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CN102014898A - 用于减少尿酸的四唑化合物 - Google Patents

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CN102014898A CN2009801155473A CN200980115547A CN102014898A CN 102014898 A CN102014898 A CN 102014898A CN 2009801155473 A CN2009801155473 A CN 2009801155473A CN 200980115547 A CN200980115547 A CN 200980115547A CN 102014898 A CN102014898 A CN 102014898A
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Abstract

通过施用式I的化合物可减少哺乳动物对象的尿酸并增加尿酸的排泄。本发明化合物的尿酸降低效果用于治疗或预防多种病症，包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症。在式I中，x是1或2；y是0、1、2或3；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。

Description

用于减少尿酸的四唑化合物
背景技术
尿酸水平升高引发的疾病分为两种主要类型：尿酸晶体析出引发的紊乱和与溶解性尿酸的病理作用有关的疾病。痛风性关节炎是前一类型的常见实例。尿酸盐晶体在肾脏中的沉积也是肾功能障碍的常见原因。溶解性尿酸水平的升高与包括心血管疾病和肾病在内的多种紊乱有关。
痛风最常见地表现为造成轻度疼痛至剧痛的体内一个或多个关节的炎症。这些事件可以是阵发性的和/或慢性的。随着时间推移，痛风可造成软骨和硬骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾脏疼痛和功能障碍，以及肾结石。痛风还会影响其他器官。
痛风是由高尿酸血症和继而尿酸晶体在组织、关节、肾脏和其他器官中的形成和沉积所引发的。尿酸来自正常的细胞代谢以及来自某些类型的食物和饮料。过高水平的尿酸是过量尿酸生成、肾脏的清除受损(或是过量生成与清除受损的组合)的结果，也可能是为了其他健康状况而服用某些形式的药物的结果(实例包括利尿剂、吡嗪酰胺、环孢菌素、低剂量阿司匹林、烟酸和左旋多巴)。多种健康状况也可能加剧高尿酸血症和痛风，包括酒精中毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、肿瘤溶解综合征、吸烟、银屑病、肥胖、肾功能障碍、充血性心力衰竭、饥饿、贫血、高血压、糖尿病、不动(immobility)、雷-纳(二氏)综合征、唐氏综合征，以及甲状腺和甲状旁腺功能障碍。
按照逐渐严重的症状，痛风一般分成四种类型：
1)无症状。血液中的尿酸水平升高，但是没有明显症状。
2)急性痛风性关节炎：通常在一个关节(一般是大脚趾)中突发症状，并随后牵连其他关节。症状包括疼痛、肿胀、发红、发热。
3)发作间期痛风：痛风发作之间的无症状阶段。
4)慢性痛风石性痛风：一种慢性疾病，可能包括频繁发作、持续关节轻度疼痛和发炎、软骨和硬骨的破坏、尿酸晶体沉积物的累积、肾功能障碍和肾结石。
目前用于治疗痛风急性症状的药物包括非甾体抗炎药、秋水仙素和皮质类固醇。所有这些药物均会产生轻度至严重的副作用。用于这些急性症状的其他治疗方法正处于研究当中，包括针对诸如白细胞介素-1等炎性细胞因子的抗体和拮抗剂。
为了尝试通过降低尿酸的水平来降低将来发作的发生率或严重程度，使用了其他类型的药物。主要的三类药物是：黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌呤醇)，所述抑制剂减少由黄嘌呤产生尿酸；排尿酸剂(例如磺吡酮、丙磺舒、苯溴马隆和氯沙坦)，所述排尿酸剂用于通过抑制尿酸转运子1(URAT1)(也参见美国专利申请公报第2007/0010670号，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重摄取的其他要素来抑制分泌的尿酸在肾小管中的重摄取从而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，如PURICASE(Savient的聚乙二醇化重组哺乳动物尿酸酶)等聚乙二醇化尿酸酶。这些药物也常常导致显著的、不利的副作用。例如，已报道别嘌呤醇每年在欧洲导致至少100例重症多行红斑(Stevens-Johnson)/中毒性表皮坏死松解症和大约30例死亡(Halevy等，Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel.J Am Acad Dermatol.58(1)：25～32，2008)。丙磺舒和苯溴马隆由于其不利的副作用(例如苯溴马隆情况中的肝功能衰竭)而已经在很多国家的市场上被取缔。据报道，患者服用这些药物的顺从性极差(A.A.Reidel等，“Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout：A Retrospective Analysis of Administrative Claims.”Journal of Rheumatology 2004；31：1575～1581)，这大概是因为副作用和/或缺乏成效。
在美国有超过五百万人患有痛风(National Health and Nutrition Examination Survey 111，1988～1994)。据报道，1999年在美国高尿酸血症和痛风的患病率为每1000人中有41例，在英国则是每1000人中有14例(T.R.Mikuls等，“Gout Epidemiology：Results for the UK General Practice Research Database，1990～1999.”Annals of the Rheumatic Diseases 2005；64：267～272)。随后的报道表明在美国、英国和其他国家的患病率在稳步攀升(K.L.Wallace等，“Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over 10Years Among Older Adults in a Managed Care Population.”Journal of Rheumatology 2004；31：1582～1587)。最近的数据表明远远超过五百万美国人现在患有可确诊的痛风(E.Krishnan等，“Gout in Ambulatory Care Settings in the United States.”Journal of Rheumatology 2008；35(3)：498～501)。
高尿酸血症和痛风在器官移植接受者中是特别重要的问题(Stamp，L.等，“Gout in solid organ transplantation：a challenging clinical problem”，Drugs(2005)65(18)：2593～2611)。肾移植患者的尿酸水平通常较高，而常见的免疫抑制药物(如环孢菌素)会导致特别严重的高尿酸血症。在移植患者中，别嘌呤醇是禁用的，这是因为其与诸如硫唑嘌呤等一些免疫抑制剂的相互作用，还因为联用所导致的骨髓衰竭。此外，较高的尿酸可能造成移植失败(Armstrong，K.A.等，“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Patients？”Transplantation(2005)80(11)：1565～1571)。因此，特别迫切地需要可减少移植接受者的高尿酸血症的安全药剂。
与高水平的溶解性尿酸有关的疾病常常涉及血管问题：高血压(Sundstrom等，Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence.Hypertension.45(1)：28～33，2005)、高血压前期(Syamela，S.等，Association between serum uric acid and prehypertension among US adults.J Hypertens.25(8)1583～1589，(2007))、动脉粥样硬化(Ishizaka等，Association between serum uric acid，metabolic syndrome，and carotid atherosclerosis in Japaneseindividuals.Arterioscler Thromb Vasc Biol.(5)：1038～44，2005)、外周动脉病变(Shankar，A.等，Association between serum uric acid level and peripheral artery disease.Atherosclerosis doi 10：1016，2007)、血管炎(Zoccali等，Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension.J Am Soc Nephrol.17(5)：1466～71，2006)、心力衰竭(Strasak，A.M.等，Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality：A prospective，long-term study of 83，683Austrian men，Clin Chem.54(2)273～284，2008；Pascual-Figal，Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients.Eur J Heart Fail.2006Oct 23；[Epub ahead of print]；Cengel，A.等，“Serum uric Acid Levels as a Predictor of In-hospital Death in Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure.”Acta Cardiol.(Oct.2005)60(5)：489～492)、心肌梗塞(Strasak，A.M.等；Bos等，Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke：the Rotterdam study.Stroke.2006Jun；37(6)：1503～1507)、肾功能障碍(Cirillo等，Uric Acid，the metabolic syndrome，and renal disease.J Am Soc Nephrol.17(12Suppl 3)：S165～8，2006；Z.Avram and E.Krishnan，Hyperuricemia-where nephrology meets rheumatology.Rheumatology(Oxford)，47(7)：960～964，2008)以及中风(Bos等，2006)。尿酸直接引发内皮功能障碍(Kanellis等，Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction，inflammation，and vascular disease.Semin Nephrol.25(1)：39～42，2005；Khosla等，Hyperuricemia induces endothelial dysfunction.Kidney Int.67(5)：1739～42，2005)。在儿童和青少年中，早发型原发性高血压与升高的血清尿酸水平有关，使用别嘌呤醇降低尿酸会使这些患者的血压降低(Feig和Johnson，Therole of uric acid in pediatric hypertension.J Ren Nutrition 17(1)：79～83，2007；D.I.Feig等，Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension.JAMA 300(8)：924～932，2008)。Feig等也声称，虽然这是一种新型治疗方法，但是用于降低尿酸的现有药物的副作用可能会限制或阻碍它们的使用。高尿酸血症在所有这些病症中是独立的风险因素。
高水平的溶解性尿酸也与炎症反应有关，或直接诱发炎症反应。例如，尿酸经由有机酸转运子，尤其是尿酸盐转运子URAT1而被转运至血管平滑肌细胞中，随后刺激血管平滑肌细胞产生C反应蛋白、MCP-1和其他细胞因子，由此刺激与动脉粥样硬化有关的增生和其他变化(Price等，Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter.J Am Soc Nephrol.17(7)：1791～5，2006；Kang等，Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter.Am J Nephrol.200525(5)：425～33(2005)；Yamamoto等，Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats.Hypertens.Res.29(11)915～921，2006)，刺激人类单核细胞产生IL-1β、IL-6和TNF-α，在输注给小鼠时造成TNF-α的显著增多，激活内皮细胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho等，“Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation，Metabolic Syndrome，and Subclinical Coronary Atherosclerosis”，Amer.J.Hypertens.(2007)20：83～89；Levya，F.等，“Uric Acid in Chronic Heart Failure：A Marker of Chronic Inflammation”，Eur.Heart J.(1998)19(12)：1814～1822.)。尿酸也显示出抑制内皮一氧化氮的生物利用度并激活肾素-血管紧张素系统(T.S.Perlstein等，Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans.Kidney International.66：1465～1470，2004)。Inokuchi等指出白细胞介素18(IL-18)和其他炎性剂反映了与痛风有关的局部炎症，并指出尿酸盐晶体加快了IL-18的激活(T.Inokuchi等，Plasma IL-18and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion ofIL-18.Cytokine.33(1)：21～27，206)，这似乎在肾衰竭中起的是病因作用。在本身并未患有痛风而仅仅具有较高的尿酸水平的人群中，IL-18和其他细胞因子也明显升高(C.Ruggiero等，Uric acid and inflammatory markers.European Heart Journal.27：1174～1181，2006)。
高尿酸血症也与认知障碍以及其他形式中枢神经系统功能障碍有关(Schretlen，D.J.等，“Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults”，Neuropsychology(Jan.2007)21(1)：136～140；Watanabe，S.等，“Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperuricemic Mice”，J.Health Science(2006)52：730～737)。
升高的血清尿酸水平也与增大的癌症和癌症死亡率的风险有关。(Strasak，AM等，(2007)Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort.Cancer Causes Control 18(9)1021～1029；Strasak，AM等，(2007)The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer：prospective study in more than 28,000older Austrian women.Annals Oncol 18(11)1893～1897；Jee，SA等，(2004)Serum uric acid and risk of death from cancer，cardiovascular disease or all causes in men Eur.J.Cardiovascular Prev.Rehab.11(3)185～191)。
升高的尿酸水平也与糖尿病前期、胰岛素抵抗、II型糖尿病的发展以及患有糖尿病的人群中的多种不利病症(例如外周动脉病变、中风和较高的死亡率风险)的增加的可能性有关(Ioachimescu，A.G.等，(2007)Serum uric acid，mortality and glucose control in patients with Type 2diabetes mellitus：a PreCIS database study Diabet.Med.24(12)1369～1374；Perry，I.J.等，(1995)Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310(6979)560～564；Chien，K-L等，(2008)Plasma uric acid and the risk of Type 2diabetes in a Chinese community Clin.Chem.54(2)310～316；Sautin，Y.Y.等，(2007)Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes：NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress Am.J.Physiol.Cell Physiol.293：C584～C596；Tseng，C.H.(2004)Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type2diabetes Diabet.Med.21(7)724～729；Lehto，S.等，(1998)Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29：635～639)。
升高的尿酸水平是雷-纳(二氏)综合征的限定特征。患有睡眠呼吸暂停或睡眠呼吸紊乱的人群也具有升高的尿酸水平(Saito，H.等，Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine.Chest122：1686～1694，2002；Verhulst，S.L.等，Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents.Chest 132：76～80，2007)。
升高的尿酸水平与先兆子痫有关(Bainbridge，S.A.& Roberts，J.M.，Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia.Placenta，2007年12月17日，epub ahead of print)。
“尿酸是人类外周血单核细胞中恶性疟原虫(P.falciparum)引发的炎症反应的主要病因……[T]恶性疟原虫引起的炎症反应被认为是疟疾发病机制的主要原因……”PLoS ONE 2009；4(4)：e5194.Epub 2009Apr 17。
在医疗上非常需要这样的新型药物：该药物能够安全、方便且有效地治疗和预防与血液尿酸的升高有关的紊乱，而无论这些疾病是由于尿酸结晶所致的，还是由于溶解性尿酸的超常水平(无论是基于个体还是基于人群的标准)的影响所致的。
发明内容
本发明提供一种式I表示的化合物，
Figure BPA00001251691100071
在式I中，x是1或2；y是0、1、2或3；R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
本发明提供一种降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的方法，所述方法包括对所述对象施用本发明的化合物，施用量为能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或有效增加所述对象的尿酸排泄。本发明提供用于降低哺乳动物血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物的尿酸排泄的本发明的化合物。本发明提供本发明的化合物在制备用于降低哺乳动物血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物的尿酸排泄的药物中的应用。本发明提供一种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的药物组合物，所述药物组合物包含能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的量的本发明的化合物。本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包含一个或多个单位口服剂量的本发明的化合物，以及施用所述化合物以降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度和增加哺乳动物对象的尿酸排泄的说明书。
本文所述的降低尿酸可用于治疗或预防包括痛风(下列任一项或全部：无症状痛风、急性痛风性关节炎、发作间期痛风和慢性痛风石性痛风)、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病和高尿酸血症的其他引发症的风险、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症在内的多种病症。
本发明以下述观察为基础：如实施例7所示，本发明的化合物在体外抑制URAT1。URAT1的抑制是确立的在体内降低尿酸的体外模型。
附图说明
图1：化合物EB对hURAT1-HEK细胞中14C-尿酸盐摄取的浓度相关抑制效果。
图2：化合物EC对hURAT1-HEK细胞中14C-尿酸盐摄取的浓度相关抑制效果。
图3：小鼠血浆中的化合物EB的浓度。
图4：大鼠血浆中的化合物EB校准曲线，LC-MS。
图5：大鼠血浆中的化合物EB的浓度。
图6：大鼠血浆中的化合物EC校准曲线，LC-MS。
图7：大鼠血浆中的化合物EC的浓度。
图8：大鼠血浆中的化合物EG校准曲线，LC-MS。
图9：大鼠血浆中的化合物EG的浓度。
具体实施方式
定义
1H-四唑-5-基部分和相应的2H-四唑-5-基部分可作为互变异构体存在。在本文件中，参照1H-互变异构体命名化合物并书写结构式。所有此类指代都应理解为包括这两种互变异构形式。因而，例如“5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-1H-四唑”包括5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-1H-四唑和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-2H-四唑。并且式I包括上述式I及下式I’表示的其2H-四唑-5-基互变异构形式。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链的烷基基团。被称为具有一定数目碳原子的烷基基团指具有该指定数目的碳的任何烷基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
本文所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一种或多种。
本文在如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。
本文中某些化合物用其化学名或如下所示的双字母代码来表示。化合物EB～化合物EI和化合物BD包括在上文所示的式I的范围内。
EB    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-1H-四唑
EC    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苄基)-1H-四唑
ED    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑
EF    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯乙基)-1H-四唑
EG    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑
BD    5-(4-(2，6-二氟苄氧基)-苄基)-1H-四唑
EH    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑
EI    5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑
本文所用的过渡术语“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。
权利要求中使用的词语“或”是指“和/或”，除非该解读在上下文中无意义。因此，例如短语“降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄”等同于“降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度和/或增加哺乳动物对象的尿酸排泄”。
本发明的化合物
在上述“发明内容”中所述的化合物、方法、应用或药物组合物的一个实施方式中，所述化合物由式XLVI表示：
其中x、y、R1和A如上述式I所述。
在本发明的另一个实施方式中，所述化合物由式XLVII表示：
Figure BPA00001251691100102
其中x、y和A如上述式I所述；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。
在本发明的一个实施方式中，在式I、XLVI或XLVII中，x是1。在另一个实施方式中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。在更具体的实施方式中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。优选的是，A为2，6-二甲基苯基。
在本发明的一个实施方式中，所述化合物由式XLVIII表示：
Figure BPA00001251691100111
其中y是0、1、2或3；R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
在本发明的一个实施方式中，在式I、XLVI、XLVII或XLVIII中，y是0、1或2。在本发明的一个实施方式中，在式XLVII或XLVIII中，R3是氢；R2选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。在更具体的实施方式中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组。在本发明的另一实施方式中，在式XLVII或XLVIII中，R2是氢；R3选自由具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组。在更具体的实施方式中，R2是氢；R3选自由甲基和甲氧基组成的组。在式XLVIII的另一个实施方式中，R4和R5都是甲基或都是氟。优选的是两者均为甲基。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑；5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑；5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
在本发明的化合物的一个实施方式中，所述化合物是基本上(至少98％)纯品形式。
反应流程图
可经由流程图1的反应制备式I化合物：其中x是1或2；y是0～3；R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100121
其中A如上所述。在流程图1的反应中，A、x、y和R1如上所述，L是离去基团。
可经由步骤(a)的反应，使用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯，利用II与III的Mitsunobu(三信)缩合将式II的化合物转化为式V的化合物。该反应在适当的溶剂中进行，例如四氢呋喃。通常用于Mitsunobu反应的任何条件都可用于进行步骤(a)的该反应。
也可以如步骤(a)中的反应，通过使用适当的碱(例如碳酸钾、三乙胺和吡啶等)以式IV化合物将式II化合物醚化或烷基化来制备式V化合物。该反应在非质子溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二氯甲烷等。在式IV的化合物中，L包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴和碘等。通过与卤离子或离去基团反应而使羟基醚化的任何常规方法均可用于进行步骤(a)的反应。
可经由步骤(b)的反应，在路易斯酸(例如氯化锌、氯化镁、氯化铝和四氯化锡等)的存在下通过使腈与叠氮化物(例如叠氮基三甲基硅烷)或金属叠氮化物(例如叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂，优选的叠氮化物是叠氮化钠)反应将式V的化合物转化为式I的化合物。该反应在如N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中于80℃～145℃的温度进行6小时～60小时。理想的反应采用使腈与叠氮化钠/氯化铵/N，N-二甲基甲酰胺在120℃反应24小时。可通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
如果A是取代有1个或2个羟基基团的苯基，则通常优选保护羟基。适当的保护基可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。在步骤(b)的反应后可利用适当的脱保护剂(例如T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些)将保护基脱除。
反应流程图1
Figure BPA00001251691100131
可经由流程图2的反应制备式I的化合物，其中x是1或2，y是0～3，R1是羟基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100132
其中A如上所述。在流程图2的反应中，A、x和y如上所述。
可经由步骤(c)的反应，使用例如二氯甲烷等溶剂通过于-72℃～0℃的温度范围用三溴化硼或三氯化硼处理式V化合物4小时～48小时而将式V的化合物转化为式VI的化合物。通常用于这类脱甲基化反应的任何条件均可用于进行步骤(c)的反应。
可经由步骤(d)的反应，以与之前在步骤(b)的反应中所述同样的方式将式VI的化合物转化为式I的化合物，其中式I中的R1是羟基。可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
反应流程图2
Figure BPA00001251691100141
可经由流程图3的反应制备式I的化合物，其中x是1或2，y是0～3，R1是氨基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100142
其中A如上所述。在流程图3的反应中，A、x和y如上所述。P是保护基。
可经由步骤(e)的反应，以与之前在步骤(a)的反应中所述相同的方式将式VII的化合物转化为式VIII的化合物。可经由步骤(f)的反应，通过将硝基还原成胺而将式VIII的化合物转化为式IX的化合物。还原剂可以是例如Zn、Sn或Fe等金属和酸。也可以通过催化氢化将硝基还原得到胺。优选的还原方法是催化氢化。通常用于这类还原反应的任何条件均可用于进行步骤(f)的反应。
可经由步骤(g)的反应，通过保护氨基而将式IX的化合物转化为式X的化合物。适当的保护基可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。可经由步骤(h)的反应，以与之前在步骤(b)的反应中所述相同的方式将式X的化合物转化为式XI的化合物。可经由步骤(i)的反应，通过脱除氨基保护基而将式XI的化合物转化为式I的化合物，在式I中R1是氨基。适当的脱保护剂可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
反应流程图3
Figure BPA00001251691100151
可经由流程图4的反应制备式II的化合物和式VII的化合物，在所述式II的化合物中，y是1～3，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100152
在所述式VII的化合物中，y是1～3，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100161
在流程图4的反应中，R3是氢、氟、溴、氯、硝基、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。P是羟基保护基。R2是具有1～2个碳原子的烷基。Y是卤素。
可经由步骤(j)的反应，通过利用适当的保护基(例如，T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些保护基)先保护羧基和羟基而将式XII的化合物转化为式XIII的化合物。
可经由步骤(k)的反应，通过利用将酯基转化为醇的常规还原剂将式XIII的化合物还原为式XIV的化合物，其中R3是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。进行反应时，通常优选但不限于使用氢化锂铝。在如四氢呋喃等适当的溶剂中进行该反应。这类还原反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(k)的反应。
可通过使用能将酯转化为醇而不还原硝基的还原剂(例如BH3-THF和NaBH4-AlCl3等)将式XIII的化合物还原为式XIV的化合物，其中R3是硝基。这类还原反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(k)的反应。可通过将羟基置换为卤素(优选的卤素是溴或氯)而将式XIV的化合物转化为式XV的化合物。合适的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。这类卤化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(l)的反应。
可通过使XV与碱金属氰化物(例如氰化钠或氰化钾)或氰化铜反应而将式XV的化合物转化为式XVI的化合物。该反应可在如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等适当的溶剂中进行。通常用于由卤化物制备腈的任何反应条件均可用于进行步骤(m)的反应。
可经由步骤(n)的反应，通过利用适当的脱保护剂(例如，T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些)脱除羟基保护基而将式XVI的化合物转化为式XVII的化合物。式XVII的化合物就是下述式II的化合物，其中y是1，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。式XVII的化合物也是下述式VII的化合物，其中y是1，R3是硝基。可经由步骤(o)的反应通过酸性水解或碱性水解将式XVI的化合物转化为式XVIII的化合物。进行该反应时，通常优选利用碱性水解，例如氢氧化钠乙醇溶液等。将腈水解为羧酸中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(o)的反应。
可经由步骤(p)的反应将式XVIII的化合物还原为式XIX的化合物。该反应可以以与之前在步骤(k)的反应中所述相同的方式进行。可经由步骤(q)的反应以与之前在步骤(l)的反应中所述相同的方式将式XIX的化合物转化为式XX的化合物。可经由步骤(r)的反应以与之前在步骤(m)的反应中所述相同的方式将式XX的化合物转化为式XXI的化合物。可经由步骤(s)的反应以与之前在步骤(n)的反应中所述相同的方式将式XXI的化合物转化为式XXII的化合物。
式XXII的化合物就是下述式II的化合物，其中y是2，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。式XVII的化合物也是下述式VII的化合物，其中y是2，R3是硝基。
可通过步骤(t)的反应，以与之前在步骤(o)的反应中所述相同的方式将式XXI的化合物水解得到式XXIII的化合物。
可经由步骤(u)的反应，将式XXIII的化合物还原得到式XXIV的化合物。该反应可以以与之前在步骤(k)的反应中所述相同的方式进行。可经由步骤(v)的反应以与之前在步骤(l)的反应中所述相同的方式将式XXIV的化合物转化为式XXV的化合物。可经由步骤(w)的反应以与之前在步骤(m)的反应中所述相同的方式将式XXV的化合物转化为式XXVI的化合物。可经由步骤(x)的反应以与之前在步骤(n)的反应中所述相同的方式将式XXVI的化合物转化为式XXVII的化合物。式XXVII的化合物就是下述式II的化合物，其中y是3，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。式XXVII的化合物也是下述式VII的化合物，其中y是3，R3是硝基。
可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
反应流程图4
Figure BPA00001251691100181
可经由流程图5的反应制备式II的化合物和式VII的化合物，在所述式II的化合物中，y是0，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基，即下式化合物：
在所述式VII的化合物中，y是0，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100192
在流程图5的反应中，R3是氢、硝基、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。P是羟基保护基。R2是具有1～2个碳原子的烷基。R4是H、氯或溴。
可经由步骤(y)的反应，通过利用适当的保护基(例如，T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些保护基)首先保护羟基然后将酯水解得到式XXIX的化合物(其中R4是H)，而将式XXVIII的化合物转化为式XXIX的化合物。
可通过使步骤(y)的化合物与卤化试剂(例如亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、溴、四溴化碳等)反应而将式XXVIII的化合物转化为式XXIX的化合物，其中R4是氯或溴。这类羧酸的卤化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(z)的反应。
可经由(a’)的反应，通过与氨直接反应或者通过首先使式XXIX的化合物与偶联剂(例如二环己基碳二亚胺、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)反应，然后与氨等反应而将式XXIX的化合物转化为式XXX的化合物。氨的酰化中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(a’)的反应。可经由步骤(b’)的反应，通过利用如亚硫酰氯、五氧化磷、五氯化磷、氯化氧磷、四氯化碳-三苯基膦、氰尿酰氯等试剂进行脱水而将式XXX的化合物转化为式XXXI的化合物。不加溶剂或在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)中进行该反应。这类脱水反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(b’)的反应。
可经由步骤(c’)的反应，通过利用适当的脱保护剂(例如，T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些脱保护剂)脱除羟基保护基而将式XXXI的化合物转化为式XXXII的化合物。式XXXII的化合物就是下述式II的化合物，其中y是0，R1是氢、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基。式XXXII的化合物也是下述式VII的化合物，其中y是0，R3是硝基。可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
反应流程图5
Figure BPA00001251691100201
可经由流程图6的反应制备式III的化合物和式IV的化合物，在所述式III的化合物中x是1或2，即下式化合物：
A-(CH2)xOH
在所述式IV的化合物中x是1或2，即下式化合物：
A-(CH2)xL
在流程图6的反应中，A如上所述。L是离去基团或卤素。可经由步骤(d’)的反应将式XXXIII的化合物还原为式XXXIV的化合物。该反应可利用常规的还原剂如碱金属氢化物(如氢化锂铝)等进行。在适当的溶剂如四氢呋喃中进行该反应。这类还原反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(d’)的反应。
式XXXIV的化合物就是其中x为1的式III的化合物。
可通过将羟基置换为离去基团或卤素(优选的基团是溴或氯)而将式XXXIV的化合物转化为式XXXV的化合物。合适的卤化用试剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。离去基团包括甲苯磺酰基、甲磺酰基等。这类反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(e’)的反应。式XXXV的化合物就是其中x为1的式IV的化合物。
可通过使XXXV与碱金属氰化物(例如氰化钠或氰化钾)反应而将式XXXV的化合物转化为式XXXVI的化合物。在适当的溶剂(如乙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等)中进行该反应。通常用于制备腈的任何条件均可用于进行步骤(f’)的反应。
可经由步骤(g’)的反应通过酸性水解或者碱性水解将式XXXVI的化合物转化为式XXXVII的化合物。进行该反应时，通常优选利用碱性水解，例如氢氧化钠水溶液。通常用于腈水解的任何条件均可用于进行步骤(g’)的反应。
可经由步骤(h’)的反应将式XXXVII的化合物还原得到式XXXVIII的化合物。该反应可以以与之前在步骤(d’)的反应中所述相同的方式进行。式XXXVIII的化合物就是其中x为2的式III的化合物。
可经由步骤(i’)的反应，以与之前在步骤(e’)的反应中所述相同的方式将式XXXVIII的化合物转化为式XXXIX的化合物。式XXXIX的化合物就是其中x为2的式IV的化合物。
可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。如果A是取代有1个或2个羟基基团的苯基，则通常优选保护式XXXIII的化合物的羟基。适当的保护基可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的那些。
反应流程图6
可经由流程图7的反应制备式XXVIII的化合物，其中R3是氢、硝基、氟、溴、氯、具有1～2个碳原子的烷氧基或具有1～2个碳原子的烷基，R2是具有1～2个碳原子的烷基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100221
在流程图7的反应中，R2和R3如上所述。
可经由步骤(j’)的反应通过式XII的化合物与甲醇或乙醇的酯化而将式XII的化合物转化为式XXVIII的化合物。该反应可通过使用如H2SO4、TsOH等催化剂而进行，也可以通过使用如二环己基碳二亚胺等脱水剂而进行。这类酯化反应中通常所用的任何条件均可用于进行步骤(j’)的反应。可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
其中R3是氯、溴或氟的式XII的化合物，即下式化合物
可商购获得或根据下述文献所记载的方法制得：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545.
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773.
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82.
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133.
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，Volume date1982，92，145-51.
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145.
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
可经由流程图8的反应制备式XII的化合物，其中R3是具有1～2个碳原子的烷氧基，即下式化合物：
Figure BPA00001251691100231
在流程图8的反应中，R2是具有1～2个碳原子的烷基，P是羟基保护基。可经由步骤(k’)的反应，通过以适当的保护基保护酚基而将式XL的化合物转化为式XLI的化合物。用于保护基的适当的条件可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。
可通过将醛氧化成羧酸而将式XLI的化合物转化为式XLII的化合物。可通过使用适当的氧化剂如氯铬酸吡啶盐、高锰酸钾、高锰酸钠等来进行该反应。适用于这类氧化反应的任何条件均可用于进行步骤(l’)的反应。
可经由步骤(m’)的反应，通过脱除保护基而将式XLII的化合物转化为式XII的化合物，其中R3是具有1个碳原子的烷氧基。适当的脱保护基的条件可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。
可通过使用例如二氯甲烷等溶剂于-72℃～0℃的温度用三溴化硼或三氯化硼处理式XLII的化合物4小时～48小时而将式XLII的化合物转化为式XLIII的化合物。这类脱甲基化反应所常用的任何条件均可用于进行步骤(n’)的反应。
可通过式XLIII的化合物与甲醇或乙醇的酯化而将式XLIII的化合物转化为式XLIV的化合物。该反应可通过使用如H2SO4、TsOH等催化剂而进行，也可以通过使用如二环己基碳二亚胺等脱水剂而进行。这类酯化反应所常用的任何条件均可用于进行步骤(o’)的反应。
可通过利用如碳酸钾、氢化钠、吡啶等适当的碱，以乙基卤将式XLIV的化合物醚化或烷基化而将式XLIV的化合物转化为式XLV的化合物。该反应可在如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等常规溶剂中进行。该反应通常在0℃～40℃的温度进行。适用于这类烷基化反应的任何条件均可用于进行步骤(p’)的反应。
可经由步骤(q’)的反应通过脱除保护基而将式XLV的化合物转化为式XII的化合物，其中R3是具有2个碳原子的烷氧基。适当的脱保护基的条件可以是T.Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”中所描述的。可以通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化产物。
反应流程图8
Figure BPA00001251691100251
其中R3是具有1～2个碳原子的烷氧基的式XII的化合物，即下式化合物
Figure BPA00001251691100252
可商购获得或根据下述文献所记载的方法制得：
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992.
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001)，66(23)，7883-88.
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(Page 96)和Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3.
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996)，49(1)，51-56.
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8.
JP 07070025.
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
其中R3是具有1～2个碳原子的烷基的式XII的化合物，即下式化合物
可商购获得或根据下述文献所记载的方法制得：
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C.2001，66，7883-88.
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265.
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998)，33(1)，67-71.
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78.
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423.
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001，66，7883-88.
WO 9504046.
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9.
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H
根据J.O.C.2001，66，7883-88通过使用2-乙基丙烯醛适当合成。
在治疗方法中的应用
本发明提供一种用于降低哺乳动物对象的尿酸水平或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的方法。可通过任何常规测定方法测定哺乳动物的尿酸水平。一般测定血液中的尿酸水平。尿酸还可以在组织中沉积或析出，生成可受到血液尿酸浓度升高或降低的影响的沉积物(例如痛风石)，而且该沉积物反过来还会对尿酸的循环起作用。本发明用于降低尿酸的方法可用于治疗或预防多种疾病，所述疾病包括痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾结石、肾功能障碍、心血管疾病、心血管风险因子和认知障碍。本发明的化合物的施用可通过降低尿酸水平，从而减缓肾脏疾病的进展。已证实高尿酸水平是心血管疾病的风险因子。在老年人中高尿酸和认知障碍之间显示出明显的关联(Schretlen，D.J.等，“Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults”，Neuropsychology(Jan.2007)21(1)：136～140)。因此，本发明降低尿酸的方法可用于治疗或预防认知障碍，包括老年人的认知障碍。众所周知，患有雷-纳(二氏)综合征的人群具有高尿酸水平，并且遭受这种高尿酸血症的许多引发症，包括痛风。因此，用于降低血尿酸水平和增加尿酸排泄的本发明可用于治疗患有雷-纳(二氏)综合征的人群。
血液中尿酸的正常范围在男性中为3.4mg/dL～7.0mg/dL，在停经前女性中为2.4mg/dL～6.0mg/dL，在儿童中为2.5mg/dL～5.5mg/dL。尿酸盐晶体的形成/析出通常出现在水平为6.6mg/dL以上的男性中，和水平为6.0mg/dL以上的女性中。这表明，所谓正常范围内的尿酸水平可能有不利的健康结果，甚至产生痛风。此外，在整体上对于人群来说可能是正常范围的尿酸水平对于个体而言可能偏高。血液水平正好在这些“正常”范围内时可能出现心血管疾病和尿酸升高的其他引发症。因此，高尿酸血症的确诊并不一定是本发明的化合物的有益效果的先决条件。
本发明包括与痛风、高血压、血管炎、心力衰竭、动脉-静脉紊乱、心肌梗死、中风、先兆子痫、子痫、睡眠呼吸暂停、肾功能障碍(包括肾衰竭、终末期肾病[ESRD])、器官移植、利尿剂、噻嗪化物、环孢菌素、阿斯匹林、维生素C、烟酸、左旋多巴(L-DOPA)、细胞毒类药物和某些抗菌剂(例如吡嗪酰胺)、肝硬化、甲状腺功能障碍、甲状旁腺功能障碍、肺癌、贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肿瘤溶解综合征、甲状腺或甲状旁腺功能障碍、雷-纳(二氏)综合征、吸烟、饮酒和银屑病有关的高尿酸血症的治疗。本发明包括可导致痛风、形成尿酸盐晶体、肾功能障碍、移植后的移植物衰竭或器官衰竭、内皮紊乱(例如炎症)、慢性心力衰竭、动脉-静脉功能紊乱、先兆子痫、子痫、高血压和认知障碍的高尿酸血症的治疗。在本发明用于治疗痛风的方法的实施方式中，减少了尿酸的组织沉积物(包括但不限于痛风石)，也降低了痛风突发的发生率和严重程度。
可以通过全身性施用的任何常规途径来施用本发明的化合物。所述化合物优选以口服方式施用。因此，优选将所述药物配制成用于口服施用。本发明可使用的其他施用途径包括直肠式、肠道外式、注射式(例如静脉内注射、皮下注射、肌内注射或腹腔内注射)或鼻腔式。
本发明的各种治疗应用和治疗方法的进一步的实施方式包括施用上述化合物的任何一种实施方式。为了避免不必要的冗余，对各所述化合物和化合物组不再重复，但将其并入所述治疗应用和治疗方法的描述中，如同对其进行重复一样。
人类和非人类哺乳动物对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定对象的本发明的特定化合物的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中加以确定。在口服施用的情况中，通常以1mg～2500mg，更优选以1mg～1200mg的日剂量对成人施用本发明的化合物。在本发明的其他实施方式中，以400mg～1000mg、600mg～800mg、600mg～1000mg或100mg～300mg的剂量施用本发明的化合物，每天施用一次或两次。典型的成人的平均体重为60至70千克，因此以mg/kg表示的适宜的剂量范围约为0.015mg/kg～42mg/kg、0.015mg/kg～20mg/kg、6.6mg/kg～13mg/kg、10mg/kg～13mg/kg、10mg/kg～16mg/kg或1.67mg/kg～4.3mg/kg，每天施用一次或两次。在治疗儿童时，所述最佳剂量由患者的医师确定。在对小鼠口服施用的情况下，本发明的化合物通常以1mg～300mg化合物/千克体重的日剂量施用。
本发明的化合物可以与其他降尿酸药组合施用。在这样的情况中，本发明的化合物的剂量如上所述。任何常规性或试验性降尿酸药均可以与本发明的化合物联合施用。此类药物的实例包括黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇(100mg/天～1000mg/天；更常见为100mg/天～300mg/天)、非布索坦(40mg/天～120mg/天；更具体为60mg/天～80mg/天)和奥昔嘌醇；普瑞凯希/PEG-尿酸酶(每两周输注4mg～12mg)；排尿酸药剂，如磺吡酮(100mg/天～800mg/天)、丙磺舒(500mg/天)、氯沙坦(25mg/天～200mg/天，更常见为50mg/天～100mg/天)、非诺贝特、JTT-552(URAT-1抑制剂)、苯溴马隆(70mg/天～150mg/天)，以及他汀类药物如阿伐他汀所述其他降尿酸药可以以其常用量施用或者以低于其常用量的量施用，通过施用较低剂量的此类其他药物或通过以较低频率与此类其他药物一同施用。
本发明的化合物可以与用于降低与痛风发作有关的疼痛的其他药物一起施用，所述其他药物例如非甾体抗炎药(NSAID)、秋水仙素、皮质类固醇和其他镇痛药。
在降低血液中尿酸水平的过程中，可预期本发明的化合物将增加尿液中的尿酸水平。为增加尿液的pH并由此改善尿酸的溶解度，可以将例如柠檬酸盐或碳酸氢盐与本发明的化合物联合施用。
可以对对象施用本发明的化合物或盐与一种或多种的其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂的混合物。作为替代，本发明的化合物或盐与一种或多种的其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂不混合在一起形成共混物，而是单独地施用给所述对象。当活性成分未混合在一起形成单一共混物或组合物时，便利的是以试剂盒的形式提供所述活性成分，所述试剂盒包括一个或多个单位口服剂量的本发明的化合物、一个或多个单位口服剂量的一种或多种其他降尿酸药、镇痛药和pH增加剂，以及用于联合施用本发明的化合物与其他活性成分的说明书。优选的是，将试剂盒的各成分包装在一起，例如装在盒中或薄膜包装体中。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，并可选地包含药用载体。本发明的药物组合物的进一步的实施方式包括以上所述的化合物的任何一个实施方式。为了避免不必要的冗余，对各所述化合物和化合物组不再重复，但将其并入所述药物组合物的描述中，如同对其进行重复一样。
优选的是所述组合物适于口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。所述口服组合物通常包含1mg～2500mg，更优选1mg～1200mg的本发明的化合物。在本发明的更具体的实施方式中，所述口服组合物将包含400mg～1000mg、600mg～800mg、600mg～1000mg或100mg～300mg的本发明的化合物。这样便于对象每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖衣丸或胶囊。然而，也可使所述组合物适于通过全身施用的任何其他常规方式进行施用，包括直肠式(例如栓剂形式)、肠道外式(例如注射溶液形式)或鼻腔式。
可将所述活性成分与药学上惰性的无机或有机载体一起进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊用的此类载体。合适的软胶囊用载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液和糖浆制备用载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
通过参考下述实施例将更好地理解本发明，此处所述的实施例对本发明进行描述而非限制本发明。
实施例
实施例1
Figure BPA00001251691100311
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑
步骤A：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲腈的制备
在0℃将2，6-二甲基苄醇(6.27g，46.1mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，9.24g，45.7mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加至3-羟基苯甲腈(5g，37mmol)和三苯基膦(TPP，11.99g，45.7mmol)在THF(100ml)的溶液中。将反应混合物升温至室温并保持4小时，或者直到所有原料耗尽，以乙醚稀释，并用水洗涤(2X)。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，得到白色固体状标题化合物。
步骤B：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑的制备
在氩气下将3-(2，6-二甲基苄氧基)苯甲腈(步骤A，3g，11.8mmol)、叠氮化钠(0.847g，13mmol)和氯化铵(0.697g，13mmol)在干燥二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于110℃加热14小时或直到原料耗尽。向该反应混合物中添加水以溶解所有固体；将该溶液放入盐水中，并以乙酸乙酯萃取(2X)。将合并的有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇95∶5)纯化，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.4(s，6H)；5.15(s，2H)；7.1(d，2H)；7.15(m，1H)；7.3(dd，1H)；7.5(t，1H)；7.65(m，1H)；7.7(m，1H).
实施例2
Figure BPA00001251691100321
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑
步骤A：2-(3-羟基苯基)乙腈的制备：
在氩气氛围下于-78℃向2-(3-甲氧基苯基)乙腈(3.6g，25.4mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液添加BBr3(55ml，CH2Cl2中1M，55mmol)。将反应混合物升温至室温并保持48小时，添加碎冰淬灭反应，并以二氯甲烷萃取。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(CH2Cl2∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到油状标题化合物。
步骤B：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)乙腈的制备：
在氩气下于0℃将2-(3-羟基苯基)乙腈(步骤A，5g，37mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，3.38g，16.7mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液逐滴添加至2，6-二甲基苄醇(2.25g，16.5mmol)和三苯基膦(TPP，4.3g，16.4mmol)在THF(30ml)的溶液中。将反应混合物于室温搅拌16小时，或者直至所有原料耗尽。向该混合物中添加硅胶(25g)，减压除去溶剂，装填在硅胶柱上并以二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脱，得到浅黄色结晶状固体。
步骤C：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑的制备：
在氩气下将2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)乙腈(步骤B，3.2g，12.7mmol)、叠氮化钠(1.28g，16.7mmol)和氯化铵(1.08g，20.2mmol)在干燥二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于90℃加热9小时，或者直至所有原料耗尽。将该反应混合物减压浓缩。将该反应混合物放入乙酸乙酯中，并以水洗涤(2X)，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(二氯甲烷∶甲醇9∶1)纯化，得到油状产物。将该油状物与1∶2的乙酸乙酯∶己烷搅拌10分钟，过滤出固体，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.3(s，6H)；4.25(s，2H)；5.15(s，2H)；6.84(d，1H)；6.96(m，2H)；7.08(d，2H)；7.18(m，1H)；7.28(m，1H).
实施例3
Figure BPA00001251691100331
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑
步骤A：3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯的制备：
将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(25g，148.67mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3.17g，16.66mmol)在无水乙醇(300ml)中的溶液回流6小时，或者直至所有原料耗尽。将该反应混合物浓缩，以EtOAc(60ml)稀释并以水(20ml)洗涤。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯的制备
在氩气下于0℃将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(步骤A，9.10g，46.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，10.23g，50mmol)在干燥THF(20ml)中的溶液逐滴添加至2，6-二甲基苄醇(6.94g，51mmol)和三苯基膦(TPP，13.27g，50mmol)在干燥THF(60ml)的溶液中。将该反应混合物升温至室温并保持4小时，或者直至所有原料耗尽。以乙醚稀释并以水洗涤(2X)。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤C：(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)甲醇的制备
在氩气下于0℃向3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(步骤B，6.04g，19.23mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加LiAlH4(THF中1M，0.803g，21.16mmol)。将该反应混合物搅拌4小时或者直至所有原料耗尽。然后以0.1N HCl缓慢淬灭反应，将EtOAc(20ml)添加至反应混合物。将该反应混合物过滤，并以EtOAc(25ml×2)洗涤沉淀。合并的有机层以0.1N HCl和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤D：2-((5-(溴甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-1，3-二甲基苯的制备
在0℃向(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)甲醇(步骤C，5.23g，20.4mmol)和CBr4(10.16g，30.6mmol)在干燥CH2Cl2(20ml)中的溶液分批添加三苯基膦(8.03g，30.64mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，(CDCl3)：2.43(s，6H)；3.83(s，3H)；4.53(s，2H)；5.08(s，2H)；6.84(d，1H)；7.0-7.03(dd，1H)；7.06-7.09(m，3H)；7.14-7.18(m，1H).
步骤E：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈的制备
将2-((5-(溴甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)-1，3-二甲基苯(步骤D，3.28g，9.7mmol)和NaCN(0.624g，12.7mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液于120℃加热2.5小时，然后冷却并以EtOAc(50ml)稀释。将有机层用水(30ml)和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤F：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑的制备
在氩气下将2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苯基)乙腈(步骤E，2.17g，7.5mmol)、叠氮化钠(0.590g，9.1mmol)和氯化铵(0.486g，9.1mmol)在干燥DMF(20ml)中的混合物于90℃加热16小时，或者直至所有原料耗尽。将该反应混合物冷却，以水稀释并以EtOAc(30ml×4)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇95∶5)，得到半固体产物。将该半固体与1∶2的乙酸乙酯∶己烷(15ml)搅拌10分钟，过滤，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.3(s，6H)；3.68(s，3H)；4.22(s，2H)；4.98(s，2H)；6.78-6.81(dd，1H)；6.91-6.93(d，1H)；7.05-7.07(d，2H)；7.13-7.16(m，2H).MS：m/z 325.2[M+H]+.
实施例4
Figure BPA00001251691100341
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑
步骤A：3-(3-甲氧基苯基)丙腈的制备
将1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(10g，46.4mmol)、NaCN(2.73g，55.8mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液于90℃加热6小时，或者直至所有原料耗尽。将该反应液冷却，以EtOAc(60ml)稀释并以水(20ml×3)和盐水洗涤，以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到油状标题化合物。
步骤B：3-(3-羟基苯基)丙腈的制备
在氩气下于-78℃向3-(3-甲氧基苯基)丙腈(步骤A，1.71g，10.6mmol)在干燥CH2Cl2(20ml)中的搅拌溶液添加BBr3(CH2Cl2中1M，5.32g，21.2mmol)。该反应混合物于相同温度搅拌2小时然后于0℃搅拌4小时，或者直至所有原料耗尽，以冰淬灭反应，以EtOAc(30ml×3)提取，合并的有机层以饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤C：3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙腈的制备
在氩气下于0℃将3-(3-羟基苯基)丙腈(步骤B，1.25g，8.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD，1.87g，9.26mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液逐滴添加至2，6-二甲基苄醇(1.27g，9.3mmol)和三苯基膦(TPP，2.43g，9.26mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液中。将该反应混合物升温至室温并保持4小时，或者直至所有原料耗尽，以乙醚稀释并以水洗涤(2X)。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤D：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑的制备
在氩气下将3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙腈(步骤C，2.62g，9.9mmol)、叠氮化钠(0.899g，13.8mmol)和氯化铵(0.740g，13.8mmol)在干燥DMF(20ml)中的混合物于90℃加热16小时，或者直至所有原料耗尽。将该反应混合物冷却，以水稀释并以EtOAc(30ml×4)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇95∶5→92.5∶7.5)纯化，得到半固体状产物。将该半固体与1∶2乙酸乙酯∶己烷(15ml)搅拌10分钟并过滤，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.48(s，6H)；3.02(t，2H)；3.19(t，2H)；4.98(s，2H)；6.80-6.81(d，1H)；6.86-6.89(m，2H)；7.05-7.07(d，2H)；7.14-7.23(m，2H).MS：m/z 309.2[M+H]+.
实施例5
Figure BPA00001251691100361
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑
步骤A：2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙腈的制备
在氩气下于-78℃向2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙腈(5g，31mmol)在干燥CH2Cl2(20ml)中的搅拌溶液逐滴添加BBr3(CH2Cl2中，1M，10.02g，40mmol)。将该反应混合物于相同温度搅拌2小时，然后于0℃搅拌5小时，或者直至所有原料耗尽，以冰淬灭反应，以EtOAc(30ml×3)萃取，合并的有机层以饱和NaHCO3和盐水仔细洗涤，并以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1→CH2Cl2∶己烷1∶1)纯化，从而得到灰白色固体状标题化合物。
步骤B：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙腈的制备
在氩气下于室温向2-(3-羟基-4-甲基苯基)乙腈(步骤A，2.18g，14.8mmol)、K2CO3(2.66g，19.2mmol)在干燥DMF(20ml)中的搅拌溶液添加2，6-二甲基苄基氯(2.97g，19.2mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，以EtOAc(40ml)稀释，以水(20ml)和盐水洗涤。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到白色固体状标题化合物。
步骤C：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑的制备
在氩气下将2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苯基)乙腈(步骤B，1.12g，4.2mmol)、叠氮化钠(0.400g，6.1mmol)和氯化铵(0.350g，6.5mmol)在干燥DMF(15ml)中的混合物于90℃加热16小时，或者直至所有原料耗尽，将该反应混合物冷却，以水稀释，并以EtOAc(30ml×4)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇95∶5→92.5∶7.5)纯化，得到半固体状产物。将该半固体与1∶2乙酸乙酯∶己烷(15ml)搅拌10分钟并过滤，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.0(s，3H)；2.35(s，6H)；4.27(s，2H)；5.0(s，2H)；6.73-6.75(dd，1H)；7.08-7.1(m，3H)；7.15-7.19(m，2H).MS：m/z309.2[M+H]+.
实施例6
5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑
步骤A：2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)乙腈的制备
向2-(4-羟基苯基)乙腈(5g，37.5mmol)和K2CO3(6.74g，48.8mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液添加2，6-二氟苄基溴(7.77g，37.5mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4小时，并真空浓缩。将粗品残余物放入EtOAc中并以水和盐水洗涤。以EtOAc洗涤水层一次以上。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：3.65(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9-7.0(m，4H)；7.2-7.4(m，3H).
步骤B：5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑的制备
将2-(4-(2，6-二氟苄氧基)苯基)乙腈(步骤A，5g，19.3mmol)、叠氮化钠(1.3g，20mmol)和氯化铵(1.06g，20mmol)在干燥DMF(60ml)中的混合物于90℃加热16小时。真空除去溶剂，并在EtOAc和水(以浓HCl酸化至pH 1)之间分配油状残余物。将有机层以水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色半固体。在硅胶柱上通过快速层析(氯仿∶甲醇，9∶1)进行纯化，得到浅乳白色固体状标题化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：4.0(s，2H)；5.1(s，2H)；6.7-6.9(m，4H)；7.0(d，2H)；7.2(m，1H).
实施例7
Figure BPA00001251691100381
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑
步骤A：3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯的制备
将3-羟基-2-甲基苯甲酸(5.04g，33.12mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.741g，3.89mmol)在无水乙醇(150ml)中的溶液回流16小时，或者直至所有原料耗尽。将反应混合物浓缩，以EtOAc(30ml)稀释并以水(20ml)洗涤。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯甲酸乙酯的制备
在氩气下于室温向3-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(步骤A，3.1g，17.22mmol)、K2CO3(3.09g，22.38mmol)在干燥DMF(15ml)中的搅拌溶液添加2，6-二甲基苄基氯(3.19g，20.66mmol)。将反应混合物搅拌16小时，以EtOAc(40ml)稀释，以水(20ml)和盐水洗涤。以Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到白色固体状标题化合物。
步骤C：(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯基)甲醇的制备
在氩气下于0℃向3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯甲酸乙酯(步骤B，5.94g，19.93mmol)在干燥THF(35ml)中的溶液逐滴添加LiAlH4(THF中，1M，0.832g，21.92mmol)。将反应混合物搅拌4小时或者直至所有原料耗尽，然后于0℃以0.1N HCl缓慢淬灭反应，并将EtOAc(20ml)添加至反应混合物中。将反应混合物过滤，并以EtOAc(25ml×2)洗涤沉淀。合并的有机层以0.1N HCl和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤D：1-(溴甲基)-3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯的制备
于0℃向(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯基)甲醇(步骤C，3.68g，14.37mmol)和CBr4(5.25g，15.8mmol)在干燥CH2Cl2(20ml)中的溶液分批添加三苯基膦(4.14g，15.8mmol)。将该反应混合物搅拌4小时，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到标题化合物。该固体继续于真空中保持6小时以进行干燥。
步骤E：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯基)乙腈的制备
将1-(溴甲基)-3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯(步骤D，4.28g，13.41mmol)和NaCN(0.789g，16.10mmol)在干燥DMF(20ml)中的溶液于120℃加热3小时，然后冷却，并以EtOAc(50ml)稀释。将有机层以水(30ml)和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到标题化合物。
步骤F：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑的制备
在氩气下将2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苯基)乙腈(步骤E，2.70g，10.19mmol)、叠氮化钠(0.795g，12.23mmol)和氯化铵(0.653g，12.22mmol)在干燥DMF(20ml)中的混合物于90℃加热16小时或者直至所有原料耗尽。冷却该反应混合物，以水稀释，并以EtOAc(30ml×4)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇92.5∶7.5)纯化，得到半固体状产物。将该半固体与1∶2乙酸乙酯∶己烷(15ml)搅拌10分钟，过滤，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.01(s，3H)；2.32(s，6H)；4.24(s，2H)；5.01(s，2H)；6.78-6.79(dd，1H)；7.06-7.08(d，2H)；7.12-7.19(m，3H).
实施例8
Figure BPA00001251691100391
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑
步骤A：3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛的制备
在氩气下将3-羟基-2-甲氧基苯甲醛(5.06g，32.7mmol)、2，6-二甲基苄基氯(5.04g，33.1mmol)和K2CO3(4.78g，34.6mmol)在干燥DMF(15ml)中的溶液于室温搅拌16小时，然后以EtOAc(40ml)稀释，并以水(20ml)洗涤。浓缩有机层，并经硅胶柱快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，从而得到灰白色固体状标题化合物。
步骤B：(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯基)甲醇的制备
在氩气下于0℃向3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛(步骤B，10.6g，32.7mmol)在干燥THF(40ml)中的溶液逐滴添加LiAlH4(THF中，1M，0.95g，23.7mmol)。将反应混合物搅拌1小时，或者直至所有原料耗尽。然后通过缓慢添加水来淬灭反应，而后添加1N HCl(5ml)，并向反应混合物添加水(10ml)和EtOAc(20ml)。将反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯使其通过短硅胶柱，从而得到灰白色固体状标题化合物。
步骤C：3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基甲烷磺酸酯的制备
在氩气下于0℃向(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯基)甲醇(步骤B，9.5g，32.7mmol)和三乙基胺(5.80g，57.4mmol)在干燥CH2Cl2(100ml)中的溶液逐滴添加甲烷磺酰氯(3.5ml，45mmol)。将该反应混合物升温至室温并保持6小时，或者直至所有原料耗尽，以冷的10％Na2CO3中和，并以CH2Cl2萃取。浓缩有机层，并经硅胶柱快速层析(己烷∶二氯甲烷2∶1)纯化，从而得到浅黄色油状标题化合物。
步骤D：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯基)乙腈的制备
将3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基甲烷磺酸酯(步骤C，8.8g，30.26mmol)和NaCN(1.60g，32.6mmol)在干燥DMF(40ml)中的溶液于85℃加热18小时，然后冷却，并以EtOAc(50ml)稀释。将有机层以水洗涤(30ml)，浓缩，并使用二氯甲烷使其通过短硅胶柱，从而得到黄色固体状标题化合物。
步骤E：5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑的制备
在氩气下将2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苯基)乙腈(步骤D，3.2g，12.7mmol)、叠氮化钠(0.86g，13.2mmol)和氯化铵(0.696g，13.0mmol)在干燥DMF(10ml)中的混合物于90℃加热16小时，或者直至所有原料耗尽，将反应混合物冷却，减压浓缩，并经硅胶柱快速层析(氯仿∶甲醇9∶1)纯化，得到半固体产物。将该半固体与1∶2乙酸乙酯∶己烷(15ml)搅拌10分钟，过滤，得到白色固体状产物。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)：2.33(s，6H)；3.5(s，3H)；4.21(s，2H)；5.04(s，2H)；6.83-6.85(dd，1H)；7.05-7.09(m，3H)；7.15-7.23(m，2H).
实施例9：URAT1抑制试验
URAT1(尿酸转运子-1)表达在肾小管的顶端膜上。URAT1介导尿酸由尿液进入血液的重摄取。抑制URAT1能够增加尿液中的尿酸的排泄，因而是降低血清尿酸浓度的药物的潜在作用模式。例如，丙磺舒和苯溴马隆已经在临床上用于治疗痛风和高尿酸血症，二者均作用于URAT1，从而降低尿酸的重摄取。然而，苯溴马隆因与URAT1无关的机制的肝毒性所致已经从市场撤下，而丙磺舒作用于众多的转运蛋白，导致与许多其他药物发生相互作用。
体外的URAT1试验可用于鉴别对降低血清尿酸具有潜在活性的化合物。适宜的试验包括以编码人类URAT1的载体对细胞(例如，人类胚胎肾细胞；“HEK”)的转染，随后测定转染细胞摄取放射性同位素标记的尿酸的能力。以其阻止转染细胞摄取尿酸的能力来评估化合物作为URAT1抑制剂的活性。
测试化合物和化学物：
苯溴马隆(Sigma，Cat.No.B5774)、丙磺舒(Sigma，Cat.No.P8761)、DMSO(Sigma，Cat.No.D-2650)、[8-14C]尿酸盐(50-60mCi/mmol；American Radio Chemicals，Cat.No.ARC0513)。
将hURAT1亚克隆到表达载体中：
从OriGene Technologies，Inc.获得包含hURAT1cDNA的质粒载体pCMV6-XL5(Cat.No.SC 125624)和表达载体pCMV6-Neo(Cat.No.pCMVNEO)。全长hURAT1cDNA由载体pCMV6-XL5获得，并亚克隆到表达载体pCMV6-Neo中以产生hURAT 1表达质粒pCMV6-hURAT1。通过DNA自动测序核定序列。
细胞培养、URAT1表达质粒的转染和稳定表达hURAT1的HEK细胞的建立：
在加有10％FBS和2mM的L-谷酰胺的EMEM中培养人类胚胎肾293(HEK)细胞(ATTCC，Cat No.CRL-1573)，并于37℃和5％CO2的条件下温育。对于转染实验，将细胞铺种于60mm的培养皿，其中每个培养皿1ml培养基。温育18至24小时后，按照制造商的说明(Invitrogen，Cat.No.18292)，使用Lipofectin转染剂使细胞转染上质粒pCMV6-hURAT1或表达载体pCMV6-Neo。转染后，细胞在EMEM培养基中生长72小时后，通过加入1mg/ml的Geneticin(GIBCO，Cat.No 10131)选择稳定转染子。使用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)法检验表达hURAT1的稳定转染子(下文称为hURAT1-HEK细胞)或仅具有表达载体pCMV6-Neo的细胞(下文称为假性HEK细胞)。
[8-14C]尿酸盐摄取试验
hURAT1-HEK细胞和假性HEK细胞铺种在处于EMEM培养基中的浓度为3×105的聚D-赖氨酸细胞培养24孔板(Becton Dickinson，Cat.No.354414)中，并温育过夜。在汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中使用或不使用测试化合物来制备含有终浓度为50μM的[8-14C]尿酸盐(55mCi/mmol)的反应溶液，所述汉克斯平衡盐溶液(HBSS)包含125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.3mM钙、5.6mM葡萄糖、1.2mM硫酸镁、1.2mMKH2PO4和25mM HEPES(pH7.4)。在摄取试验开始之前，移除培养基，并将细胞在0.6ml的HBSS中温育5分钟。移除HBSS之后，将制备的反应溶液添加至各孔中，并在室温温育5分钟。然后移除反应溶液，以0.6ml的冷HBSS洗涤细胞两次，并用0.2ml的0.1M NaOH溶解细胞20分钟。将细胞溶解产物转移至包含1ml闪烁液(OptiPhase SuperMIX，PerkinElmer，Cat No.1200-439)的闪烁瓶中，并在Microbeta计数器(1450，Wallac Jet，PerkinElmer)中计数放射性。将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的假性HEK细胞和hURAT1-HEK细胞的孔中。对各测试化合物进行2次摄取试验，并以3份进行。将各测试条件下的细胞的尿酸盐摄取表示为相对于DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的放射性值视为细胞的100％摄取。将观测到的浓度-百分比抑制率数据拟合为∑形浓度-效应模型，其中：
抑制率％＝(100×浓度^斜率)/(IC50^斜率+浓度^斜率)
通过使用Data Analysis ToolboxTM(MDL Information Systems，San Leandro，加州，美国)以非线性最小二乘回归分析确定其95％置信界限的IC50和斜率估值。
对于作为URAT1抑制剂的化合物的活性的评估，尿酸摄取的百分抑制率通常在药物浓度为10微摩尔时进行评价(表1)。测试了一些化合物的其他药物浓度以确定IC-50值(表2)。在该实施例中，不必同时对所有化合物进行测试。
表1.测试化合物在10μm的浓度时对hURAT1-HEK细胞中14C尿酸盐摄取的抑制效果
Figure BPA00001251691100431
表2
  化合物   IC50值(μM)
  EB   0.93
  EC   0.24
  ED   0.25
  EF   0.74
  EG   0.13
  苯溴马隆   0.75
  丙磺舒   174
实施例10：用化合物EB进行的小鼠口服单剂量药代动力学研究
对雄性小鼠单次经口管饲施用后化合物EB的血浆概况的确定
使用组织均质器将测试化合物悬浮在1％的HPMC中，从而使颗粒最小化并使悬浮液的均匀性最大化，并保存于4℃。施用前即刻将该制剂彻底混合。通过单次经口管饲将100mg/kg剂量的化合物EB或介质(1％HPMC)施用于雄性小鼠。给药后将小鼠置于尿液收集器中5小时，并收集5个小时的总尿排出。将样品于-80℃冷冻，直至用LC/MS-MS进行分析。
在给药后0、0.5、1、2、4、6、8和24小时时间点，通过眶窦取血将血液样品(0.4mL)收集在K3EDTA管中。收集后的30分钟内在冷藏下(2℃～8℃)以6000rpm对血液样品离心7分钟。离心后，将每只动物每个时间点的血浆收集在单独的管中，并于-80℃急冻，直至用LC/MS-MS进行分析。
使用WinNonlin Standard(v2.1，Pharsight Corporation)和Microsoft EXCEL对数据进行药代动力学分析。
方案：
A.血浆。
1.小鼠接受化合物EB(100mg/kg)的单次经口管饲，并在一定时间收集血浆。
2.在-80℃保存血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，并以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL小鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将13微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，100巴，柱温为37℃，方法为406975M1，序列1029-08A，Agilent 1100LC-MS。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
B.校准曲线。
步骤1.将0.095mL来自“介质”动物的血浆(混合的)与0.005mL的化合物EB在甲醇中的20x贮备液(stock)混合，由此在血浆中得到浓度为500μM、250μM、125μM......的化合物EB。
例如，95微升的血浆+5微升的10mM化合物EB的甲醇溶液＝具有500μM化合物EB的0.1mL血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.2mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将13微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，100巴，柱温为37℃，方法为406975M1，Agilent1100LC-MS。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
HPLC条件：
Figure BPA00001251691100451
结果：
在小鼠血浆中易于检测到化合物EB。保留时间和质量在正负离子化模式中予以确认。AGILENT LC-MS序列1029-08A。
″M-″＝279.2    100％，
″M+″＝281.2    100％
式量280，平均保留时间＝26.5分钟
表4各动物血浆中的化合物EB浓度
Figure BPA00001251691100461
表5血浆中化合物EB的浓度，平均值(另参见图3)
  时间，小时   平均值(μg/mL)
  0   0
  0.5   183
  1   169
  2   137
  4   69
  6   62
  8   10
  24   3
AUC0-24：796μg/mL
Cmax：210μg/mL
半对数图中的线性成分：
t1/2(1～4小时)：2.27
t1/2(6～8小时)：0.74
t1/2(8～24小时)：9.39
实施例11：用化合物EB进行的大鼠试验性单剂量口服药代动力学研究
对雄性大鼠单次经口管饲施用后化合物EB的血浆概况的确定
使用组织均质器将测试化合物悬浮在1％的HPMC中，从而使颗粒最小化并使悬浮液的均匀性最大化，并保存于4℃。施用前即刻将该制剂彻底混合。通过单次经口管饲将100mg/kg剂量的测试化合物或介质(1％HPMC)施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。在给药后0、1、2、4、6、8和24小时时间点，通过眶窦取血将血液样品(0.4mL)收集在K3EDTA管中。收集后的30分钟内在冷藏下(2℃～8℃)以6000rpm对血液样品离心7分钟。离心后，将每只动物每个时间点的血浆收集在单独的管中，并于-80℃急冻，直至用LC/MS-MS进行分析。使用WinNonlin Standard(v2.1，Pharsight Corporation)和Microsoft EXCEL对系列血浆浓度时间数据进行药代动力学分析。
方案：
A.血浆。
1.大鼠接受化合物EB(100mg/kg)的单次经口管饲，并在一定时间收集血浆。
2.在-80℃保存血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，并以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL大鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将13微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，100巴，柱温为37℃，方法为406975M1，AGILENT序列1015-08A，Agilent 1100LC-MS。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
B.校准曲线。
步骤1.将0.19mL来自“介质”动物的血浆(混合的)与0.01mL的PN2107在甲醇中的20x贮备液混合，由此在血浆中得到浓度为500μM、250μM、125μM......的化合物EB。
例如，190微升的血浆+10微升的10mM化合物EB的甲醇溶液＝具有500μM化合物EB的0.2mL血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.4mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将13微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，100巴，柱温为37℃。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
表6：HPLC条件
Figure BPA00001251691100481
溶剂C：0.1％甲酸水溶液
溶剂D：0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇
结果：
1.建立校准曲线，R^2拟合至线性度＝0.9994(图4)。
2.在大鼠血浆中易于检测到化合物EB。保留时间和质量在正负离子化模式中予以确认。
″M-″＝279.2    100％，
″M+″＝281.2    100％
式量280，平均保留时间＝26.5分钟
原始数据和计算结果列于表7。
血浆中的化合物浓度列于表8。
Figure BPA00001251691100491
Figure BPA00001251691100492
Figure BPA00001251691100501
表9：化合物EB浓度，平均值(另参见图5)
  时间   化合物EBμM   化合物EBμg/mL
  0   0   0
  0.25   171.5   48.02
  0.5   81.0   22.68
  1   244.5   68.46
  2   140.5   39.34
  4   68.0   19.04
  6   59.0   16.52
  8   137.0   38.36
  24   8.5   2.38
化合物EB的T1/2＝3.99小时
化合物EB的AUC0-24＝566μg/mL*小时
化合物EB的Cmax＝108.08μg/mL
实施例12：用化合物EC进行的大鼠试验性单剂量口服药代动力学研究
对雄性大鼠单次经口管饲施用后化合物EC的血浆概况的确定
使用组织均质器将测试化合物悬浮在1％的HPMC中，从而使颗粒最小化并使悬浮液的均匀性最大化，并保存于4℃。施用前即刻将该制剂彻底混合。通过单次经口管饲将100mg/kg剂量的测试化合物或介质(1％HPMC)施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。在给药后0、1、2、4、6、8和24小时的时间点，通过眶窦取血将血液样品(0.4mL)收集在K3EDTA管中。收集后的30分钟内在冷藏下(2℃～8℃)以6000rpm对血液样品离心7分钟。离心后，将每只动物每个时间点的血浆收集在单独的管中，并于-80℃急冻，直至用LC/MS-MS进行分析。使用WinNonlin Standard(v2.1，Pharsight Corporation)和Microsoft EXCEL对系列血浆浓度时间数据进行药代动力学分析。
方案：
A.血浆。
1.大鼠接受化合物EC(100mg/kg)的单次经口管饲，并在一定时间收集血浆。
2.在-80℃保存血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，并以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL大鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，107巴，柱温为37℃，方法为406975M1，AGILENT序列0226-09A，Agilent 1100LC-MS。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
B.校准曲线。
步骤1.将0.19mL来自“介质”动物的血浆(混合的)与0.01mL的化合物EC在甲醇中的20x贮备液混合，由此在血浆中得到浓度为500μM、250μM、125μM......的化合物EC。
例如，190微升的血浆+10微升的10mM化合物EC的甲醇溶液＝具有500μM化合物EC的0.2mL血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.4mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，107巴，柱温为37℃。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
表10：HPLC条件
溶剂C：0.1％甲酸水溶液
溶剂D：0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇
结果：
1.建立校准曲线，R^2拟合至线性度＝0.9984(参见图6)。
2.在血浆中易于检测到化合物EC。保留时间和质量在正负离子化模式中予以确认。(参见图7)
″M-″＝293.2    100％；527.2    65％
″M+″＝295.2    100％；式量294，平均保留时间＝23分钟
Figure BPA00001251691100522
Figure BPA00001251691100532
表13：化合物EC在大鼠血浆中的浓度
Figure BPA00001251691100533
化合物EC的Cmax＝61μg/mL
化合物EC的AUC0-24＝672.3(μg*小时/mL)
实施例13：用化合物EG进行的大鼠试验性单剂量口服药代动力学研究
对雄性大鼠单次经口管饲施用后化合物EG的血浆概况的确定
使用组织均质器将测试化合物悬浮在1％的HPMC中，从而使颗粒最小化并使悬浮液的均匀性最大化，并保存于4℃。施用前即刻将该制剂彻底混合。通过单次经口管饲将100mg/kg剂量的测试化合物或介质(1％HPMC)施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。在给药后0、1、2、4、6、8和24小时的时间点，通过眶窦取血将血液样品(0.4mL)收集在K3EDTA管中。收集后的30分钟内在冷藏下(2℃～8℃)以6000rpm对血液样品离心7分钟。离心后，将每只动物每个时间点的血浆收集在单独的管中，并于-80℃急冻，直至用LC/MS-MS进行分析。使用WinNonlin Standard(v2.1，Pharsight Corporation)和Microsoft EXCEL对系列血浆浓度时间数据进行药代动力学分析。
方案：
A.血浆。
1.大鼠接受化合物EG(100mg/kg)的单次经口管饲，并在一定时间收集血浆。
2.在-80℃保存血浆直至分析日。
3.样品在37℃浴中解冻5分钟，并以最高速度涡旋10秒。
4.将0.1mL大鼠血浆与0.2mL乙腈混合，涡旋1分钟，在4℃以14000rpm，17000g离心25分钟。
5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，107巴，柱温为37℃，方法为406975M1，AGILENT序列0226-09A，Agilent 1100LC-MS。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
B.校准曲线。
步骤1.将0.19mL来自“介质”动物的血浆(混合的)与0.01mL的化合物EG在甲醇中的20x贮备液混合，由此在血浆中得到浓度为500μM、250μM、125μM......的化合物EG。
例如，190微升的血浆+10微升的10mM化合物EG的甲醇溶液＝具有500μM化合物EG的0.2mL血浆。
步骤2.将步骤1的样品以最高速度涡旋10秒。
步骤3.向步骤2的所有样品中加入0.4mL乙腈，然后所有的小瓶以最高速度涡旋1分钟。
步骤4.在4℃将步骤3的所有样品以14000rpm，17000g离心25分钟。
步骤5.将上清液经0.45微米、4mm的PTFE膜针头式过滤器(Phenomenex#AF0-3102-52)进行过滤，将15微升该清液注射到Luna 3微米，100A孔，C8(2)，150×3mm的反相柱(Phenomenex#00F-4248-YO，SN#259151-7)中并进行解析：从40％到69％的50分钟线性梯度(0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇)，0.25ml/分钟，107巴，柱温为37℃。
所有样品均做两组测试，并记录210mm和230mm吸光度和正负离子化谱图。
表14：HPLC条件
Figure BPA00001251691100551
溶剂C：0.1％甲酸水溶液
溶剂D：0.1％甲酸，89.9％乙腈，10％甲醇
结果：
1.建立校准曲线，R^2拟合至线性度＝0.9997(参见图8)。
2.在血浆中易于检测到化合物EG。保留时间和质量在正负离子化模式中予以确认。(参见图9)
″M-″＝307.2    100％
″M+″＝309.2    100％；式量308，平均保留时间＝30分钟
原始数据和计算结果
Figure BPA00001251691100552
Figure BPA00001251691100561
Figure BPA00001251691100562
表17：化合物EG在大鼠血浆中的浓度
化合物EG(式量308)的Cmax＝22μg/mL
化合物EG(式量308)的AUC0-24＝94.9(μg*小时/mL)

Claims (78)

1.一种化合物，所述化合物由式XLVI表示，
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由式XLVII表示，
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，x是1。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
6.如权利要求4所述的化合物，所述化合物由式XLVIII表示，
Figure FPA00001251691000021
其中
y是0、1或2；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
8.如权利要求7所述的化合物，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑。
9.如权利要求6所述的化合物，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
10.一种降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的方法，所述方法包括对所述对象施用式I表示的化合物，施用量为能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄，
Figure FPA00001251691000031
其中，
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述化合物由式XLVI表示，
Figure FPA00001251691000041
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述化合物由式XLVII表示，
Figure FPA00001251691000042
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
13.如权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，x是1。
14.如权利要求10～12中任一项所述的方法，其中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
15.如权利要求14所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
16.如权利要求14所述的方法，其中，所述化合物由式XLVIII表示，
Figure FPA00001251691000051
其中
y是0、1或2；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
17.如权利要求12或16所述的方法，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑。
19.如权利要求10所述的方法，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
20.一种治疗或预防病症的方法，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)导致的炎症组成的组，所述方法包括权利要求10所述的方法。
21.如权利要求10所述的方法，其中所述对象是人。
22.如权利要求10所述的方法，所述方法还包括对所述对象以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量施用一种或多种其他尿酸降低药。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
24.如权利要求22所述的方法，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用时的常规治疗剂量。
25.如权利要求22所述的方法，其中，将所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药混合在一起形成共混物，并将所述共混物施用于所述对象。
26.如权利要求22所述的方法，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药并不混合在一起形成共混物，而是独立地施用于所述对象。
27.如权利要求10所述的方法，其中，将所述化合物配制成用于口服。
28.式I表示的化合物，所述化合物应用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄，
其中，
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，
Figure FPA00001251691000081
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，
Figure FPA00001251691000082
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
31.如权利要求28～30中任一项所述的化合物，其中，x是1。
32.如权利要求28～30中任一项所述的化合物，其中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
34.如权利要求32所述的化合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示，
Figure FPA00001251691000091
其中
y是0、1或2；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
35.如权利要求30或34所述的化合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑。
37.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
38.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物口服施用。
39.如权利要求28所述的化合物，其中，所述应用使得下述病症得到治疗或预防，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组成的组。
40.如权利要求28所述的化合物，其中，所述化合物与一种或多种其他尿酸降低药以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量组合施用。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
42.如权利要求40所述的化合物，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用时的常规治疗剂量。
43.如权利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药以共混物的形式混合在一起。
44.如权利要求40所述的化合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药并不混合在一起形成共混物。
45.式I表示的化合物在制备用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的药物中的应用，
Figure FPA00001251691000111
其中，
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
46.如权利要求45所述的应用，其中，所述化合物由式XLVI表示，
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
47.如权利要求46所述的应用，其中，所述化合物由式XLVII表示，
Figure FPA00001251691000122
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
48.如权利要求45～47中任一项所述的应用，其中，x是1。
49.如权利要求45～47中任一项所述的应用，其中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
50.如权利要求49所述的应用，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
51.如权利要求49所述的应用，其中，所述化合物由式XLVIII表示，
Figure FPA00001251691000131
其中
y是0、1或2；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
52.如权利要求47或51所述的应用，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
53.如权利要求52所述的应用，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑。
54.如权利要求45所述的应用，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
55.如权利要求45所述的应用，其中，将所述药物配制成用于口服。
56.如权利要求45所述的应用，其中，选择施用量以使对哺乳动物对象施用所述药物能使下述病症得到治疗或预防，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组成的组。
57.如权利要求45所述的应用，其中，将所述药物配制成与一种或多种其他尿酸降低药以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量组合施用。
58.如权利要求57所述的应用，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
59.如权利要求57所述的应用，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用时的常规治疗剂量。
60.如权利要求57所述的应用，其中，所述药物包含以共混物形式混合在一起的所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药。
61.如权利要求57所述的应用，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药并不混合在一起形成共混物。
62.一种用于降低哺乳动物对象血液中的尿酸浓度或增加哺乳动物对象的尿酸排泄的药物组合物，所述药物组合物包含药用载体和式I表示的化合物，式I表示的化合物的量为能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄，
Figure FPA00001251691000151
其中，
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
63.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVI表示，
Figure FPA00001251691000161
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R1选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
64.如权利要求63所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVII表示，
Figure FPA00001251691000162
其中
x是1或2；
y是0、1、2或3；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组；或者
A是具有3～6个环原子的环烷基，其中所述环烷基不具取代基，或者一个或两个环碳独立地单取代有甲基或乙基；或者
A是具有1个或2个选自N、S和O的环杂原子的5元或6元杂芳环，并且所述杂芳环通过环碳与所述化合物的其余部分共价连接。
65.如权利要求62～64中任一项所述的药物组合物，其中，x是1。
66.如权利要求62～64中任一项所述的药物组合物，其中，A是不具取代基或取代有一个、两个或三个下述基团的苯基，所述基团选自由卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基组成的组。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中，A是2，6-二甲基苯基或2，6-二氟苯基。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其中，所述化合物由式XLVIII表示，
Figure FPA00001251691000171
其中
y是0、1或2；
R2和R3中的一个是氢，另一个选自由氢、具有1或2个碳原子的烷基、羟基、具有1或2个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和氨基组成的组；并且
R4和R5独立地选自由甲基、氟和氯组成的组。
69.如权利要求64或68所述的药物组合物，其中，R3是氢；R2选自由氢、甲基和甲氧基组成的组；R4是甲基；并且R5是甲基。
70.如权利要求69所述的药物组合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲氧基苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯乙基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-4-甲基苄基)-1H-四唑。
71.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述化合物选自由下述化合物组成的组：
5-(4-(2，6-二氟苄氧基)苄基)-1H-四唑；
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲基苄基)-1H-四唑；和
5-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-2-甲氧基苄基)-1H-四唑。
72.如权利要求62所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或预防下述病症，所述病症选自由痛风、高尿酸血症、未达到通常确诊为高尿酸血症的水平的高尿酸水平、肾功能障碍、肾结石、心血管疾病、发展心血管疾病的风险、肿瘤溶解综合征、认知障碍、早发型原发性高血压和恶性疟原虫导致的炎症组成的组。
73.如权利要求62所述的药物组合物，其中，所述药物组合物配制成与一种或多种其他尿酸降低药以能有效降低所述对象血液中的尿酸浓度或增加所述对象的尿酸排泄的组合量组合施用。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述其他尿酸降低药选自由黄嘌呤氧化酶抑制剂、排尿酸剂、尿酸盐转运子-1抑制剂、尿酸酶和他汀组成的组。
75.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述其他尿酸降低药的施用量小于其单独施用时的常规治疗剂量。
76.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含以共混物形式混合在一起的所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药。
77.如权利要求73所述的药物组合物，其中，所述化合物和所述一种或多种其他尿酸降低药并不混合在一起形成共混物。
78.如权利要求62所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262277A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114805233A (zh) * 2022-03-30 2022-07-29 华南理工大学 苯基四氮唑类xor抑制剂及其制备方法与应用

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102976928B (zh) 2008-03-13 2014-09-17 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的化合物
MX2010011603A (es) 2008-04-30 2011-01-25 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos de tetrazol para reducir el acido urico.
EP2488020B1 (en) * 2009-10-13 2016-12-14 Wellstat Therapeutics Corporation 3-substituted compounds for reducing uric acid
WO2012033720A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
CN104023723B (zh) 2011-11-03 2017-05-31 阿迪亚生命科学公司 3,4‑二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物
SG11201401981TA (en) * 2011-11-04 2014-05-29 Metabolex Inc Methods for treating gout flares
IN2014DN05972A (zh) * 2012-01-27 2015-06-26 Teijin Pharma Ltd
TW201443025A (zh) * 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
JP6192142B2 (ja) * 2016-09-13 2017-09-06 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 痛風発赤の治療方法
RU2683570C1 (ru) * 2018-05-23 2019-03-29 Евгений Иванович Верещагин Композиция из растительных компонентов, обладающая способностью снижать уровень мочевой кислоты сыворотки крови

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021556A (en) * 1972-06-08 1977-05-03 Icn Pharmaceuticals, Inc. Xanthine oxidase inhibitors
US4024253A (en) * 1973-04-20 1977-05-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Treatment of elevated histamine and uric acid levels
US4182764A (en) * 1973-10-11 1980-01-08 Merck & Co., Inc. Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4845231A (en) * 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
FR2631827B1 (fr) * 1988-05-27 1992-03-27 Delalande Sa Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
RU2144533C1 (ru) * 1994-12-09 2000-01-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные тетразола, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
EP0888278B1 (en) 1996-02-02 2003-07-23 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
JP2001520193A (ja) * 1997-10-17 2001-10-30 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド キノリン誘導体の治療的使用
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
CN101444496B (zh) * 2001-06-12 2011-04-13 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢失调的化合物
US7365085B2 (en) * 2002-03-27 2008-04-29 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
JP2004197711A (ja) * 2002-12-20 2004-07-15 Honda Motor Co Ltd 回転流体機械
AU2004218808A1 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
CN102976928B (zh) 2008-03-13 2014-09-17 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的化合物
MX2010011603A (es) 2008-04-30 2011-01-25 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos de tetrazol para reducir el acido urico.

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262277A (zh) * 2014-10-07 2015-01-07 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292176A (zh) * 2014-10-07 2015-01-21 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN111943957A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114805233A (zh) * 2022-03-30 2022-07-29 华南理工大学 苯基四氮唑类xor抑制剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2722624A1 (en) 2009-11-05
ES2561039T3 (es) 2016-02-24
KR20100135851A (ko) 2010-12-27
HK1147446A1 (zh) 2011-08-12
US20110206653A1 (en) 2011-08-25
IL209004A0 (en) 2011-01-31
US8410154B2 (en) 2013-04-02
BRPI0910541B8 (pt) 2021-05-25
AU2009243028A1 (en) 2009-11-05
EP2282736B1 (en) 2015-11-11
IL209004A (en) 2014-04-30
WO2009134995A2 (en) 2009-11-05
US20130336949A1 (en) 2013-12-19
CN102014898B (zh) 2013-01-23
EP2282736A4 (en) 2011-06-15
CA2722624C (en) 2017-03-21
WO2009134995A3 (en) 2009-12-23
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