上新提出的策略,该策略是通过使用来自针叶植物中的内源性萜类化合物(该化合物在该植物中合成以保护它们自身对抗环境的影响),在人或动物体内由大脑结构开始产生能够阻断正常生理过程调节失衡的它们自身的内源性物质。
研究了具有血管发生抑制作用的多重活性的抗肿瘤口服药物Abisilin的一般毒性。
在本发明的一个优选变化方案中,基于一般毒性研究,将Abisilin以80至100mg/kg体重的剂量口服给药(参见实施例1)。
本发明的另一个优选变化方案是使用1000μg/mL剂量的Abisilin诱导对肿瘤细胞的选择性细胞毒作用的方法和通过类似于程序性细胞死亡的机制处死肿瘤细胞的方法,至于该剂量,对于Jurkat细胞系而言,发现总计最大比例的对AnV+PI-、AnV+PI+和AnV-PI+阳性的细胞,其占86.6%(参见实施例2)。
本发明再-个更优选的变化方案是以10至100毫克/千克体重剂量口服给药2至11天的期间,如所阐述的,使用必要的可移植实体肿瘤:黑色素瘤B-16、Ca-755、LLC、CC-5、CAC和肉瘤M-1的试剂盒,诱导Abisilin抗肿瘤活性的方法(参见实施例3)。
本发明代表各种起因的肿瘤疾病治疗的优选变化方案在于使用药物组合物Abisilin,其可以呈溶液、片剂、明胶胶囊、丸剂、糖浆、混悬剂、散剂、乳剂、颗粒剂、微球体或纳米球体的形式,或可用于实现药物活性成分受控释放的其它剂型。
在可移植肿瘤CAC、Ca-755和黑色素瘤B-16上研究了Abisilin与现有技术药物顺铂的联合给药,不仅证明了使用Abisilin可获得协同作用,而且证明了两种药物的治疗意义的增强。
本发明的优选实施方案是通过使用Abisilin体外和体内实验,将促血管发生性介质和抗血管发生性介质之间的自然平衡向后者占主导地位的方向移动的方法(参见实施例4)。
此外,本发明的一个更优选实施方案是通过口服给予80至100毫克/千克体重剂量的药物Abisilin,该药物用于诱导抗复发和抗转移作用的用途(参见实施例5)。
以下给出实施例1至5,以说明本发明的优选实施方案,但它们不限制本发明的范围。
实施例1
在测定急性毒性中,在10000mg/kg的最大可能剂量下,没有观测到动物的死亡,这使得根据俄罗斯国家标准(GOST)12.1.007-76,可以将所述药物归类为物质危害分类IV。
在各自具有165±3克和163±3克平均体重的非纯种系谱雄性和雌性大鼠上进行了亚慢性实验。将研究的药物胃内给药,每天给药一次,进行14天,其中对雄性大鼠的剂量为100、500或1000mg/kg,对雌性大鼠的剂量为100和1000mg/kg。
根据实验结果,所研究剂量的Abisilin在实验动物的整体指标(体重增加、行为反应、食物和水的摄入);外周血的细胞组成;肝脏的排泄、吸收、蛋白质合成和碳水化合物功能;血清胆固醇水平;以及心血管、排泄和神经系统的功能状况方面没有引起可靠的变化。
以1000mg/kg的剂量,即,超过推荐治疗剂量十倍的剂量,使用Abisilin只在某些实验动物中引起微弱的胃肠粘膜的局部刺激。
因此,以所研究的剂量给药的Abisilin的一般毒性研究显示,该使用不会引起机体器官或组织的结构障碍。
实施例2
Abisilin对肿瘤细胞的细胞毒和程序性细胞死亡诱导活性
在以下肿瘤细胞系上进行了体外研究:Jurkat(T-细胞淋巴细胞白血病)、Raji(B-细胞白血病)、K562(慢性髓细胞白血病)、U937(髓细胞白血病)、Mel P(黑色素瘤)、T 47 D(乳腺癌)、SKOV-3(卵巢癌)和PC-3(前列腺癌)。
使上述细胞系于37℃下和CO2气氛中,在完全RPMI-1640培养基中生长,该培养基含有10%胎牛血清、2mM/mL谷氨酰胺、0.1mg/mL庆大霉素、维生素、丙酮酸钠和氨基酸。
在研究中,用以下浓度使用Abisilin:300μg/mL、500μg/mL、800μg/mL和1000μg/mL。1%DMSO(二甲基亚砜)用作稀释剂。
通过比色法,使用MTT测定法,测定Abisilin的细胞毒活性。将5×104个细胞/毫升浓度的肿瘤细胞接种到Saarsted平底96-孔平板上,向每个孔中加入20μL测试浓度的Abisilin,然后将平板在标准温度和压力下温育72小时(一式3份研究各Abisilin浓度)。所用的对照为不含Abisilin的三个孔,向该三个孔中加入20μL 1%DMSO。在温育结束前5小时,向各孔中加入20μL MTT溶液(来自Sigma Chemical Co.,U.S.A.)。在温育结束之后,通过将平板在1000rpm下离心2-3分钟,使细胞沉淀。小心地收集上清液,并向各孔中加入200μL DMSO(ICNBiomedicals,Inc.),其是用于甲臜晶体的溶剂。将细胞重悬浮,并且在37℃下温育10分钟,之后在Uniplan AIFR-01免疫酶反应读数器(俄罗斯)中,在540nm波长下,测定溶液的光密度(OD)。MTT通过活细胞代谢为水不溶性的甲臜,从而改变与存活细胞量成比例的溶液的光密度。如果池中死亡细胞的数量为至少50%时,认为肿瘤细胞对实验的药物是敏感的。每个实验重复进行三次。以(实验中的平均OD/对照中的平均OD)×100%确定存活率。
通过使用FITC缀合的膜联蛋白V,结合碘化丙锭(PI)活体染料的双重活体染色,测定凋亡细胞。
按照以下的标准,评价膜联蛋白V-FITC和PI染色的细胞:
膜联蛋白V阴性/PI阴性(AnV-PI-)活细胞、膜联蛋白V阳性/PI阴性(AnV+PI-)早期凋亡细胞和膜联蛋白V阳性/PI阳性(AnV+PI+)晚期凋亡或坏死的细胞。对照由在相同条件但不含Abisilin的情况下温育的肿瘤细胞和在相同条件但加入1%DMSO溶液代替Abisilin的情况下培养的肿瘤细胞组成。
使用Statistika 6.0软件进行实验数据的统计学处理。使用学生(Student)检验,比较平均值(p<0.05时,认为差异是显著的)。
该研究显示,与Abisilin一起温育肿瘤细胞显示,Abisilin对Jurkat、Raji和PC-3细胞系的细胞毒活性。Abisilin下肿瘤细胞存活率曲线显示于图1中。
Abisilin对Jurkat细胞系具有最明显的细胞毒性,并且当Abisilin浓度为1000μg/mL时,该细胞毒性总计为41.8%。随着Abisilin的浓度增加,活肿瘤细胞懂得百分比含量降低,反之亦然。
在研究Abisilin对U937、K562、T 47D、SKOV-3和Mel P肿瘤细胞的活性中,没有检测到细胞毒性。
对300μg和1000μg Abisilin浓度,对Jurkat、Raji、PC-3和U937系细胞,使用膜联蛋白V/PI双重活体染色,测定了Abisilin诱导的程序性细胞死亡。
发现Abisilin通过类似于程序性细胞死亡的机制,诱导所测定的细胞系的肿瘤细胞死亡(表1)。
表1
Abisilin诱导的程序性细胞死亡研究的结果
注:*p<0.05,意味着实验和对照之间有确信的差异。
值得注意的是,应答不断增加的Abisilin浓度时,凋亡细胞的数量有相当大的增加。总的对AnV+PI-、AnV+PI+和AnV+PI-阳性的细胞的最大比例在Jurkat细胞系中检测到,对于1000μg/mL浓度的Abisilin,其为86.6%。
因此,实验数据表明了Abisilin对肿瘤细胞的选择性细胞毒活性,以及Abisilin通过类似于程序性细胞死亡的机制诱导这些细胞死亡的能力,由此很大程度上提高使用抗血管发生剂进行抗肿瘤治疗的机会。
此外,本发明的这一方面扩展了已知多重活性类萜烯物质Abisil和基于Abisil的药物组合物的应用领域,推荐其用于局部给药和应用,因为给现有技术的效应谱(抗菌、免疫调节、抗炎、伤口愈合和疼痛释放效应的组合)补充了一些令人意外的并且在治疗上有意义的效果,即,通过类似于程序性细胞死亡的机制对一些肿瘤细胞系引起细胞毒作用的能力。
这使得能够推荐现有技术的组合物Abisil和本发明的组合物Abisilin用作能够增强肿瘤疾病外科治疗功效的药剂。
实施例3
口服药物组合物Abisilin在可移植肿瘤中的抗肿瘤活性
在小鼠可移植肿瘤上研究了Abisilin的抗肿瘤活性,所述可移植肿瘤包含于用于筛选新抗肿瘤物质的强制性动物肿瘤模型的清单中,即:黑素瘤B-16、表皮样Lewis肺癌(LLC)、乳腺癌Ca-755、第5阶段宫颈癌CC-5、结肠腺癌(CAC)和多形性细胞肉瘤M-1。
实验动物为BDF(C BI/6×DBA/2)和F(C D1/6和CBA/2)第一代杂交小鼠;CBA/2、BALB/c和DBA/2品系小鼠(雄性和雌性),每只动物的体重为20~25克;以及非纯种系谱雌性大鼠,每只动物的体重为200~250克。小鼠和大鼠购自俄罗斯药物科学院的Blokhin俄罗斯肿瘤中心的实验动物部(Experimental Animal Division of theBlokhin Russian Oncologic Center,the Russian Academy ofMedicinal Sciences),并且饲喂普通食物配给量。
以10、100、150、500和2500mg/kg剂量的油溶液形式口服给予(经口)Abisilin。葵花子油用作药物的溶剂。
还研究了类萜烯药物Abisilin与抗肿瘤剂联合时是否有用,所述抗肿瘤剂选自广谱烷化化疗剂类。实验中使用了购自Bristol-MyersSquibb的顺铂。
每天将Abisilin口服给予动物,进行10天,或者按照以下方案给药:在第2天和第6天,或在第2天和第11天。在实体瘤(Ca-755、CAC、黑色素瘤B-16、LLC、CC-5或M1)移植后48小时开始治疗。在联合治疗中,在肿瘤移植后48小时开始,每天将Abisilin以50mg/kg的剂量口服给予小鼠,进行10天;抗肿瘤药顺铂以5mg/kg的剂量腹膜内(ip)给予一次。对带有上述肿瘤的动物进行监测直到其死亡。从实验动物相对于对照动物中的百分比肿瘤生长抑制(TGI,%)判断所述物的抗肿瘤效果。
根据小鼠的早期死亡相对于对照动物的死亡以及根据它们器官(脾,肝等)的状况和相对于起始值的体重变化,评价所述药物的毒性。
通过Fisher-Student检验,测定相对于未处理的对照的抗肿瘤效果的统计学显著性。P≤0.05时,认为所对比的组之间的差异是统计学上可靠的。
Abisilin抗肿瘤活性研究的结果显示于下面的表2中。
表2
口腔给药时Abisilin对可移植肿瘤的抗肿瘤活性
10.注:“±”意思是相对于对照的p>0.05的TGI,%;
“N.D.”意思是“未测定”
研究显示,当给药10天时,Abisilin只在10和100mg/kg的剂量下对可移植的黑色素瘤B-16具有短期适度的抗肿瘤作用:分别为TGI=66%(在实验的第13天)和63%(在第7天,p<0.05),当以5天的间隔给药两次时,在2500mg/kg的剂量下,在实验的第7天时也有上述作用(TGI=62%)。然而,当给药10天时,在500mg/kg的剂量下是无效的,或当以10天的间隔给药两次时,在2500mg/kg的剂量下也是无效的。
在乳腺癌Ca-755中,10mg/kg(在实验的第7天,TGI为59%)和100mg/kg(在第7天,TGI=62%,在第10天,TGI=65%)的剂量下检测到了统计学上显著的效果。在接下来的日子中,抗肿瘤效果系统地降低。
在表皮样Lewis肺癌(LLC)上,在肿瘤移植后第7天,在口服给药的100mg/kg和150mg/kg的剂量下检测到了本发明药物的抗肿瘤效果:分别为TGI=56%和57%(p<0.05)。在同样的肿瘤上,当以2500mg/kg的剂量以10天的间隔给药两次时,Abisilin表现出适度的抗肿瘤效果:在实验的第13天,TGI=60%。
在以150mg/kg的剂量(TGI=61%)给药的第7天,换句话说,在五倍药物口服给药之后,观察到了小鼠中早期宫颈癌(CC-5)的最大肿瘤生长抑制(TGI=61%)。
在小鼠结肠腺癌(CAC)上,Abisilin在10天的给药方案中,在50mg/kg和100mg/kg的剂量下是无效的。然而,在500mg/kg的剂量下,给药10天,药物在治疗的第7天表现出微弱的抗肿瘤效果(TGI=26%),并且在2500mg/kg的剂量下,用5天间隔输注2次的方案中,在治疗的第28天也表现出微弱的抗肿瘤效果(TGI=26%)。
在可移植的大鼠肉瘤M-1中,在实验的第7天在以100mg/kg的剂量5次给药后,Abisilin表现出适度的抗肿瘤效果:TGI=54%(p<0.05)。当药物以2500mg/kg的剂量给药两次(肿瘤移植后第2和第11天)时,从治疗开始的第7天和第16天同样观察到抗肿瘤效果(分别地,TGI=68%和53%)。
用所研究剂量的Abisilin治疗的带有可移植肿瘤的实验动物没有一只显示出任何Abisilin的毒性现象。实验中发现的Abisilin对可移植肿瘤的抗肿瘤活性的治疗剂量为每天口服给药100mg/kg,给药5天。
还结合现有的抗肿瘤药物顺铂,在小鼠中研究了Abisilin对可移植的结肠腺癌(CAC)、乳腺癌Ca-775和黑色素瘤B-16的抗肿瘤活性,两种药物都以等于其单独治疗中所用治疗剂量的二分之一给药(表3)。
表3
Abisilin和顺铂联合在CAC、Ca-755和黑色素瘤B-16
可移植肿瘤中的抗肿瘤活性
注:*p<0.05vs.顺铂。
表3中汇编的数据清楚地显示,结肠腺癌(CAC)对单独治疗中的Abisilin和顺铂是不敏感的。在这些药物的联合给药中,观察到了治疗效果21天(TGI=38~62%)。
对于可移植的乳腺癌Ca-755,Abisilin和顺铂的联合使用获得了15天的累计抗癌效果:7天后TGI=91%对86%,11天后83%对62%,14天后66%对52%,18天后54%对43%,22天后49%对39%。此外,这两种药物的联合使用使实验动物的平均寿命增加了20%。
相对于顺铂单一疗法,Abisilin和顺铂的联合给药对小鼠中可移植的黑色素瘤B-16没有显示出对该肿瘤的有利抗肿瘤效果。
Abisilin对所研究的六种可移植实体瘤中的五种的适度抗肿瘤效果以及某些肿瘤(CAC,Ca-755)对Abisilin和顺铂联合给药的增强敏感性显表明,Abisilin可用于与其它抗肿瘤药联合的联合化疗中,用于治疗恶性肿瘤。
因此,实验研究显示,多重活性类萜烯药物Abisilin口服给药时对可移植的实体瘤(Ca-755、黑色素瘤B-16、LLC、CC-5和肉瘤M-1)具有适度的抗肿瘤活性。
此外,发现Abisilin和顺铂以一半治疗剂量的联合给药增强了实验中对带有可移植肿瘤的动物的抗肿瘤效果。
每天口服给予带有可移植实体瘤的动物的Abisilin的治疗剂量为100mg/kg。
不论是以500mg/kg的剂量每天给药连续10天,还是以2500mg/kg的剂量以4和9天的间隔给药两次,在5000mg/kg的累计剂量下,Abisilin都没有引起中毒现象。
实施例4
Abisilin的体外和体内抗血管发生的活性
在SV40病毒转化的小鼠SVEC-4-10内皮细胞池上研究了Abisilin的抗血管发生的活性[Walter-Yohrling,J.等,Clin.Cancer Res.2004;10:2179-2189]。
在实验的日子中,在俄罗斯医学科学院的俄罗斯肿瘤中心的实验肿瘤诊断和治疗的剂型实验室(Dosage Forms Laboratory of theInstitute for Experimental Tumor Diagnostics and Therapy,RussianOncologic Center,Russian Academy of Medical Sciences)中,制备了具有10mg/mL(10%DMSO/PBS)浓度的Abisilin储备液。储备液用1%PBS稀释至实验所需的浓度。
每个实验重复至少4次。
可以使用以下程序,在体外和体内证明Abisilin的抗血管发生的活性:
(1)通过用高密度接种的SVEC-4-10系细胞温育药物24小时,引起Abisilin对内皮细胞的细胞毒效应。
根据我们的数据,浓度范围为1mg/mL至0.125mg/mL的Abisilin处死了内皮细胞(图2)。FD50为0.21mg/mL。
(2)在研究Abisilin对以低密度接种的bFGF活化的SVEC-4-10内皮细胞的增殖活性的作用中,评估了Abisilin的抗增殖效果。
显示Abisilin在1mg/mL至0.125mg/mL的浓度范围内可以抑制SVEC-4-10内皮细胞的增殖(IC50=0.09mg/mL)。
对于两种非细胞毒浓度(0.0625mg/mL和0.031mg/mL),观察到了内皮细胞增殖的20%抑制(图3)。
(3)在0.25mg/mL~0.031mg/mL的Abisilin浓度范围内,以SVEC-4-10小鼠内皮细胞池迁移的抑制,评价Abisilin的抗迁移效果(图4、5)。
对于0.25mg/mL的Abisilin浓度,观察到了内皮细胞的伤口内迁移的89%抑制。在非细胞毒浓度(0.0625mg/mL和0.031mg/mL)下,Abisilin不抑制内皮细胞的伤口内迁移。
(4)Abisilin对管状结构的影响
对于0.125mg/mL~0.015mg/mL范围内的Abisilin剂量,确定了Abisilin抑制内皮细胞形成管状结构的能力。
研究显示,Abisilin在0.125mg/mL的浓度下部分抑制管状结构的形成。所观察到的小管是短的、开放的并且没有因接触其它小管而受到限制。对于0.0625、0.031和0.15mg/mL的Abisilin浓度,没有观察到管道形成的抑制(图6)。
(5)Abisilin对Matrigel植入物中血管发生的影响
以Abisilin在用bFGF血管发生促进剂涂布的Matrigel植入物中的血管发生抑制能力,在体内研究了其抗血管发生的活性。以2、1和0.2mg/mL的浓度,每天口服给予Abisilin,连续7天。
该研究显示,所研究浓度的Abisilin剂量依赖性地抑制了Matrigel中的血管形成(图7)。对于2和1mg/mL的Abisilin浓度,观察到了最大的抑制作用;对于0.2mg/mL,观察到了Matrigel植入物中的新血管形成的部分抑制。苏木精染色和曙红染色的Matrigel植入物的组织学切片显示了饲喂Abisilin的小鼠中内皮细胞和基质成分的含量的剂量依赖性减少。
因此,显示Abisilin具有体内和体外的抗血管发生的活性。这些实验中获得的数据具有应用意义,其由以下组成:Abisilin作为能够抑制恶性肿瘤中血管发生的药剂适用于所要求保护的方法,此外,更因为是制备同时具有抗肿瘤效果和抗血管发生效果的多重活性的无毒药剂的方法在现有技术中也是未知的并且不是显而易见的。
实施例5
Abisilin的抗复发和抗转移效果
抑制恶性肿瘤转移和复发的方法的实验开发使用了C57BL6品系小鼠和BDF1第一代杂种,每只动物的体重为20~25克,这些动物皮下植入Lewis肺癌。小鼠购自俄罗斯医学科学院的俄罗斯肿瘤中心的实验肿瘤诊断和治疗的剂型实验室(Experimental Animals Laboratory Divisionof the Russian Oncologic Center,Russian Academy of MedicinalSciences),并且以普通的食物配给量维持。所有的实验操作都是依照涉及动物研究的国际良好规范完成的。
Abisilin以油溶液的形式以60至400mg/mL的剂量范围口服给药。使用葵花子油作为药物的溶剂。对照组和处理组各包括七至十只动物。
根据2005年出版的新药物物质的实验(临床前)研究手册(Manualfor Experimental(Preclinical)Study of Novel PharmacologicalSubstances)中所述的推荐,确定Abisilin的抗肿瘤、抗复发和抗转移活性。
使用学生检验用于数据处理。
在将1×105Lewis肺癌细胞移植入小鼠预先置于皮肤切口上的缝线下诱发复发后,研究了Abisilin对所诱发的肿瘤的出现率和时间及其进展动力学的影响。
以100mg/mL和400mg/mL的剂量口服给予Abisilin 10天产生了非常确定的抗复发效应。例如,在植入肿瘤细胞后以400mg/mL的剂量给予Abisilin的动物组中,复发只在第14天之后在七只动物中的两只中出现,而在以100mg/mL的剂量给予Abisilin的动物组中,复发只在实验的第12天在七只动物中的三只中出现。此外,在其它动物中,在超过90天的观察期内没有发现诱发性复发。
Abisilin口服给药(以60、120和360mg/mL的剂量给药10天)对诱发性复发的生长和转移的效果的研究显示,Abisilin给药不仅抑制了诱发的Lewis肺癌的出现和生长的动力学,而且当以120mg/mL剂量给药时,将复发肿瘤的转移减少了46%(表4)。尽管在第33天将它们处死后,在所有治疗的动物和对照动物中都出现了转移,但是相比于对照动物中的449.7±146.1,带有转移癌的肺的平均质量为241.0±36.0mg。
Abisilin(以60、100或120mg/mL的剂量给药;口服;五倍;在原发肿瘤结节切除之前、之后或之前和之后)对Lewis肺癌的自主复发和转移的作用取决于其给药方案(表5)。
在以60mg/mL的剂量给予所述药物的情况中,在切除之后通过辅助治疗达到了最好的效果。在实验的第27天,在测试组的3/7小鼠中出现了复发,相对于对照组中6/7的小鼠出现了复发。外科手术前治疗和联合治疗(手术之前和之后)方案的效果都较低。然而,以120mg/mL的剂量给予Abisilin在外科手术前给药方案中是最有效的。在实验的第35天将动物处死,计划评估所述治疗对Lewis肺癌转移的效果之后,所得的数据显示,当以60mg/mL的剂量使用Abisilin时,外科手术后(辅助)治疗仍是最有效的。在根据该方案(口服,60mg/mL的剂量,切除原发肿瘤后5天)给予Abisilin的动物中观察到了45%的转移抑制(在治疗过的动物中,带有转移癌的肺的平均质量为393.3±160.0mg,相比于对照组动物的709.4±237.3mg)。
从实验数据可以得出结论,所要求保护的以设定的方案和口服剂型使用多重活性类萜烯药物的方法获得了所期望的结果,即:抑制Lewis肺癌的诱发性复发并抑制复发肿瘤的转移(在不同实验中,抑制25~46%)。通过以100至120mg/kg的剂量口服给予所述药物达接下来的7至10天达到了最佳效果。在外科手术去除原发肿瘤后的辅助治疗中的Abisilin活性研究显示,其能够抑制Lewis肺癌自主复发的出现和进展。在外科手术切除原发肿瘤后以60mg/kg的剂量使用药物5天是最有效的。在120mg/kg的剂量下,在外科手术前给药,所述药物更为有效。辅助外科手术去除原发肿瘤,五次手术后Abisilin给药提供了45%的Lewis肺癌转移的抑制。
因此,所要求保护的多重活性类萜烯药物Abisilin以设定方案和给药计划口服给药的方法提供了令人意外的抑制恶性肿瘤进展中血管发生过程的可能性,以及以下可能性:
-产生抗复发和抗转移作用;
-没有禁忌症;
-产生细胞毒性和程序性细胞死亡诱导作用;
-在小鼠中所需的可移植肿瘤株中具有抗肿瘤活性;
-降低毒性并且当与细胞毒抗肿瘤药(顺铂)联合使用时增强其治疗功效;
-不引起抗药性;
-在抑制新血管发生中是选择性的;
-以超过治疗剂量十倍的剂量口服给药时没有毒性作用。
此外,药物扩展了现有多重活性类萜烯物质Abisil和以其为基础的药物组合物作为能够增强肿瘤疾病外科手术治疗的功效的药剂推荐的应用的领域。
药物Abisilin高疗效的另一个原因是以前已知的其Abisil物质的多重活性,即,免疫调节、抗菌、伤口愈合、抗炎和疼痛释放活性的组合,该物质还能够刺激大脑皮层中神经末梢的特定内源性体液介质的合成。
所提出的用于遏制恶性肿瘤的方法给出了实现预期目的的可能性,该目的在于揭示并且开发出一种使用抗血管发生抗肿瘤药物Abisilin选择性抑制或中止新血管形成的药剂,该抗血管发生抗肿瘤药物没有现有技术药物的缺点,即,在长期使用中不会引起毒副作用、没有禁忌症并且不引起抗药性(尤其是对程序性细胞死亡),并且当与细胞抑制剂的复合治疗中,其不仅增强了该细胞抑制剂的功效,而且有利于减少其毒性。此外,所述药物相对于所有现有技术的血管发生抑制剂具有一些优点,即,其具有直接的抗肿瘤作用,可以诱导细胞凋亡,产生抗复发和抗转移的作用,同时具有免疫调节、抗菌、伤口愈合、抗炎、疼痛释放以及其它作用。
Claims (4)
1.用于治疗和预防肿瘤和其它疾病的药物,其中血管发生抑制是通过使用多重活性药物组合物Abisilin的治疗有效作用,其中活性成分为来自松科针叶树的萜烯(类异戊二烯),这些萜烯包含以下成分,以相对于总重量的百分比基础计,即:
-类倍半萜烯(3~6%);
-中性双萜类(11~15%);
-双萜酸(23~28%);
-三萜酸(8~16%);
-不饱和的和饱和的脂肪酸(0.1~0.3%);
-酚类化合物(0.1~0.2%);
-其余的为类单萜,其中以特定比例计相对于总萜烯,乙酸冰片酯的含量至少为10.0%,以及药学上可接受的载体和/赋形剂,其特征在于该组合物以有效量口服给予哺乳动物,包括人。
2.根据权利要求1的用于治疗各种起因的肿瘤疾病的药物,该药物由药物组合物Abisilin表示,其可以是溶液、片剂、明胶胶囊、丸剂、糖浆、混悬剂、散剂、乳剂、颗粒剂、微球体或纳米球体的形式,或用于药物活性成分受控释放的其它剂型。
3.根据权利要求1或2的药物,其用于诱导血管发生系统抑制和引起直接的抗肿瘤、抗复发和抗转移作用和内源性程序性细胞死亡系统的联合激活,所述药物组合物每天以80至100毫克/千克体重的剂量口服给予患有肿瘤疾病的哺乳动物,包括人。
4.根据权利要求1、2或3的药物,其中所述药物组合物Abisilin与其它药物活性物质(抗生素、细胞抑制剂等)联合使用。
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