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CN101778826B - 作为γ分泌酶抑制剂的氮杂*衍生物 - Google Patents

作为γ分泌酶抑制剂的氮杂*衍生物 Download PDF

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CN101778826B
CN101778826B CN2008801030083A CN200880103008A CN101778826B CN 101778826 B CN101778826 B CN 101778826B CN 2008801030083 A CN2008801030083 A CN 2008801030083A CN 200880103008 A CN200880103008 A CN 200880103008A CN 101778826 B CN101778826 B CN 101778826B
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Abstract

式(I)的化合物：

Description

作为γ分泌酶抑制剂的氮杂*衍生物
以后期阶段的认知和行为衰退为特征的阿尔茨海默氏疾病已经成为显著的社会和财政问题。神经原纤维缠结和神经炎斑一般见于患有阿尔茨海默氏疾病的那些患者的与记忆和认知有关的脑区域中。这些斑也可在患有唐氏综合症，荷兰型的遗传性脑出血症和其它神经变性病症的个体的脑中发现。神经炎斑主要由淀粉状β(Aβ)肽，即淀粉状前体蛋白(APP)的毒害神经的和高度聚集性的肽链段，组成。Aβ肽是通过APP被β-分泌酶(BACE)的蛋白水解分裂，和随后被γ-分泌酶的至少一种后续C-末端分裂来形成的。因此，γ-分泌酶的抑制是用于阿尔茨海默氏疾病以及以淀粉状蛋白斑为特征的其它疾病的治疗或预防中的有吸引力的目标。被教导可用于阿尔茨海默氏疾病和其它疾病的治疗中的γ-分泌酶的抑制剂是现有技术中已知的(WO 98/28268和WO 04/080983)。本发明提供γ-分泌酶的附加抑制剂。本发明的某些化合物显示出有利的治疗指数。
本发明提供通式I的化合物：
Figure GPA00001026413000012
其中：
R1是羟基或氟；
R2是C1-C4烷基；
R3是氢或苯基；
R4是氢，苯基，或C1-C4烷基；
R5是氢或苯基；前提条件是R3，R4和R5中的一种不是氢，而另两种是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，它包括通式I的化合物和药物学上可接受的稀释剂。本发明也提供通式I化合物作为药物的用途。
在其方法各方面的一方面中，本发明涉及降低患者的淀粉状β肽的方法，该方法包括对患者施用有效量的通式I的化合物。本发明还提供通式I的化合物用于制备降低淀粉状β蛋白质的药物的用途。
在一个特殊方法实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用有效量的通式I的化合物。本发明还提供通式I的化合物用于制备治疗阿尔茨海默氏疾病的药物的用途。
本发明还提供防止或抑制阿尔茨海默氏病的进展的方法，该方法包括对需要的患者施用有效量的通式I的化合物。本发明还提供通式I的化合物用于制备药物的用途，该药物用于防止或抑制阿尔茨海默氏疾病的进展。
在以上通式中使用的一般化学术语具有它们通常的意义。例如，术语“(C1-C4烷基)”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和叔丁基。
术语“氮保护基团”指一个结构部分，它对于计划的反应条件是稳定的，但可通过与再生胺相容的试剂和反应条件选择性地除去。此类基团是现有技术中的技术人员已知的并且已描述在文献中。(参见，例如：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Chapter 7，John Wiley and Sons Inc.，(1999))。所设想的氮保护基团包括合适的氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基。
本领域中技术人员会理解，全部的通式I化合物具有在下面结构中
用“*”标记的至少3个手性中心：
Figure GPA00001026413000021
虽然本发明考虑全部个体非对映异构体，以及包括外消旋物在内的此类化合物的非对映异构体的混合物，但是通式I的化合物的优选的非对映异构体示于式(i)中：
Figure GPA00001026413000031
通式I的化合物是γ-分泌酶的有用的抑制剂，但是某些种类的化合物是优选的。下面的段落描述了此类优选的类别：
a)R1是羟基；
b)R2是甲基；
c)R4是氢或苯基；
d)R4是苯基；
e)其中R2是甲基和R4是苯基的通式I化合物；
f)其中R1是羟基，R2是甲基和R4是苯基的通式I化合物；和
g)通式(ii)的化合物：
Figure GPA00001026413000032
通式I的化合物是γ-分泌酶的抑制剂。因此，本发明还提供在哺乳动物中抑制γ-分泌酶的方法，该方法包括对需要该治疗的哺乳动物施用γ-分泌酶抑制量的通式I化合物。优选的是通过通式I的化合物的给药所治疗的哺乳动物是人。
作为γ-分泌酶的抑制剂，本发明的化合物可用于抑制A-β肽的产生，和因此用于由过高的Aβ肽水平引起的疾病的治疗。通式I的化合物因此被认为可用于治疗或防止阿尔茨海默氏疾病，中度的认知损害，唐氏综合症，有荷兰型的淀粉样变性的遗传性脑出血症，脑淀粉状蛋白血管病，其它变质性痴呆症如：血管和变质性混合起因的痴呆症，与帕金森氏疾病有关的痴呆症，与进行性核上麻痹有关的痴呆症，与皮质基础退化有关的痴呆症，以及扩散莱维体型(diffuse Lewy body type)的阿尔茨海默氏疾病。
本发明的化合物可以通过各种的程序来制备，其中的一些在下面的反应历程中举例说明。本领域中的技术人员将会认识到，在下面的反应路线中的各个步骤可以加以改变以提供通式I的化合物。为了生产通式I的化合物所需要的步骤的具体顺序取决于所要合成的具体化合物，起始化合物，和取代的结构部分的相对不稳定性。此外，各个异构体，对映异构体，或非对映异构体可以在通式I的化合物的合成中的任何方便的时间点分离。
通式I的化合物可以按照在下面的反应路线中所述来制备，其中变量R2，R3，R4和R5如前面所定义，变量Pg是氮保护基团。
反应路线I
Figure GPA00001026413000041
胺(a)在本领域技术人员周知的标准酰胺形成条件下进行反应以得到酰胺(b)。适宜地氮保护的丙氨酸，例如N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸或它的等同物，如钠或钾羧酸盐，与肽偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，或正丙基膦酸酐，和合适的胺如N-甲基吗啉，二异丙基乙胺或三乙基胺，在合适的溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中进行反应以得到酰胺(b)。如果必要或需要，添加剂如4-(二甲基氨基)吡啶和/或1-羟基苯并三唑或它们的等同物可以被添加到反应混合物中以促进反应。或者，其它羧酸等同物，其中包括酰化剂，如合适的酰基咪唑或合适的酰卤，可以直接与胺(a)进行反应以得到所需的酰胺(b)。该酰胺(b)然后在本领域中技术人员已知的条件下去保护。(例如，参见：Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Chapters 2 and 7，John Wileyand Sons Inc.，(1999))。所得胺然后与2-羟基异戊酸或2-氟异戊酸在在前面描述的标准酰胺偶合条件下进行反应，得到通式I的化合物。
必不可少的胺(a)可以按照在下面的反应路线中所述来制备，其中变量R2，R3，R4和R5如前面所定义，X是-NRaRb或-ORa，变量Ra和Rb独立地是C1-C4烷基。
反应路线II
Figure GPA00001026413000051
适当地取代的硝基苯(c)与合适的胺和磷三酰胺在升高的温度下在密封管中进行反应以得到其中X是-NRaRb的中间体(d)，或与合适的C1-C4醇和三烷基膦在升高的温度下在密封管中进行反应以得到其中X是-ORa的中间体(d)。中间体(d)然后与水反应以得到内酰胺(e)。该内酰胺然后在标准条件下N-烷基化，例如通过在合适的碱如叔丁醇钾或碳酸铯的存在下与烷基卤化物反应，以制备N-烷基化内酰胺(f)。必不可少的胺结构部分可以通过内酰胺(f)与合适的碱如叔丁醇钾反应，随后与亚硝酸异戊酯反应得到肟(g)而引入。该肟然后在标准条件下还原，例如通过与锌粉在乙酸中反应，以得到所需的胺(a)。
制备例1
二乙基-(5-苯基-3H-氮杂-2-基)-胺
4-硝基-联苯(26.35g，132.3mmol)，二乙基胺(137.0ml，1.32mol)，和六乙基磷三酰胺(72.6ml，265.0mmol)的混合物被分配在两个压力管之间。该管被密封，其内容物被加热至120-125℃保持16小时。在冷却到室温之后，压力管的内容物被合并，然后真空浓缩。残留物用水洗涤(2×100mL)。含水的不溶性物质用二氯甲烷稀释，用水洗涤(100mL)，然后用1N HCl(2×150mL)萃取。含水的酸层用二氯甲烷洗涤(3×200mL)。含水的酸层用NaOH粒料调节到碱性(pH 12)，然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，和真空浓缩而得到6.89g(22％)的标题中间体，为被少量的六乙基磷三酰胺污染的棕褐色油性固体。来自酸层的二氯甲烷洗涤液用MgSO4干燥和真空浓缩，得到80g的由约66％六乙基磷三酰胺和34％标题中间体(为HCl盐)组成的棕褐色液体。该物质用二氯甲烷稀释(100mL)，然后用1N HCl(2×100mL)萃取。合并的水层用NaOH粒料调节成碱性(pH 13)，然后用二氯甲烷(2×300mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，和真空浓缩得到18.81g的标题中间体，为被大约30％的六乙基磷三酰胺污染的棕褐色晶体。标题化合物无需进一步提纯就进入到下一个反应中。
MS：(m/z)＝241.2(M+1)。
下面的化合物基本上由制备例1的方法制备。
Figure GPA00001026413000061
制备例4
5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000062
-2-酮
将粗二乙基-(5-苯基-3H-氮杂
Figure GPA00001026413000063
-2-基)-胺(12.47g)添加到水(10.0mL)和2-甲氧基-乙醇(40.0mL)中，所得混合物被加热到回流状态并搅拌4.5天。挥发分在真空中除去，然后残留物用二氯甲烷稀释和用0.1N HCl(2×200mL)和饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)洗涤。有机层在Na2SO4上干燥和真空浓缩，得到粗标题化合物，为棕褐色固体(9.63g)。该物质无需进一步提纯就进入到下一个反应中。
MS：(m/z)＝186.1(M+1)。
下面的化合物基本上由制备例4的方法制备。
Figure GPA00001026413000071
制备例7
2-丁氧基-5-苯基-3H-氮杂
Figure GPA00001026413000072
在22升反应烧瓶上安装加热夹套，顶部搅拌装置，冷凝器，加料漏斗，温度计探头，和氮气导入/导出口。该烧瓶用氮气彻底地吹扫，然后在氮气氛下维持整个反应。在烧瓶中加入4-硝基联苯(1700g，8.53摩尔)和1-丁醇(3793g，51.2摩尔)。所得混合物被加热至回流状态，形成透明溶液。将三丁基膦(3500g，17.3摩尔)加入到加料漏斗中，然后滴加到热的4-硝基联苯溶液中。根据需要，温度逐渐地提高以维持回流。反应由气相色谱分析法监测完成。反应被冷却和添加水(500mL)。反应被浓缩成油，随后添加石油醚(8.0L)。所得混合物被冷却到-40℃和过滤以除去不想要的氧化三丁基膦。滤液被再次浓缩，和添加石油醚(8.0L)。混合物被冷却和过滤。所得滤液被浓缩成油，由硅胶色谱法提纯得到标题化合物(908g，44％)。
MS：(m/z)＝242.1(M+1)。
制备例8
5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000073
-2-酮
将2-丁氧基-5-苯基-3H-氮杂
Figure GPA00001026413000074
(908g，3.42摩尔)溶于2B-3乙醇(8172mL)和去离子水(2724mL)中。溶液被加入到高压釜中，加热到150℃保持20小时。溶液被冷却到室温和在减压下浓缩。残余水通过从甲苯(2×2L)的共沸蒸馏被除去。将残留固体溶于甲苯(1.7L)中，然后在95℃到100℃之间加热。溶液被冷却到＜90℃和添加庚烷(约4.8mL/g)。溶液冷却至室温，然后使用冰浴冷却到0-5℃。固体被过滤出来，用庚烷洗涤，和干燥，得到标题化合物(559g，88％)，为浅棕色固体。
MS(EI)：(m/z)＝185.1。
制备例9
1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000081
-2-酮
5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000082
-2-酮(168.5g，911.3mmol)与四氢呋喃(1300mL)掺混，所得溶液冷却到约-30℃。叔丁醇钾(107.4g，956.9mmol)作为一份添加进去。观察到放热，使得反应内容物升至-12℃。在放热平息之后，内容物再冷却至-25℃和添加碘代甲烷(113.5mL，1.823mol)，导致轻微的放热。反应内容物升温至室温和进行搅拌。在10小时之后，反应混合物用甲基叔丁基醚(1300mL)稀释，然后用饱和氯化铵溶液(2×250mL)，水和饱和氯化钠水溶液萃取。合并的水层用甲基叔丁基醚(200mL)反萃取。甲基叔丁基醚萃取物被合并，在MgSO4上干燥和过滤。溶液通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物(185g，100％)，为棕色粉末状残留物。该物质在没有提纯的情况下直接用于下一步。
下面的化合物基本上由制备例9的方法制备。
Figure GPA00001026413000083
制备例13
1-甲基-5-苯基-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000084
-2，3-二酮3-肟。
1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000085
-2-酮(183g，918.4mmol)与四氢呋喃(1500mL)掺混，然后溶液被冷却到-25℃至-30℃。添加亚硝酸异戊酯(148.1mL，1.102mol)，随后添加叔丁醇钾(108.2g，964.4mmol)，导致放热升温到约-5℃。溶液再冷却到-10℃，然后允许慢慢地升至室温。反应内容物搅拌一夜。反应内容物用3N HCl水溶液(300mL)稀释，达到约2的pH。它然后用甲基叔丁基醚(4L)稀释，用0.5-1.0N HCl(2×600mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤内容物。深色的有机层在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩，得到用四氢呋喃润湿的残留物。该残留物用环己烷(300mL)稀释和浓缩，得到约275g的粗残留物，后者在甲基叔丁基醚(450mL)和环己烷(1000mL)中制成淤浆。加热该淤浆到约40℃，冷却到室温，过滤，和用环己烷漂洗。在40℃下真空干燥得到标题化合物(169g，81％)，为棕色粉末。
下面的化合物基本上由制备例13的方法制备。
Figure GPA00001026413000091
制备例17
3-氨基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000092
-2-酮
1-甲基-5-苯基-1H-氮杂-2，3-二酮3-肟(25g，109mmol)与乙酸(80mL)，甲醇(80mL)和水(40mL)掺混，所得淤浆被冷却到约5℃。锌粉(29.81g，436mmol)分几份被添加进去。反应内容物被冷却回到室温。在2小时之后，反应内容物在过滤板上过滤，然后用甲醇漂洗。滤液通过旋转蒸发浓缩，直至除去大部分的甲醇为止。油性紫色溶液然后用二氯甲烷(200mL)稀释，引起一些立即的沉淀。稠厚的淤浆经过过滤除去白色粉末形式的乙酸锌。所得紫色滤液进一步用二氯甲烷(200mL)稀释，和用氢氧化铵溶液萃取(2×100mL)。有机提取物在MgSO4上干燥，过滤，和浓缩，得到21.5g(92％)的紫色油。在用温热乙酸乙酯(200mL)稀释时，观察到精细的沉淀物，然后通过过滤分出。剩下的乙酸乙酯溶液用气态氯化氢(约5g，137mmol)处理，最初得到稠厚的淤浆，其在氯化氢的全部添加时变稀。在室温下搅拌淤浆2小时后，内容物进行过滤和在45℃下真空干燥获得标题中间体的HCl盐(22.9g，94％)，为棕色粉末。22.9g的HCl盐用150mL的1N氢氧化钠和二氯甲烷处理。分离各层，二氯甲烷层进一步用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。二氯甲烷溶液然后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩，得到19.6g的标题化合物，为红棕色油。
下面的化合物基本上由制备例17的方法制备。
Figure GPA00001026413000101
制备例21
(S)-[1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000102
-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
3-氨基-1-甲基-5-苯基-1，3-二氢-氮杂
Figure GPA00001026413000103
-2-酮(330g，1.54mol)与二氯甲烷(3L)，N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(291.4g，1.54mol)，和羟基苯并三唑水合物(259.5g，1.617mol)掺混。溶液被冷却到约10℃。向该溶液中添加二异丙基乙胺(335.4mL，1.925mol)，随后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(310.1g，1.617mol)，使内容物逐渐地升至室温。在3.5小时后，反应内容物被倾倒在水(1000mL)中，分离各层。有机层进一步用水(1000mL)，0.1N HCl(1000mL)，饱和NaHCO3溶液(1000mL)和最终用饱和氯化钠水溶液洗涤。二氯甲烷层在Na2SO4上干燥，过滤，和旋转蒸发浓缩，得到黄褐色泡沫形式的标题化合物(约574g，97％)。该物质具有足够的纯度可以直接用于下一步。
下面的化合物基本上由制备例21的方法制备。
Figure GPA00001026413000111
制备例25
(S)-2-氨基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000112
-3-基)-丙酰胺。
经由加料漏斗向三氟乙酸(800mL)的冷却溶液(-5℃)添加由(S)-[1-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000113
-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(564g，1.46mol)在二氯甲烷(2L)中形成的溶液。反应内容物在0℃下搅拌2小时，在此时反应等分试样显示仅仅剩下痕量的起始原料。反应内容物通过旋转蒸发被浓缩，再次用二氯甲烷稀释和再浓缩，得到糖浆状物。糖浆状油用二氯甲烷(2-3L)稀释，并添加到10％碳酸钠溶液(2L)中。需要另外10％碳酸钠溶液(2L)使水层变成碱性pH。分离两层，水层用二氯甲烷(600mL)反萃取。合并的有机层然后用饱和碳酸氢钠溶液(1000mL)萃取，在硫酸钠上干燥，过滤和通过旋转蒸发浓缩，得到油性泡沫形式的标题中间体(约435g)，其中大约406g(97％)是标题化合物。
下面的化合物基本上由制备例25的方法制备。
Figure GPA00001026413000121
制备例29
(S)-2-氟-3-甲基丁酸
在3-加仑
Figure GPA00001026413000122
容器中加入三乙胺三氢氟化物(4.06L，25.1mol)，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(147.9g，1.26mol)和亚硝酸钠(113g，1.64mol)。在室温下搅拌12-15小时。倾倒在
Figure GPA00001026413000123
容器内的冷水(5L)和乙醚(7L)中。搅拌，分离两层。有机相用水(3L)洗涤。合并的水层用乙醚(3L)萃取。用水(3L)洗涤合并的有机层，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用1N硫酸调节饱和碳酸氢钠水层的pH到pH＜4。用乙醚(2×2L)萃取，在硫酸镁上干燥，过滤和在确保浴温不超过30℃的情况下通过旋转蒸发在减压下浓缩，得到60g的油形式的标题化合物，它具有约85-90％纯度和约60％的对映异构体过量。
制备例30
(S)-2-氟-3-甲基丁酸的对映异构体过量富集
将2-氟-3-甲基丁酸(～235.5g，1.96mol)溶解在乙酸乙酯(2.9L)中，然后通过加料漏斗滴加R-(+)-α-甲基苄基胺(237.5g，1.96mol)。观察温度升高至40℃。在溶液冷却之后，得到淤浆并在室温下搅拌45分钟。然后过滤该淤浆，滤饼用乙酸乙酯(300mL)漂洗。将湿滤饼悬浮于乙酸乙酯(4.5L)中，然后加热到回流。添加另外的乙酸乙酯(450mL)以得到溶液，该溶液在室温下静置一夜。所得淤浆被过滤，该滤饼用乙酸乙酯(200mL)漂洗。该滤饼在40℃下真空干燥而获得262.3g的(S)-2-氟-3-甲基丁酸的(R)-+-α-甲基苄基胺盐，为粉末形式。该盐的对映异构体过量由手性毛细管电泳分析法对于所希望的(S)异构体测得是＞94％。
将(S)-2-氟-3-甲基丁酸的(R)-+-α-甲基苄基胺盐(252g，1.044mol)添加到1N盐酸(1472mL)中，然后萃取到乙醚(2×2.5L)中。有机层被合并和然后用1N盐酸(600mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，和在确保浴温不超过30℃的情况下由旋转蒸发法在减压下浓缩，得到122g的透明油形式的(S)-2-氟-3-甲基丁酸，97.2％产率。酸的对映异构体酸过量由手性毛细管电泳分析法测得是96％。
实施例1
(S)-2-羟基-3-甲基-N-[(S)-1-((S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000132
-3-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺
(S)-2-氨基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000133
-3-基)-丙酰胺(406g，1.423mol)与二氯甲烷(3L)掺混，该溶液被冷却到0-2℃。向该溶液中添加(S)-2-羟基-3-甲基丁酸(168.1g，1.423mol)，羟基苯并三唑水合物(239.7g，1.565mol)和二异丙基乙胺(310mL，1.779mol)，产生轻微的放热。内容物被冷却回到约4℃，然后添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(286.5g，1.494mol)。使反应内容物逐渐地升至室温。在4.5小时时的高效液相色谱分析(温度在14℃)显示有约5％未反应的起始胺存在。在搅拌另外1-1.5小时后，反应内容物被淬灭到水(1000mL)中，然后分离两层。二氯甲烷层进一步用水(1000mL)，0.1NHCl(1000mL)，饱和碳酸氢钠(1000mL)和最终用饱和氯化钠水溶液萃取。二氯甲烷层然后在硫酸镁上干燥，过滤和经由旋转蒸发法浓缩，得到偶合产物的粗非对映异构体混合物(505g)，为黄褐色泡沫。这些异构体通过使用
Figure GPA00001026413000134
AD柱，用100％甲醇洗脱，由手性色谱法分离。在从异构体级分中除去洗脱溶剂之后，大约210g的第一种洗脱异构体作为黄褐色泡沫被回收，以及对于所需异构体2，大约220g(44％)也作为黄褐色粉末被回收。第二种洗脱异构体是所需的(S，S，S)-非对映异构体。大约140g的标题化合物溶解在丙酮(1000mL)和水(95mL)中。溶液在旋转蒸发器上加热，直至没有观察到悬浮颗粒为止。溶液被转移到装有顶置搅拌器的烧瓶中，然后经过15分钟逐渐地添加水(2750mL)。使所得淤浆冷却至室温，然后过滤，滤饼用20％丙酮/水溶液(650mL)漂洗。在40℃下真空干燥一夜后，回收到约102g的标题实施例化合物。
MS(m/z)：386.2(M+1)。
下面的化合物基本上由实施例1的方法制备。
Figure GPA00001026413000141
实施例7
(S)-2-羟基-3-甲基-N-[(S)-1-((S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000142
-3-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺的绝对构型的测定
通过正戊烷以气相扩散到由(S)-2-羟基-3-甲基-N-[(S)-1-((S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂
Figure GPA00001026413000151
-3-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺(实施例1，第二种洗脱级分)溶于二氯甲烷中所得到的溶液中来生长晶体。将(S)-2-羟基-3-甲基-N-[(S)-1-((S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-氮杂-3-基氨基甲酰基)-乙基]-丁酰胺的单晶安放在薄的玻璃纤维上并浸入在-173℃的氮气流中。通过使用MoKα辐射源(λ＝0.71073
Figure GPA00001026413000153
)和装有SMART 1000CCD面积检测器的P4衍射计(Bruker-AXS.Madison，Wisconsin，USA)收集数据。晶胞修正和数据整理通过使用SAINT程序(Sheldrick，GM.SHELXS86，Acta Cryst.A46，467-473(1990))来进行。单元晶胞是指数化的，具有a＝8.010(5)
Figure GPA00001026413000154
b＝20.345(15)
Figure GPA00001026413000155
c＝25.513(19)
Figure GPA00001026413000156
的正交参数。晶体结构的晶胞体积是4157(5)
Figure GPA00001026413000157
3和具有1.232g/cm3的密度，在它的单元晶胞中有两个分子。该结构由直接法求解(Sheldrick，G.M.，SHELXS93，Institute fur anorg chemie，
Figure GPA00001026413000158
Germany)。全部原子参数独立地修正。空间群选择为P212121，是通过全矩阵最小二乘法修正在F2上的成功收敛，具有1.297的最终拟合良好性，来证实的。最终残余系数R1是0.1905，且在最终的修正旋回之后最大差异峰和孔分别是0.988和-0.754(e.A-3)。
立体异构中心中的两个是通过购买具有所定义的立体化学的工业材料(在制备例21中的N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和在实施例1中的(S)-2-羟基-3-甲基丁酸)所设定的。在其合成过程中没有在这两个立体异构中心的任一个上的显著的立体化学侵蚀，因此晶体结构的相对立体化学用于与在实施例1的第二种洗脱非对映异构体中的(S)同样地定义第三个立体异构中心。
实施例A
活体外抑制β-淀粉状蛋白的产生
化合物抑制β-淀粉状蛋白产生的能力是在具有瑞典突变(Swedisnmutation)的细胞系中进行评价。这一筛选分析使用的细胞(HEK293＝人肾细胞系)按照在国际专利申请公开No.94/10569中所述的方式稳定地转染含有双变异Lys651Met652至Asn651Leu652(APP751编号)的淀粉状前体蛋白751(APP751)的基因。这一突变通常被称作瑞典突变，而被表示为“293751SWE”的这些细胞在杜尔贝科氏(Dulbecco)最低必需培养基(Sigma，St.Louis，MO)加上10％胎儿牛血清中以2-4×104个细胞/每孔的量涂覆到Corning 96孔板上。细胞数量对于在分析的线性范围内(～0.03到1.0ng/mL)获得β-淀粉状蛋白ELISA结果是重要的。
在用5％二氧化碳平衡的培养器中于37℃培养一夜之后，培养基被除去并用试验化合物(200μL/每孔)的贮备溶液置换来经历两小时培养期。在100％二甲亚砜中制备药物贮备液，使得在治疗中所使用的最终药物浓度下，二甲亚砜的浓度不超过0.5％和通常等于0.1％。
在培养期结束时，来自各个孔的100μL的调理过的培养基或它的适当稀释物按照在国际专利申请公开No.94/10569中所述方法被转移到预涂了抵抗β-淀粉状肽的氨基酸13-28的抗体266[P.Seubert，Nature(1992)359：325-327]的ELISA板上，然后在4℃下贮存一夜。第二天进行采用抵抗β-淀粉状肽的氨基酸1-5的标记抗体3D6[P.Seubert，Nature(1992)359：325-327]的ELISA分析法以测量所产生的β-淀粉状肽的量。β-淀粉状肽ELISA的结果拟合到标准曲线并表示为ng/mL β-淀粉状肽，以及通过在Graph Pad Prism(San Diego，CA)内使用四参数逻辑斯谛(logistic)模型来评价产生β-淀粉状肽50％抑制率(IC50)的试验化合物的浓度。
化合物对于细胞蛋白质合成的影响是通过分析[35S]蛋氨酸在化合物处理过的293751SWE细胞中的总细胞蛋白质中的引入来测量的。在聚-D-赖氨酸涂覆的Cytostar-微量滴定板(Amersham，Piscataway，NJ)中的2-4×104293751SWE细胞/孔用在含有1％FBS、20mM HEPES和1μCi[3５S]蛋氨酸(43.5TBq/mmol；New England Nuclear，Boston，MA)的无蛋氨酸的DMEM中配制的各种浓度的试验化合物处理2小时。在用试验化合物培养之后，[35S]-蛋氨酸在总细胞蛋白质中的引入是通过使用Wallac Micobeta闪烁计数器(PerkinElmer，Boston，MA)在甲醇固定的PBS洗涤细胞中测定的。
举例化合物的至少一种非对映异构体当基本上按照以上所述方法试验时具有IC50≤1μM。下列化合物基本上按照以上所述方法来试验，并且发现具有下列活性：
  实施例*   IC50(μM)
  1(非对映异构体1)   0.390±0.014(n＝3)
  1(非对映异构体2)   0.005±0.0007(n＝3)
  2(非对映异构体1)   3.33±0.43(n＝3)
  2(非对映异构体2)   0.008±0.0008(n＝3)
  3(非对映异构体1)   10.7±1.8(n＝3)
  3(非对映异构体2)   0.036±0.001(n＝3)
*在这里使用的短语“非对映异构体1”指由特定的实施例号提及的化合物的第一种洗脱非对映异构体，“非对映异构体2”指第二种洗脱非对映异构体。
实施例B
β-淀粉状蛋白释放和/或合成的活体内抑制
本实施例举例说明本发明的化合物如何用于试验β-淀粉状蛋白释放和/或合成的活体内抑制作用。对于这些实验，使用3到4个月大的PDAPP小鼠[Games等人，(1995)Nature 373：523-527]。取决于所要试验的化合物，化合物通常以1-10mg/mL配制。因为化合物的低溶解度系数，它们可以用各种载体，如玉米油；在玉米油中的10％乙醇；2-羟丙基-β-环糊精(Research Biochemicals International，Natick MA)；和羧甲基纤维素(Sigma Chemical Co.，St.Louis MO)来配制。
对于急性效力研究，PDAPP小鼠通过填喂法按剂量口服，3小时后这些动物通过CO2麻醉来无痛致死。对于亚慢性研究，PDAPP小鼠一天一次或一天两次按照剂量给药7天，然后在最后的剂量之后的3小时杀死。通过使用1cc 25G 5/8”结核菌素注射器/涂有0.5M EDTA溶液(pH8.0)的针，由心脏穿刺术抽取血液。将该血液加入到含有EDTA的Becton-Dickinson vacutainer管中，然后在5℃下在1500xg下旋转15分钟。小鼠的脑然后被除去，皮层和海马状突起(hippocampus)被解剖出来，放入到标记的微量离心管中，然后在干冰上快速地冷冻。
脑分析
为了制备用于酶联免疫吸附分析(ELISA)的海马状突起和皮层组织，各个脑区域通过使用Polytron在10倍体积的冰冷胍缓冲剂(5.0M胍-HCl，50mM Tris-HCl，pH 8.0)中均化。组织匀浆在室温下在转动平台上温和地翻滚三个到四个小时，然后在β-淀粉状蛋白的定量之前在-20℃下贮存。
脑组织匀浆用冰冷的酪蛋白缓冲剂[0.25％酪蛋白，磷酸盐缓冲盐水(PBS)，0.05％叠氮化钠，20μg/ml抑肽酶，5mM EDTA，pH 8.0，10μg/ml亮肽素]按1∶10稀释，从而将胍的最终浓度降低至0.5M，然后在4℃下在16,000xg下离心处理20分钟。如果需要的话，这些样品通过添加已加有0.5M盐酸胍的酪蛋白缓冲剂来进一步稀释，以获得用于ELISA测量的最佳范围。制备β-淀粉状蛋白标准物(1-40或1-42个氨基酸)，使得最终组合物等于在有0.1％牛血清清蛋白(BSA)存在的0.5M胍。
基本上定量分析全部种类的β-淀粉状蛋白(其中包括β-淀粉状蛋白1-40和β-淀粉状蛋白1-42)的总β-淀粉状蛋白1-x夹层结构ELISA采用针对β-淀粉状蛋白的两种单克隆抗体(mAb)。捕获抗体266[P.Seubert，Nature(1992)359：325-327]是β-淀粉状蛋白的氨基酸13-28所特定的。抗体3D6[Johnson-Wood等人，PNAS USA(1997)94：1550-1555](它是β-淀粉状蛋白的氨基酸1-5所特定的)是生物素酰化的并且用作该分析中的报告抗体。3D6生物素酰化程序将厂家(Pierce，Rockford IL)的规程用于免疫球蛋白的NHS生物素标记，区别在于使用了100mM碳酸氢钠，pH 8.5缓冲剂。3D6抗体不识别分泌的淀粉状蛋白前体蛋白(APP)或全长APP，而是仅仅检测具有氨基终端天冬氨酸的β-淀粉状蛋白种类。该分析具有～50pg/ml(11pM)的敏感度下限，并且在不超过1ng/ml的浓度下没有显示出对内源性的鼠β-淀粉状肽的交叉反应性。
定量分析β-淀粉状蛋白(aa 1-42)的水平的夹层结构ELISA的构型使用mAb 21F12[Johnson-Wood等人，PNAS USA(1997)94：1550-1555](它识别β-淀粉状蛋白的氨基酸33-42)作为捕获抗体。生物素酰化的3D6也是该分析中的报告抗体，它具有～125ph/ml(28pM)的敏感度下限。
266和21F12捕获(型)mAb以10μg涂覆到96-孔免疫测定板(Costar，Cambidge MA)上在室温下保持一夜。这些板然后被抽气并用在PBS缓冲剂中的0.25％人血清白蛋白在室温下封闭至少1小时，然后在4℃下脱水贮存直到使用为止。这些板在使用之前用洗涤缓冲剂(Tris缓冲的盐水，0.05％吐温20)再水合。样品和标准物被添加到这些板中，然后在4℃下培养一夜。在该分析的各个步骤之间，这些板用洗涤缓冲剂洗涤3次。在酪蛋白培养缓冲剂(0.25％酪蛋白，PBS，0.05％吐温20，pH 7.4)中稀释到0.5μg/ml的生物素酰化的3D6在孔中在室温下培养1小时。在酪蛋白培养缓冲剂中按1∶4000稀释的Avidin(抗生物素蛋白)-HRP(Vector，Burlingame CA)在室温下经过1小时被添加到孔中。添加比色测定底物，Slow TMB-ELISA(Pierce，Cambridge MA)，然后反应15分钟，在此之后添加2N H2SO4来停止酶促反应。反应产物通过使用可测量在450nm和650nm下的吸收率差异的Molecular DevicesVmax(Molecular Devices，Menlo Park CA)来定量分析。
实施例1的化合物(第二种洗脱非对映异构体)基本上按照以上所述来试验并且发现具有下列活性：
海马状突起总A-β减少*
  剂量(mg/kg)   ％减少**
  0.1   18％(n＝1)
  0.3   31±13％(n＝2)
  1   48±11％(n＝3)
  3   59±5％(n＝5)
  10   69％(n＝1)
*幼小(8-13周龄)杂合PDAPP小鼠；口服给药；在给药后的3小时杀死。
**平均值±标准偏差(1-5个实验的n，每一个具有6-8小鼠/剂量的n)
血液分析
EDTA血浆在试样稀释剂(0.2gm/l磷酸一钠·H2O，2.16gm/l磷酸二钠·7H2O，0.5gm/l硫汞撒(thimerosal)，8.5gm/l氯化钠，0.5ml TritonX-405，6.0g/l无球蛋白的牛血清清蛋白；和水)中以1∶1稀释。在试样稀释剂中的样品和标准物通过使用以上对于脑分析所描述的总β-淀粉状蛋白分析(266捕获/3D6报告分子)来进行分析，区别在于使用了试样稀释剂代替所述的酪蛋白稀释剂。
实施例1的化合物(第二种洗脱非对映异构体)基本上按照以上所述方法进行试验并且发现在3mg/kg的剂量(一天两次共7天)下使血浆A-β减少了54％(p＜0.001，相对于载体对照物)。
还会认识到，通过治疗目前患有阿尔茨海默氏病的患者或通过预防性治疗处于产生该疾病的危险中的患者，本领域中技术人员可影响阿尔茨海默氏病。因此，术语“治疗”用来指全部这样的过程，其中可能有阿尔茨海默氏病进程的减慢，中断，阻止，控制或停止，但是不一定指全部症状的完全消除。因此，该方法包括防止在处于产生阿尔茨海默氏病的危险之中的患者当中阿尔茨海默氏病的起始，抑制阿尔茨海默氏病的进展，和已发展的阿尔茨海默氏病的治疗。
在这里使用的术语通式I的化合物的“有效量”指有效地降低患者中Aβ肽水平和具体地说有效治疗阿尔茨海默氏病的量。
本发明的化合物的口服给药是优选的。然而，口服给药不是唯一途径或甚至不是唯一优选途径。例如，透皮给药对于容易忘记口服药物或对于口服药物暴躁的患者可以是非常理想的，而静脉途径为方便起见可能是优选的或是为了避免与口服有关的潜在并发症所优选的。通式I的化合物也可在特殊情况下通过经皮，肌内，鼻内或直肠内途径给药。给药途径能够以任何方式改变，受到药物的物理性能、患者和护理人员的方便以及其它相关情形限制。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，Mack Publishing Co.(1990))。
所述药物组合物是按照在药物领域中众所周知的方法制备的。载体或赋形剂可以是能够用作活性成分的载体或介质的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂是现有技术中为大家所熟知的。所述药物组合物可以适合于口服，吸入，胃肠外或局部使用并且能够以片剂，胶囊剂，气溶胶，吸入剂，栓剂，溶液，悬浮液等等的形式施用于患者。
本发明的化合物可以口服给药，例如借助于惰性稀释剂或胶囊，或压缩成片剂。为了口服治疗给药的目的，化合物可以与赋形剂一起引入并且以片剂，锭剂，胶囊剂，酏剂，悬浮液，糖浆剂，圆片剂，咀嚼胶等等的形式使用。这些制剂应该含有至少4％的本发明的化合物即活性成分，但是可以根据具体的形式加以改变，并且适宜地是可在单位重量的4％-约70％之间。在组合物中存在的化合物的量使得获得合适的剂量。本发明的优选的组合物和制剂可通过现有技术中众所周知的方法测定。
所述片剂，药丸，胶囊剂，锭剂等等也可含有一种或多种的下列助剂：粘结剂如聚维酮，羟基丙基纤维素，微晶纤维素，或明胶；赋形剂或稀释剂如：淀粉，乳糖，微晶纤维素或磷酸二钙，崩解剂如：交联羧甲基纤维素(croscarmellose)，交联聚维酮，淀粉羟基乙酸钠，玉米淀粉等等；润滑剂如：硬脂酸镁，硬脂酸，滑石或氢化植物油；助流剂如胶体二氧化硅；润湿剂如：十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80；和甜味剂如：蔗糖，阿斯巴特或糖精可以添加，或调味剂如：薄荷，水杨酸甲酯或橙调味剂。当单位剂量形式是胶囊剂时，它可以含有，除上述类型的材料之外，液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂量形式可含有改进剂量单位的外形的其它各种材料例如涂层。因此，片剂或药丸可以涂有糖，羟丙基甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，或其它涂层剂。糖浆剂可以含有，除本发明化合物之外，蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂，染料和着色剂和香料。用于制备这些各种组合物的材料应该是药物纯的和在使用量下是无毒的。
通式I的化合物一般在宽的剂量范围中是有效的。例如，每天的剂量通常是在约0.001-约30mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其它情况下可以使用更大的剂量但也不会引起足以要求停止治疗的副作用，因此以上剂量范围无论如何不希望限制本发明的范围。可以理解的是，实际上施用的化合物的量是由医生根据相关的情况决定的，这些情况包括所要治疗的病状，所选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重性。

Claims (8)

1.通式I的化合物：
其中：
R1是羟基或氟；
R2是C1-C4烷基；
R3是氢或苯基；
R4是氢，苯基，或C1-C4烷基；
R5是氢或苯基；前提条件是R3、R4和R5中的一种不是氢，而另两种是氢。
2.权利要求1的化合物，其中R4是氢或苯基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R4是苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1是羟基，R2是甲基。
5.化合物：
Figure FSB00000715922700012
6.药物组合物，它包括权利要求1-5中任何一项的化合物和药物学上可接受的稀释剂。
7.权利要求1-5中任何一项的化合物用于制备可用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物的用途。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物用于制备可用于抑制阿尔茨海默氏疾病的进展的药物的用途。
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