CN102010418B - 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 - Google Patents
高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102010418B CN102010418B CN201010579510A CN201010579510A CN102010418B CN 102010418 B CN102010418 B CN 102010418B CN 201010579510 A CN201010579510 A CN 201010579510A CN 201010579510 A CN201010579510 A CN 201010579510A CN 102010418 B CN102010418 B CN 102010418B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nsc
- methoxyl group
- group
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1(c(cc2)ccc2N=CC)C(C(*)=O)=C(*)N(*)C(*)=C1C(*)=O Chemical compound CC1(c(cc2)ccc2N=CC)C(C(*)=O)=C(*)N(*)C(*)=C1C(*)=O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的高喜树碱类化合物及其作为抗肿瘤药物的用途。本发明化合物结构如通式(I)所示，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐。本发明的化合物具有抑制拓扑异构酶I活性的作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及高喜树碱类化合物及其作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966，88，3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtotheca acuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1，2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：
喜树碱是发现最早、研究最多、使用最广的的专一性拓扑异构酶I抑制剂(Topo I)，也是最经典的Topo I特异性抑制剂，对多种人肿瘤细胞株均表现出良好的抗肿瘤活性。经过多年的构效关系研究，开发了一大批具有应用价值的喜树碱衍生物，其中伊立替康(Irinotecan，CPT-11)和拓扑替康(Topotecan，TPT)先后由FDA批准上市，贝诺替康于2004年被韩国批准上市。
大量研究表明喜树碱类化合物具有高效、广谱、选择性好等众多优点，然而喜树碱仍然有体内代谢不稳定、水溶性低、毒性作用、种属差异等缺点。起初研究者将喜树碱E环开环制备成羧酸盐形式使其提高水溶性，然而，这种改变使喜树碱的活性显著降低，并且导致了其严重的毒副作用(CancerChemother.Rpt.1972，56，95)。为提高喜树碱类化合物在体内的稳定性从而增强活性，研究者将20-位羟基酯化成前药，这样就可以有效的阻止20位羟基与相邻的羰基分子内氢键的形成从而抑制内酯环水解。1985年，随着喜树碱作用机制的发现，它能特异性的作用于DNA拓扑异构酶I，从而引发了研究者对喜树碱深入研究的第二次热潮。1997年，Olivier Lavergne等人在WO97/00876提出了一类全新的具有β-羟基七元内酯环的喜树碱类似物，又称高喜树碱(homocamptothecin，hCPT)。它不但增强了抗肿瘤活性，并具有种属差异小、毒副作用低、对耐药性抗肿瘤细胞活性高等优点，引起了研究者的关注，目前代表性的有BN809915(diflomotecan)(Expert Opin.Investig.Drugs.2009，18，69)、BN80927(elomotecan)(Cancer Res.2004，64，4942)等，分别进入II期、I期临床阶段。
根据喜树碱类化合物的构效关系，7位是影响其活性的关键区域，研究表明在高喜树碱的7位引入适当的基团，能够明显提高高喜树碱类化合物的体内外抗肿瘤活性(ZL200510110903.6；Eur.J.Med.Chem.2010，45，2726)。
发明内容
本发明结合高喜树碱的抗肿瘤活性高、种属差异小、毒副作用低的特点，以及二氢嘧啶、二氢吡啶类等化合物所具有的多样的生物活性，将这些活性基团与高喜树碱的母体骨架进行适当的结合，从而发现了新型的具有较好抗肿瘤活性的高喜树碱类衍生物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体形式以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：
其中：
在通式(I)中：
R1：表示或
或
或(CH2)mC(O)R10基团，其中R6表示氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、苯基，所述苯基至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
优选其中R6表示氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、苯基，所述苯基至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基；
R7表示氢、羟基、低级羟基烷基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、苯基，所述苯基至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
优选R7表示低级烷基、低级卤代烷基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、氨基、低级氨基烷基、羟基、低级羟基烷基；
R8表示氢、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级酰胺基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、苯基；
优选R8表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、苯基；
R9表示氢、羟基、低级烷基、低级羟基烷基、低级卤代烷基、低级酰胺基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、苯基，所述苯基至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基；
优选R9表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、苯基，所述苯基至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基；
R10表示低级烷基、环烷基、[N＝X]、芳基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基；
R2、R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR11R12、(CH2)mOR13、(CH2)mSR14、(CH2)mO2R14、(CH2)mNR8C(O)R15、(CH2)mC(O)R15、(CH2)mOC(O)R15、O(CH2)mNR11R12、OC(O)NR11R12、OC(O)(CH2)mCO2R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；或者R2和R3一起形成3或4元的链，或R3和R4一起形成3或4元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR15；
优选R2、R3、R4独立地表示下列基团：氢、卤素、低级烷基、硝基、氨基、(CH2)mNR11R12、(CH2)mOR13、(CH2)mC(O)R14、(CH2)mOC(O)R14、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，其中该链的单元选自CH、CH2、O、S或NR15；
R5表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；
优选R5表示乙基；
R11、R12独立地表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R13、R14表示氢、低级烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基低级胺基烷基、低级胺基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基及或者取代或未取代低级芳烷基，其中取代基为低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
R15表示氢、低级烷基、低级卤代烷基、芳基或被下列一个或多个基团取代的芳基：低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
G表示O、S、NH；
m是0至6之间的整数；
n是1或2；
[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示完成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、NR12、COR14；
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基，与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如：乙烯基、烯丙基、异烯丙基、戊烯基、己烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级叠氮基烷基、低级芳烷基、低级羟基烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰胺基、肼基、烷氧基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基硫基低级烷基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或CH3NCH2CH3。
式(I)化合物选自：
7-{4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{3-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{3-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(R)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(S)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(4-甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-甲基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-苯基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-乙基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二叔丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二正丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二烯丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(S)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
(S)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱、
7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(2-噻吩)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-对氯苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-对氟苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-三氟甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-甲氧基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(3，5-二甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(2-萘)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环己酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-丁酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-庚酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-异丁酰基-10-甲氧基高喜树碱。
本发明化合物的β-羟基内酯环中含一个非对称碳原子，有R和S两种构型。其外消旋体可通过拆分的方法[如Olivier Lavergne等的方法：J.Med.Chem.41：5410(1998)]得到光学纯的对映体，在本发明中，我们采用手性半制备柱分离得到部分化合物的光学纯异构体。另外，7-位取代中的碳氮双键具有顺反异构体。本发明包括这些对映体构型、顺反异构体和他们的各种结合，以及外消旋化合物。
本发明还提供了该类高喜树碱类化合物的制备方法。合成路线如下：
反应式一：
反应式二：
用下面描述的并且对于本发明优选化合物举例的方法能制备式(I)化合物。
在反应式一中，起始关键中间体7-醛高喜树碱可以参照中国专利ZL200510110903.6得到，二氢嘧啶和二氢吡啶衍生物的合成可以参照文献的方法(J.Fluorine Chem.2008，129，1083；Bioorg.Med.Chem.2009，17，1579)得到。然后将它们在催化剂的条件下缩合即可得到不同取代二氢嘧啶和二氢吡啶衍生物与高喜树碱结合的衍生物。下面以7-甲醛基高喜树碱为例，详细说明具体合成步骤：
1、对于二氢嘧啶衍生物来说，其合成方法是将硝基取代的苯甲醛与β酮酸酯、脲(或硫脲)在催化条件下经过经典的Biginelli反应得到，此处的催化剂包括盐酸、硫酸、硼酸、Yb(OTf)3、乙酸、对甲苯磺酸、TMSCl、沸石、InBr3、KHSO4、Microwave等，考虑到后处理的简易，我们优选TMSCl作为催化剂。
2、将硝基二氢嘧啶衍生物经过催化氢化得到氨基二氢嘧啶衍生物，还原的条件包括H2/Pd-C、Sn/HCl、水合肼/Raney Ni等，此处我们优选H2/Pd-C。
3、对于二氢吡啶衍生物来说，其合成方法是将硝基取代的苯甲醛与β酮酸酯、氨在催化条件下经过经典的Hantzsch反应得到，此处的催化剂包括三乙胺、Yb(OTf)3、沸石、InBr3、KHSO4、Microwave(微波)、DMAP等，在此处我们优选DMAP作为催化剂。
4、将硝基二氢吡啶衍生物经过催化氢化得到氨基二氢吡啶衍生物，还原的条件包括H2/Pd-C、Sn/HCl、水合肼/Raney Ni等，此处我们优选H2/Pd-C。
5、将7-甲醛基高喜树碱与相应的氨基二氢嘧啶和氨基二氢吡啶衍生物在酸催化下反应可得到高喜树碱与二氢嘧啶和二氢吡啶衍生物的结合物，这里的酸包括有机酸及无机酸，如：乙酸、对甲苯磺酸、硫酸、Yb(OTf)3等，优选Yb(OTf)3。溶剂选用极性或非极性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、DMSO等，优选氯仿。
在反应式二中，起始三环关键中间体(9-乙基-9-羟基-2，3，8，9-四氢-5H-6-氧杂-3a-氮杂-环庚茚-1，4，7-三酮)可以参照中国专利ZL200410016229.0得到，不同取代的邻氨基苯甲醛可参照文献方法[Sugasawa等J.Org.Chem.44：578(1979)；Sugasawa等J.Am.Chem.Soc.100：484(1978)]得到。然后将它们进行经典的Friedlander缩合反应可得到在A环上具有不同取代基的高喜树碱衍生物。下面详细说明具体合成步骤：
1、对于式(I)化合物，R2、R4都是氢，R3甲氧基时，将三环关键中间体与5-甲氧基-2-氨基苯甲醛进行Friedlander缩合反应得到的是10-甲氧基高喜树碱，通常采用极性或非极性溶剂如苯、甲苯、乙醇、乙酸等，优选苯、甲苯等非极性溶剂。Friedlander缩合所用的催化剂为酸性催化剂，包括有机酸和无机酸，优选的是有机酸如对甲苯磺酸、乙酸、甲酸等，特别优选对甲苯磺酸。
2、将10-甲氧基高喜树碱在酸性条件下用取代的醛和合适的氧化系统进行甲酰化，就可以得到不同取代甲酰基高喜树碱。此处的酸为无机酸，包括盐酸、不同浓度的硫酸等，优选浓硫酸。氧化系统包括还原剂(如硫酸亚铁、氧化亚铁等)及氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸、过氧叔丁醇等)的组合，优选硫酸亚铁/过氧叔丁醇系统。
3、在对部分化合物的手性分离中，我们所采用得手性半制备柱的型号为
IB(大赛璐)，柱规格(内径：20mm；外径：250mm)，能选用的色谱溶剂有甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、正己烷等，在此处我们优选异丙醇/正己烷体系，流动相中缓冲液可以使用乙酸、甲酸、磷酸等，我们优选磷酸的缓冲体系。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明的式(I)化合物具有抑制拓扑异构酶的作用，并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本发明的化合物具有抗病毒活性[Chiang.J.Li等，TheJournal of Biological Chemistry，269：7051(1994)]及抗真菌活性[Fostel J.等，FEMS Microbiology Letters，138：105(1996)]，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。
本发明的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的化合物还可以用于治疗病毒感染及真菌感染。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤、抗真菌及抗病毒药物，因此本发明还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。
本发明还包括式(I)化合物在制备下列药物方面的用途：抑制拓扑异构酶的药物、抗肿瘤药物，抗真菌药物和抗病毒药物方面。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
实施例1 7-{4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
将装有100mg 7-醛基高喜树碱，10mg Yb(OTf)3，100mg 4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺和30mL氯仿的反应瓶于室温下反应，TLC监测反应完全后蒸去溶剂，在硅胶色谱柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 100∶2)，得70mg黄色固体7-{4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.18(t，3H)，1.88(q，2H)，2.29(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，4.03(q，4H)，4.94(s，1H)，5.39-5.53(q，2H)，5.55(s，2H)，6.04(s，1H)，7.29-7.44(dd，4H)，7.42(s，1H)，7.80(t，1H)，7.93(t，1H)，8.25(d，1H)，8.87(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例2 7-{4-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得85mg黄色固体7-{4-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.29(s，6H，)，3.06-3.48(q，2H)，3.58(s，6H)，4.96(s，1H)，5.39-5.54(q，2H)，5.55(s，2H)，6.03(s，1H)，7.28-7.42(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.93(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例3 7-{3-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以3-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得56mg黄色固体7-{3-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.15(t，3H)，2.28(q，2H)，2.36(s，3H)，3.04-3.48(q，2H)，4.03(q，2H)，5.28(s，1H)，5.53-5.58(q，2H)，5.58(s，2H)，6.04(s，1H)，7.35(1H)，7.39(1H)，7.46(s，1H)，7.48-7.50(2H)，7.84(s，1H)，7.85(t，1H)，8.03(t，1H)，8.27(d，1H)，8.96(d，1H)，9.25(s，1H)，9.67(s，1H).
实施例4 7-{3-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以3-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得65mg黄色固体7-{3-[6-(4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，0.91(t，3H)，1.88(q，2H)，3.08-3.49(q，2H)，3.10(s，1H)，3.87(q，2H)，4.94(d，1H)，5.40-5.55(q，2H)，5.56(s，2H)，6.06(s，1H)，7.35(1H)，7.37(s，1H)，7.45(s，2H)，7.48-7.59(m，3H)，7.73(s，1H)，7.84(t，1H)，7.93(t，1H)，8.25(d，1H)，8.94(d，1H)，9.68(s，1H).
实施例5 7-{4-[6-(4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，4-[6-(4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得81mg黄色固体7-{4-[6-(4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.86(q，2H)，2.29(s，3H)，3.07-3.48(q，2H)，3.57(s，3H)，5.23(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.04(s，1H)，7.38-7.54(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.81(t，1H)，7.82(s，1H)，7.95(t，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.27(s，1H)，9.68(s，1H).
实施例6 7-{4-[6-(4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得66mg黄色固体7-{4-[6-(4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，5.35(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.04(s，1H)，7.39-7.53(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.91(s，1H)，7.95(t，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.24(s，1H)，9.68(s，1H).
实施例7 7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得45mg黄色固体7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.12(t，3H)，1.17(t，3H)，1.87(q，2H)，2.54(s，3H)，3.07-3.48(q，2H)，4.01-4.05(dq，2H)，4.06(q，2H)，5.22(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.54(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，7.97(s，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.69(s，1H).
实施例8 7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得56mg黄色固体7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.18(t，3H)，1.87(q，2H)，2.52(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，3.28(s，3H)，4.07(q，2H)，5.24(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.53(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.69(s，1H).
实施例9(R)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
将得到的外消旋体化合物7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，应用手性半制备柱进行异构体的分离，流动相：异丙醇/正己烷(60/40)，流速：1ml/min，检测波长：220nm，柱温：25℃，得到49mg的(R)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝+51.8(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.19(t，3H)，1.87(q，2H)，2.52(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，3.28(s，3H)，4.07(q，2H)，5.24(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.53(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.69(s，1H).
实施例10(S)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，得到50mg的(S)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝-50.8(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.19(t，3H)，1.87(q，2H)，2.52(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，3.28(s，3H)，4.07(q，2H)，5.24(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.53(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.69(s，1H).
实施例11 7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得61mg黄色固体7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.19(t，3H)，1.88(q，2H)，2.07(s，3H)，3.07-3.46(q，2H)，3.28(s，3H)，4.09(q，2H)，5.37(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.58(s，2H)，6.05(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41-7.54(m，3H)，7.46(s，1H)，7.55-7.63(dd，4H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，8.24(d，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.72(s，1H).
实施例12 7-{4-[6-(4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得45mg黄色固体7-{4-[6-(4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.36(s，9H)，1.87(q，2H)，2.25(s，3H)，3.07-3.49(q，2H)，4.03(q，2H)，5.18(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.58(s，2H)，6.03(s，1H)，7.38-7.56(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.74(s，1H)，7.83(t，1H)，7.94(t，1H)，8.26(d，1H)，8.99(d，1H)，9.12(s，1H)，9.70(s，1H).
实施例13 7-{4-[6-(4-甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(4-甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得44mg黄色固体7-{4-[6-(4-甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.81-0.83(dd，6H)，0.88(t，3H)，1.16(t，3H)，1.85(m，1H)，1.86(q，2H)，2.31(s，3H)，3.07-3.45(q，2H)，3.78(d，1H)，5.24(d，1H)，5.40-5.57(q，2H)，5.58(s，2H)，6.03(s，1H)，7.38-7.54(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.81(s，1H)，7.84(t，1H)，7.95(t，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H，)，9.26(s，1H)，9.68(s，1H).
实施例14 7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-甲氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得64mg黄色固体7-(2-三氟甲基苯基)乙烯基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.12(t，3H)，1.87(q，2H)，2.54(s，3H)，3.07-3.48(q，2H)，3.61(s，3H)，3.63-3.85(dq，2H)，5.22(d，1H)，5.39-5.55(q，2H)，5.54(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.53(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.93(t，1H)，7.98(d，1H)，8.23(d，1H)，8.95(d，1H)，9.66(s，1H).
实施例15 7-{4-[6-(3-甲基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-甲基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得69mg黄色固体7-{4-[6-(3-甲基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.9(s，3H)，3.07-3.49(q，2H)，3.22(d，1H)，3.84(q，2H)，4.77(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.60(s，2H)，6.05(s，1H)，7.46(s，1H)，7.49(s，1H)，7.50-7.61(dd，4H)，7.81(s，1H)，7.84(t，1H)，7.96(t，1H)，8.27(d，1H)，9.01(d，1H)，9.72(s，1H).
实施例16 7-{4-[6-(3-苯基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-苯基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得64mg黄色固体7-{4-[6-(3-苯基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，0.92(t，3H)，1.87(q，2H)，3.07-3.48(q，2H)，3.86(q，2H)，4.38(s，1H，CHCO)，4.39(s，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.60(s，2H)，6.04(s，1H)，6.68(t，1H)，6.90(t，1H)，7.23(t，2H)，7.41(d，1H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.46-7.58(dd，4H)，7.84(t，1H)，7.95(t，1H)，8.26(d，1H)，8.60(s，1H)，9.00(d，1H)，9.72(s，1H).
实施例17 7-{4-[6-(3-乙基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-乙基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得65mg黄色固体7-{4-[6-(3-乙基-4-偕-羟基-三氟甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，0.89(t，3H)，1.15(t，3H)，1.87(q，2H)，3.07-3.49(q，2H)，3.06(d，1H)，3.39-3.48(dq，2H)，3.83(q，2H)，4.76(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.60(s，2H)，6.04(s，1H)，7.44(s，1H)，7.46(s，1H)，7.48-7.61(dd，4H)，7.75(s，1H)，7.85(t，1H)，7.94(t，1H)，8.27(d，1H)，9.01(d，1H)，9.72(s，1H).
实施例18 7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3，4-二甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得84mg黄色固体7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，3.12(s，3H，NCH3)，5.30(d，1H)，5.39-5.52(q，2H2)，5.54(s，2H)，6.04(s，1H)，7.39-7.52(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.13(d，1H)，8.25(d，1H)，8.96(d，1H)，9.67(s，1H).
实施例19 7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得94mg黄色固体7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.11(t，3H)，1.37(s，9H)，1.87(q，2H)，2.54(s，3H)，3.07-3.48(q，2H)，3.60-3.86(dq，2H)，5.17(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.58(s，2H)，6.03(s，1H)，7.36-7.57(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.88(d，1H)，7.94(t，1H)，8.26(d，1H)，8.99(d，1H)，9.70(s，1H).
实施例20 7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3，4-二甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得67mg黄色固体7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-异丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.83(dd，6H)，0.88(t，3H)，1.83(m，1H)，1.87(q，2H)，2.50(s，3H)，3.08-3.48(q，2H)，3.14(s，3H)，3.83(d，2H)，5.26(d，1H)，5.39-5.55(q，2H)，5.46(d，2H)，6.05(s，1H)，7.37-7.52(dd，4H)，7.42(s，1H)，7.71(t，1H，7.90(t，1H)，8.05(d，1H)，8.20(d，1H)，8.89(d，1H)，9.61(s，1H).
实施例21 7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得88mg黄色固体7-{4-[6-(3-苯基-4-甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.39(s，9H)，1.88(q，2H)，2.02(s，3H)，3.07-3.49(q，2H)，5.31(d，1H)，5.44-5.57(q，2H2)，5.61(s，2H)，6.04(s，1H)，6.87(t，2H)，7.41-7.54(t，2H)，7.38(d，1H)，7.45(s，1H)，7.53-7.65(dd，4H)，7.82(t，1H)，7.95(t，1H)，8.16(d，1H)，8.27(d，1H)，8.98(d，1H)，9.75(s，1H).
实施例22 7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得56mg黄色固体7-{4-[6-(3-乙基-4-甲基-5-乙酰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.11(t，3H)，1.87(q，2H)，2.16(s，3H)，2.24(s，3H)，3.06-3.48(q，2H)，3.62-3.85(dq，2H)，5.28(d，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.56(s，2H)，6.04(s，1H)，7.39-7.55(dd，4H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.94(t，1H)，8.05(d，1H)，8.26(d，1H)，8.98(d，1H)，9.69(s，1H).
实施例23 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.18(t，3H)，1.88(q，2H)，2.29(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，4.03(q，4H)，4.94(s，1H)，5.39-5.53(q，2H)，5.55(s，2H)，6.04(s，1H)，7.29-7.44(dd，4H)，7.42(s，1H)，7.80(t，1H)，7.93(t，1H)，8.25(d，1H)，8.87(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例24 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.29(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，3.58(s，6H)，4.96(s，1H)，5.39-5.54(q，2H)，5.55(s，2H)，6.03(s，1H)，7.28-7.42(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.93(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例25 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二叔丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二叔丁氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得56mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二叔丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.38(s，18H)，1.87(q，2H)，2.25(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，3.58(s，6H)，4.87(s，1H)，5.40-5.56(q，2H)，5.56(s，2H)，6.04(s，1H)，7.29-7.48(dd，4H)，7.45(s，1H，C14-H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.66(s，1H)，8.98(d，1H)，9.68(s，1H).
实施例26 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得98mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，0.91(d，12H)，1.87(q，2H)，1.89(m，2H)，2.31(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，3.79(m，4H)，5.03(s，1H)，5.39-5.54(q，2H)，5.57(s，2H)，6.04(s，1H)，7.30-7.44(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.93(t，1H)，8.25(d，1H)，8.95(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例27 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二正丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二正丙氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得48mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二正丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，0.91(d，6H)，1.60(m，4H)，1.87(q，2H)，2.30(s，6H)，3.06-3.93(q，2H)，3.94(t，4H)，4.98(s，1H)，5.39-5.54(q，2H)，5.55(s，2H)，6.03(s，1H)，7.29-7.44(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.90(s，1H)，8.97(d，1H)，9.66(s，1H).
实施例28 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二烯丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二烯丙氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得58mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二烯丙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.88(q，2H)，2.28(s，6H)，3.06-3.48(q，2H)，4.50(d，4H)，4.82-4.87(m，2H)，4.91(s，1H)，5.15(m，4H)，5.39-5.55(q，2H)，5.75(s，2H)，6.03(s，1H)，7.29-7.44(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.80(s，1H)，8.97(d，1H)，9.66(s，1H).
实施例29 7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧乙氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，1.24(s，6H)，1.87(q，2H)，2.49(s，6H)，3.06-3.50(q，2H)，3.54(t，4H)，4.10(t，4H)，4.96(s，1H)，5.39-5.54(q，2H)，5.55(s，2H)，6.03(s，1H)，7.32-7.42(dd，4H)，7.44(s，1H)，7.81(t，1H)，7.94(t，1H)，8.25(d，1H)，8.93(s，1H)，8.96(d，1H)，9.65(s，1H).
实施例30 7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.30(d，6H)，3.06-3.49(q，2H)，3.61(s，6H)，5.03(s，1H)，5.40-5.57(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.83(t，1H)，7.95(t，1H)，8.25(d，1H)，8.94(d，1H)，8.96(s，1H)，9.62(s，1H).
实施例31(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，得到51mg的(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝+51.8(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.88(q，2H)，2.30(d，6H)，3.06-3.49(q，2H)，3.61(s，6H)，5.03(s，1H)，5.40-5.57(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.83(t，1H)，7.95(t，1H)，8.25(d，1H)，8.94(d，1H)，8.96(s，1H)，9.62(s，1H).
实施例32(S)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，得到48mg的(S)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝-51.4(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，2.30(d，6H)，3.06-3.49(q，2H)，3.61(s，6H)，5.03(s，1H)，5.40-5.57(q，2H)，5.57(s，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.83(t，1H)，7.95(t，1H)，8.25(d，1H)，8.94(d，1H)，8.96(s，1H)，9.62(s，1H).
实施例33 7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二异丁氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，0.91(d，12H)，1.84-1.91(m，4H)，2.32(s，6H)，3.08-3.49(q，2H)，3.81(d，4H)，5.07(s，1H)，5.41-5.57(q，2H)，5.49(s，2H)，6.05(s，1H)，7.19(d，1H)，7.29(s，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.44(s，1H)，7.79(t，1H)，7.92(t，1H)，8.23(d，1H)，8.87(d，1H)，8.96(s，1H)，9.56(s，1H).
实施例34 7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例1的方法，以3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯胺代替4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯胺，得78mg黄色固体7-{4-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.89(t，3H)，1.19(t，3H)，1.88(q，2H)，2.29(s，6H)，3.07-3.48(q，2H)，4.03(m，4H)，4.99(s，1H)，5.40-5.55(q，2H)，5.56(s，2H)，6.03(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28(s，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.93(t，1H)，8.26(d，1H)，8.86(s，1H)，8.93(d，1H)，9.61(s，1H).
实施例35(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，得到49mg的(R)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝+51.0(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.19(t，3H)，1.88(q，2H)，2.29(s，6H)，3.07-3.48(q，2H)，4.03(m，4H)，4.99(s，1H)，5.40-5.55(q，2H)，5.56(s，2H)，6.03(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28(s，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.93(t，1H)，8.26(d，1H)，8.86(s，1H)，8.93(d，1H)，9.61(s，1H).
实施例36(S)-7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-{3-[4-(2，6-二甲基-3，5-二乙氧羰基)二氢吡啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱100mg，得到49mg的(S)-7-{4-[6-(3，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱{[α]D 25＝+51.4(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.18(t，3H)，1.88(q，2H)，2.29(s，6H)，3.07-3.48(q，2H)，4.03(m，4H)，4.99(s，1H)，5.40-5.55(q，2H)，5.56(s，2H)，6.03(s，1H)，7.18(d，1H)，7.28(s，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.45(s，1H)，7.82(t，1H)，7.93(t，1H)，8.26(d，1H)，8.86(s，1H)，8.93(d，1H)，9.61(s，1H).
实施例37 10-甲氧基高喜树碱的合成
将6.07g 9-乙基-9-羟基-2，3，8，9-四氢-5H-6-氧杂-3a-氮杂-环庚茚-1，4，7-三酮和5.30g 5-甲氧基-2-氨基苯甲醛于500ml甲苯中，回流分水，30分钟后，加入1.25g对甲苯磺酸，继续回流4h，蒸干溶剂，以丙酮及甲醇洗涤，得4.38g黄色固体10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.04-3.48(q，2H)，3.95(s，3H)，5.25(s，2H)，5.37-5.54(q，2H)，6.00(s，1H)，7.35(s，1H)，7.50(d，1H)，7.51(d，1H)，8.05(d，1H)，8.54(s，1H).ESI-MS：m/z，391[M-H]-.
实施例38 7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
100mg 10-甲氧基高喜树碱和142mg的七水合硫酸亚铁，溶于9ml 50％乙酸水溶液中，冰盐浴冷却，5℃时依次加入0.9ml浓硫酸和1.27mmol的(2-呋喃)甲醛，当温度降到0℃时，加入0.07ml 80％过氧叔丁醇，室温搅拌过夜。用冰水稀释反应混合物，二氯甲烷萃取，有机相经干燥(无水硫酸钠)，浓缩，硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH 98/2)，得39mg黄色固体7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.83(s，3H)，5.09(d，2H)，5.35-5.49(q，2H)，6.03(s，1H)，6.85(d，1H)，7.12(d，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.19(d，1H，12H)，8.26(s，1H).ESI-MS：m/z，485[M-H]-.
实施例39(R)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到52mg的(R)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝+52.8(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.83(s，3H)，5.09(d，2H)，5.35-5.49(q，2H)，6.03(s，1H)，6.85(d，1H)，7.12(d，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.19(d，1H，12H)，8.26(s，1H).
实施例40(S)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到47mg的(S)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝-52.7(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.83(s，3H)，5.09(d，2H)，5.35-5.49(q，2H)，6.03(s，1H)，6.85(d，1H)，7.12(d，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.19(d，1H，12H)，8.26(s，1H).
实施例41 7-(2-噻吩)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以(2-噻吩)甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得39mg黄色固体7-(2-噻吩)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.82(s，3H)，5.04(d，2H)，5.34-5.50(q，2H)，6.03(s，1H)，7.11(d，1H)，7.27(t，1H)，7.41(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.20(d，1H，12H)，8.35(d，1H).
实施例427-苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得45mg黄色固体7-苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.03-3.48(q，2H)，3.75(s，3H)，4.93(d，2H)，5.33-5.48(q，2H)，6.03(s，1H)，7.03(s，1H)，7.41(s，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.80(t，1H)，7.91(d，2H)，8.20(d，1H).
实施例43 7-对氯苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以对氯苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得48mg黄色固体7-对氯苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.03-3.49(q，2H)，3.76(s，3H)，4.95(d，2Hz)，5.33-5.49(q，2H)，6.03(s，1H)，7.03(s，1H)，7.41(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.67(d，2H)，7.92(d，2H)，8.20(d，1H).
实施例44 7-对氟苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以对氟苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得46mg黄色固体7-对氟苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.03-3.49(q，2H)，3.76(s，3H)，4.95(d，2H)，5.33-5.49(q，2H)，6.03(s，1H)，7.01(d，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.60(dd，1H)，8.00(dd，2H)，8.20(d，1H).
实施例45 7-(4-甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以4-甲基苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得47mg黄色固体7-(4-甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，2.43(s，3H)，3.03-3.48(q，2H)，3.76(s，3H)，4.90(d，2H)，5.33-5.48(q，2H)，6.02(s，1H)，7.02(d，1H)，7.40(s，1H)，7.41(d，2H)，7.59(dd，1H)，7.82(d，2H)，8.19(d，1H).
实施例46 7-(4-三氟甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以4-三氟甲基苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得51mg黄色固体7-(4-三氟甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.03-3.49(q，2H)，3.74(s，3H)，4.97(d，2H)，5.33-5.48(q，2H)，6.03(s，1H)，7.04(d，1H)，7.41(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.96(d，2H)，8.09(d，2H)，8.21(d，1H).
实施例47 7-(4-甲氧基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以4-甲氧基苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得48mg黄色固体7-(4-甲氧基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树。
1H NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.86(q，2H)，3.03-3.48(q，2H)，3.77(s，3H)，3.88(s，3H)，4.92(d，2H)，5.33-5.48(q，2H)，6.03(s，1H)，7.02(d，1H)，7.10(d，2H)，7.40(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.89(d，2H)，8.19(d，1H).
实施例48 7-(3，5-二甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以3，5-二甲基苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得48mg黄色固体7-(3，5-二甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.86(q，2H)，2.33(s，6H)，3.04-3.47(q，2H)，3.78(s，3H)，4.87(d，2H)，5.33-5.48(q，2H)，6.01(s，1H)，7.03(d，1H)，7.40(s，1H)，7.44(s，1H)，7.55(s，2H)，7.59(dd，1H)，8.18(d，1H).
实施例49 7-(2-萘)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以2-萘苯甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得45mg黄色固体7-(2-萘)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.87(q，2H)，3.03-3.48(q，2H)，3.74(s，3H)，4.94(d，2H)，5.31-5.45(q，2H)，6.03(s，1H)，7.10(d，1H)，7.44(s，1H)，8.02-8.18(m，4H)，8.23(d，1H)，8.46(s，1H).
实施例50 7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以环丙甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得35mg黄色固体7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.33-1.46(m，4H)，1.86(q，2H)，2.75(t，1H)，3.05-3.49(q，2H)，3.94(s，3H)，5.33(s，2H)，5.38-5.54(q，2H)，6.03(s，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.17(d，1H).
实施例51(R)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到49mg的(R)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝+50.9(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.33-1.46(m，4H)，1.86(q，2H)，2.75(t，1H)，3.05-3.49(q，2H)，3.94(s，3H)，5.33(s，2H)，5.38-5.54(q，2H)，6.03(s，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.17(d，1H).
实施例52(S)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到47mg的(S)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝-50.5(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.33-1.46(m，4H)，1.86(q，2H)，2.75(t，1H)，3.05-3.49(q，2H)，3.94(s，3H)，5.33(s，2H)，5.38-5.54(q，2H)，6.03(s，1H)，7.38(s，1H)，7.48(d，1H)，7.61(dd，1H)，8.17(d，1H).
实施例53 7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以环戊甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得43mg黄色固体7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，1.63-1.93(m，10H)，3.04-3.49(q，2H)，3.74(t，1H)，3.92(s，3H)，5.28(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.37(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例54(R)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到48mg的(R)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝+52.3(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.88(t，3H)，1.63-1.93(m，10H)，3.04-3.49(q，2H)，3.74(t，1H)，3.92(s，3H)，5.28(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.37(s，1H)，7.70(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例55(S)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例9的方法，拆分外消旋体化合物7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱100mg，得到50mg的(S)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱{[α]D 25＝-52.0(C＝0.44，CHCl3/CH3OH＝4∶1)}。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.63-1.93(m，10H)，3.04-3.49(q，2H)，3.74(t，1H)，3.92(s，3H)，5.28(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.03(s，1H)，7.15(d，1H)，7.37(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例56 7-环己酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以环己甲醛代替(2-呋喃)甲醛，得46mg黄色固体7-环己酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，1.24-1.95(m，12H)，3.04-3.49(q，2H)，3.20(t，1H)，3.92(s，3H)，5.26(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.02(s，1H)，7.10(d，1H)，7.37(s，1H)，7.59(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例57 7-丙酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以丙醛代替(2-呋喃)甲醛，得41mg黄色固体7-丙酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，1.23(t，3H)，1.86(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.16(q，2H)，3.94(s，3H)，5.32(s，2H)，5.38-5.54(q，2H)，6.02(s，1H)，7.30(d，1H)，7.37(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例58 7-丁酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以丁醛代替(2-呋喃)甲醛，得31mg黄色固体7-丁酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，1.01(t，3H)，1.79(q，2H)，1.86(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.14(t，2H)，3.93(s，3H)，5.31(s，2H)，5.38-5.54(q，2H)，6.03(s，1H)，7.27(d，1H)，7.37(s，1H)，7.59(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例59 7-戊酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以戊醛代替(2-呋喃)甲醛，得37mg黄色固体7-戊酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(t，3H)，0.93(t，3H)，1.42(q，2H)，1.74(t，2H)，1.84(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.15(t，2H)，3.93(s，3H)，5.31(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.03(s，1H)，7.28(d，1H)，7.37(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例60 7-庚酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以庚醛代替(2-呋喃)甲醛，得38mg黄色固体7-庚酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.86(m，6H)，1.25(q，2H)，1.39(t，2H)，1.76(t，2H)，1.85(q，2H)，3.04-3.49(q，2H)，3.14(t，2H)，3.93(s，3H)，5.31(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.03(s，1H)，7.28(d，1H)，7.37(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.15(d，1H).
实施例61 7-异丁酰基-10-甲氧基高喜树碱的合成
按照实施例38的方法，以异丁醛代替(2-呋喃)甲醛，得26mg黄色固体7-异丁酰基-10-甲氧基高喜树碱。
1H-NMR(DMSO)：
0.87(t，3H)，1.21(d，6H)，1.85(q，2H)，3.05-3.49(q，2H)，3.46-3.48(m，1H)，3.93(s，3H)，5.26(s，2H)，5.37-5.53(q，2H)，6.04(s，1H)，7.10(d，1H)，7.37(s，1H)，7.59(dd，1H)，8.14(d，1H).
本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法(如吕秋军主编《新药药理学研究方法》，2007：242-243)。细胞株选用A549(人肺癌细胞)、MDA-MB-435(人乳腺癌细胞)、HCT116(人肠癌细胞)，由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代。培养液为RPMI1640+15％NBS+双抗。
MTT溶液配制：称取MTT0.5克，溶于100ml的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存。
样品液配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成100μg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL、0.0001μg/mL。将上市的抗肿瘤药物拓扑替康(TPT)以同样的条件配成对照品溶液。
MTT法：96孔板每孔加入浓度为4-6×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nmOD值。计算半数抑制浓度IC50。
试验结果见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的高喜树碱类化合物(例如实施例1即7-{4-[6-(4-甲基-5-乙氧羰基-2-氧羰基)二氢嘧啶基]苯基}亚甲氨基高喜树碱)。
表1测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/mL)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物活性高于上市药物拓扑替康，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (4)
1.高喜树碱类化合物，包括其光学异构体、外消旋体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式(I)：
在通式(I)中：
R1:表示(CH2)mC(O)R10基团，
R10表示低级烷基、环烷基、芳基，并且至少具有一个或多个下列取代基团：氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述芳基选自苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基；
R2、R3、R4独立地表示下列基团：R2、R4为氢，R3为甲氧基；
R5为乙基；
所述低级烷基为含1至6个碳原子直链或支链烷基；低级烷氧基为含1至6个碳原子直链或支链烷氧基；
m是0。
2.高喜树碱类化合物，其特征在于，所述化合物选自：
7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-(2-呋喃)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(2-噻吩)甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-对氯苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-对氟苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-三氟甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(4-甲氧基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(3,5-二甲基)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-(2-萘)苯甲酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-环丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(R)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
(S)-7-环戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-环己酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-丙酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-丁酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-戊酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-庚酰基-10-甲氧基高喜树碱、
7-异丁酰基-10-甲氧基高喜树碱。
3.权利要求1至2任一项中的任一化合物，选自其光学异构体、外消旋体，以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，在制备拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中的应用。
4.如权利要求1至2任一项中的任一化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010579510A CN102010418B (zh) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010579510A CN102010418B (zh) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102010418A CN102010418A (zh) | 2011-04-13 |
| CN102010418B true CN102010418B (zh) | 2012-10-17 |
Family
ID=43840766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010579510A Expired - Fee Related CN102010418B (zh) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102010418B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532151B (zh) * | 2012-03-02 | 2015-10-14 | 南京工业大学 | 具有抗肿瘤活性的7-乙基-20(s)-o-取代苯甲酰基喜树碱类化合物 |
| CN102718770B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-06-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种r-高喜树碱中间体的制备方法 |
| CN113121438B (zh) * | 2020-01-10 | 2023-05-23 | 江苏希迪制药有限公司 | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1793145A (zh) * | 2005-11-29 | 2006-06-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
-
2010
- 2010-12-09 CN CN201010579510A patent/CN102010418B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1793145A (zh) * | 2005-11-29 | 2006-06-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Medicinal Chemistry》.2007,第16卷第1493–1510页. * |
| Zhen Yuan MIAO et al..Synthesis and Antitumor Activity of 7-Substituted Derivatives of Homocamptothecin.《Chinese Chemical Letters》.2006,第17卷(第6期),第720-722页. * |
| Zhenyuan Miao et al..New homocamptothecins: Synthesis, antitumor activity,and molecular modeling.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2007,第16卷第1493–1510页. |
| Zhenyuan Miao et al..New homocamptothecins: Synthesis, antitumor activity,and molecular modeling.《Bioorganic & * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102010418A (zh) | 2011-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024526218A (ja) | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としての化合物 | |
| CN106083849A (zh) | 作为parp抑制剂的稠合的四元或五元环吡啶并酞嗪酮类化合物 | |
| CN111393404B (zh) | 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| JP2021501215A (ja) | アミノ置換窒素含有縮合環化合物、その調製方法及び使用 | |
| KR20230118891A (ko) | 신규한 캄프토테신 유도체, 이를 포함하는 조성물 및이의 용도 | |
| JPS6150985A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| CN102010418B (zh) | 高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 | |
| CN114685520B (zh) | 三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN101397302B (zh) | 9-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 | |
| CN113248524B (zh) | 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途 | |
| WO2022111448A1 (zh) | 一种btk降解剂的制备方法 | |
| CN110156817B (zh) | 双吴茱萸碱分子抗肿瘤衍生物及其制备与应用 | |
| CN105367495A (zh) | 含有七元内酰胺环的荜拔酰胺类似物及其制备与应用 | |
| CN100408582C (zh) | 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101979392A (zh) | 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途 | |
| CN101220037B (zh) | 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途 | |
| FI109538B (fi) | Menetelmä antituumorisen aktiivisuuden omaavien 2-aminoalkyyli-5-aminoalkyyliamino-substituoitujen isokino[8,7,6-cd] ja [5,6,7-cd]indatsoli-6(2H)-onien valmistamiseksi | |
| CN116867787A (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
| Tatibouët et al. | Reaction of 3-amino-acridine with formaldehyde in acidic medium: Influence of the stoechiometry on the reaction products | |
| TW201838998A (zh) | 製備吲哚啉苯并二氮平衍生物之方法 | |
| CN103288842B (zh) | 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途 | |
| CA2271940C (en) | Novel phenanthridinium derivatives | |
| CN114907350A (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN100465175C (zh) | 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途 | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121017 Termination date: 20151209 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |