CN101921240A - 2位取代的(4s,5r)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体为一种2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑啉的合成方法。该方法是用1-氟代烯胺为氟代试剂，使2位取代的(4R,5R)-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑-4-甲醇进行氟代反应，即得2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-(4-甲砜基苯基)-4,5-二氢噁唑啉产物。本发明方法反应条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉的合成方法。
背景技术
2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉是合成抗菌素氟甲砜霉素（Florfenicol）的重要中间体。其结构式为：
(Ⅰ)
式中R为脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基选自二氯甲基、C1~C6烷基，所述芳香烷基选自苯基、C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基；
欧洲专利14437报道了从甲砜霉素中间体通过水解、氨基保护后，用二乙氨基三氟硫对3位羟基进行氟化反应，继而通过二氯乙酰化反应制得氟甲砜霉素。但此法氟化反应收率较低，且存在三种氟化副产物，还存在氟代试剂二乙氨基三氟硫危害性大，价格昂贵等问题。美国专利4311857也描述了从氯霉素中间体经过氨基保护后，用二乙氨基三氟硫进行氟化反应，继而通过一系列反应制得氟甲砜霉素。此法同样存在着二乙氨基三氟硫危害性大，价格昂贵的问题。
Jommi等（Gazz. Chim. Ital., 1985, 115, 653）叙述了从甲砜霉素中间体经保护后，3位羟基先甲磺化，再在相转移催化下用氟离子取代。但此法步骤长，氟化收率低。
美国专利4876352报道了由氯三氟乙烯与二乙胺制得的N-(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺对2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）进行氟化反应，高收率的制得（Ⅰ）。但此法产生少量氯代的副产物，必须通过分离才能得到纯的（Ⅰ），限制了在工业化生产中的应用。
Schumacher等（J. Org. Chem., 1990, 55, 5291）描述了由六氟丙烯与二乙胺制得的N-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)二乙胺对2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）在密闭体系中加热至100℃进行氟化反应，高收率的制得（Ⅰ）。Wu等（J. Org. Chem., 1997, 62, 2996）也报道了同样的方法。但此法需在密闭体系中高温反应，对反应容器要求较高，且氟代试剂反应完后不能回收利用。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的制备2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉的新方法。
本发明的合成路线如下：
本发明是在1-氟代烯胺（Ⅲ）为氟代试剂的作用下，2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）在有机溶剂中进行氟代反应制得2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉（Ⅰ）。
2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）的结构式为：
（Ⅱ）
式中R为脂肪烷基或芳香烷基，脂肪烷基如二氯甲基、C1~C6烷基，芳香烷基如苯基、C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基。
本发明由2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）制备2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉（Ⅰ），反应所用的氟代试剂1-氟代烯胺（Ⅲ）具有如下结构式：
（Ⅲ）
式中R’为C1~C6烷基。
2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）与氟代试剂1-氟代烯胺（Ⅲ）的摩尔比为1:1~6。
进一步，本发明所用的氟代试剂1-氟代烯胺（Ⅲ）具有如下结构式：
（Ⅲ）
式中R’为甲基和异丙基。
2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）与氟代试剂1-氟代烯胺Ⅲ的摩尔比为1:1.05~3。
本发明由2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）制备2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉（Ⅰ），反应所用的有机溶剂为卤代烃如二氯甲烷、氯仿或1, 2-二氯乙烷。优选为二氯甲烷。
本发明由2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）制备2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉（Ⅰ），反应的温度为-5℃~50℃。优选反应温度为0℃~30℃。
本发明由2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇（Ⅱ）制备2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉（Ⅰ），反应的时间为0.5~10小时。优选反应时间为1~5小时。
本发明克服了现有技术的诸多不足，反应条件温和，收率高，成本低，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1 将(4R,5R)-2-苯基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇Ⅱ（2.32 g, 7 mmol）、二氯甲烷（10 mL）置于干燥反应瓶中，冷却至0℃，慢慢滴加N,N-二异丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺Ⅲ（1.21 g，7 mmol），滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反应毕，加入水（20 mL），二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅰ（2.15 g，93%），mp 118~119℃。
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实施例2 将(4R,5R)-2-二氯甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇Ⅱ（2.34 g, 7 mmol）、二氯甲烷（10 mL）置于干燥反应瓶中，冷却至0℃，慢慢滴加N,N-二异丙基-1-氟-2-甲基-1-丙烯胺Ⅲ（1.21 g，7 mmol），滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反应毕，加入水（20 mL），二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅰ（2.12 g，92%）。
1H NMR （DMSO-d 6）:δ＝3.04（s，3H，CH3），4.29-4.61（m，2H，CH2F），4.64-4.69（m，1H，C4-H），5.72（d，1H， J=8.2，C2-H），6.36（s，1H，CHCl2），7.54（d，2H，J=8.2，ArH），7.99（d，2H，J=8.2，ArH）ppm.
实施例3 将(4R,5R)-2-苯基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇Ⅱ（2.32 g, 7 mmol）、二氯甲烷（10 mL）置于干燥反应瓶中，冷却至0℃，慢慢滴加1-氟-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺Ⅲ（0.82 g，7 mmol），滴毕，升至室温搅拌反应3小时。反应毕，加入水（20 mL），二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，减压回收溶剂，冷却至室温析出固体，得白色粉末Ⅰ（1.6 g，70%），mp 117~118℃。1H NMR与实施例1一致。
Claims (7)
1.一种2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑
啉的合成方法，其特征在于具体步骤为：在氟代试剂1-氟代烯胺的存在下，2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇在有机溶剂中进行氟代反应制得2位取代的(4S,5R)-4-氟甲基-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑啉；
其中，2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇具有如下结构式：
式中R为脂肪烷基或芳香烷基，所述脂肪烷基选自二氯甲基、C1~C6烷基，所述芳香烷基选自苯基、C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基；
氟代试剂1-氟代烯胺具有如下结构式：
式中R’为C1~C6烷基；
2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇与氟代试剂1-氟代烯胺的摩尔比为1:1~6。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应所用的氟代试剂1-氟代烯胺的结构式中，R’为甲基和异丙基；2位取代的(4R,5R)-5-（4-甲砜基苯基）-4,5-二氢噁唑-4-甲醇与氟代试剂1-氟代烯胺的摩尔比为1:1.05~3。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或1, 2-二氯乙烷。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为-5℃~50℃。
5.如权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于反应时间为0.5~10小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为0℃~30℃。
7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于反应时间为1~5小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101222 |