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CN101827569B - 药物递送系统 - Google Patents

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CN101827569B CN2008801122070A CN200880112207A CN101827569B CN 101827569 B CN101827569 B CN 101827569B CN 2008801122070 A CN2008801122070 A CN 2008801122070A CN 200880112207 A CN200880112207 A CN 200880112207A CN 101827569 B CN101827569 B CN 101827569B
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Abstract

本发明提供了药物递送系统含有至少一个隔室包含(i)载药的热塑性的聚合物核心层，(ii)载药的热塑性的聚合物中间层和(iii)覆盖该中间层的不含药的热塑性的聚合物表层，其中所述核心层装载有第一(药学上的)活性化合物的晶体并且所述中间层是装载有第二(药学上的)活性化合物的晶体。

Description

药物递送系统
发明领域
本发明涉及医学领域，特别是生殖医学领域，例如，雌性避孕、激素替代疗法、卵巢功能的调控等等。
本发明涉及一种同时释放两种或多种活性物质的药物递送系统(装置)，所述系统在延长的时间段内以基本上恒定的比例释放所述活性物质。所述药物递送系统可以不同的形式，诸如，植入物、子宫内系统(IUS)、螺旋线圈、弹簧并且特别是环状的阴道药物递送系统。当本发明属于用于阴道内应用的药物递送物品时，它的用途典型地集中于雌性医学适应症，例如，避孕和激素替代疗法。在一个实施方案中，本发明的物品特别是环的形式，下文亦称作阴道环。
发明背景
阴道环是已知的。这方面的背景技术包括下述专利文献。
美国专利3,995,633和3,995,634描述了独立的，优选为球状的或圆柱状的，含有不同活性物质的贮库，所述贮库在特定构建的支架中组装。
美国专利4,237,885描述了一种聚合物材料的管或线圈，其借助于在所述管中所提供的多个“间隔部件”被分成多个部分，然后每个所述隔离管的部分用含不同活性物质的硅酮流体填充，并且随后将管的两个末端相互连接。但是，在这个释放系统中，特别是在延长的贮存时，活性材料从一个贮库向另一个贮库的运输(扩散)通过管壁进行，从而使得在所讨论的活性物质之间的预置的固定释放比例将随时间变化。
欧洲专利出版物0,050,867公开了一种两层阴道环，其包含被两层优选为硅酮弹性体所覆盖的药理学上可接受的支承环，由此内层是
装载活性物质的硅酮弹性体。
美国专利4,292,965描述了一种由硅酮弹性体组成的三层环状阴道递送系统。
美国专利4,596,576描述了一种两-隔室阴道环，其中每个隔室包含不同活性物质。为了获得在不同活性物质之间具有恒定的释放比例的适合的环，所述隔室的末端部分通过玻璃塞子连接。
专利出版物WO 97/02015描述了一种两-隔室装置，第一隔室由核心，含药的中间层和不含药的外层组成，并且第二隔室由含药的核心和不含药的外层组成。
EP 876 815公开了一种阴道环
Figure GPA00001103916000021
其被设计用于在延长的时间段内以固定的生理学比例同时释放孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物。所述药物递送系统包含一个隔室，所述隔室包含含有孕激素和雌激素化合物的混合物的热塑性的聚合物核心和热塑性的聚合物表层，所述孕激素化合物最初以相对低的过饱和度溶解在聚合物核心材料中。
专利出版物WO2004/103336描述了一种含有至少一个隔室的药物递送系统，所述隔室由载药的热塑性的聚合物核心，载药的热塑性的聚合物中间层和覆盖该中间层的不含药的热塑性的聚合物表层组成。所述中间层装载有孕激素化合物晶体和溶解形式的雌激素化合物。所述核心装载有溶解形式的雌激素化合物。
专利出版物WO2005/089723公开了一种含有一个或多个隔室的环，其中一个隔室包含核心，该核心中孕激素化合物以高至在25℃低于饱和水平的浓度溶解。所述核心还包含雌激素化合物。所述隔室还包含孕激素和雌激素化合物二者均能渗透的表层。
从上述公开内容中，很明显地，例如，材料、层和隔室均是在环装置的开发中起重要作用的方面。
一般地，以获得恒定的释放模式为目的做出所有的选择，当涉及两个或多个活性物质时所述选择变得复杂。后者在避孕领域中是特别重要的，其原因是为了该目的一般使用孕激素和雌激素的组合，所述组合的释放模式必需产生避孕效果。同样，在激素替代疗法中可能需要含有递送药物组合的环。
在上述公开内容中，EP 876 815、WO2005/089723和WO2004/103336清楚地设定了标准；它们包括一个-隔室的环的设计，它们通过使用乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)组合避免了对硅橡胶聚合物的需求，并且它们在延长的时间段内以基本上彼此恒定的比例释放两个或多个活性物质。
但是，一直作为技术的产物，后者仍旧有待提高。在EP 876815、WO2005/089723和WO 2004/103336中所描述的药物递送装置需要所有的活性化合物以溶解状态存在(EP 876 815和WO2005/089723)或除了(WO 2004/103336)之外的所有的化合物以溶解的状态存在。所述前提严格地限制了可被装载进入聚合物基质中的药物的量。增加药物浓度高于某个临界阈值(J.van Laarhoven等，Journal of ControlledRelease，82、2002、p309-317)将不可避免地导致聚合物基质中药物的结晶。
因此，当使用均以固态存在的两种药学上的活性化合物时，在EP876 815、WO2005/089723和WO 2004/103336公开的药物递送系统是不适合的。这可能在下述情况中发生：当在所使用的聚合物(诸如，EVA聚合物)中活性化合物具有相对低的溶解度时，和/或当在聚合物基质中需要相对高的载药时以获得所需的释放模式时。当两种药品均以结晶形式存在时，所述化合物的溶解浓度根据每个化合物的饱和浓度定义。因此，不可能通过改变活性化合物的浓度来调整这些药学上的活性化合物的一种的释放速率独立于另一种，其原因是它们的浓度将仍然与它们的饱和浓度相等。表层厚度的变化也不能有助于调整这些药学上的活性化合物的一种的释放速率独立于另一种，其原因是表层厚度的增加或减少将在相同方向影响两种化合物的释放。
因此，本发明的目的是提供一种药物递送系统，其中两种化合物的释放速率可相互独立地被调控，所述化合物部分以固态存在并且部分以溶解状态存在。
发明内容
这个问题通过本发明的含有至少一个隔室的药物递送系统来解决，所述药物递送系统包含(i)载药的热塑性的聚合物核心层，(ii)载药的热塑性的聚合物中间层和(iii)覆盖该中间层的不含药的热塑性的聚合物表层，其中所述核心层装载有第一化合物的晶体，特别是药学上的活性化合物的晶体，并且其中所述中间层装载有第二化合物的晶体，特别是药学上的活性化合物的晶体。
在本发明的第一实施方案中，核心层形成药物递送系统的核心。在一个可供选择的实施方案中，药物递送系统包含被核心层覆盖的另外的不含药的核心。
本发明的药物递送系统除了上述的核心层、中间层和表层还可包含更多层。所述层形成用于递送系统成型的三轴向纤维或多轴向纤维。所述递送系统可具有环、植入物、子宫内系统(IUS)、螺旋线圈或弹簧的形式。
本发明的药物递送系统优选为单隔室系统，这意味着整个系统由相同部分组成，所述相同部分是由相同类型的载药的贮库，例如纤维制成。所述纤维可由三层、四层或更多层组成，其中至少两层装载有结晶形式的活性成分。
因此，本药物递送系统解决了上述问题，其原因是所述药物递送系统允许相互独立于另一种地调整两种活性化合物，特别是药学上的活性化合物的释放速率，所述化合物在聚合物中以晶态存在，例如因为它们在 EVA 聚合物中具有相对低的溶解度和/或在聚合物基质中需要相对高的载药以获得所需的释放特征。
本发明涉及一种由纤维所形成的药物递送系统，所述纤维由至少三个共轴向层组成。所述外层不含药，但是至少两个内层装载有结晶形式的药物。
图14说明了本发明的一个由三层组成的药物递送系统的实施方案，其中核心和中间壳分别装载活性化合物A和B。所述活性化合物(“活性物A和B”)均以高于它们各自的饱和浓度装载并且均部分以晶态存在。
在制备递送系统之后，导致活性化合物再分布的内扩散将立即启动。一部分活性物A和B将在聚合物中溶解，直到达到饱和浓度为止并且同时内扩散与内部浓度梯度达到平衡。在图15中可见活性物A的扩散过程，所述过程导致内部浓度差均化。时间点t8与系统达到平衡的时刻一致。
但是，以晶态存在的活性物A和B的部分将不会扩散，并且因此不会在系统中再分布。因此，活性物A和B的晶体将保留在它们制备过程中最初装载的核心和中间壳中。所述活性物A和B的晶体的这种空间隔离导致如在图16中所说明的这些化合物的不同的扩散路程。在体外或体内当药物递送装置被插入介质时，将立即启动进行外扩散。在瞬变相中靠近装置表面的化合物A和B的溶解部分将非常迅速地从系统中扩散出来从而导致初始突释。同时地，内部浓度梯度开始形成并且在图16中说明了稳态位置。
不受理论的限制而期望在释放过程中在核心中的活性物A的浓度将仍然与饱和浓度相等或非常接近饱和浓度。从核心中的外扩散将导致核心中的浓度局部减少，从而产生一种驱动力使晶体遍及所述核心分散以在聚合物基质中溶解。因此，由于扩散而带来的溶解的活性物A的浓度的减少容易地通过晶体进入溶解状态抗衡并且浓度梯度将在中间和表层上形成。
基于类似的论据，期望活性物B将仅仅在表层上形成浓度梯度。因此，在稳态中活性物A和活性物B的扩散距离是不同的，并且在尺寸中的变化和/或表层和中间层的组成将提供一种手段以调准绝对释放速率以及其中被所述系统释放的活性物A和B的比例。
因此，本发明提供了一种三层设计的药物递送系统，从所述药物递送系统中可以相互独立地释放两个活性化合物，特别是药学上的活性化合物。本发明特别用于同时释放两个药学上的活性化合物，所述活性化合物在热塑性的聚合物(诸如，EVA聚合物)中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需释放模式，因此在聚合物基质中不可避免地以它们的固体(结晶)形式存在。
本发明的另一个目的是增加药物递送系统中所使用的药品的效力并且使残余的药物含量在使用过的系统中最小化。
通过它的另一个方面，本发明提供了一种避孕的方法，所述方法利用本发明的药物递送系统，特别是阴道环。
通过它的又另一个方面，本发明提供了一种激素替代疗法的方法，所述方法利用本发明的药物递送系统，特别是阴道环。
根据另一个实施方案，提供了一种同时提供避孕并且治疗或预防性传播疾病的方法。
通过本发明的另一个方面，还提供了一种制备本发明的三层药物递送系统的方法。
附图说明
如在实施例中所描述地，图1A、1B和1C分别显示变体A、B和C的三层纤维的横截面。
图2显示变体A1-A4的环设计的体外醋酸诺美孕酮(在下文中亦称作NOMAc)释放特征。
图3显示变体A1-A4的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图4显示变体B1和B2的环设计的体外NOMAc和雌二醇(E2)释放特征。
图5A和5B显示变体B3-B11的环设计的体外NOMAc释放特征。
图6A和6B显示变体B3-B11的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图7显示变体C1-C4的环设计的体外NOMAc释放特征。
图8显示变体C1-C4的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图9显示变体C5-C7的环设计的体外NOMAc释放特征。
图10显示变体C5-C7的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图11显示从变体B3的环设计的体外NOMAC释放特征来测定用于计算药品效力的耗尽点地。
图12显示从变体C5的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征来测定用于计算药品效力的耗尽点。
图13显示改变依托孕烯浓度对仅仅含有溶解的甾族化合物的两层系统(
Figure GPA00001103916000071
和如在WO2005/089723所描述的环)的释放特征的影响。
图14显示三层纤维的示意的横截面。
图15显示图14纤维的内部浓度梯度在图中的再分布和均化。
图16是在稳态条件下完全形成的浓度梯度的具体说明。
图17显示变体D1-D3的环设计的体外屈螺酮(Drosperinone)(DPN)释放特征。
图18显示变体D1-D3的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图19显示变体F1-F3的环设计的体外左炔诺孕酮(Levonogestrel)(LNG)释放特征。
图20显示变体F1-F3的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图21显示变体G1-G3的环设计的体外依托孕烯(ETO)释放特征。
图22显示变体G1-G3的环设计的体外雌二醇(E2)释放特征。
图23显示从还含有利培酮的三层环装置中的体外米氮平释放特征。
图24显示从还含有米氮平的三层环装置中的体外利培酮释放特征。
图25显示包含被载药核心-层(深灰色)覆盖的不含药的核心层(白色)、载药的中间层(浅灰色)和不含药的表层(白色)的系统。
图26显示包含载药的核心层(深灰色)、不含药的中间层(白色)、载药的中间层(浅灰色)和不含药的表层(白色)的系统。
发明详述
本发明提供了含有至少一个隔室的药物递送系统，所述药物递送系统由下述三层组成：(i)基于聚合物的核心层、(ii)基于聚合物的中间层和(iii)覆盖该中间层的基于聚合物的表层，其中所述核心层包含第一药物化合物(药物或活性物)的晶体并且其中所述聚合物中间层包含第二药物化合物的晶体。
在本发明的第一实施方案中，核心层形成药物递送系统的核心。在一个可供选择的实施方案，药物递送系统包含被核心层覆盖的另外的不含药的核心。
因此，在制备过程中，药物晶体在单层中不分散，但是活性物A和B的晶体在两个隔离的层中分散。一部分活性物A和B将在聚合物中溶解直到达到饱和浓度并且同时内扩散与内部浓度梯度达到平衡。活性物A和B的晶体是固定的，并且因此所述活性物A和B的晶体空间隔离地停留在它们最初装载的层中。
预期同时释放两种活性化合物的药物递送系统的释放动力学的特征在于两个基本属性；其中两种化合物从递送系统中被释放的绝对速率和其中这些化合物被释放的相互比例(mutual ratio)。活性物A和B从递送系统中的绝对释放速率可通过调整表层厚度加以调准。但是，其中这些化合物被释放的比例将基本上仍不受表层厚度变化的影响，其原因是调整所述表层厚度同样影响化合物A和B的扩散路程。
用于调准两种化合物从相同隔室中独立释放的已知溶液(EP 876815、WO2005/089723和WO2004/103336)是不适合的，其原因在于这些溶液是基于至少一种化合物是完全溶解在递送系统中的属性。明显地，对于含有均部分以结晶形式存在的两种活性物的本发明的系统而言，事实并非如此。为此，不得不考虑一种用于调整相互释放比例的新的且可供选择的机制。
在新概念中，独立调整两种活性物从相同隔室中释放是通过为活性物A和B建立不同的扩散路程来实现。为此，A和B被装载在两个隔离层的相同隔室中。在活性化合物A和B的晶体分别被装载在核心层和中间层中的递送系统中，化合物A将在中间层和表层二者上形成浓度梯度，而活性物B将仅仅在表层上形成浓度梯度。化合物A和B的不同的扩散距离提供了一种手段以独立调整其中这些化合物从所述系统中被释放的比例。
在核心层中所装载的化合物的扩散距离可通过改变中间层厚来调整。因此，通过改变所述中间层的厚度(通过减少或增加所述中间层的厚度)可以向上或向下调准核心层中所装载的化合物的释放速率。但是，在中间层中所装载的化合物的扩散路程基本上仍没有变化，并且因此释放速率也基本上仍不受影响。因此，可改变核心层中所装载的药物化合物的释放速率而不影响中间层中所装载的药物化合物的释放速率，并且因此可朝着所需的比例调整所述释放比例。一旦获得所需的释放比例，可通过选择恰当的表层厚度来调整绝对释放速率。
彻底改变释放比例的另一个可能是颠倒核心层和中间层中的药物装载。可将活性物B装载在核心层中并且将活性物A装载在中间层中，而不是将A装载在核心层中并且将B装载在中间层中。一种调准释放比例的另外的手段是利用用于中间层不同聚合级。
在核心层中所装载的药物的扩散路程穿过中间层和表层。但是所述中间层的组成并非恒定的。在使用或体外释放的测试过程中，在中间层所装载的固体颗粒的大小和浓度将逐渐减少至最初含量和粒度的一小部分。令人惊讶地是发现了在核心中所装载的药物化合物(其扩散穿过组成可变的层)的释放速率未受到主要影响并且基本上保持零级。
本发明的另一个目的是增加药物递送系统的效力，这意味着在使用后系统中较低的残余的药物含量。在使用本发明递送系统中的药物A和药物B二者之后，残余的含量被限制到低于(less ten)宣称量的20-40wt％。这相对于含有仅仅为溶解形式的药物的递送系统(EP 876815、
Figure GPA00001103916000091
和WO2005/089723)或含有至少一个完全溶解的活性物的系统(WO2004/103336)的现有技术是非常显著的改善。例如，使用之后在
Figure GPA00001103916000092
中的依托孕烯和炔雌醇的残余的药物含量分别是约78wt％和88wt％。对于如在W02004/103336中所描述的三层环而言，(完全地)溶解的化合物的药品效力相对于
Figure GPA00001103916000093
并未得到改善。
不受理论的限制，根据递送系统中稳定的浓度梯度可以理解本发明递送系统的改善的效力。新的递送系统包含两种化合物的晶体，并且由于从所述系统中扩散因此两种药物的溶解浓度的减少将通过晶体进入溶解状态而被抗衡。这意味着在(半)稳态释放过程中，浓度梯度基本上保持恒定，只要晶体的溶解速率与药物从系统中运输协力作用。
虽然存在下述事实，即在本发明中所使用的化合物在聚合物基质中均以它们的固(晶)态存在，其原因是它们在热塑性的聚合物中具有相对低的溶解度和/或在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放比例和/或释放速率，从而不可避免地以晶态存在，但是本发明的这个三层药物递送系统的本质在于提供了相互独立地调整两种药学上的活性化合物的释放速率的可能性。
纤维可由三层组成，但是还可包含一个或更多个另外的层。另外的层的实例可以是被含药的核心层覆盖的不含药的核心。不含药的核心对于药物递送系统的效力是有利的。所述核心主要起对纤维提供它的预定厚度的作用，这意味着所述核心包含大的体积。大的核心贮库(在三层设计中)将以使结晶材料存在和保持存在的程度包含药品。这意味着需要大大过量的药品。在存在另外的不含药的核心(四层)情况下，内部含药层必须含有更高浓度的药品，而不影响释放速率。由于所述更高的浓度，平均扩散路程更短并且释放速率甚至可更加恒定。因此，可获得更高的药品效力而不显著影响释放特征。
在另一个实施方案中，在含药层之间可包含另外的层。这可用作为一种另外的手段以区分核心层和中间壳中所装载的化合物的扩散路程。
根据本发明，可能有不同的其它的结构，条件是至少两层是含药的并且在这些层中的活性化合物至少部分地以固态存在。
本发明的药物递送系统可在任何哺乳动物，特别是雌性哺乳动物中使用。在一个具体的实施方案中，所述哺乳动物是女性。
本发明的药物递送系统可以以由多层或三层纤维制成的不同形式提供，所述纤维包含含药的核心层、含药的中间层和不含药的表层。所述核心层可以是核心或覆盖不含药的核心。合适的形式包含基本上环状的形式、棒状、T形等等。
术语″基本上环状的形式″应被理解为涵盖除环状装置之外的任何其它适用于阴道给药的基本上环状的结构，诸如，例如具有卷曲表面的螺旋盘绕的螺旋状和环状装置。植入物通常具有棒状形式，而子宫内系统一般为T形。
所需的释放比例取决于尝试要经本发明的药物递送装置应用的适应症，诸如，但不限于避孕或激素替代疗法。
通过下述步骤实现提供在本发明药物递送系统中使用的纤维：(1)所述纤维的核心装载有固体(结晶)形式的第一(药学上的)活性化合物并且(2)所述纤维的中间层装载有固体形式的第二药学上的活性化合物，由此提供其中两种化合物在物理上的隔离并且在两个不同层(即，核心和中间层)中以它们的固体形式存在的纤维。一旦达到平衡，所述两种药学上的活性化合物的溶解部分将遍及存在于所有层中的纤维。药品二者的固体部分仍然隔离。
在本发明的一个具体实施方案中，(药学上的)活性化合物在热塑性的聚合物，诸如，EVA聚合物中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放比例。在本发明的一个更具体的实施方案中，两种药学上的活性化合物是甾族化合物。
但是，本发明可用于释放需要同时和以特定比例给药的其它活性化合物。
作为本发明的优选的实施方案的一个实例，尽管本发明同样考虑了非甾族化合物和其它形式药物递送系统，但是下述段落涉及阴道环和甾族化合物。
通过聚合物中甾族化合物的溶解度和扩散系数影响甾族化合物从环中的释放。在一个在聚合物基质中具有相对低的溶解度和在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放模式的甾族化合物的具体实例中，所述甾族化合物将以它们的固体形式并入到基质并且将溶解在聚合物基质中直到达到饱和。在这样的系统中，不能自由选择溶解浓度，但是所述溶解浓度与饱和浓度相等。
因此，不能使用甾族化合物装载将释放调准至所需速率，其原因是由于甾族化合物浓度将仍与饱和浓度相等，改变所述甾族化合物装载将不会产生更高或更低的溶解的甾族化合物的浓度。表层厚度的变化对相互独立地调整一种以上的这种药学上的活性化合物的作用有限，其原因是增加或减少表层厚度通常在相同方向影响两种化合物的释放。
在将环放到槽中之后，甾族化合物开始从环中扩散并且溶解在聚合物基质中的甾族化合物的浓度将轻微下降。作为其结果，固体甾族化合物将开始溶解。因此，由于从环中的扩散性运输从而使得浓度梯度的减少被以固体形式存在的甾族化合物的溶解所抗衡。
因此，本发明的三层阴道环的概念是：(1)核心载有第一甾族化合物(A)，所述第一甾族化合物(A)在EVA聚合物中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需释放特征；和(2)中间层装载有第二甾族化合物(B)，所述第二甾族化合物(B)在EVA聚合物中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放特征。因此，化合物A和化合物B二者均以固态在聚合物基质中存在。
正如所理解地，通过将化合物分别放置在两个不同层中获得了甾族化合物A和甾族化合物B的所需的释放速率。可通过改变厚度和/或改变EVA聚合物中间层的等级来进一步调整所述释放速率。
本发明的三层阴道环可被设计为在化合物A和化合物B的平均释放速率之间提供不同的比例。通过改变化合物的位置(即通过在核心装载化合物A并且在中间层装载化合物B或反之亦然)可影响在甾族化合物的平均释放速率之间的比例。可通过改变中间层厚度和/或改变中间层聚合级来进一步调整所述释放比例。
另外，预期按照某种预置的释放说明书同时释放两种化合物而进行环的最优化，需要调整其中两种药物化合物(A和B)被释放的相对比例的可能性以及调准其中化合物被每天释放的绝对速率的可能性。
在另一方面，如果在聚合物基质中均具有相对低的溶解度的两种甾族化合物被一起相对高地装载在一个单层中(即，在中间层或在核心中)，结果是二者均以它们的固(晶)态存在，那么释放速率将主要由聚合物基质中的甾族化合物的溶解度和扩散率来控制。在这种情况下，仅仅偶然时(shear coincidence)将获得所需的释放比例。
本发明的阴道环可通过挤出(诸如，共同挤出和/或混合挤出)的已知过程来制备。载药的核心、载药的中间层和不含药的外层全部共同挤出。因此，所获得的纤维被切割成所需长度的小块，并且以任何合适的方式将每个小块组装成环状的装置。然后，任选在消毒或净化之后将所述环填充到例如合适的小药囊中。
本发明的阴道环还可通过使用多级注射成型(Woolfson等(1999)，J of Contr.Release 61：319-328；Malcolm等(2003)，J. Contr.Release 91：355-364；Woolfson等(2003)，J.Contr.Release 91：465-476)来制备。
在实践本发明中，可使用的热塑性的聚合物大体上可以是适合于药用的任何热塑性的聚合物或弹性体材料，诸如，低密度聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚醚聚氨酯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物和聚硅氧烷。在一个具体的实施方案中，由于其极佳的机械和物理性能使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(聚-EVA)。聚-EVA材料可用于核心、中间层以及表层并且可以是任何商购的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，诸如，商品名为：Elvax、Evatane、Lupolen、Movriton、Ulrathene、Ateva和Vestypar的可用产品。
在一个实施方案中，核心和中间层均由相同的聚合级制成。在另一个实施方案中，核心和中间层并非由相同的聚合级制成。对核心和中间层选择不同的聚合级，提供了一种手段以调节药物化合物从药物递送系统中的释放速率并且提供了本发明系统的细调的灵活性。
本发明的阴道环可以以任何需要的大小来制备。同样适用于其它形状。
在一个实施方案中，环具有50-60mm的外径(外周长)并且在另一个实施方案中是52-56mm；横截面直径是约2.5-6.0mm，在一个具体的实施方案中是约3.0-4.5mm，在另一个实施方案中是约3.5-4.0mm，在又另一个实施方案中阴道环的横截面直径是4.0mm。
合适的植入物具有1-6cm的长度和1-4mm的直径，优选为1-5cm的长度和1-3mm的直径，更优选为2-5cm的长度和1.5-2.5mm的横截面直径。
子宫内系统(IUS)是含药子宫内装置。它们可以采取不同形状。在一个实施方案中，激素装载部分由本发明的纤维组成。在一个另外的实施方案中，所述系统是是T形。然后，激素被装载在主干和/或所述系统的臂中。此外，这种子宫内系统可包含含有激素装载纤维的载体。
IUS的药物贮库的尺寸通常在具有1-4.5mm的直径的1-3.6cm的长度之间，优选在1-3.6cm的长度和1.5-3.6mm的直径之间，更优选在2-3.6cm的长度和1.5-2.5mm的直径之间，还更优选在2.5-3.1cm的长度和2.0-2.3mm的直径之间变化。所述T部分的两者之一或两者可含药。
本发明的另一个目的是增加药物递送系统(诸如，阴道环)中所使用的药品的效力，并且使得在使用过的系统中残余的药物含量最小化。在使用后，本发明的环系统中的药物A和药物B二者的残余的含量可被最小化至约45wt％或低于所装载的量。具体地，它可被减少至约20-35重量％。
本发明的一个目的是还提供改善的阴道环，其中除了用于例如避孕或激素替代的甾族化合物之外，中间层和/或核心还包含抗微生物剂(例如为了同时治疗和/或预防性传播疾病(STDs)，诸如，HIV、疱疹、衣原体和淋病)。
在本发明的环的实施方案中，体表面(环的外表面)大于800mm2、和在另一个实施方案中大于1000mm2并且典型地大约为1700-2200mm2，尽管明显更大的表面可能具有某些基本上为环状的形式(例如，螺旋盘绕的螺旋形)，条件是阴道环的设计(物理尺寸)并不会为受试人类或动物带来不便。
有时候可能需要添加第二隔室，所述隔室是安慰剂隔室或装载有一个或多个其它药物的隔室。这种额外的隔室是给予除甾族化合物之外的抗微生物药物以治疗和/或预防STDs，例如，AIDS、衣原体、疱疹和淋病所必需的。
任何抗微生物药物可以被并入到本发明的药物递送系统，特别是阴道环中(在中间层和/或在核心和/或在另外的隔室中)。所述抗微生物药物可以是任何抗菌药物，例如，任何抗生素、任何抗病毒剂、任何抗真菌剂或任何抗原生动物剂。考虑并入本发明的阴道环的一个抗微生物药物的实例是扁桃酸缩合聚合物(Zanefeld等(2002)，Fertility和Sterility 78(5)：1107-1115)。另一个实例是达匹韦林(4-[[4-[2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈)。
本发明的阴道环和所有其它的药物递送系统是物理上稳定的。
如本文所使用地，物理上稳定的药物递送系统(例如，环)是可以在约18℃-40℃储存至少约半年至一年，而在阴道环的表层的表面上不形成甾族化合物晶体的系统。
本发明的阴道环主要是被设计用于避孕用途，但是所述环还可以在某些条件下在HRT(激素替代疗法)、调节卵巢功能等等中使用。植入物也适用于避孕用途并且可更加便利，其原因是它们可在体内保持数年而无需每日、每周或每月顺应于摄入计划。
本发明的药物递送系统，特别是阴道环，还可用于同时提供避孕和对抗微生物疾病。待治疗和/或预防的微生物感染可以是任何细菌、病毒、真菌或，原生动物感染。具体地，性传播疾病，例如，HIV、衣原体、淋病或疱疹可通过将抗微生物剂并入到本发明的系统中来治疗。
本发明的另一个目的是提供一种避孕的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道内保留延长的时间段。植入物不在阴道内定位而是被皮下引入，例如臂中下引入。因此，含有植入物的避孕的方法包括使本发明的药物递送系统在雌性皮下定位并且使所述系统在所述雌性中保留延长的时间段。
如本文中所使用的环状系统的″延长的时间段″可以是从约7天至约365天中的任何时间。在一个实施方案中，所述时间段是约21天。在另一个实施方案中，所述时间段是约24天。在又另一个实施方案中，所述时间段可与历月一致并且是22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天，取决于特定的历月以及所需的无环时间段(这通常将是0至最多7天)。
在另一个实施方案中，时间段是约7、14、22、23、25、26、27、28、29、30、31、42、48、59、60、61、62、63、72、84、90、91、92、96、105、120、126、144、147、151、152、153、168、181、182、184、189、192、210、212、213、214、216、231、240、252、264、273、274、288、294、304、305、312、315、334、335、336、357、360、365或366天。
对于植入物，″延长的时间段″可以更长并且在7天至5年，特别是7天至1年或7天至2年或7天至3年或7天至4年或7天至5年之间变化。
对于I US，″延长的时间段″可在7天和5年之间，特别是7天至1年之间或7天至2年之间或7天至3年之间或7天至4年之间或7天至5年之间变化。
对于在阴道中使用，本发明的药物递送装置特别是环状的，例如，环、螺旋线圈和弹簧，或T形，特别是IUS。植入物在皮下，特别是在臂中使用。
本发明进一步提供了一种避孕的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约21天的步骤。
本发明进一步提供了一种避孕的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位的并且使所述系统在所述阴道中保留至少约24天的步骤。
本发明进一步提供了一种避孕的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约28天的步骤。
本发明进一步提供了一种避孕的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约一个历月(在28天至31天变化，取决于所述历月)的步骤。
本发明的另一个目的是提供一种同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约21天的步骤。
本发明的另一个目的是提供同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约24天的步骤。
本发明进一步提供了同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约28天的步骤。
本发明进一步提供了同时提供避孕和治疗或预防性传播疾病的方法，所述方法包括使本发明的药物递送系统在雌性阴道中定位并且使所述系统在所述阴道中保留至少约一个历月(在28天至31天变化，取决于所述历月)的步骤。
在一个实施方案中，在约21天后取出被放置在阴道中的药物递送系统，特别是阴道环或任何其它的基本上为环状的形式，持续一周以允许月经。在另一个实施方案中，在约24天后取出药物递送系统，持续约4天以允许月经。
在另一个实施方案中，在约22、23、25、26、27、28、29、30、31、42、48、59、60、61、62、63、72、84、90、91、92、96、105、120、126、144、147、151、152、153、168、181、182、184、189、192、210、212、213、214、216、231、240、252、264、273、274、288、294、304、305、312、315、334、335、336、357、360、365或366天后取出药物递送系统，持续一定时间段以允许月经。在考虑到的月经的时间段之后，新的本发明的药物递送系统被插入到雌性阴道从而在下一个或多个雌性周期中提供避孕。
在另一个实施方案中，在不考虑允许月经的时间段的情况下，药物递送系统被迅速更换。
在一个特定的实施方案中，本发明的药物递送系统可以在如通过参考全文并入本文的WO2007/001888中所描述的日程方案(calendarregimen)中使用。
在另一个实施方案中，本发明的药物递送系统可以在延长的方案中使用，即，在例如，21天后或在例如，24天后取出环之后，在第二天插入下一个环，而不考虑月经的时间段。这种延长的方案是本领域公知的(参考例如，Davies等，Contraception 46、269-278(1992))。
本发明进一步构想了本发明的药物递送系统在制备避孕试剂盒中的用途。
本发明进一步涵盖本发明的药物递送系统在制备激素替代疗法的治疗中的用途。
本发明还提供了本发明的药物递送系统在制备联合制备物中的用途，所述联合制备物提供避孕并且治疗和/或预防性传播疾病，诸如，例如AIDS、疱疹、衣原体和淋病。
在本发明的一个实施方案中，两种药学上的活性化合物是甾族化合物。在本发明的一个具体的实施方案中，甾族化合物之一是孕激素甾族化合物并且另一个甾族化合物是雌激素甾族化合物。
本发明的孕激素甾族化合物可以是任何合适的孕激素，所述合适的孕激素在热塑性的聚合物(诸如，EVA聚合物)中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放比例。这种孕激素甾族化合物的实例包括，但不限于，醋酸诺美孕酮(NOMAc)、天然孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、已酸孕诺酮、地美孕酮、普美孕酮、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、曲美孕酮、炔诺(Norethistherone)酮(＝炔诺酮(Aorethindrone))、醋酸炔诺酮、利奈孕酮、醋酸炔诺醇(ethinodiol acetate)、异炔诺酮(norethinodrel)、炔诺孕酮、诺孕酯、地诺孕素、依托孕烯、左炔诺孕酮、屈螺酮、或具有孕激素活性的任何其它的合适的甾族化合物。
本发明的雌激素甾族化合物可以是任何合适的雌激素，所述合适的雌激素在EVA聚合物中具有相对低的溶解度并且在聚合物基质中需要相对高的装载以获得所需的释放比例。雌激素甾族化合物的实例包括，但不限于，雌二醇(E2)、炔雌醇(EE)、雌三醇、雌四醇(E4)或其酯，其假多晶型物、其药学上可接受的溶剂化物、其水合物或其半水合物，诸如，但不限于，雌二醇半水合物，或具有雌激素活性的任何其它的合适的甾族化合物。
在本发明的一个特定的实施方案中，孕激素是醋酸诺美孕酮(NOMAc)并且雌激素是雌二醇(E2)或其水合物，例如，雌二醇半水合物。
在本发明的一个实施方案中，孕激素以约10-70重量％存在于中间层并且雌激素以约3-70重量％存在于核心。在本发明的一个特定的实施方案中，醋酸诺美孕酮(NOMAc)以约20-60重量％存在于中间层。在另一个特定的实施方案中，醋酸诺美孕酮(NOMAc)以约35-60重量％存在于中间层。在又另一个实施方案中，雌二醇(E2)以约3-20重量％存在于核心。在还另一个特定的实施方案中，雌二醇(E2)以约4.5-9重量％存在于核心。
在本发明的另一个实施方案中，雌激素以约3-70重量％存在于中间层并且孕激素以约5-70重量％存在于核心。在本发明的一个特定的实施方案中，雌二醇(E2)以约3-27重量％存在于中间层。雌二醇(E2)以约9-27重量％存在于中间层。在还另一个实施方案中，雌二醇(E2)以约4-15重量％存在于中间层。在又另一个实施方案中，醋酸诺美孕酮(NOMAc)以约5-35重量％存在于核心。在一个特定的实施方案中，醋酸诺美孕酮(NOMAc)以约35重量％存在于核心。在还另一个实施方案中，醋酸诺美孕酮(NOMAc)以约5-15重量％存在于核心。
本发明的三层阴道环可被设计为在孕激素甾族化合物和雌激素甾族化合物的平均释放速率之间提供不同的比例。通过改变甾族化合物的位置，即，通过在核心中装载孕激素并且在中间层中装载雌激素或反之亦然，可显著影响平均释放速率之间的比例。在一个特定的实施方案，孕激素是醋酸诺美孕酮(NOMAc)，雌激素是雌二醇(E2)并且在醋酸诺美孕酮(NOMAc)和雌二醇(E2)之间的平均释放比例可在约0.6-约28之间变化。
除了甾族化合物之外，非甾族化合物也可被包括在本发明的药物递送系统之中，特别是以特定比例给予两种或多种活性化合物。
本发明还提供了一种制备用于制成本发明的药物递送系统的三层纤维的方法，包括：
(i)生产装载(含药)均匀的聚合物核心颗粒
(ii)生产装载(含药)均匀的聚合物中间层颗粒；以及
(iii)共同挤出所述核心颗粒和所述中间层颗粒以及聚合物表层颗粒以形成三层纤维。
生产装载(含药)均匀的聚合物核心颗粒，包括：
a)研磨核心聚合物；
b)干粉混合研磨的聚合物以及要装载在核心中的活性化合物；
c)混合挤出步骤(b)所得到的粉末混合物；
d)将所得的装载的聚合物长条切割成颗粒，由此获得核心颗粒；
e)用润滑剂润滑所述核心颗粒。
生产装载(含药)均匀的聚合物中间层颗粒，包括：
a)研磨中间层聚合物；
b)干粉混合研磨的聚合物以及要装载在中间层中的活性化合物；
c)混合挤出步骤(b)所得到的粉末混合物；
d)将所得的装载的聚合物长条切割成颗粒，由此获得中间层颗；
e)用润滑剂润滑所述中间层颗粒。
本发明在下述实施例中进一步描述，所述实施例并未以任何方式限制本发明要求的保护范围。
实施例
实施例1-三层环的制备
制备了许多种三层纤维(A1-A4、B1-B11和C1-C7)。所述纤维从单个3.6mm的毛细管被拉长至4.0mm。
为了通过聚合物均匀地混合活性成分醋酸诺美孕酮(NOMAc)和雌二醇半水合物，进行了两个随后的混合步骤。在第一个步骤中，进行干粉混合活性化合物和聚合物(EVA 28或33)粉末。在不锈钢圆筒中使用具有约47rpm的固定旋转速度的Rhonrad(桶箍原理)混合所述活性化合物以及聚合物粉末60分钟。对不同的活性物层，通过混合所述聚合物和所述活性化合物进行第一个粉末混合步骤。然后，使用25mm的同向旋转双螺杆混合挤出机(Berstorff ZE25)混合挤出均匀的粉末混合物，并且使用IPS制粒机将所得的含药聚合物切割成颗粒。根据所述过程，制备八(8)个活性颗粒批次。
在制粒后，除了颗粒V之外，所有批次用0.1wt％的硬脂酸镁润滑以促进三共同挤出(trico-extrusion)。通过将50wt％的颗粒U与50wt％的安慰剂EVA 28混合制备批次V。在下述表1A和1B中描述了使用共同挤出过程用于制备三层纤维的颗粒批次的组成。
表1A：由EVA 28聚合物制成的活性颗粒的组成
  材料   活性颗粒S   活性颗粒T   活性颗粒U   活性颗粒V
  目的   核心或中间颗粒   中间颗粒   核心或中间颗粒   核心颗粒
  醋酸诺美孕酮   35wt％   60wt％   -   -
  雌二醇   --   -   9wt％   4.5wt％
  EVA 28   64.9wt％   39.9wt％   90.9wt％   95.45wt％
  硬脂酸镁   0.1wt％   0.1wt％   0.1wt％   0.05wt％
  总计   100.0wt％   100.0wt％   100.0wt％   100.0wt％
表1B：由EVA 33聚合物制成的活性颗粒的组成
  材料   活性颗粒W   活性颗粒X   活性颗粒Y   活性颗粒Z
  目的   中间颗粒   核心或中间颗粒   核心或中间颗粒   中间颗粒
  醋酸诺美孕酮   35wt％   35wt％   -   -
  雌二醇   9wt％   -   9wt％   27wt％
  EVA 33   55.9wt％   64.9wt％   90.9wt％   72.9wt％
  硬脂酸镁   0.1wt％   0.1wt％   0.1wt％   0.1wt％
  总计   100.0wt％   10O.0wt％   100.0wt％   100.0wt％
三层共同挤出
使用Fourne Trico挤出机(18/18/15mm螺杆)用于三层纤维的共同挤出。两台18mm挤出机加工核心和中间材料，而15mm挤出机用于加工表层的层。所述三台挤出机通过具有3个独立的纺丝泵的3-隔室旋压膜连接。这些泵用于控制三个聚合物的熔体的体积流速。通过控制体积流速调整所有三层的层厚。所述三个聚合物的熔体流动在喷丝头合并以形成3层纤维。使用3.6mm的毛细管。目的纤维的直径是4.0mm并且在110℃以1m/min的速度挤出所有纤维。
在6个纤维小块上检测纤维尺寸(外径，中间厚度和表层厚度)。借助于激光测厚设备测定外径。通过显微镜(Jena)测定层厚。
制备下述纤维批次：
表2：纤维尺寸
  变体   表层厚度[μm]   表层材料(安慰剂)   中间层厚度[μm]   中间材料   核心材料   纤维直径[mm]
  A1   50   EVA 28   100   W   EVA 28(安慰剂)   4.00
  A2   150   EVA 28   100   W   EVA 28(安慰剂)   4.00
  A3   50   EVA 15   100   W   EVA 28(安慰剂)   4.00
  A4   50   EVA 9   100   W   EVA 28(安慰剂)   4.00
  B1   50   EVA 28   100   X   Y   4.00
  B2   150   EVA 28   100   X   Y   4.00
  B3   100   EVA 28   75   S   U   4.00
  B4   100   EVA 28   100   S   U   4.00
  B5   100   EVA 28   400   S   U   4.00
  B6   100   EVA 28   800   S   U   4.00
  B7   150   EVA 28   75   S   U   4.00
  B8   150   EVA 28   100   S   U   4.00
  B9   250   EVA 28   75   S   U   4.00
  B10   100   EVA 28   75   S   V   4.00
  B11   100   EVA 28   100   T   U   4.00
  C1   50   EVA 28   100   Y   X   4.00
  C2   150   EVA 28   100   Y   X   4.00
  C3   50   EVA 28   200   Y   X   4.00
  C4   150   EVA 28   100   Z   X   4.00
  C5   100   EVA 28   100   U   S   4.00
  C6   100   EVA 28   400   U   S   4.00
  C7   100   EVA 28   800   U   S   4.00
分别在图1A、图1B和1C中提供了变体A、B和C的三轴向横截面的典型的实施例的照片。
切割和组装
在共同挤出之后，将三层纤维批次A1-A4、B1、B2、C1-C4切割成157mm的小块。使用Loctite聚烯烃胶合试剂盒(Loctie 406+Loctite 770)通过将纤维末端胶合在一起形成环。
将三层纤维批次B3-B11和C5-7切割成157mm的小块，然后在115℃的熔接温度和17秒的熔接时间用无闪光熔接机(flash freewelding machine)(CCM)熔接所述小块。
实施例2-体外NOMAc和雌二醇的释放速率
体外释放速率
在表3A和图2-4、7和8显示部分由EVA 33制成的环的体外释放的结果。图2显示变体A的环设计的体外NOMAc释放特征。图3显示变体A的环设计的体外雌二醇释放特征。图4显示变体B1-B2的环设计的体外NOMAc和雌二醇释放特征。图7显示变体C1-C4的环设计的体外NOMAc释放特征。图8显示变体C1-C4的环设计的体外雌二醇释放特征。表3A显示从环变体A的四(4)个样品中、从环变体B的两(2)个样品中和从环变体C的四(4)个样品中的释放速率。
表3A：在含EVA 33的水/十二烷基硫酸钠(SLS)(0.9％)的系统中的体外NOMAc和雌二醇的释放速率
Figure GPA00001103916000241
在表3B和图5、6、9和10中显示完全由EVA 28组成的环的体外释放的结果。图5A和5B显示变体B3-B11的环设计的体外NOMAc释放特征。图6A和6B显示变体B3-B11的环设计的体外雌二醇释放特征。图9显示变体C5-C7的环设计的体外NOMAc释放特征。图10显示变体C5-C7的环设计的体外雌二醇释放特征。表3B显示从完全由EVA28组成的环变体B的九(9)个样品中的释放速率和从完全由EVA28组成的环变体C的三(3)个样品中的释放速率。
表3B：在含EVA 28的水/十二烷基硫酸钠(SLS)(0.9％)的系统中体外NOMAc和雌二醇的释放速率
Figure GPA00001103916000251
在NOMAc和雌二醇之间的释放比例
在表4A和4B中提供了在变体A、B和C的两个药品之间的比例。
在表4A的环中，通过用NOMAc的平均体外释放速率(第2-5天)除以雌二醇的平均释放速率测定在两个药品之间的比例。在表4B的环(完全由EVA28组成)中，通过除从第2-14天的平均释放速率测定比例。
表4A：在由EVA 33组成的环中在体外NOMAc和雌二醇释放速率之间的释放比例
  批次   NOMAc在第2-5天的平均释放[μg/天]   雌二醇在第2-5天的平均释放[μg/天]   在NOMAc和雌二醇之间的配给量
  A1   5095   2030   2.5
  A2   2260   1531   1.5
  A3   1181   739   1.6
  A4   313   146   2.1
  B1   4050   625   6.5
  B2   1833   404   4.5
  C1   2245   1256   1.8
  C2   1469   722   2.0
  C3   1664   1490   1.1
  C4   1274   599   2.1
表4B：在完全由EVA28组成的环中在体外NOMAc和雌二醇释放速率之间的释放比例
  批次   NOMAc在第2-14天的平均释放[μg/天]   雌二醇在2-14天的平均释放[μg/天]  在NOMAc和雌二醇之间的配给量(在第2-14天的释放)
  B3   2088   408  5.1
  B4   2145   347  6.2
  B5   2203   148  14.9
  B6   2186   78  28.1
  B7   1680   348  4.8
  B8   1708   294  5.8
  B9   1146   263  4.4
  B10   2097   418  5.0
  B11   2419   253  9.5
  C5   1512   603  2.5
  C6   667   620  1.1
  C7   361   637  0.6
组B和C的环设计代表其中NOMAc和雌二醇晶体是物理/空间隔离的并且在不同层中存在的制剂。在变体B1-B11中，中间层装载有NOMAc，而核心装载有雌二醇。在变体C1-C7中，中间层装载有雌二醇，而核心装载有 NOMAc。在两组中，所述活性成分以它们的固(结晶)态存在。在组B的变体中，在NOMAc和雌二醇之间的平均释放速率的比例可以增加至28.1，而在组C中的比例仍然低于2.5并且通过增加中间层厚度可以基本上减少至0.6。
本发明的药物递送装置的稳定性影响
在已经将环放到槽中之后，甾族化合物开始从环中扩散并且溶解在聚合物基质中的甾族化合物的浓度轻微下降。作为其结果，固体甾族化合物将开始溶解。因此，由于从环中的扩散性运输从而使得浓度梯度的减少被以固体形式存在的甾族化合物的溶解所抗衡。图2-10说明了这种稳定作用。在图4中的NOMAc的变体B2和雌二醇(E2)的变体B1和B2、在图7中的变体C1-C4和在图8中的变体C3-C4的释放曲线的斜坡基本上是平的，即，表明所述释放几乎是零级，也就是说，在固相溶解之前可保持甾族化合物的释放速率。
在其中EVA 28用于溶解NOMAC和雌二醇的实施例中，发现相同的趋势。在B变体中，图6中的雌二醇释放特征接近于所有实施例(B3-B11)中的零级。图5中的批次B7、B8和B9也揭示了NOMAc的基本上平的释放特征并且其它批次，尽管稍微不恒定，但仍显示出合理的恒定的释放释放特征。在变体C(C5-C7)中，图9中的NOMAC释放特征甚至在相对高的释放速率也是非常平的。
实施例3-本发明的药物递送装置的药品效力
在活性化合物主要以它们的固态存在的情况下，环的药品效力可被大大地改善。在固相被耗尽之前可保持释放速率。在图11和12中显示了甾族化合物之一开始耗尽的点的测定。释放特征显示了(接近)稳态的方案直到曲线偏转(S型曲线)进入另一个方案。这些方案的两条切线相互交叉的点被定义为耗尽点。
表5显示若干批次的药品效力(批次B3、B4、B7和C5)。
表5：一些实例批次的药品效力
  批次   耗尽点(天数)[药品]   药品装载[mg]   药品效力
  B3   14[NOMAc]   44   70
  B4   19[NOMAc]   58   68
  B7   18[NOMAc]   41   70
  C5   14[雌二醇]   12   78
从表5中的数据，可以导出在药品释放约65-80%之前基本上保持释放。在使用之后，所得的残余含量仅为20-35重量％。
实验结果的讨论
在NOMAc和雌二醇之间的体外释放速率和释放比例
变体A1-A4证实了，通过在一层中装载两种甾族化合物，NOMAc和雌二醇的释放比例相对于本发明的阴道环所获得的宽范围的释放比例被限制在较窄的限度之内。当比较实例A1、A2、A3和A4时，发现在释放比例中的一些变化；但是改变表层性能(厚度和/或聚合物)并不能提供一种可行的手段以相互独立地调准两个化合物的释放。变体A1-A4所观察到的释放比例的细小变异性(在1.5和2.5之间)与两种甾族化合物从环中的总绝对释放速率无关(表4A)。因此，除了纯属偶然之外，通过改变表层的性能不可能获得所需的最优的同时释放特征(包括最优的相对释放速率和最优的绝对释放速率二者)。
两个结晶的甾族化合物的物理隔离(通过将它们放到两个不同的层-变体B和C中)，提供了独立调准两个甾族化合物的释放速率的能力。通过变体B和C进行了例举，所述变体显示在NOMAC和E2之间的释放比例可在双方向的相当大的范围内调整(向上或向下)。
除了药品晶体被装载的位置之外，关于中间层厚度、表层厚度和聚合级别，环A1、B1和C1是相同的(表2)。变体A2、B2和C2也同样计入在内。环A1和A2是其中NOMAc和E2晶体二者均被装载在中间层中的参比环，因此所述药物晶体并非空间隔离。关于环B1和B2，在这些环以理想的方式表现时，雌二醇从B1和B2中的释放速率相对于参比环相当大地减少，其原因是雌二醇被装载在核心中从而增加了该化合物的扩散距离的事实。在另一方面，NOMAc释放将仍然不受影响(相同的扩散距离)。在实践中，变体B1和B2的表现似乎接近理想的表现方式。当环B1和B2的雌二醇释放与参比环的释放比较时，结果(表4A)揭示了雌二醇平均释放速率实际上已经非常显著地减少，B1相对于A1减少约69％并且B2相对于A2减少约74％。通过比较，NOMAc平均释放速率极少受到影响，显示B1相对于A1以及B2相对于A2均为约15-20％的适度减少。这对释放比例有很大的影响，并且表4A中的结果证实了NOMAc和雌二醇的药品晶体在不同层中的隔离显著提高了增加释放比例的能力。批次C1和C2的NOMAC释放速率相对于A1和A2大大减少，其原因是更长的扩散距离。尽管类似的扩散距离，但是雌二醇的释放速率同样也减少了(参考表4A)。这表明一旦甾族化合物从核心中扩散进入中间层，在两种甾族化合物之间存在相互作用。因为甾族化合物二者的释放速率的减少相类似，所以所述释放比例维持在约为2。
实例C3证实了在其它方向(低比例)调准释放比例的概念。此外，所述实例证实了改变中间层厚度结合药物晶体的空间隔离是一种可行的手段以调准释放速率和两个化合物之间的释放比例。环C3与环C1类似，除了中间层厚度增加一倍，因此NOMAc的扩散距离进一步增加。所述NOMAc的扩散距离的进一步增加导致NOMAc释放速率的进一步减少，并且因此释放比例的值接近1。这进一步被实例C5、C6和C7所证实。通过大大增加中间层厚度，比例甚至减少至0.6。在这些实例中，E2释放速率仍然不受影响，而NOMAC释放速率显著减少。
在完全由EVA28组成的变体B的环中观察到类似的作用。通过增加中间(NOMAC)层厚度同时保持表层厚度，在NOMAC和雌二醇之间的比例从5.1增加至28.1(批次B3-B6)，而不干扰NOMAC的绝对释放速率。仅通过增加表层厚度(实例B3、B7和B9)，在窄的带宽内保持比例(4.4-5.1)。但是，绝对释放速率实际上受到表层层厚度变化的非常大的影响。
总之，选择分散活性化合物的EVA聚合物的类型(EVA 28相对于EVA 33)对两个甾族化合物之间(对B2和B8比较)的释放比例没有明显影响。
本发明的药物递送装置的稳定性影响
实施例清楚地证实没有载药的影响(在已经达到饱和浓度之后)。改变在中间层(C2相对于C4)或核心(B3相对于B10)中的雌二醇装载并没有相当大地影响绝对释放速率，也不影响其中化合物(NOMAc和雌二醇)被释放的相对比例。同样在NOMAc浓度中的变化基本上不影响绝对释放速率，尽管观察到对比例的一些影响。
通过批次C2和C4说明了增加载药(在其中化合物以固态存在的点之上)的影响。在批次C2和C4的中间层中的雌二醇浓度分别是9wt％和27wt％(在两个实例中，雌二醇以固态存在)。尽管相当大地增加了雌二醇载药(批次C2相对于C4)，但是所述增加并未在很大程度上影响雌二醇的绝对释放速率，也不影响相对释放速率(在NOMAc和雌二醇之间的释放比例)。这个实例清楚地证实了通过溶解的药物浓度控制释放速率，在两个实例中所述浓度基本上等于聚合物中的雌二醇的饱和浓度并且载药的进一步增加并非是影响以固态存在的化合物的释放速率的有用的手段。
对其中在核心中的雌二醇装载从9wt％减少至4.5wt％的批次B3和B10(在两个实例中，雌二醇以固态存在)进行比较，证实了通过改变载药而使其高于其中雌二醇在基质中结晶出来的程度并不能调整雌二醇的释放。通过比较实例B3和B11进一步强调了不能使用载药来调准释放。在这种情况下，在中间层中的NOMAc载药从35wt％(B3)增加到60wt％(B11)并且所述增加仅对NOMAc释放速率有较小的影响。E2释放速率被减少(B3相对于B11)并且不受理论的束缚这可能是在含有约60wt％的基本上是不可渗透的药品晶体的中间层中对扩散药物分子扩散阻力增加的结果，并且由于增加了扩散路程的迂曲度从而增加了扩散距离。
本发明的药物递送装置的药品效力
在使用本发明的药物递送装置之后的残余含量仅为20-35重量％，这明显低于现有技术(US 5,989,581；WO2004/103336)中所描述的环中所存在的残余含量。对于其中甾族化合物以溶解形式存在的环(EP876 815和WO2005/089723)，需要大的贮库(核心和中间)以含有一定浓度的甾族化合物从而达到特定的绝对释放速率以及可接受的平的特征。在较少的甾族化合物溶解的情况下，仍然可通过选择适宜的表层厚度和/或表层材料来获得绝对释放速率。但是，观察到的释放特征将更陡(参考图13)。将更多甾族化合物放到环中结合保持释放速率(例如，调整表层厚度)导致低效的环。在WO2004/103336中所描述的三层环(适用于同时释放两个或多个化合物)包含至少一个完全溶解在聚合物基质中的活性化合物。与相似，所述溶解的化合物需要被过量装载以获得合理的恒定的特征，因此像
Figure GPA00001103916000312
一样，这导致了在环中装载的至少一个的活性药物的欠佳的药品效力。
实施例4-三层环的制备
制备了许多种三层纤维(D1-D3、F1-F3、G1-G3)。所述纤维从单个3.6mm的毛细管被拉长至4.0mm。
为了通过聚合物均匀地混合活性成分，进行了两个随后的混合步骤。在第一个步骤中，进行干粉混合活性化合物和聚合物(EVA 28)粉末。在不锈钢圆筒中使用具有约47rpm的固定旋转速度的Rhonrad(桶箍原理)混合所述活性化合物以及聚合物粉末60分钟。对不同的活性物层，通过混合所述聚合物和所述活性化合物进行第一个粉末混合步骤。然后，使用25mm的同向旋转双螺杆混合挤出机(BerstorffZE25)混合挤出均匀的粉末混合物，并且使用IPS制粒机将所得的含药聚合物批次切割成颗粒。根据所述过程，制备四个活性颗粒批次。
在制粒后，所有批次用0.1wt％的硬脂酸镁润滑以促进三共同挤出(trico-extrusion)。在下述表6A中描述了使用共同挤出过程用于制备三层纤维的颗粒批次的组成。
表6A
  材料  活性物   活性物含量   EVA等级
  活性颗粒J  屈螺酮(DPN)   20wt％   EVA 28
  活性颗粒K  左炔诺孕酮(LNG)   20wt％   EVA 28
  活性颗粒L  依托孕烯(ETO)   11wt％   EVA 28
  活性颗粒M  雌二醇(E2)   10wt％   EVA 28
三层共同挤出
使用Fourne Trico挤出机(18/18/15mm螺杆)用于三层纤维的共同挤出。两台18mm挤出机加工核心和中间材料，而15mm挤出机用于加工表层层。所述三台挤出机通过具有3个独立的纺丝泵的3-隔室旋压膜连接。这些泵用于控制三个聚合物的熔体的体积流速。通过控制体积流速调整所有三层的层厚。所述三个聚合物的熔体流动在喷丝头合并以形成3层纤维。使用3.6mm的毛细管。目的纤维的直径是4.0mm并且以1-2m/min的速度挤出所有纤维。
在6个纤维小块上检测纤维尺寸(外径、中间厚度和表层厚度)。借助于激光测厚设备测定外径。使用显微镜(Jena)测定层厚。
在表6B中列出了制备的纤维批次。
表6B
  变体   表层厚度[μm]   表层材料(安慰剂)   中间层厚度[μm]   中间材料   核心材料
  D1   100   EVA 28   600   J   M
  D2   50   EVA 28   600   J   M
  D3   50   EVA 28   300   J   M
  F1   100   EVA 15   500   K   M
  F2   100   EVA 15   250   K   M
  F3   50   EVA 15   250   K   M
  G1   300   EVA 15   600   L   M
  G2   300   EVA 15   200   L   M
  G3   150   EVA 15   200   L   M
切割和组装
将三层纤维批次切割成157mm的小块，然后在125℃的熔接温度用无闪光熔接机熔接所述小块。
实施例5-体外释放速率
在0.45％SLS中测定从所获得的阴道环中的体外释放速率。
在表7A-7C中列出了批次D-G的平均体外释放。
表7A
Figure GPA00001103916000331
批次D的环设计代表其中DPN和E2晶体是物理/空间隔离的并且在两个不同层中存在的制剂。D1和D2的体外释放结果(图17和18)显示所述DPN的释放可被增加，同时所述E2的释放基本上未受到影响。对D2和D3的比较显示出相反的表现方式。所述DPN的释放仍未受影响，同时E2的释放增加。这表明通过两个活性化合物的物理隔离可以独立调整所述化合物二者的释放速率。
表7B
Figure GPA00001103916000341
批次F的环设计代表其中LNG和E2晶体是物理/空间隔离的并且在两个不同层中存在的制剂。F1和F2的体外释放结果(图19和20)显示通过减少中间层的厚度可以增加所述E2的释放，同时所述LNG的释放仍然未受到影响。F3显示通过减少表层厚度可以增加所述LNG的释放。
表7C
Figure GPA00001103916000342
批次G的环设计代表其中ETO和E2晶体是物理/空间隔离的并且在两个不同层中存在的制剂。
释放比例
表8A-8C显示本发明考虑了许多种释放比例。
表8A
  批次   DPN在第2-28天的平均释放[mg/天]   E2在第2-28天的平均释放[mg/天]  在DPN和E2之间的比例(第2-28天释放)
  D1   0.943   0.124   7.60
  D2   1.24   0.133   9.32
  D3   1.23   0.238   5.17
表8B
  批次   LNG在第2-28天的平均释放[mg/天]   E2在第2-28天的平均释放[mg/天]  在LNG和E2之间的比例(第2-28天释放)
  F1   0.070   0.093   0.75
  F2   0.070   0.126   0.56
  F3   0.138   0.176   0.78
表8C
  批次   ETO在第2-28天的平均释放[mg/天]   E2在第2-28天的平均释放[mg/天]  在ETO和E2之间的比例(第2-28天释放)
  G1   0.200   0.050   4.00
  G2   0.177   0.064   2.77
  G3   0.340   0.113   3.01
实施例6-含有不含药的核心的四层纤维
纤维可由三层组成，但是可还包含一个或多个另外的层。另外的层的一个实施例可以是被含药的核心层所覆盖的不含药的核心。不含药的核心可对药物递送系统的效力有利。所述核心主要起对所述纤维提供它的预定厚度的作用，这意味着所述核心包含大的体积。一个大的核心贮库(三层设计)将以使结晶材料存在和保持存在的程度包含药品。这可能意味着需要过量的药品。在另外的不含药的核心(四层)存在的情况下，含药内层必需含有更高浓度的药品，而不影响释放速率。由于所述更高浓度，因此平均扩散路程更短，并且释放速率可能甚至更恒定。因此，获得更高的药品效力，而不显著影响释放特征。这通过由四层纤维制成的环的释放特征显示，所述释放特征与三层纤维的释放特征相同。
实施例7-本发明的非-甾族化合物的活性化合物的用途
本发明不限于使用甾族化合物。图23和图24分别显示米氮平(MIR)和利培酮(RIS)从三层受控释放装置中释放，所述三层受控释放装置含有50μm厚度的EVA 33表层、含有60％的利培酮的150μm的EVA 33中间层和含有60％的米氮平的EVA 33核心。通过调整不同层的材料和厚度可独立调准米氮平和利培酮的释放速率的比例和量。

Claims (48)

1.含有至少一个隔室的药物递送系统，所述药物递送系统包含(i)载药的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物核心层，(ii)载药的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物中间层和(iii)覆盖该中间层的不含药的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物表层，其中所述核心层装载有第一药学上的活性化合物的晶体，并且其中所述中间层装载有第二药学上的活性化合物的晶体，所述第一药学上的活性化合物是甾族化合物，且所述第二药学上的活性化合物是甾族化合物。
2.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于所述核心层形成所述药物递送系统的核心。
3.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于另外的不含药的核心被所述核心层覆盖。
4.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于另外的不含药的中间层在所述核心层和所述载药的中间层之间。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有植入物的形式。
6.根据权利要求1-4中任一项的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有环、子宫内系统、螺旋线圈的形式。
7.根据权利要求1-4中任一项的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有弹簧的形式。
8.根据权利要求5的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有基本上环状的形式并且预期用于阴道给药。
9.根据权利要求6的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有基本上环状的形式并且预期用于阴道给药。
10.根据权利要求7的药物递送系统，其特征在于所述递送系统具有基本上环状的形式并且预期用于阴道给药。
11.根据权利要求1的药物递送系统，其中所述第一药学上的活性化合物是孕激素并且所述第二药学上的活性化合物是雌激素。
12.根据权利要求1的药物递送系统，其中所述第一药学上的活性化合物是雌激素并且所述第二药学上的活性化合物是孕激素。
13.根据权利要求11-12中任一项的药物递送系统，其中所述孕激素选自：醋酸诺美孕酮、天然孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、己酸孕诺酮、地美孕酮、普美孕酮、醋酸烯诺孕酮、曲美孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、利奈孕酮、醋酸炔诺醇、异炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕酯、地诺孕素、屈螺酮和任何其它的合适的具有孕激素活性的甾族化合物。
14.根据权利要求11-12中任一项的药物递送系统，其中所述雌激素选自：雌二醇、炔雌醇、雌三醇、雌四醇、及它们的半水合物和任何其它的合适的具有雌激素活性的甾族化合物。
15.根据权利要求13的药物递送系统，其中所述孕激素是醋酸诺美孕酮。
16.根据权利要求13的药物递送系统，其中所述雌激素是雌二醇或雌二醇半水合物。
17.根据权利要求11-12中任一项的药物递送系统，其中所述孕激素是醋酸诺美孕酮并且所述雌激素是雌二醇或雌二醇半水合物。
18.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于所述核心层和所述中间层包含相同等级的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
19.根据权利要求1的药物递送系统，其特征在于所述核心和所述中间层包含不同等级的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。
20.根据权利要求13的药物递送系统，其中所述孕激素是以5-70重量％存在。
21.根据权利要求20的药物递送系统，其中所述孕激素是醋酸诺美孕酮。
22.根据权利要求21的药物递送系统，其中所述醋酸诺美孕酮是以5-35重量％存在。
23.根据权利要求21的药物递送系统，其中所述醋酸诺美孕酮是以35重量％存在。
24.根据权利要求14的药物递送系统，其中所述雌激素是以3-70重量％存在。
25.根据权利要求14的药物递送系统，其中所述雌激素是雌二醇或雌二醇半水合物。
26.根据权利要求25的药物递送系统，其中所述雌二醇是以3-27重量％存在。
27.根据权利要求25的药物递送系统，其中所述雌二醇是以9-27重量％存在。
28.根据权利要求24的药物递送系统，其中所述雌激素是雌二醇或雌二醇半水合物。
29.根据权利要求26的药物递送系统，其中所述雌二醇是以3-20重量％存在。
30.根据权利要求26的药物递送系统，其中所述雌二醇是以4.5-9重量％存在。
31.根据权利要求11的药物递送系统，其中所述孕激素是以10-70重量％存在。
32.根据权利要求31的药物递送系统，其中所述孕激素是醋酸诺美孕酮。
33.根据权利要求32的药物递送系统，其中所述醋酸诺美孕酮是以20-60重量％存在。
34.根据权利要求32的药物递送系统，其中所述醋酸诺美孕酮以35-60重量％存在。
35.根据权利要求11的药物递送系统，其特征在于所述中间层另外地包含抗微生物剂。
36.根据权利要求11的药物递送系统，其特征在于所述核心层另外地包含抗微生物剂。
37.根据前述权利要求1的药物递送系统，其特征在于所述装置包含两个隔室。
38.根据权利要求37的药物递送系统，其中所述第二隔室包含抗微生物剂。
39.权利要求1的药物递送系统在制备避孕药试剂盒中的用途。
40.权利要求1的药物递送系统在制备用于激素替代疗法的药物中的用途。
41.权利要求11-12中任一项的药物递送系统在制备用于提供避孕并且治疗和/或预防性传播疾病的联合制备物中的用途。
42.权利要求41的用途，其中所述疾病是AIDS。
43.权利要求41的用途，其中所述疾病是疱疹。
44.权利要求41的用途，其中所述疾病是衣原体。
45.权利要求41的用途，其中所述疾病是淋病。
46.一种制备权利要求1的药物递送系统的方法，包括：
(i)生产装载的均匀聚合物核心颗粒；
(ii)生产装载的均匀聚合物中间层颗粒；以及
(iii)将所述核心颗粒和所述中间层颗粒与聚合物表层颗粒共同挤出以形成所述药物递送系统。
47.根据权利要求46的方法，其中所述步骤(i)包括：
a)研磨所述核心聚合物；
b)干粉混合研磨的聚合物以及要装载在核心中的活性化合物；
c)混合挤出步骤(b)所得到的粉末混合物；
d)将所得的装载的聚合物长条切割成颗粒，由此获得核心颗粒；
e)用润滑剂润滑所述核心颗粒。
48.根据权利要求46的方法，其中所述步骤(ii)包括：
a)研磨所述中间层聚合物；
b)干粉混合研磨的聚合物以及要装载在中间层中的活性化合物；
c)混合挤出步骤(b)所得到的粉末混合物；
d)将所得的装载的聚合物长条切割成颗粒，由此获得中间层颗粒；
e)用润滑剂润滑所述中间层颗粒。
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