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CN101765616A - 制备通过接枝聚合在溶液中获得的并基于固体聚醚的共聚物的方法 - Google Patents

制备通过接枝聚合在溶液中获得的并基于固体聚醚的共聚物的方法 Download PDF

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CN101765616A
CN101765616A CN200880100468A CN200880100468A CN101765616A CN 101765616 A CN101765616 A CN 101765616A CN 200880100468 A CN200880100468 A CN 200880100468A CN 200880100468 A CN200880100468 A CN 200880100468A CN 101765616 A CN101765616 A CN 101765616A
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R·多布拉瓦
K·迈尔-伯姆
N·京特贝格
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Abstract

本发明涉及一种制备固体形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通过30-80重量％N-乙烯基内酰胺、10-50重量％乙酸乙烯酯和10-50重量％聚醚的混合物在至少一种溶剂存在下进行自由基聚合获得的，前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，此方法包括在挤出机的帮助下从聚合混合物除去溶剂。

Description

制备通过接枝聚合在溶液中获得的并基于固体聚醚的共聚物的方法
本发明涉及一种制备用做微水溶性物质的增溶剂的固体共聚物的方法，所述共聚物是作为溶液通过乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下聚合获得的。本发明还涉及一种从所述共聚物和微水溶性物质制备固溶体的方法。
相应的共聚物如上所述适合用做微水溶性物质的增溶剂。
在尤其生物活性物质的均匀制剂的生产中，疏水性、即微水溶性物质的增溶已经十分重要。
增溶表示用表面活性化合物(即，增溶剂)使得微溶于或不溶于特定溶剂、尤其水的物质变成能溶解。这些增溶剂能将低溶解度或零溶解度的物质在水中转化成透明或至多乳色的水溶液，且不会改变这些物质的化学结构(参见
Figure GPA00001008860100011
Chemie Lexikon，第9版，第5卷，第4203页，ThiemeVerlag，Stuttgart，1992)。
所制得的增溶剂的特征是在水中低溶解度或零溶解度的物质是在表面活性化合物分子的聚集体中的胶态溶液的形式，其形成水溶液，例如疏水相畴或胶束。所得的溶液是稳定或亚稳定的单相体系，表现为在光学上是透明或乳色的。
增溶剂可以例如通过使配料透明而改进化妆品配料和食品制剂的外观。在药物制剂的情况下，可以另外提高生物利用率，进而通过使用增溶剂提高药效。
用于药物和化妆品活性物质的增溶剂主要是表面活性剂，例如乙氧基化蓖麻油或乙氧基化氢化蓖麻油、乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯或乙氧基化羟基硬脂酸。
但是，目前使用的上述增溶剂在应用时存在许多技术缺点。
对于一些微溶性药物例如克霉唑而言，公知增溶剂的增溶效果仅仅很低。
EP-A 876819描述了使用至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有长链烷基的酰胺或酯形成的共聚物。
EP-A 948957描述了使用单烯属不饱和羧酸和疏水改性共聚单体的共聚物，单烯属不饱和羧酸是例如丙烯酸，疏水改性共聚单体是例如具有C8-C30烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺。
DE-A 19935063公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯的接枝聚合物，以及它们作为气体水合物抑制剂的用途。
EP-A 953347公开了含聚氧化烯的接枝聚合物作为增溶剂的用途。其中描述的由乙酸乙烯酯和聚氧化烯组成的接枝聚合物通常不是粉末，而是粘性液体，这在使用期间在技术上是不利的。
其它所需的要求是增溶剂能形成所谓的带有微溶性物质的“固溶体”。术语“固溶体”表示物质以微分散体形式存在的状态，或者在理想情况下是在固体基体(例如聚合物基体)中的分子分散体形式。这些固溶体当用于微溶性活性成分的固体药物剂型时导致活性成分的改进释放。重要的要求是这些固溶体即使长期储存也是稳定的，即活性成分不会结晶出来。也重要的是固溶体的能力，换句话说是形成含有最大含量活性成分的稳定固溶体的能力。
在固溶体的形成中起重要作用的因素不仅是增溶剂形成固溶体的基础能力，而且是增溶剂的吸湿性。从环境空气吸收过多水的增溶剂导致固溶体的液化并导致活性成分的不利结晶。过大的吸湿性也会在加工成剂型的过程中引起问题。
许多公知聚合物增溶剂的缺点是它们不能形成稳定的固溶体。另外在含水体系中的增溶方面仍需要改进。一些公知的增溶剂也在加工性方面存在缺点，这是因为它们由于不能作为足够自由流动的粉末而倾向于发粘。
WO 2007/051743公开了水溶性或水分散性共聚物作为增溶剂应用于药物、化妆品、食品技术、农业技术或其它工业中的用途，所述共聚物是通过以下物质的混合物进行自由基聚合、尤其溶液聚合获得的：
i)30-80重量％的N-乙烯基内酰胺，
ii)10-50重量％的乙酸乙烯酯，和
iii)10-50重量％的聚醚，
前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。
通过使用这种接枝聚合物能提供不存在上述缺点的增溶剂。
目前公知的用于从聚合溶液除去溶剂的方法是冷冻干燥或喷雾干燥。这些方法从工艺工程和/或经济角度而言在目前情况下是不令人满意的。特别是在有机溶剂中的溶液聚合的情况下，必要的是在喷雾干燥之前用水代替有机溶剂，或在从有机溶液喷雾期间采用安全性更强的技术操作。
本发明的一个目的是一种将上述接枝共聚物从在聚合后获得的溶液转化成固体形式的改进方法。另一个目的是引入其它组分，尤其是微水溶性活性物质。
因此，发现了一种制备固体形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通过以下物质的混合物在至少一种溶剂存在下进行自由基聚合获得的：
i)30-80重量％的N-乙烯基内酰胺，
ii)10-50重量％的乙酸乙烯酯，和
iii)10-50重量％的聚醚，
前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，
此方法包括在挤出机的帮助下从聚合混合物除去溶剂。
在本发明的一个实施方案中，在除去溶剂期间或之后加入至少一种其它组分，优选活性物质。
在本发明的一个实施方案中，优选的聚合物是从以下物质获得的：
i)30-70重量％的N-乙烯基内酰胺，
ii)15-35重量％的乙酸乙烯酯，和
iii)10-35重量％的聚醚，
特别优选从以下物质获得的聚合物：
i)40-60重量％的N-乙烯基内酰胺，
ii)15-35重量％的乙酸乙烯酯，和
iii)10-30重量％的聚醚，
非常特别优选从以下物质获得的聚合物：
i)50-60重量％的N-乙烯基内酰胺，
ii)25-35重量％的乙酸乙烯酯，和
iii)10-20重量％的聚醚。
作为前提条件的组分i)、ii)和iii)的总和等于100重量％也适用于所述优选组合物和特别优选的组合物。
N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物适合作为N-乙烯基内酰胺。优选使用N-乙烯基己内酰胺。
聚醚用做接枝基底。合适和优选的聚醚是聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可以具有1000-100,000D[道尔顿]的分子量，优选1500-35,000D，特别优选1500-10,000D。分子量是在羟值的基础上按照DIN 53240所述检测的。
聚乙二醇是合适的和特别优选的聚亚烷基二醇。也合适的是聚丙二醇、聚四氢呋喃或聚丁二醇，它们是从2-乙基环氧乙烷或2，3-二甲基环氧乙烷获得的。
合适的聚醚也是从环氧乙烷、环氧丙烷和环氧丁烷获得的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以是AB或ABA类型。
优选的聚亚烷基二醇也包括在一个或两个羟基端基上被烷基化的那些。合适的烷基是支化或未支化的C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。
制备本发明接枝共聚物的一般方法是本身公知的。制备是通过自由基聚合进行的，优选溶液聚合，在非水性有机溶剂或在混合的非水性/含水溶剂中进行。
合适的非水性有机溶剂是例如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，二醇例如乙二醇和甘油。
其它合适的溶剂是酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯或乙酸丁酯，其中优选乙酸乙酯。
聚合反应优选在60-100℃的温度下进行。
自由基引发剂用于引发聚合反应。基于所用的单体计，引发剂或引发剂混合物的用量是0.01-10重量％，优选0.3-5重量％。
根据所用溶剂的性质，有机过氧化物和无机过氧化物是合适的，例如过硫酸钠，或偶氮引发剂，例如偶氮二异丁腈、偶氮二(2-氨基丙烷)二盐酸盐或2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)。
过氧化物引发剂的例子是过氧化二苯甲酰、过氧化二乙酰、过氧化琥珀酰、过新戊酸叔丁酯、过乙基己酸叔丁酯、过新癸酸叔丁酯、过马来酸叔丁酯、二(叔丁基过氧)环己烷、碳酸叔丁基过异丙基酯、过乙酸叔丁酯、2，2-二(叔丁基过氧)丁烷、过氧化二枯基、过氧化二叔戊基、过氧化二叔丁基、氢过氧化对孟烷、氢过氧化蒎烷、氢过氧化枯烯、氢过氧化叔丁基、过氧化氢和所述引发剂的混合物。所述引发剂也可以与氧化还原组分例如抗坏血酸一起使用。
特别合适的引发剂是过新癸酸叔丁酯、过新戊酸叔丁酯或过乙基己酸叔丁酯。
自由基聚合可以任选地在乳化剂、任选的其它保护胶体、任选的分子量调节剂、任选的缓冲体系中进行和任选地随后用碱或酸进行pH调节。
合适的分子量调节剂是巯基化合物，例如烷基硫醇，例如正十二烷基硫醇、叔十二烷基硫醇、巯基乙酸和其酯、巯基链烷醇例如巯基乙醇。其它合适的调节剂例如参见DE 19712247A1第4页。必要量的分子量调节剂是在0-5重量％范围内，基于要聚合的(共聚)单体的量计。如果使用调节剂，用量尤其是0.05-2重量％，特别优选0.1-1.5重量％。但是，在不存在调节剂的情况下的聚合反应是非常特别优选的。
也可以任选地使用乳化剂，例如离子性或非离子性表面活性剂，其HLB通常在3-13的范围内。对于HLB的定义，可以参见W.C.Griffin，J.Soc.Cosmetic Chem.，第5卷，249(1954)。基于聚合物计的表面活性剂的量可以是0-10重量％，优选0-5重量％。
单体或单体混合物或单体的乳液是与通常存在于溶液中的引发剂一起引入处于聚合温度的搅拌反应器中(间歇工艺)，或者任选地连续地计量加入或按多个接连的阶段加入聚合反应器中(进料工艺)。在进料工艺中，通常在实际的聚合开始之前已经向反应器加入溶剂(为了能使反应器进行搅拌)以及部分量的、极少情况下要用于聚合的全部量的原料例如乳化剂、保护胶体、单体、调节剂等，或加入部分量的进料(一般是单体进料或乳液进料和引发剂进料)。
聚合反应可以在大气压和高压下在关闭的反应器中进行。此外，聚合可以在反应期间设定的压力下进行，或可以通过注射气体或排空来设定压力。另一种可能是通过反应器的偶尔解压到冷凝器中来控制压力。
用于聚合的非水性溶剂可以随后通过水蒸气蒸馏除去并被水代替。在这种情况下，一般非水性溶剂先尽可能纯地蒸馏出来，然后通过通入水蒸气中而完全被水代替。
在聚合后，聚合混合物可以通过公知用于减少残余单体的常规方法处理。这些方法的例子是另外在聚合结束时添加引发剂，通过加入酸来水解乙烯基内酰胺，用固相例如离子交换剂处理聚合物溶液，加入可共聚的单体，膜过滤以及其它常规方法。
以此方式以聚合物分散体或溶液形式获得的聚合混合物的固含量可以是10-80重量％。聚合物的分散体或溶液根据本发明通过挤出机除去分散剂或溶剂、优选以熔融态除去，并冷却熔体，从而被转化成固体形式。本发明方法优选用活性成分在有机溶剂中的溶液进行。在此方面，优选使用固含量为50-80重量％、特别优选60-70重量％的溶液。
在本发明方法的一个实施方案中，聚合物溶液或聚合物分散体被引入挤出机中，在这里溶剂在加热和捏合的同时蒸发，并且在继续沿着挤出机输送时形成基本不含溶剂的熔体。在另一个优选方案中，通过引入少量水，此熔体也不含剩余量的溶剂和残余单体和其它挥发性物质。以此方式分离的聚合物作为熔体获得，然后可以冷却并造粒。因为聚合物一般是水溶性的，所以通过用水冷却来粒化热塑性熔体的常规方法是不太合适的。相反的，在Teflon或链带上进行所谓的热切或在空气或保护气体下的冷却，然后将已冷却的挤出物造粒。在另一个优选实施方案中，熔融的聚合物可以在进一步步骤中进一步加工。例如，可以将这种熔体引入合适的混合设备中，并提供活性成分和添加剂。合适的混合设备是例如第二挤出机、捏合机、动态和静态混合器，以及它们的组合。
一般的工艺方案是将上述分离并固化的聚合物熔化，并与粉状或液体活性成分或添加剂混合。在这种情况下的工序可以使得所有组分单独地计量加入或作为混合物加入挤出机的一个或多个进料口，并在混合的同时一起熔化，随后再次冷却和造粒。或者，仅仅将聚合物熔化，并在一个或多个点通过子进料(子输送螺杆)将活性成分和添加剂计量加入液态聚合物熔体中。液体添加剂也可以容易地用合适的泵输送到挤出机中(活塞泵、隔膜泵、齿轮泵、偏心螺杆泵)。挤出机螺杆应当适当地带有合适的混合元件。合适混合元件的可能例子是输送和非输送型的捏合块、齿式混合元件、带有穿孔棒的元件、汽轮式混合元件、滚花混合元件、齿式块等。原则上，所有可商购的混合元件是合适的，特别是用于在液体中混合的那些元件。
在另一个优选实施方案中，聚合物熔体和活性物质在造粒之前一起混合。
在本发明的另一个优选实施方案中，在活性物质和任选其它组分的存在下获得了干聚合物。在这种情况下，可以将活性物质和其它组分直接倒入聚合物的溶液或分散体中或倒入熔融的聚合物中，并可以将所得混合物加入挤出机中；或者将活性物质和任选的其它组分分别地引入挤出机中。例如，可以将活性物质作为冷的固体、浆液或分散体引入挤出机中，并泵入聚合物溶液并将它们一起脱气，或引入聚合物溶液，即泵送入已加热的挤出机中，然后首先一定比例的溶剂被蒸发(例如50-95％)，然后在随后阶段中加入活性成分的固体或浆液，并且使溶剂和悬浮剂一起蒸发，或者将聚合物熔体通过用水汽提而进一步提纯，并且仅仅在此之后加入作为固体的活性成分。或者加入活性成分在水中的浆液，并将此水同时用做汽提剂。挤出机的结构必须是不同的，螺杆和周长必须不同，这取决于所用的工序。下面将通过选择的实施例解释。
制备含活性成分的聚合物的方法：
原则上可以使用以下方法I或II：
  I   含水或乙酸乙酯的聚合物溶液，其中活性成分分散在部分脱气的聚合物熔体中；从溶液挤出聚合物
  II   通过子进料将活性成分加入熔融的聚合物中(从溶液挤出的聚合物)
适用于本发明方法的挤出机类型原则上是本领域技术人员公知的常规类型。这些通常包括外壳、带传输的驱动装置，以及由配备螺杆元件的挤出机轴构成的加工单元，在这种情况下假定模型结构。
挤出机包括多个区段，在每种情况下归属于特定的工艺单元。这些区段各自包括一个或多个机筒(区段)作为最小的独立单元以及相关的螺杆区段，其带有适用于加工任务的螺杆元件。
本发明方法可以在单螺杆挤出机、双螺杆挤出机或多螺杆挤出机中进行，例如十二轴挤出机，但是优选双螺杆挤出机。多个螺杆可以设计用于同向旋转或反向旋转、啮合或紧密啮合。挤出机优选设计用于带有紧密啮合的同向旋转。各个机筒是可加热的。机筒也可以另外设计用于冷却，例如用水冷却。各个挤出机区段优选是可彼此独立地加热和冷却的，从而可以也沿着挤出方向设定不同的温度区域。
螺杆可以由所有挤出常规元件构成。它们可以除了常规输送元件外还包含捏合盘、熔体流动限制器或逆向输送元件。在各种情况下合适的螺杆结构取决于目标的复杂程度。
为了本发明的目的，除去较大量的溶剂，可以值得使用的是具有特定体积的螺杆。常规的混合螺杆是用内直径与外直径之比表征，并且此比率在1.1-1.8的范围内，对于本发明目的，Di/De优选是1.4-1.8，特别优选1.45-1.8。
根据本发明使用的挤出机基本上分成以下区段：
为了脱气聚合物溶液，例如将挤出机分成以下区段：
第一区域，带有在顶部开放的区段，并可以一方面用于脱气或用保护气体充气，或加入活性成分或添加剂或中性聚合物以从挤出机的内部朝外关闭。螺杆在此区域中配备有常规的输送元件和隔板，以及由捏合块和逆向输送螺杆元件组成的熔融区。
此第一区域之后是用于聚合物溶液的进料区。这由多个在顶部带孔的区段组成，这些孔通过可移动式盖子关闭。根据目标和溶液的脱气性能，将带有注射阀的盖子放到这些孔之一上，并由此用泵注射聚合物溶液。螺杆在此区域中具有纯输送元件或者混合和捏合元件从而促进表面更新以有利于蒸发。溶剂进而蒸发，并在随后的第一脱气区段中经由1-2个区段除去，所述区段例如在顶部开放，压力稍微降低(例如大气压到400毫巴)。当然，原则上，带有侧孔的区段也是合适的，只要产物性能允许即可(产物逃逸)。
在一个优选实施方案中，也可以值得有利的是在注射喷嘴之后提供脱气孔，从而改进工艺的操作安全性。
聚合物溶液向挤出机中的计量添加是用泵经由可加热的管线进行的。聚合物溶液可以在冷的状态下计量加入，或被加热以改进可流动性，或者被加热到比溶液中溶剂的沸点显著更高的温度，以使溶剂在进入挤出机时立即或多或少地蒸发。后一种工序是优选的。
从第一脱气区除去的蒸气(溶剂蒸气)被取出、冷凝并再利用。
第一脱气区之后是带有关闭的外壳单元的区域，其中除了输送螺杆元件外，还具有限流和逆向输送元件从而自随后的第二脱气区关闭挤出机室。第二脱气区包括多个带有一个或多个脱气孔的区段，它们是在真空下操作的。在此区域中的压力一般是600-20毫巴。螺杆优选具有在此区域中的输送元件，但是也可以含有捏合或混合元件。
此第二脱气区之后可以任选地是具有相似设计的其它脱气区段。这例如在温度和真空会由于溶液的脱气性能而仅仅缓慢增加的情况下是必要的。提到的最后一个脱气区段之后是这样的区段，其中挤出机配备有一个或多个注射孔且如果合适的话也可以用于添加固体或液体以及熔融的添加剂。在这里可以例如将添加剂以及活性成分引入几乎完全脱气的聚合物熔体中。在这里，螺杆具有混合和捏合元件。适用于此目的的螺杆元件是输送型和非输送型的在实施方案中不同的捏合块，以及输送型和逆输送型螺杆元件和特定混合元件的组合也是可商购的，特定混合元件是例如齿式混合元件、汽轮式混合元件、齿式块和特定的捏合块。
在许多情况下，聚合物溶液/聚合物分散体的脱气大于99％，但仍然是不足的。因此提供了汽提剂，用于经由在外壳中的钻孔或在开放外壳中的闭合板注射，优选汽提剂是水，用量是0.1-5％，优选0.3-2％，基于聚合物产量计，以及经由注射阀和合适的泵注射(活塞泵、隔膜泵)。在此区域中的螺杆元件使得激烈混合成为可能。合适的螺杆元件是例如齿式混合元件、窄输送和非输送型捏合盘、熔融混合元件、汽轮式混合元件、所谓的滚花混合元件等，它们必须合适地限流以确保高程度地填充此区域。
此混合区之后是至少一个最后的脱气区，在这里除去汽提剂和剩余的挥发性物质。在此区域中的真空应当是特别好的，并在50-2毫巴范围内变化，这可以例如通过蒸气泵实现。
所述最后脱气区之后是从挤出机排料，例如用模工步(die strip)。
但是，原则上也可以在此点将活性成分和添加剂引入熔体中，只要挤出机仍然具有进料口和在螺杆上的合适混合元件即可。
对于挤出机的温度控制理想地使得温度足以蒸发溶剂并且防止对聚合物和任选的添加剂和活性成分的热损害。在这种情况下，热量同时经由外壳加热、溶液本身和作为机械能经由挤出机螺杆引入。对于根据本发明处理的共聚物，温度是100-220℃，优选110-180℃，特别优选120-160℃。理想温度范围取决于聚合物。
如果希望在第二工艺步骤中提供含有添加剂和活性成分的分离的聚合物，则更简单的机器一般是足够的。将聚合物单独计量加入或与添加剂混合加入或同时与添加剂加入挤出机的进料口(冷进料)，然后通过输送元件输送到配备有捏合块的熔融区中，在那里通过深度捏合来塑化和混合。在另一个优选方案中，将纯聚合物熔融，并计量加入添加剂，例如经由子加料器作为粉末或固体以另一形式加入热熔体中，在那里充分与聚合物料流混合，并均匀混合。也可以并在一些情况下优选的是，将活性成分和添加剂在聚合物已经计量加入后并在熔融区之前在冷的状态下加入挤出机中。此工序避免了特定类型的进料问题。
物料量取决于聚合物-溶剂体系、要除去的溶剂量、所需的脱气效率以及所用挤出机的类型，并且可以由本领域技术人员通过一些实验合适地确定。
仍为塑性的混合物优选经由模口挤出，冷却并造粒。适用于造粒的原则上是常规用于此目的的所有技术，例如热切或冷切。
挤出物例如用旋转刀或用空气喷射切割，然后用空气或在保护气体下冷却。也可以使挤出物作为熔体线料沉积在冷却的带上(不锈钢、Teflon、链带)并在固化后造粒。
挤出物可以然后任选地研磨。共聚物作为自由流动的水溶性粉末获得。粒径优选调节到20-250微米。
聚合物的Fikentscher K值是在10-60的范围内，优选15-40，是在1重量％乙醇溶液中检测的。
应用：
根据本发明获得的共聚物可以原则上应用于所有的这样领域中：其中在水中仅仅低溶解度或零溶解度的物质要用于含水制剂中或要在含水介质中显示它们的效果。所述共聚物因此用做微水溶性物质、尤其生物活性物质的增溶剂。
术语“微水溶性”根据本发明也包括实际不溶性的物质，并表示要使物质于20℃溶解在水中按每g物质计需要至少30-100g的水。在实际不可溶性物质的情况下，按每克物质计需要至少10,000g水。
在本发明中，微水溶性活性物质表示例如生物活性物质，例如用于人和动物的活性药物成分，化妆品或农业化学活性物质，或膳食营养品或减肥活性物质。
适用于增溶的其它微溶性活性物质也是着色剂，例如无机或有机颜料。
在本发明中，所有合适的活性物质也称为活性成分。
本发明尤其提供两性化合物，其用做药物和化妆品制剂的增溶剂，和用于食品制剂的增溶剂。它们具有增溶在药物和化妆品领域中的微溶性活性成分、微溶性膳食补充剂例如微生物和类胡萝卜素、以及用于农作物保护剂中的微溶性活性物质和兽医药物活性成分的性能。
用于化妆品的增溶剂：
共聚物可以作为化妆品配料中的增溶剂。它们例如适合作为化装油的增溶剂。它们具有良好的增溶脂肪和油的能力，例如花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、橄榄油、棕榈油、蓖麻油、豆油或麦芽油，或用于精油，例如矮松油、熏衣草油、迷迭香油、云杉针叶油、松针油、桉树油、薄荷油，鼠尾草油、香柠檬油、松节油、蜂花油、刺柏油、柠檬油、茴香油、小豆蔻油、樟脑油等，或这些油的混合物。
聚合物可以进一步用做微溶于水或不溶于水中的UV吸收剂的增溶剂，UV吸收剂是例如2-羟基-4-甲氧基二苯酮(
Figure GPA00001008860100121
M 40，来自BASF)，2，2‘，4，4‘-四羟基二苯酮
Figure GPA00001008860100122
2，2‘-二羟基-4，4‘-二甲氧基二苯酮
Figure GPA00001008860100123
2，4-二羟基二苯酮
Figure GPA00001008860100124
2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯
Figure GPA00001008860100125
2，4，6-三苯氨基-p-(碳-2-乙基己基-1-氧基)-1，3，5-三嗪
Figure GPA00001008860100126
3-(4-甲氧基亚苄基)樟脑(6300，来自Merck)，N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯
Figure GPA00001008860100131
水杨酸3，3，5-三甲基环己基酯，4-异丙基二苯甲酰基环己烷
Figure GPA00001008860100132
Figure GPA00001008860100133
p-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯和p-甲氧基肉桂酸异戊基酯，以及它们的混合物。另外也合适的是樟脑衍生物，由L’Oréal以商品名
Figure GPA00001008860100134
SX、SL、SO和SW或Mexoryl XL(苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷)销售。
这些配料是基于水或基于水/醇的增溶物。本发明增溶剂与微溶性化妆品活性物质之间的用量比是0.2∶1至20∶1，优选1∶1至15∶1，特别优选2∶1至12∶1。
本发明增溶剂在化妆品制剂中的含量是1-50重量％，优选3-40重量％，特别优选5-30重量％，这取决于活性物质。
另外也可以向此配料加入其它助剂，例如非离子性、阳离子性或阴离子性表面活性剂，例如烷基聚苷、脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、链烷磺酸盐、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸盐、烷基甜菜碱、脱水山梨醇酯、POE-脱水山梨醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸盐、脂肪醇磺基琥珀酸盐、脂肪酸肌氨酸盐、脂肪酸羟乙磺酸盐、脂肪酸牛磺酸盐、柠檬酸酯、有机硅共聚物、脂肪酸聚二醇酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸链烷醇酰胺、季铵化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶剂例如乙二醇、丙二醇、甘油等。
其它可以加入的成分是天然或合成的化合物，例如羊毛脂衍生物，胆固醇衍生物，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，电解质，着色剂，防腐剂，酸(例如乳酸、柠檬酸)。
这些配料例如用于洗浴添加剂中，例如浴油、须后水、面部精华素、头发精华素、古龙水、淡香水喷雾(eau de toilette)，和用于防晒组合物中。其它应用领域是口腔护理领域，例如用于漱口水、牙膏、牙齿粘合乳霜等中。
共聚物也适用于工业应用，例如用于微溶性着色剂的制剂，用于调色剂中，用于磁力颜料的制剂中等。
增溶方法的描述：
本发明的共聚物可以用于制备化妆品配料的增溶物，所述配料是100％纯物质形式或优选作为水溶液。
通常，增溶剂将溶解在水中，并与在每种情况下要使用的微溶性化妆品活性物质一起激烈混合。
但是，也可以使增溶剂与在每种情况下要使用的微溶性化妆品活性物质一起激烈混合，然后在搅拌的同时连续加入软化水。
用于药物应用的增溶剂：
共聚物也适合用做任何类型药物制剂中的增溶剂，所述药物制剂可以含有一种或多种微溶于水或不溶于水的药物以及微生物和/或类胡萝卜素。用于口服给药的水溶液或增溶物是在这方面特别感兴趣的。因此，所述共聚物适用于口服剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液。在这些中，它们可以提高微溶性药物的生物利用率。特别使用活性成分和增溶剂的固溶体。
对于母体给药，可以除了增溶剂外还使用乳液，例如脂肪乳液。所述共聚物也适用于加工用于此目的的微溶性药物。
上述类型的药物配料可以通过常规方法加工所述共聚物和活性药物成分来获得，并可以使用公知的和新型的活性成分。配料可以另外含有药物赋形剂和/或稀释剂。可以特别提到的赋形剂是助溶剂、稳定剂、防腐剂。
所用的活性药物成分是不溶于水或微溶于水的。根据DAB 9(德国药典)，活性药物成分的溶解性如下分类：难溶性(可溶于30-100份溶剂中)；微溶性(可溶于100-1000份溶剂中)；基本不溶性(可溶于多于10,000份溶剂中)。活性药物成分可以在此方面来源于任何方面的指示。
这里可以提到的例子是苯二氮平、抗高血压药、维生素、细胞生长抑制剂(特别是泰素)、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、具有抗病毒活性的试剂(例如抗HIV活性的试剂)、抗菌药、抗真菌素、杀菌剂、化疗药物、泌尿学用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺用药、精神药物、帕金森病治疗剂和其它抗多动症药、眼科用药、神经病用药、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉剂、降脂剂、抗胃肠病药、心血管药物、强心药、免疫治疗用药、调节肽和它们的抑制剂、催眠药、镇静剂、妇产科用药、抗痛风药物、纤维蛋白溶解药、酶产品和输送蛋白、酶抑制剂、呕吐药、血流刺激剂、利尿剂、诊断助剂、肾上腺皮质激素、胆素性药物、胆道治疗药、抗气喘药、抗支气管炎药、β受体阻断药、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、抗动脉硬化药、抗炎剂、抗聚集剂、抗低血压药、抗II型糖尿病药、抗高血压药、抗纤溶药、抗癫痫药、抗呕吐药、解毒剂、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱绦药、镇痛药、催醒药、醛固酮拮抗药和减肥药。
一种可能的制备方案是将增溶剂溶解在水相中，任选地进行温和加热，并随后将活性成分溶解在增溶剂水溶液中。也可以将增溶剂和活性成分同时溶解在水相中。
也可以例如通过将活性成分分散在增溶剂中、任选地加热和在搅拌的同时与水混合来使用本发明的共聚物作为增溶剂。
另一种可能性是将通过本发明方法获得的固体增溶剂在随后的挤出步骤中在熔体中用活性成分加工。也可以尤其以此方式获得固溶体。另一个生产固溶体的可能方法也是制备增溶剂和活性成分在合适有机溶剂中的溶液、并随后通过常规方法除去溶剂。
所以，本发明还一般涉及通过本发明方法获得的药物制剂，其含有至少一种本发明的共聚物作为增溶剂。优选的制剂是除了增溶剂外还含有微溶于水或不溶于水的活性药物成分的那些制剂，例如来自上述说明的领域。
特别优选的来自上述的药物制剂是可以口服给药的配料。
本发明增溶剂在药物制剂中的含量是1-75重量％，优选5-60重量％，特别优选5-50重量％，这取决于活性成分。
其它特别优选的实施方案涉及药物制剂，其中活性成分和增溶剂作为固溶体存在，除去溶剂，并在单个工艺步骤中引入活性物质。在这种情况下，增溶剂与活性成分之间的重量比率优选是1∶1至4∶1，但是可以至多为100∶1，优选至多为15∶1。重要的仅仅是在用于最终药物剂型中时，首先药物剂型含有有效量的活性成分，其次在口服药物剂型的情况下剂型不会太大。
用于食品制剂的增溶剂：
除了用于化妆品和药物中，本发明的共聚物也适合在食品领域中作为增溶剂用于微溶于水或不溶于水的营养物质、助剂或添加剂，例如可溶于脂肪的维生素或类胡萝卜素。可以提到的例子是用类胡萝卜素着色的饮料。
用于农作物保护制剂的增溶剂：
本发明共聚物在农业化学中作为增溶剂的用途可以尤其包括含农药、除草剂、杀菌剂或杀虫剂的配料，尤其包括用做喷洒或浇灌用配料的作物保护试剂制剂。
以此方式获得的共聚物的突出特点是具有特别好的增溶效果。它们也能形成所谓的含有微溶性物质的固溶体。固溶体在本发明中表示其中没有微溶性物质在目测时明显结晶的体系。此外，在目测所述稳定固溶体时没有明显的无定形成分。目测是用放大率为40倍的光学显微镜进行的，
本发明允许除去聚合溶剂，并以简单的方式将接枝共聚物转化成固体形式。此方法还允许同时引入活性物质，得到固溶体。
下面通过实施例更详细地解释本发明。
所用的缩写：
VCap：N-乙烯基己内酰胺
VP：N-乙烯基吡咯烷酮
VAc：乙酸乙烯酯
PEG：聚乙二醇
聚合物溶液的制备
将减去进料2部分的初始料在搅拌装置中在氮气氛中加热到77℃。当达到77℃的内部温度时，开始加入进料。在5小时内加入进料1，在2小时内加入进料2，并在5.5小时内加入进料3。在已计量加入所有进料后，将反应混合物再聚合3小时。在进一步聚合后，将溶液调节到50重量％的固含量。
初始装料：25g的乙酸乙酯
          104.0g的PEG 6000，
          1.0g的进料2
进料1：240g的乙酸乙烯酯
进料2：456g乙烯基己内酰胺
       240g乙酸乙酯
进料3：10.44g过新戊酸叔丁酯(在脂族混合物中的75重量％溶液)
       67.90g乙酸乙酯
聚合物溶液的干燥
方法I：
含水或乙酸乙酯的聚合物溶液，其中分散了活性成分。
卡马西平(Carbamazepine)用做活性成分。
在Coperion Werner&Pfleiderer ZSK 30双螺杆挤出机中进行处理。螺杆直径是30mm，l/d比率是42。挤出机包括总共12个区段和6个隔板，对应于13.5区段的总长度。
区段1：外壳在顶部打开，螺杆输送头和在左侧关闭的中性捏合块。
区段2：外壳在侧边开放，通过ZSB进行粉末计量选择，螺杆仅仅有输送元件。
区段3：外壳在顶部打开，用板和注射喷嘴关闭，与齿轮泵连接；外壳要在侧边打开以与偏心螺杆泵连接。螺杆具有在此区域中的输送结构，具有窄输送捏合块。
区段4和5：在顶部开放，带有纯输送螺杆；脱气区1
区段6和隔板1D：关闭；窄输送和中性捏合块，在左侧限流。
区段7和8：在顶部开放，螺杆输送＝脱气区2。
带钻孔的隔板，关闭；在左边限流捏合块上的螺杆
区段8：开放外壳，用穿孔盖子关闭，注射去离子水，螺杆：齿式混合元件。
区段9：开放，脱气
隔板，关闭，螺杆：限流的捏合块
区段10和11：开放，用蒸气泵真空脱气，模头和排料；螺杆：输送元件。
表：
使用60重量％聚合物溶液，组成如上所述，用齿轮泵和加热到140℃的进料管线在区段3中泵入。
  实施例编号   1   2   3   4   5
  夹套温度设置T(℃)   140   140   140   140   140
  区段3/4中的真空[毫巴]   800   800   800   800   800
  区段6/7中的真空[毫巴]   200   200   200   200   200
  区段中10/11的真空[毫巴]   450   450   270-300   270-300   270-300
  区段9中的真空[毫巴]   50   50   50   50
  旋转[rpm]   300   300   300   300   300
  力矩   6.4   4.0   3.7   4.3   4.3
  实施例编号   1   2   3   4   5
  发动机动力[kW]   3.1   1.9   1.8   2   2
  模头   1/4mm   1/4   1/4   1/4   1/4
  溶液物料量[kg/h]   5   5   5   5#   4#
  固体物料量[kg/h]   3   3   3
  去离子水物料量[kg/h]   0.0183   0.0183   0.01   0.0229   0.0183
  卡马西平   --   0.92kg/h粉末区4   --   #25％卡马西平在聚合物溶液中   #25％卡马西平在聚合物溶液中
在活性成分的存在下干燥：制备固溶体
方法II：
通过单独的子进料将活性成分加入熔融的聚合物中。
卡马西平用做活性成分。
区段1：外壳在顶部打开，螺杆输送头和在左侧关闭的中性捏合块。
区段2：外壳在侧边开放，通过ZSB进行粉末计量选择，螺杆仅仅有输送元件。
区段3：在顶部的外壳打开，用板和注射喷嘴关闭，与齿轮泵连接；外壳要在侧边打开以与偏心螺杆泵连接。螺杆具有在此区域中的输送结构，具有窄输送捏合块。
区段4和5：在顶部开放，带有纯输送螺杆；脱气区1
区段6和隔板1D：关闭；窄输送和中性捏合块，在左侧限流。
区段7：在顶部开放，螺杆输送＝脱气区2。
区段8：关闭的外壳。
带钻孔的隔板，关闭；在左边限流捏合块上的螺杆
区段9：开放外壳，用盖子关闭，在侧边开放，子进料连接选择，螺杆：输送元件，捏合块。
带有水注射的隔板，齿式混合元件螺杆
区段10：关闭，螺杆ZSB，限流
区段11和12：脱气区，模头和排料；螺杆：输送元件。
使用60重量％的聚合物溶液和40重量％的额外乙酸乙酯，用齿轮泵和加热到140℃的进料管线在区段3中泵入。
  实施例编号   6   7   8   9   10   11
  设置T/设置模头T(℃)   140/160   140/160   140/160   140/160   140/160   140/160
  真空区段3/4[毫巴]   100   100   100   100   100   100
  真空区段6[毫巴]   100   100   100   100   100   100
  真空区段10/11[毫巴]   2   3   Ca.50   2   50-200   30-60
  旋转[rpm]   250   250   250   250   250   250
  力矩   5.0   5.4   4.2   6.5   3.8   5.0
  发动机动力[kW]   1.9   2.0   1.7   2.5   1.5   1.9
  模头直径   3/3mm   2/3mm   3/3mm   2/3mm   3/3mm   2/3mm
  溶液物料量   5000g/h   5000g/h   4170g/h   5000g/h   4170g   4170g
  去离子水物料量   30g/h   0   30g/h   30g/h   30g   30g
  卡马西平   1500g/h   1500g/h   2500g/h   1500g/h   2000g   1330g/670g
  Carb.添加   区段2   区段2   区段2   区段9   区段2   区段2/区段9
在聚合物中生产的活性成分固溶体通过X-射线粉末衍射(XRD)和DSC方法评价。
  编号   AI含量[重量％]   方法   聚合物物料量[kg/h]   活性成分物料量[kg/h]   H2O物料量[kg/h]   XRD   DSC
  3   33   I   5   5   0.02   溶解   溶解
  6   33   II   5   1.5   0.03   溶解   溶解
  7   33   II   5   1.5   0   溶解   溶解
  9   33   II   5   1.5   0.03   溶解   溶解
  11   44   II   4.17   1.33/0.67   0.03   溶解   溶解

Claims (5)

1.一种制备固体形式的共聚物的方法，其中所述共聚物是通过(i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺、(ii)10-50重量％乙酸乙烯酯和(iii)10-50重量％聚醚的混合物在至少一种溶剂存在下进行自由基聚合获得的，前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％，此方法包括在挤出机的帮助下从聚合混合物除去溶剂。
2.权利要求1的方法，其中在除去溶剂之前将聚合溶液与微水溶性活性物质混合。
3.权利要求1的方法，其中在除去溶剂期间将微水溶性活性物质引入挤出机中。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中共聚物在挤出机中除去溶剂期间熔融。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中溶剂的除去是在100-220℃的温度下进行的。
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