CN102010336B - (4r)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物、合成方法和用途 - Google Patents
(4r)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物、合成方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类带有甲基手性官能团的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物；
Description
技术领域
本发明涉及一类带有甲基手性官能团的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物及其制备方法。它们是从含(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸盐的甾体皂甙元氧化降解废弃物中经溶剂提取，化学转化而得。制备的原料易得，操作方法简便。
技术背景
具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成试剂，在有机合成中有广泛的用途。它们具有进一步延伸的双官能团，可以比较容易地得到其它手性合成子，由于其在生物活性物质和功能材料合成上的重要性及其应用的广泛性，它们的制备方法受到了特别的重视。
具有手性甲基侧链的双官能团手性合成试剂可以通过不对称合成技术制备，也可从天然生物体中提取。不对称合成常需要使用手性辅基试剂，手性催化剂等特殊试剂。它们一般价格昂贵，操作条件也较为苛刻，故仅限于实验室微量到小量合成应用，不适用于大量制备。天然手性源获取手性化合物是一种较为有效的方法，但是具有手性甲基侧链的天然试剂香茅醇和香茅醛，它们的碳链较长(C＞7)、利用效率不高。故发展高效实用地合成具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的手性合成试剂的方法仍然十分必要。
近年来，本课题组一直致力于研究利用双氧水降解甾体皂甙元的方法(中国专利CN03141641.1)研究。在深入研究中，发现甾体皂甙元氧化降解反应母液中含有手性化合物(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸盐。
氧化降解甾体皂甙元获取孕甾酮醇之后，收集其母液浓缩作为原料。母液浓缩物里面含有有机杂质和无机盐，需要要解决的问题就是通过反应让它转化成便于利用的、结构单一的化合物。它经酸化，提取得到(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸。以(2R，4R)-2，5-二羟基-4-甲基戊酸为原料，经化学转化给出相应的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯类化合物。
发明内容
本发明解决的技术方案是提供一类(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物。
本发明的另一个解决的技术方案是提供合成上述(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的方法。
本发明还提供上述化合物的用途，可以合成(2S)-2-甲基-1-丙醛化合物。
本发明所述的(4R)-4-甲基-2-羰基-戊酸酯化合物的结构如下：
R1为OBn、OPMB、OONB、OPNB、OTmb、ODmb、ODMPM，R2为C1～3的烃基；其中，
Bn为苄基、PMB为对甲氧基苄基、ONB为2-硝基苄基、PNB为对硝基苄基、Tmb为2，4，6-三甲基苄基、Dmb为2，4-二甲氧基苄基、DMPM为3，4-二甲氧基苄基。
本发明所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物通过步骤1)～3)合成；
本发明所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物通过步骤4)～5)可以合成(2S)-2-甲基-1-丙醛化合物，具体合成路线如下：
其中，R1为OBn、OPMB、OONB、OPNB、OTmb、ODmb、ODMPM，R2为C1～3的烃基，R3为OTMS、OTES、OTBS。
具体步骤如下：
1)甾体皂甙元氧化降解后母液浓缩物(含20～30％化合物2)溶解在醇类溶剂中，在-10℃～室温下用浓盐酸酸化至PH＝1～3，过滤除去固体，蒸去母液后，加入非质子性溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到黑色油状液体(含有化合物3)；
2)在非质子性溶剂中，在碱作用下，含有化合物3黑色油状液体与芳基卤代试剂在70℃～回流温度下反应5～20小时，冷却后加水溶解体系，用非质子性溶剂提取有机杂质，水相用浓硫酸酸化至PH＝1～3，用非质子性溶剂提取有机相，减压除去溶剂后，用醇类溶液溶解，与浓硫酸在-10℃～室温下反应8～15小时，加水稀释，减压蒸去醇类溶剂，水相用非质子性溶剂提取，合并提取液，减压蒸去溶剂，得到化合物4；化合物3与碱、芳基卤代及浓硫酸的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶0.01～0.2；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；所述的芳基卤代试剂为苄卤(BnX)、对甲氧基苄卤(PMBX)、2-硝基苄卤(ONBX)、对硝基苄卤(PNBX)、2，4，6-三甲基苄卤(TmbX)、2，4-二甲氧基苄卤(DmbX)、3，4-二甲氧基苄卤(DMPMX)；所述的卤素(X)为Cl、Br或I；
3)化合物4溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～5小时，得到化合物1，化合物4与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～15；所述的氧化剂是CrO3、重铬酸吡啶盐(PDC)、二甲基亚砜(DMSO)或戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂；所述的辅剂是H2SO4、草酰氯、三乙胺；
4)在非质子性溶剂中，在有机碱作用下，化合物1与羰基保护试剂在0℃～室温下反应1～5小时，得到化合物5，化合物1与有机碱及羰基保护试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～3；所述的羰基保护试剂为三甲基硅基卤(TMSX)、三乙基硅基卤(TESX)、二甲基叔丁基硅基卤(TBSX)，所述的卤素(X)为Cl、Br或I；
5)在非质子性溶剂或其与醇类溶剂的混合物中，有机碱的作用下，在-78～-60℃下通臭氧至反应液变蓝色，滴加二甲硫醚，保持温度反应1～2小时，升至室温后继续反应3～6小时，得到化合物6，化合物5与有机碱、二甲硫醚的摩尔比为1∶1～3∶3～6；
上述反应所述的有机碱为吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑；非质子性溶剂为甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷或者它们的混合物；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
本发明提供的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物结构单一，化合物稳定，而且根据文献，与此类化合物结构相似的化合物的构型都是S型的，而本发明提供的化合物是R型的，而且发明人通过此类化合物还合成得到(2S)-2-甲基-1-丙醛，通过它可以进一步合成各类含手性甲基的化合物。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1化合物3的合成
取粗品化合物2500g(含20～30％化合物2，如果含水较多，加入甲苯回流分水以出去大部分水即可)，机械搅拌条件下，加入无水甲醇使之完全溶解，缓慢加入浓盐酸酸化至酸性pH＝2，抽滤除去白色固体，滤液旋干后，加入适量的乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂得到黑色油状液体化合物3 190g。重量收率为38％。
实施例2化合物4a的合成
取100g化合物3，加入500ml甲苯和研磨过的氢氧化钠81g(3eq)，回流分水3小时以除去氢氧化钠研磨过程中吸收的水份，分次慢慢加入溴化苄128ml(1.6eq)，回流分水7小时，冷却后加水使体系完全溶解，乙醚萃取两次除杂质，机械搅拌条件下加浓硫酸酸化至pH＝1，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，溶于600ml无水甲醇，加入5ml(0.13eq)浓硫酸，室温搅拌11小时，加水稀释，减压旋去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物4a(60g，重量收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：7.364-7.257(m，5H)，4.524-4.506(2H)，4.319-4.226(m，1H)，3.757(3H)，3.389-3.284(m，2H)，2.787(1H)，2.140-2.038(m，1H)，1.915-1.635(m，2H)，1.001-0.966(3H).
实施例3化合物4b的合成
取100g化合物3，加入500ml甲苯和研磨过的氢氧化钾151g(4eq)，回流分水4小时以除去氢氧化钠研磨过程中吸收的水份，分次慢慢加入对甲氧基苄氯274ml(3eq)，80℃下反应10小时，冷却后加水使体系完全溶解，乙醚萃取两次除杂质，机械搅拌条件下加浓硫酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，溶于600ml无水甲醇，加入3.6ml浓硫酸(0.1eq)，室温搅拌10小时，加水稀释，减压旋去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物4b(72g，重量收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：7.221-7.124(m，4H)，4.62(m，2H)，4.305(m，1H)，3.83(s，3H)，3.757(3H)，3.35(m，2H)，2.787(m，1H)，2.031(m，1H)，1.908(m，2H)，0.995(m，3H).
实施例4化合物4c的合成
取100g化合物3，加入500ml苯和研磨过的氢氧化钠67.5g(2.5eq)，回流分水3小时以除去氢氧化钠研磨过程中吸收的水份，分次慢慢加入2-硝基苄溴364g(2.5eq)，回流12小时，冷却后加水使体系完全溶解，乙醚萃取两次除杂质，机械搅拌条件下加浓硫酸酸化至pH＝1，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，溶于650ml无水甲醇，加入3.6ml浓硫酸(0.1eq)，室温搅拌12小时，加水稀释，减压旋去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物4c(74g，重量收率74％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：8.012(m，1H)，7.752(m，1H)，7.421(m，2H)，4.625(m，2H)，4.325(m，1H)，3.748(3H)，3.325(m，2H)，2.775(m，1H)，2.021(m，1H)，1.895(m，2H)，1.001(m，3H).
实施例5化合物4d的合成
取100g化合物3，加入500ml甲苯和研磨过的氢氧化钠81g(3eq)，回流分水3小时以除去氢氧化钠研磨过程中吸收的水份，分次慢慢加入溴化苄80ml(2eq)，回流分水6小时，冷却后加水使体系完全溶解，乙醚萃取两次除杂质，机械搅拌条件下加浓硫酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，溶于600ml无水乙醇，加入5ml(0.13eq)浓硫酸，室温搅拌10小时，加水稀释，减压旋去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到化合物4d(65g，重量收率65％).
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：7.360-7.247(m，5H)，4.520-4.502(2H)，4.380(m，2H)，4.308-4.226(m，1H)，3.381-3.275(m，2H)，2.754(1H)，2.138-2.042(m，1H)，1.905-1.640(m，2H)，1.251(t，3H)，1.001-0.966(3H)
实施例6化合物1a的合成
取13.3g三氧化铬，加11.5ml浓硫酸，冰水浴下，加水稀释至50ml，搅拌30分钟至完全溶解，得2.6MJones氧化剂。
取6.3g化合物4a溶于130ml丙酮中，冰水浴条件下滴加2.6MJones氧化剂25ml(2.6eq)，滴完反应1小时，加15ml异丙醇淬灭，体系变绿后过滤，减压旋去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物1a(4.7g，产率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)δ：7.347-7.247(m，5H)，4.413(s，2H)，3.718(s，3H)，3.443-3.186(m，2H)，2.948-2.644(m，2H)，2.554-2.435(m，1H)，0.980-0.963(d，3H，J＝6.8Hz).
实施例7化合物1b的合成
氮气保护下，将草酰氯2.4mL(1.4eq)溶于CH2Cl2中，冷至-78℃慢慢加入4ml DMSO(3eq)于CH2Cl2的溶液。-78℃下搅拌1小时，加入5.3g化合物4b于CH2Cl2的溶液，-78℃下搅拌1小时。低温下加入三乙胺26mL(10eq)淬灭反应，继续搅拌15分钟后升至室温，加入水。分出有机相，水相CH2Cl2提取，合并有机相，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，柱层析得化合物1b(4.36g，产率82％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：7.224-7.131(m，4H)，4.63(m，2H)，3.825(s，3H)，3.759(3H)，3.341(m，2H)，2.913-2.614(m，2H)，2.574-2.453(m，1H)，0.998(m，3H).
实施例8化合物1c的合成
取5g化合物4c溶解于100ml二氯甲烷中，在室温下加入14g戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(2eq)，室温反应2小时，停止搅拌，加入饱和NaHCO3水洗，饱和NaCl水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，柱层析得化合物1c(3.97g，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：8.001(m，1H)，7.731(m，1H)，7.654(m，2H)，4.631(m，2H)，3.754(3H)，3.312(m，2H)，2.944-2.634(m，2H)，2.554-2.432(m，1H)，0.999(m，3H).
实施例9化合物1d的合成
取6g化合物4a溶于100ml丙酮中，冰水浴条件下滴加2.6MJones氧化剂24ml(2.8eq)，滴完反应1小时，加15ml异丙醇淬灭，体系变绿后过滤，减压旋去溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物1d(4.6g，产率77％)。
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实施例10化合物5a的合成
氩气保护条件下，取18.6mlDBU(1.5eq.)溶于120ml无水四氢呋喃，滴加21.3g化合物1a、15.4gTBSCl(1.2eq.)的120ml四氢呋喃溶液，室温反应2小时，加乙醚稀释后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物5a(31.02g，产率99.9％)。
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实施例11化合物5b的合成
氩气保护条件下，取12g咪唑(2eq)溶于150ml无水四氢呋喃，滴加25g化合物1b、14.1gTMSCl(1.5eq.)的120ml四氢呋喃溶液，室温反应4小时，加乙醚稀释后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物5b(28.3g，产率90％)。
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实施例12化合物5c的合成
氩气保护条件下，取22.3mlDBU(1.5eq.)溶于120ml无水四氢呋喃，滴加30g化合物1c、18.4gTBSCl(1.2eq.)的120ml四氢呋喃溶液，室温反应2.5小时，加乙醚稀释后过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得到无色液体化合物5c(33.2g，产率80％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：8.021(m，1H)，7.745(m，1H)，7.677(m，2H)，60021-5.999(d，1H，J＝9.7Hz)，4.641(m，2H)，3.771(3H)，3.312(m，2H)，2.791(m，1H)，1.051(m，3H)，0.952(s，9H)，0.201(s，6H).
实施例13化合物6a的合成
取化合物5a(15.2g，41.7mmol)溶于340ml(二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)混合溶剂，加入吡啶(3.4ml，42.2mmol，1eq.)，干冰/丙酮浴条件下通臭氧至体系变蓝色后立即停止通臭氧，滴加二甲硫醚(15.4ml，209mmol，5eq.)，保持低温反应1小时后自然升至室温反应，4小时后，减压旋去溶剂，加水稀释，乙醚萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得化合物6a(7.4g，产率99.7％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：9.733-9.727(d，1H，J＝2.4)，7.375-7.256(m，5H)，4.527(s，2H)，3.714-3.615(m，2H)，2.720-2.614(m，1H)，1.148-1.124(d，3H，J＝9.6Hz)；
实施例14化合物6b的合成
取10g化合物5b溶于300ml(二氯甲烷∶乙醇＝1∶1)混合溶剂，加入3.4ml吡啶(1.5eq.)，干冰/丙酮浴条件下通臭氧至体系变蓝色后立即停止通臭氧，滴加12.5ml二甲硫醚(6eq.)，保持低温反应1.5小时后自然升至室温反应，5小时后，减压旋去溶剂，加水稀释，乙醚萃取3次，饱和碳酸氢钠溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压旋去溶剂，柱层析分离得化合物6b(5.6g，产率95％)。
1H NMR(CDCl3，400Mz)δ：9.810-9.803(d，1H，J＝2.6)，7.362-7.240(m，5H)，4.527(s，2H)，3.832(s，3H)，3.720-3.618(m，2H)，2.718-2.651(m，1H)，1.134(m，3H)；
Claims (10)
1.一种(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物，其特征是具有如下结构：
R1为OPMB、OONB、OPNB、OTmb、ODmb、ODMPM；R2为C1～3的烃基；其中，PMB为对甲氧基苄基，ONB为2-硝基苄基，PNB为对硝基苄基，Tmb为2，4，6-三甲基苄基，Dmb为2，4-二甲氧基苄基，DMPM为3，4-二甲氧基苄基。
2.一种如权利要求1所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是通过步骤1)～3)合成：
1)含20～30％化合物2的甾体皂甙元氧化降解后母液浓缩物溶解在醇类溶剂中，在-10℃～室温下用浓盐酸酸化至pH＝1～3，过滤除去固体，蒸去母液后，加入非质子性溶剂溶解，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到含有化合物3的黑色油状液体；
2)在非质子性溶剂中，在碱作用下，步骤1)获得的含有化合物3的黑色油状液体与芳基卤代试剂在70℃～回流温度下反应5～20小时，纯化后的产物在醇类溶剂中，与浓硫酸在-10℃～室温下反应8～15小时得到化合物4；化合物3与碱、芳基卤代及浓硫酸的摩尔比为1∶1～5∶1～5∶0.01～0.2；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；所述的芳基卤代试剂为对甲氧基苄卤、2-硝基苄卤、对硝基苄卤、2，4，6-三甲基苄卤、2，4-二甲氧基苄卤或3，4-二甲氧基苄卤；所述的卤素为Cl、Br或I；
3)化合物4溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂和辅剂，在-78～60℃反应0.1～5小时，得到化合物1，化合物4与氧化剂及辅剂的摩尔比是1∶1～10∶0～15；所述的氧化剂是CrO3、重铬酸吡啶盐、二甲基亚砜或戴斯-马丁氧化剂；所述的辅剂是H2SO4、草酰氯或三乙胺；
上述反应中，化合物1的结构如权利要求1所述，化合物2～4的结构为：
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是步骤2)中所述的纯化是将反应物冷却后加水溶解体系，用非质子性溶剂提取有机杂质，水相用浓硫酸酸化至pH＝1～3，用非质子性溶剂提取有机相，减压除去溶剂；所述的反应产物化合物4经过有机溶剂提取纯化：加水稀释，减压蒸去醇类溶剂，水相用非质子性溶剂提取，合并提取液，减压蒸去溶剂。
4.如权利要求2或3所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是所述的非质子性溶剂为甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或者它们的混合物。
5.如权利要求2或3所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的合成方法，其特征是所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
6.一种如权利要求1所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的用途，其特征是用于合成(2S)-2-甲基-1-丙醛化合物。
7.如权利要求6所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的用途，其特征是通过如下步骤1)～2)合成：
1)在非质子性溶剂中，在有机碱作用下，化合物1与羰基保护试剂在0℃～室温下反应1～5小时，得到化合物5，化合物1与有机碱及羰基保护试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～3；所述的羰基保护试剂为三甲基硅基卤、三乙基硅基卤、二甲基叔丁基硅基卤，所述的卤素为Cl、Br或I；
2)在非质子性溶剂或其与醇类溶剂的混合物中，有机碱的作用下，在-78～-60℃下通臭氧至反应液变蓝色，滴加二甲硫醚，保持温度反应1～2小时，升至室温后继续反应3～6小时，得到化合物6，化合物5与有机碱、二甲硫醚的摩尔比为1∶1～3∶3～6；
上述反应中，化合物1的结构如权利要求1所述，化合物5～6的结构为：
其中，R1与R2的定义如权利要求1所述，R3为OTMS、OTES、OTBS；其中，TMS为三甲基硅基、TES为三乙基硅基、TBS为二甲基叔丁基硅基。
8.如权利要求7所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的用途，其特征是所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、苯、乙酸乙酯、乙醚或者它们的混合物。
9.如权利要求7所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的用途，其特征是步骤2)中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
10.如权利要求7所述的(4R)-4-甲基-2-羰基戊酸酯化合物的用途，其特征是所述的有机碱为吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯或咪唑。
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