CN101940620B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其应用，本发明药物组合物含有20-200重量份的番石榴、0.01-0.2重量份(换算为铬的重量)含有铬离子的药用化合物、0.1-2重量份的月见草油。本发明的药物组合物，是用中草药与西药吡啶甲酸铬结合，制得复方制剂，使两者发挥协同作用，既有西药的疗效确切、起效迅速的优点，又能发挥中药组合物中诸药相和、君臣相辅，平衡人体中的异常代谢的作用，对糖尿病、高血脂、尤其是伴有高血脂症的II型糖尿病起到标本兼治的功效。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其应用。

背景技术

随着人民生活水平的提高，伴随着饮食生活的变化，糖尿病、高血脂、高血压等“富贵病”继肿瘤、心血管疾病之后已成为世界上严重的慢性非传染性疾病，而且其发病率正在逐年增加，如果不能得到有效地控制，其各种继发性疾病、合并症等将严重危害人体的健康。长期以来，中医、中药虽从治本入手，辩证施治，但离快速准确的降低血糖、血脂尚有差距，而西医、西药采取的补充胰岛素或口服降糖药、降脂药的治疗，虽然使血糖、血脂控制在理想的范围之内，但对糖尿病、的进行性血管、神经损害、高血脂的血管损伤等尚无防止和延缓其发生、发展的有效措施。

番石榴在我国福建、广东、广西、四川、贵州、台湾等地区有人工栽植和遗为野生的种类，是一种丰富的资源。已有研究表明，番石榴中富含槲皮素等黄酮类化合物和多糖类成分，与其他中药提取物相比具有较优的降糖效果。也有一些文献中公开了用番石榴提取物和一些化学类药物结合使用的方法，但是为了起到和化药相同的功效，通常中药提取物的用量较大，一般都在300g/kg以上，大剂量的用药会增加生产成本、患者服用不便，而且大剂量服用会带来很多副作用，给体内的脏器如肾脏、肝脏等带来极大的负担。动物实验表明大剂量的番石榴提取物的摄取会给胃肠道带来极大的副作用，出现恶心、呕吐、体重显著减轻的症状，增加了患者的痛苦。而传统的纯中药组方中含有几味至几十味的中药，起效缓慢，质量难以控制。

发明内容

本发明的发明目的之一在于提供一种治疗糖尿病的药物组合物，该药物组合物是一种既能从治本入手，又能快速准确的降低血糖、血脂的中药制剂和西药制剂复合的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

一种药物化合物，含有如下重量份数的组分：番石榴提取物20-200份，含有铬离子的药用化合物0.01-0.2份，月见草油0.1-2份，其中所述含有铬离子的药用化合物的含量是以铬的重量计。

优选地，所述含有铬离子的药用化合物为吡啶甲酸铬、烟酸铬、氢氧化铬、碳酸铬、三氧化二铬和氯化铬中的一种或几种，优选地，葛根提取物的重量份为40-200、黄芪提取物的重量份为20-170、苦瓜提取物的重量份为10-100、麦冬的重量份为20-170、桑叶提取物的重量份为20-170。

优选地，所述药物组合物还包括葛根提取物、黄芪提取物、苦瓜提取物、麦冬、桑叶提取物中的一种或几种。

本发明的药物组合物的一个优选实施例中，该组合物含有如下重量分数的组分：

番石榴提取物    50-100份       吡啶甲酸铬    0.025-0.1份

黄芪提取物      30-160份       苦瓜提取物    10-100份

麦冬            30-160份       月见草油      0.15-1份，

其中所述吡啶甲酸铬的重量份数以铬的含量计算。

优选地，所述番石榴提取物、葛根提取物、黄芪提取物、苦瓜提取物和桑叶提取物分别是由番石榴、葛根、黄芪、苦瓜和桑叶经过醇提或水提取、干燥粉碎后得的，上述各提取物包含的有效成分为番石榴总黄酮类、番石榴多糖和番石榴多酚、葛根素和葛根黄酮、黄芪多糖、苦瓜素、苦瓜类胰岛素、苦瓜类胰岛素肽类、桑叶生物碱类化合物。

本发明的药物组合物的番石榴提取物为番石榴果肉提取物和/或番石榴叶提取物。

优选地，还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型或功能性保健品。所述载体辅料如糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等赋形剂、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比格烷酮等崩解剂、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等粘合剂、硬脂酸镁等润滑剂、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、磷脂类表面活性剂、尼泊金酯类、苯甲酸盐等防腐剂、蔗糖、甜菊苷等矫味剂、果胶、明胶、聚氧乙烯、聚乙烯醇等增稠剂、微粉硅胶、滑石粉等助流剂等。

优选地，所述医用剂型为口服液、散剂、颗粒剂、微丸、胶囊和片剂。上述剂型是以常规的中药制剂方法制备成的任何一种常用口服剂型，如片剂、胶囊剂、分散片、泡腾片、含片、咀嚼片、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂或口服液体制剂等。

本发明的发明目的之二在于提供上述药物组合物在制备治疗II型糖尿病中的药物中的应用。

本发明的发明目的之三在于提供上述药物组合物在制备治疗高血脂病的药物中的应用。

本发明的发明目的之四在于提供上述药物组合物在制备治疗伴有高血脂症的糖尿病的药物中的应用。

本发明药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)按照常规方法用醇提或用水提分别提取番石榴提取物，备用；

(2)按照上述配方混合番石榴提取物、月见草油和含铬化合物，加入药学上可接受的药用辅料，制备成医用剂型或功能性保健品。

本发明的所采用的中药组分的提取物都可以为水提或醇提(包括含水甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇等)的浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物，可以从直接购买，也可以自备。

葛根为豆科野葛的块根，通过对葛根主要成分的提取、分离和鉴定，发现葛根素具有降血糖，扩张外周血管，特别是扩张冠状动脉血管、抑制血小板聚集等作用，从而具有了治疗糖尿病，并改善其微血管病变所致的周围神经损伤和视网膜病变和肾功能病变的效果。葛根提取物突破了治疗糖尿病降糖的单一理论，在降糖的同时旨在修复病人的胰脏自愈系统。胰脏自愈系统是一个自我调节与平衡内分泌的系统，当体内血糖过高时，胰脏自愈系统自动增加胰岛素的分泌量，促进糖元的合成及葡萄糖的利用使血糖降低。当要出现低血糖时，胰脏自愈系统又自动减少胰岛素的分泌量，以保持血糖的稳定。但当胰脏受损出现障碍时，这种稳定状态将被打破，而出现胰岛功能异常。如胰岛功能分泌缺陷，胰岛素抵抗，其结果都是造成糖、脂代谢的紊乱——这就是糖尿病发病的基本原理。治疗糖尿病只要修复好受损的胰岛细胞，重新启动胰岛的自愈系统，让患者的胰脏自愈系统运转恢复正常，平衡胰岛素的分泌，糖尿病才能彻底康复。葛根提取物可以复胰归正，就是恢复胰岛功能，促进胰岛B细胞的再生，使其正常地分泌胰岛素，改善胰岛素分泌不足的状态，并激活体内处于休眠状态的胰岛素受体，提高胰岛素受体的敏感性及亲和力，改善其“胰岛素抵抗”的状态。

此外，葛根有效提取物能活血排毒，所谓排毒就是清除体内的血糖之毒，血脂之毒及自由基作用下脂质过氧化物之毒。这些毒性物质是体内的垃圾，是产生并发症的基础。血浆中的脂质过氧化物是体内饱和脂肪酸受自由基作用而形成的。中老年糖尿病患者体内的超氧化物歧化酶(我们习惯称SOD)的活性降低。因此其清除自由基的能力下降，脂质代谢紊乱，同时造成微循环障碍导致血流减慢，而形成血淤。这就是中医中所谓的久病而瘀。葛根提取物能够改善循环障碍，使体内血瘀障碍，使体内血瘀得以改善所以说活血排毒是预防并发症的基础。

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。其主要成分为黄芪多糖类物质、黄芪皂甙、黄酮类及含总量约为1.23％的25种氨基酸、23种微量元素(其中铁、锰、锌、硒含量较高)、叶酸、胆碱、亚麻酸等多种成分。黄芪多糖因其在增强机体免疫力.降血糖，抗衰老方面有较强的活性而备受关注。研究表明黄芪多糖具有双向调节作用。它能使葡萄糖负荷的小鼠血糖明显降低，也能明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应，而且它还能明显对抗苯乙双胍引起的小鼠实验性低血糖。但是它对胰岛素性低血糖无明显影响。黄芪多糖从调节肝脏的代谢层面发挥抗糖尿病作用。肝脏是体内重要的消化器官，它通过合成和分解糖原参与维持血糖的稳定。肝脏内丰富的内质网参与蛋白的合成、分泌与空间构型形成。若内质网发生应激反应，细胞将使某些蛋白质合成减少，使一些蛋白质结构异常，因此包括胰岛素以及那些协助胰岛素作用的蛋白的数量和质量都会不正常，导致糖尿病发生。黄芪多糖通过改善肝脏的内质网应激，减轻内质网损伤，增加糖原合成酶活性，增加胰岛素信号蛋白合成量和活性，从而发挥抗糖尿病作用。

苦瓜含有甾体皂甙如苦瓜素、类胰岛素肽类和生物碱，这些物质赋予苦瓜降血糖活性。苦瓜素刺激胰岛素的释放和阻碍血流中葡萄糖的形成，该功能可能在糖尿病特别是非胰岛素依赖型糖尿病治疗中起到巨大的作用。苦瓜有效提取成分从抑制小肠黏膜对葡萄糖的吸收或直接起到类似胰岛素的作用来发挥降糖作用，现代医学研究发现，苦瓜中起降血糖作用的成分按其性质主要分为两类：一类是生物碱，如苦瓜苷、苦瓜皂苷等；另一类是蛋白质多肽，是苦瓜中含量最多、降血糖效果最为显著的部分。当今苦瓜降糖药物的开发主要集中在多肽和皂苷的分离制备、性质以及药理活性保护研究方面。已经分离得到的苦瓜降糖多肽有很多种。研究发现，苦瓜降糖多肽能够抑制小肠黏膜对葡萄糖的吸收；通过增强肌肉内酶的活性，加速体肉葡萄糖代谢和利用，使葡萄糖代谢平衡，促进或改善胰岛素分泌，或者是直接起到类似胰岛素的作用，影响体内的糖代谢过程。

月见草油是本世纪发现的最重要的营养药物。种子含油20～30％，油中70％为亚油酸，8～9％为人体必需的γ-亚麻酸(可以减少体内“坏”的胆固醇，预防心脑血管疾病)。月见草油可治疗多种疾病，调节血液中类脂物质，对高胆固醇、高血脂引起的冠状动脉梗塞、粥样硬化及脑血栓等症有显著疗效，还可治疗多种硬化症、糖尿病、肥胖症、风湿性关节炎和精神分裂症等。月见草油含有丰富的γ-亚麻酸(GLA)，可转化为PEG2、PGI2、PGF2a，具有明显的降血脂和抗血小板聚集作用。γ-亚麻酸具有明显的降胆固醇功效，其效力为亚油酸的163倍。月见草油可使高脂大鼠血清总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇降低，同时使高密度胆固醇水平显著升高。高密度脂蛋白胆固醇的变化是由于高密度脂蛋白亚组分胆固醇水平升高，高密度脂蛋白亚组分外胆固醇水平无显著变化。给Wistar大鼠灌服高血脂造型剂或乙硫酸造成高血脂病理模型，结果表明，月见草油及其钠盐具有较强的降血脂及抗动脉粥样硬化作用。本品能参与前列腺素的合成和平衡。尚能明显抑制血小板聚集和血小板合成血栓素A2(TXA2)的作用，从而改变TXA2/PGI2的比值，具有防治血栓性心血管疾病的作用。γ-亚麻酸对棕色脂肪组织有刺激作用，促进棕色脂肪酸线粒体的活性，消耗过多的热量而达到一定的减肥效果。

桑叶提取物中所含的蜕皮甾酮对多种方法诱导的血糖升高均有降糖作用，可促进葡萄糖转化为糖元，但不改变正常动物的血糖。研究发现桑叶中所含某些氨基酸能刺激胰岛素的分泌以降低血糖。

麦冬甘寒质润，具阴柔之性，滋阴之功，善于清养肺胃之阴雨润燥，又可清心经之热而除烦，是一味滋清兼备的补益良药，在本处方中为辅药，能使体内的周围组织对胰岛素的抵抗降低，促使胰岛细胞恢复正常。

本发明的药物组合物质量可控，具有固定组成的复方制剂是治疗糖尿病的趋势，化学药物常具有轻重不同的副作用，联合用药，会增加副作用的发生率，给广大患者的用药安全带来隐患。为改变这种状况，一直以来，临床上一直尝试用植物中药进行治疗。但中药单独使用时，虽然具有一定的降糖效果，但存在起效缓慢，需在有经验的中医指导下辩证使用的缺点。因此，本发明尝试将中药与西药结合起来，避免各自的缺点，同时产生协同作用。本发明首次尝试加入含铬的化学药物，在补充糖尿病人体内必须元素铬缺乏的同时，意外地发现其与以番石榴等中药提取物的有效成分之间可产生协同作用，从体内糖代谢的各个途径入手，起到了全面、显著、根治糖尿病的作用。

本发明药物组合物将含有铬离子的药用化合物加入到以番石榴提取物为主要药效成分的组合物中，惊奇的发现二者产生了高效的协同作用，微量铬离子化合物的加入，对番石榴提取物中的主要降糖成分黄酮类和多糖类起到了意向不到的增敏作用，大大降低了取得相同药效时有效成分番石榴提取物的用量，提高了药物疗效、节约了生产成本、提高了患者的顺应性、降低了药物的不良反应和副作用的发生，特别是显著地缓解了胃肠道不适的发生。同时，针对目前糖尿病患者常常伴有高血脂症等，高血糖、高血脂等相通的病理机制，创造性地加入一定比例的月见草油，药理实验显示降血糖成分和降血脂成分相互之间也具有协同作用，使血糖和血脂可同时降低，且无不良反应，目前尚无此方面的研究报道。

本发明的药物组合物，是用有不同药理作用的中草药提取物与化学类药物吡啶甲酸铬按照一定比例结合，制得复方制剂，各成分通过对影响体内糖代谢的各个途径产生影响而起到协同从作用，从产生高血糖、高血脂的各个器官、机制入手，逐一进行修复和完善，例如补充糖尿病人体内缺少的微量铬元素、对肝脏中糖代谢的影响，对胰脏的修复影响，对小肠粘膜重吸收葡萄糖的影响，补充必要的氨基酸、亚麻酸等多方面发挥作用，产生了意想不到的降糖、固本、修复三结合的作用，从根本上起到降糖、降脂的作用，并结合药理实验对本发明进行了进一步的验证。中药成分和西药成分两者发挥协同作用，既有西药的疗效确切、起效迅速的优点，又能发挥中药组合物中诸药相和、君臣相辅，平衡人体中的异常代谢的作用，对糖尿病、高血脂、尤其是伴有高血脂症的II型糖尿病起到标本兼治的功效。以天然药物有效部位为主要原料，具有低毒性和低不良反应的特性。通过中药复方中的最适组合，找到最佳药效的组合物比例，节省成本，便于临床应用。制备工艺简单，有效部位的成分确定，便于定量，有利于工业化大生产。

具体实施方式

下面将结合实施例和试验例详细介绍本发明的药物组合物。

实施例1

在番石榴中加入10倍量50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到提取物。

将50g番石榴提取物，加入0.3g月见草油、0.02g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒制剂)。

实施例2

在番石榴加入10倍量50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到提取物。

将100g番石榴提取物，加入1g月见草油、0.08g烟酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒制剂)。

实施例3

准备粉末状番石榴提取物(可购买)200g、加入0.15g月见草油、0.2g氯化铬(换算为铬的重量计算)，混合均匀，再加入适量的蔗糖、淀粉及糊精，过100目筛，混匀，用淀粉浆适量，制成软材，12目制粒，55℃干燥，16目整粒，装袋制得颗粒剂。

实施例4

准备粉末状番石榴提取物(可购买)180g、加入1.8g月见草油、0.15g三氧化二铬(换算为铬的重量计算)、0.03g烟酸铬(换算为铬的重量计算)，混合均匀，再加入适量的蔗糖、淀粉及糊精，过100目筛，混匀，用淀粉浆适量，制成软材，12目制粒，55℃干燥，16目整粒，装袋制得颗粒剂。

实施例5

在番石榴中加入10倍量50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到提取物。

将80g番石榴提取物，加入2g月见草油、0.05g烟酸铬(换算为铬的重量计算)、0.05碳酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒制剂)。

实施例6

在番石榴中加入10倍量50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到提取物。

将130g番石榴提取物，加入0.11g月见草油、0.15g碳酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒制剂)。

实施例7

分别将番石榴、葛根中加入10倍量50％的甲醇和50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物

将160g番石榴提取物、70g葛根提取物中，加入1.5g月见草油、0.15g碳酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒制剂)。

实施例8

分别将番石榴、葛根、黄芪加入10倍量50％的甲醇和50％乙醇溶液，在60℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物。

将70g番石榴提取物、50g葛根提取物、30g黄芪提取物中，加入1.5g月见草油、0.15g碳酸铬(换算为铬的重量计算)，混合均匀，再加入适量的蔗糖、淀粉及糊精，过100目筛，混匀，用淀粉浆适量，制成软材，12目制粒，55℃干燥，16目整粒，装袋制得颗粒剂。

实施例9、

分别将番石榴、黄芪、苦瓜、麦冬中加入10倍量50％的甲醇和50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物。

制备过程：按照上述配比称取各提取物，加入0.3g月见草油、0.05g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，再加入适量赋形剂微晶纤维素、崩解剂羧甲基淀粉钠及羟丙甲纤维素、润滑剂硬脂酸镁等，过100目筛，混匀，用75％乙醇制软材，12目筛制粒，55℃干燥3小时，14目筛整粒，加入微粉硅胶、混匀、压片，既得本发明的药物组合物片剂(1000粒)。

实施例10、

分别将番石榴、黄芪、苦瓜、桑叶中加入10倍量50％的甲醇和50％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物。

制备过程：按照上述配比称取各组分的提取物，加入0.5g月见草油、0.09g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，混合均匀，再加入适量的蔗糖、淀粉及糊精，过100目筛，混匀，用淀粉浆适量，制成软材，12目制粒，55℃干燥，16目整粒，装袋制得颗粒剂。

实施例11

利用实施例5的方法制备本发明的药物组合物。区别在于，按照如下所列的组分为配方：

实施例12

利用实施例6的方法制备本发明的药物组合物。区别在于，按照如下所列的组分为配方：

实施例13

利用实施例6的方法制备本发明的药物组合物。区别在于，按照如下所列的组分为配方：

实施例14、

分别将番石榴、葛根、黄芪、苦瓜中加入10倍量的50％的甲醇和20％丙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物。

按照上述处方量的各天然药物提取物的干燥粉末为原料，加入1g月见草油、0.25g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，作为主药；将明胶溶于水加入甘油，调至适宜的颜色，抽真空脱气后保温静置待用(稀释剂)；将增溶剂PEG-400(聚乙二醇)、抗氧剂维生素E、pH调节剂磷酸盐缓冲液、无水乙醇加入稀释剂中，主药溶于其中，两者混合均匀；50-60℃减压蒸发除去乙醇，得澄清溶液；将配好的药液倒入制丸机中、定型，置干燥，刨光即得软胶囊制剂(1000粒制剂)。

实施例15、

制备工艺：将番石榴、黄芪、苦瓜、麦冬中加入10倍量的60％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物；

以上述处方量的各天然药物提取物的干燥粉末为原料，加入0.5g月见草油、0.05g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，加入酒石酸、碳酸氢钠、甜味剂、填充剂混匀，用无水乙醇制粒，干燥，加入润滑剂混匀，压片制备得到泡腾片剂(1000粒制剂)。

实施例16、

制备工艺：将番石榴叶、番石榴果肉、黄芪中加入10倍量的60％乙醇溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物；

以上述处方量的各天然药物提取物的干燥粉末为原料，加入0.9g月见草油、0.07g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，加入食品中常用的辅料、填充剂，过筛、混匀后压片，制得功能性保健品(1000粒制剂)。

实施例17、

将番石榴叶、番石榴果肉、苦瓜、桑叶、麦冬中加入10倍量的水和50％的甲醇溶液(1∶1)的混合溶液，在50℃下浸渍、回流提取，合并提取液，减压浓缩、干燥、粉碎，得到各天然药物的提取物，备用。

以上述处方量的各天然药物提取物的干燥粉末为原料，加入月见草油0.8g、0.1g吡啶甲酸铬(换算为铬的重量计算)，与乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁混合后制粒，压片制得缓释片剂(1000粒制剂)。

本发明的上述各实施例中使用的药用辅料，如稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等都是药物制备中常用的或药物制备中可接受的药用辅料。本发明的药物组合物的剂型不限于上述实施例中列举出的剂型，还可用常规方法制备成其他常见剂型，如片剂、胶囊剂、分散片、含片、咀嚼片、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂等。本发明的各中药组分的提取物，可以从市场直接购买，其制备方法也为药学领域常用的水或醇提方法，所以此处不作更详细的描述。

一、实验例

本发明通过药理、药效试验进一步验证采用本发明制得的中药复方组合物具有显著地降糖效果，铬离子的加入显著地减少了有效药用成分的用量。

一、对药理作用的研究

1、对正常小鼠血糖(表1)、体重和摄食量(2)的影响：

取正常小鼠60只(23±2g)，随机分为3组，每组20只；

(1)本发明的药物组合物(80mg番石榴提取物+0.02mg吡啶甲酸铬)：给与80mg/kg；

(2)番石榴提取物：给与番石榴提取物300mg/kg；

(3)正常对照组：给与生理盐水；

灌胃给药，连续10天，末次给药后5h和12h测血糖，结果如下：

表1对正常小鼠血糖的影响

结果表明，本发明药物组合物组和番石榴提取物组小鼠禁食5h和12h后，血糖水平略低于正常对照组，但无明显差异。

表2对正常小鼠体重和摄食量的影响

组别	体重均值(g)	摄食量均值(g/日)
			本发明药物组合物组	22±2g	10±2g
番石榴提取物组	16±2g	4±2g
			正常对照组	24±2g	12±3g

结果表明，本发明组合物组对小鼠胃肠道的刺激性和正常组接近，小鼠食欲无变化，体重均值和每日摄食量均值无差异，但是大剂量的番石榴提取物对小鼠胃肠道刺激影响大，可观察到小鼠食欲不振，无精神，体重均值和每日摄食量均值存在显著性差异。

2、对葡糖糖性高血糖小鼠血糖的影响

试验方法：取正常小鼠，随机分为11组，每组15只。番石榴提取物组给药300mg/kg，本发明药物组合物(同试验例1)给药80mg/kg，正常对照组、模型对照组给与蒸馏水、阳性对照组给与格列吡嗪5mg/kg，均灌胃给药，连续10天，末次灌胃前禁食10h，灌胃1h后，正常对照组腹腔注射生理盐水，其余各组腹腔注射葡糖糖3g/kg，1h后，尾静脉测血糖。

结果如下：

表3对葡萄糖性高血糖小鼠血糖的影响

组别	血糖值(mmol/L)
		正常对照组	5.13±0.73
模型对照组	25.12±1.97△△
		格列吡嗪组	12.21±2.32**△△
本发明组合物组	9.75±1.47**△△
		番石榴提取物组	15.69±2.47**△△

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01与正常对照组相比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

结果表明：腹腔注射葡萄糖诱导小鼠血糖显著升高(P＜0.01)，格列吡嗪、本发明组合物、番石榴提取物均可显著拮抗小鼠血糖水平的升高，本发明的组合物的降糖率优于其他组。

表4对葡萄糖性高血糖小鼠体重和摄食量的影响

组别	体重均值(g)	摄食量均值(g/日)
			正常对照组	24±2g	12±2g
模型对照组	25±2g	15±2g
			格列吡嗪组	20±2g	12±3g
本发明组合物组	22±2g	10±2g
			番石榴提取物组	16±2g	4±2g

结果表明，本发明组合物、格列吡嗪对小鼠胃肠道的刺激性和正常组接近，小鼠食欲无变化，体重均值和每日摄食量均值无差异，但是大剂量的番石榴提取物对小鼠胃肠道刺激影响大，可观察到小鼠食欲不振，无精神，体重均值和每日摄食量均值存在显著性差异。

3、对肾上腺素性高血糖小鼠血糖的影响

取正常小鼠165只，分组及给药同上述葡糖糖性高血糖小鼠血糖影响试验项下。末次给药前禁食10.5h，灌胃给药0.5h后，正常对照组皮下注射生理盐水，其他组皮下注射肾上腺素1mg/kg，1h后，尾静脉测血糖，结果如下：

表5复方组合物对肾上腺素性高血糖小鼠血糖的影响

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01与正常对照组相比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

结果表明，皮下注射肾上腺素诱导小鼠血糖显著升高(P＜0.01)，格列吡嗪、本发明组合物、番石榴提取物均可显著拮抗小鼠血糖水平的升高，复方组合物的降糖率优于其他组。

4、对链尿菌素-糖尿病大鼠的降血糖、降血脂作用

试验方法：取正常雄性大鼠，腹腔注射链尿菌素180mg/kg造成糖尿病模型。随机分为9组，每组13只。本发明组合物组给药85.2mg/kg(80mg番石榴提取物+0.2mg吡啶甲酸铬+5mg月见草油)，番石榴提取物组给药300mg/kg正常对照组、模型对照组给与蒸馏水，阳性对照组给予格列吡嗪5mg/kg，均灌胃给药，给药3周后，末次灌胃前禁食2h，末次灌胃后1h尾静脉测血糖，结果如下：

表6复方组合物对链尿菌素-大鼠糖尿病、血脂的影响

组别	血糖(mmol/L)	甘油三酯(mmol/L)
			正常对照组	5.19±0.53	0.89±0.12
模型对照组	27.47±4.55△△	4.21±1.16△△
			格列吡嗪组	19.35±1.76**△△	3.92±0.96**△△
本发明组合物组	17.75±2.92**△△	1.32±1.17**△△
			番石榴提取物组	20.15±2.96**△△	4.15±1.69**△△

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01.与正常对照组相比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

结果表明：格列吡嗪、本发明组合物、番石榴提取物均可降低小鼠血糖水平，本发明组合物的降糖率优于其他组；本发明组合物可显著降低小鼠血脂水平，番石榴提取物、格列吡嗪可略微降低小鼠血脂水平。

5、本发明的药物组合物中各组分之间协同作用效果实验：

建立了高糖诱导大鼠胰岛素抵抗模型-SD大鼠给予普通饲料(碳水化合物60％、脂肪11％、蛋白质29％)喂养4周，大鼠以高果糖饲料(果糖66％、脂肪12％、蛋白质22％)喂养，在过4周后即可成模。

然后以市售的马来酸罗格列酮片、消渴降糖胶囊(番石榴提取物胶囊)为对照品，以FPG(血糖)、HbAlc(糖化血红蛋白)为指标，考察本品(采用实施例1、2、7、8、9、10、14、15、16、17的药物组合物作为试验样品)的降糖作用。其结果见表5。

表7治疗前、后血糖、糖化血红蛋白的变化

由表可知，各治疗组(实验组)之间存在显著性差异，本发明的药物组合物，由于各中药有效成分的联合用药，及与首次加入的化学药物吡啶甲酸铬产生的协同作用，具有显著的降糖效果，与产生相同效果的其他中药制剂相比，减少了各组分的用量，降低了毒副作用。且由表7可知实施例9制得的药物组合物中各组分的配比效果更优于其他组方。

二、急性毒性试验

试验方法：取小鼠60只，禁食16小时后，随机分成3组，每组雌雄各10只，按成人(体重65kg)每人每天2.7g复方组合物用量计算，折合为每天每公斤体重41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口小鼠灌胃给药，于两周内观察并记录中毒症状及死亡情况，用Bliss法计算LD50。结果表明：①未发现中毒症状及死亡情况；②雌、雄小鼠经口LD50均大于4.15g/KGBW。根据《食品安全性毒理学评价程序和方法》中急性毒性分级标准判断，该复方组合物属无毒类物质。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于它含有如下重量份数的组分：

番石榴的提取物20-200份，含有铬离子的药用化合物0.01-0.2份，月见草油0.1-2份；

所述番石榴提取物是由番石榴经过醇提或水提取、干燥粉碎后得到的，其有效成份为番石榴总黄酮类、番石榴多糖和番石榴多酚；

含有铬离子的药用化合物为吡啶甲酸铬、烟酸铬、氢氧化铬、碳酸铬、三氧化二铬和氯化铬中的一种或几种，其含量是以铬的重量计。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物中还含有葛根提取物、黄芪提取物、苦瓜提取物、麦冬、桑叶提取物中的一种或几种，其中葛根提取物的重量份为40-200、黄芪提取物的重量份为20-170、苦瓜提取物的重量份为10-100、麦冬的重量份为20-170、桑叶提取物的重量份为20-170；

所述葛根提取物、黄芪提取物、苦瓜提取物和桑叶提取物分别是由葛根、黄芪、苦瓜和桑叶经过醇提或水提取、干燥粉碎后得到的，其有效成分分别为葛根素和葛根黄酮、黄芪多糖、苦瓜素和苦瓜类胰岛素、桑叶生物碱类化合物。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物含有如下重量份数的组分：

番石榴提取物    50-100份，吡啶甲酸铬    0.025-0.1份，

黄芪提取物    30-160份，苦瓜提取物    10-100份，

麦冬          30-160份，月见草油      0.15-1份，

其中所述吡啶甲酸铬的重量份数以铬的含量计算。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型或功能性保健品。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述医用剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂或口服液体制剂。

6.如权利要求1所述的药物组合物，在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。

7.如权利要求1所述的药物组合物，在制备治疗高血脂病的药物中的应用。

8.如权利要求1所述的药物组合物，在制备治疗伴有高血脂症的糖尿病的药物中的应用。