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CN101686973A - 应用4-氨基喹啉-3-腈治疗抗伊马替尼的白血病 - Google Patents

应用4-氨基喹啉-3-腈治疗抗伊马替尼的白血病 Download PDF

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CN101686973A CN200880021934A CN200880021934A CN101686973A CN 101686973 A CN101686973 A CN 101686973A CN 200880021934 A CN200880021934 A CN 200880021934A CN 200880021934 A CN200880021934 A CN 200880021934A CN 101686973 A CN101686973 A CN 101686973A
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Abstract

本发明提供了用于治疗患有对伊马替尼具有抗性的BcrAbl阳性白血病的个体的4－氨基喹啉－3－腈化合物。

Description

应用4-氨基喹啉-3-腈治疗抗伊马替尼的白血病
发明领域
本发明涉及治疗抗药癌症的方法。特别的是，本发明涉及治疗抗伊马替尼的BcrAbl阳性白血病的方法。
发明背景
伊马替尼，其以商品名Gleevac和Glivec销售，通过帮助很多患者获得近90％的5年存活比例经论证可被用于治疗慢性粒细胞白血病。用伊马替尼(以商品名Gleevac和Glivec销售)治疗的部分患者对该药物产生抗性，通常是因为在酪氨酸激酶中bcrabl突变。用伊马替尼治疗使患有慢性粒细胞白血病(CML)的患者经历近90％的5年存活比例，这是由于药物阻断了酪氨酸激酶蛋白“BcrAbl”，该蛋白是使白血病特征的异常白细胞过度产生的异常蛋白。但是，很多患者最终对该治疗产生抗性，这是由于他们的癌细胞能够突变并且适应，引起他们的疾病恶化。
异常活化的酪氨酸激酶BcrAbl(bcrabl基因和费城染色体的产物)与慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病有关。BcrAbl的组成性酪氨酸激酶活性促进慢性粒细胞白血病(CML)细胞的增殖和存活。抑制CML细胞中的BcrAbl酪氨酸激酶活性或由BcrAbl活化的信号转导蛋白能够阻断增殖并且引起凋亡细胞死亡。选择性Abl激酶抑制剂STI-571(商标为Gleevec)在培养中对CML细胞具有毒性，引起裸鼠CML肿瘤的退行，并且近来用于治疗CML患者。BcrAbl在造血干细胞中的表达促进了转化并且早期用于白血病生成。用STI-571抑制该激酶有效控制了处于疾病慢性期的CML，但是更严重的患者通常对STI-571治疗具有进展。STI-571抗性的体外模型和抗性患者的临床样本表明其它激酶的过表达或不同信号转导通路的活化与BcrAbl独立有关。抑制BcrAbl的酪氨酸激酶活性是靶向CML的有效策略，正如STI-571的临床功效所证明的那样。其它分子，包括Src家族激酶，在来自BcrAbl的下游信号转导中发挥作用，并且因此是治疗抗STI-571疾病的潜在治疗靶标。Src家族激酶包括Lyn和Hck，其与来自BcrAbl的下游信号转导有关。
尽管选择性Abl激酶抑制剂STI-571是有效的并且在大多数慢性期CML患者中具有很好的耐受，但是处于疾病的加速期和原始细胞危象期的患者对其响应较差。因此，需要在晚期疾病中有效的替代药物。在CML抗性患者中bcr/abl的突变频率已经从42％(Cancer Cell，第2卷，(2)，2002年8月，第117-125页)增至90％(Hochhaus等人，Leukemia 2004)。对于新诊断的CML患者，伊马替尼被证明是一线治疗。但是，由于在bcr/abl基因中的点突变引起的对伊马替尼的抗性被认为是CML患者治疗中的障碍。Gore，Science 2001；293(5531)：876-880和Lecoutre，Blood 2000；95(5)：1758-66。
Kantarijian等人已经证明了当患者在BcrAbl T315I中具有氨基酸突变时，尼罗替尼对CML没有作用。N Engl J Med.2006年6月15日；354(24)：2594-6。
Talpaz等人已经发现在抗伊马替尼费城染色体-阳性白血病中，达沙替尼对T315I突变也是没有作用的(New England J Med.2006：354：2531-2541)。该文献还证明了达沙替尼能够引起血液学毒性和水肿。
Branford等人报道了在用伊马替尼治疗的CML患者中，BcrAbl突变事实上经常伴随临床抗性，并且在ATP磷酸结合环(P-环)中的突变与预后不良有关。Blood，2003年7月1日，第102卷，第1期，第276-283页。
美国专利号6,297,258公开了取代的3-氰基喹啉，其用作抗肿瘤药物并且用于治疗多囊性肾病。美国专利申请号20050101780公开了通过给个体提供治疗有效量的SKI-606来治疗性预防或抑制CML的方法。
美国专利公布号20050101780特别公开了具有以下结构的化合物在治疗CML中的用途。
Figure G2008800219346D00031
该化合物也称为伯舒替尼或SKI-606并且化学名称为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。
Soverini等人证明了具有F317V的患者对达沙替尼具有抗性，J ClinOncol.2006年11月20日；24(33)：e51-2。
Puttini等人已经发现SKI-606，新的Src-Abl抑制剂对降低抗伊马替尼的CML细胞系的复制是有效的，所述的抗伊马替尼的CML细胞系具有某些与伊马替尼抗性有关的突变。Cancer Res.2006；66(23)：2006年12月1日。
发明概述
已经发现显著数量的抗伊马替尼患者对SKI-606(4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈)的治疗具有很好的响应。
已经发现显著数量的具有与对伊马替尼的抗性有关的已知点突变的患者对SK-606的治疗具有很好的响应。因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有BcrAbl阳性白血病的个体的方法，其中白血病是对伊马替尼的治疗具有抗性的，该方法包括给个体施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐：
Figure G2008800219346D00032
其中：
n是1、2或3；
X是N或CH，条件是当X是N时，n是2或3；
R是具有1至3个碳原子的烷基；
R1选自2，4-二氯-5-甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-甲基-5-甲氧基苯基；2，4-二甲基苯基；2，4-二甲基-5-甲氧基苯基；和2，4-二氯-5-乙氧基苯基；并且
R2是具有1至2个碳原子的烷基。
在一个实施方案中，该方法包括治疗患有白血病的个体，并且在某些实施方案中，白血病选自CML和急性淋巴细胞白血病(AML)。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗方法，其中抗伊马替尼的个体在bcrabl基因中具有一个或多个核酸突变，所述的bcrabl基因选自：1052T＞C；1075T＞G；1187A＞C；1295T＞C；1457T＞C；730A＞G；742C＞S；749G＞A；757T＞C；758A＞T；763G＞A；787A＞G；817T＞A；944C＞T；944C＞T；949T＞C；和992A＞G。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗方法，其中抗伊马替尼的个体在BcrAbl中具有一个或多个氨基酸突变，所述的BcrAbl选自：M351T；F359V；H396P；I432T；F486S；M244V；L248V；G250E；Y253H；Y253F；E255K；K263E；L273M；T315I；F317L；和N331S。
在一个实施方案中，本发明组合物的施用浓度选自约100至约1000mg之间、约200至约800mg之间、约300至约700mg之间、约400至约600mg之间并且任何间隔或部分包括在这些范围内。在一个实施方案中，化合物的施用浓度为每天400至600mg之间。在一个实施方案中，化合物的施用浓度为每天约500mg。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有BcrAbl阳性白血病的个体的方法，其中白血病对伊马替尼的治疗具有抗性，该方法包括给个体施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐：
Figure G2008800219346D00051
其中：
X是N或CH；
n是3；
R2和R是甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有BcrAbl阳性白血病的个体的方法，其中白血病对伊马替尼的治疗具有抗性，该方法包括给个体施用治疗有效量的下式化合物：
Figure G2008800219346D00052
在另一个实施方案中，本发明提供了下式化合物或其可药用盐在制备用于治疗抗伊马替尼的癌症的药物中的用途：
其中：
n是1、2或3；
X是N或CH，条件是当X是N时，n是2或3；
R是具有1至3个碳原子的烷基；
R1选自2，4-二氯-5-甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-甲基-5-甲氧基苯基；2，4-二甲基苯基；2，4-二甲基-5-甲氧基苯基；和2，4-二氯-5-乙氧基苯基；并且
R2是具有1至2个碳原子的烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含下式化合物或其可药用盐的组合物在制备用于治疗抗伊马替尼白血病的药物中的用途：
该组合物也称为SKI-606和伯舒替尼并且化学名称为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。
附图简述
图1显示用SKI-606治疗后血液学和细胞遗传学响应的概况。
图2显示bcrabl基因表达水平。
发明详述
通用方法
应用自动全血计数、分类计数(具有异常情况的手动确认)、骨髓形态学和细胞遗传学来确定对治疗的响应。
应用骨髓形态学以确定母细胞和未成熟的髓样细胞计数，以便定义疾病期。
应用标准细胞遗传学以确定费城染色体的存在以及其在骨髓中的存在百分比。对于该确定，20或更多中期应当被计数。FISH(荧光原位杂交)分析可以用于确定BcrAbl融合产物的存在。
BcrAbl拷贝数的逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)是在外周血液中进行的。
本文所用的术语“BcrAbl阳性白血病”指的是与bcrabl基因的表达有关的白血病。
对治疗的细胞遗传学响应。本文所用的“对治疗的细胞遗传学响应”指的是在治疗的个体中费城染色体的相对消失，如通过费城染色体阳性细胞存在的百分数确定的。该响应可以是最小、较小、部分或完全。“负”细胞遗传学响应表示治疗后对于费城染色体，约95.5％细胞阳性。“最小响应”指的是对于费城染色体，约66-95％细胞阳性。“较小”细胞遗传学响应指的是对于费城染色体，36-65％细胞阳性。“部分”响应指的是对于PC，1-35％细胞阳性。完全响应指的是对于费城染色体，0％细胞阳性。对于％阳性，这些数字基于分析20个中期(每个个体？)。如果可获得不适当的中期，基于荧光原位杂交(FISH)分析可以用于定量响应。
对治疗的血液学响应。本文所用的“对治疗的血液学响应”指的是用显微镜观察到的血液中白血病细胞的消除。
本发明化合物可以用于治疗、预防或抑制抗伊马替尼的白血病。在优选的实施方案中，化合物用作药物组合物的部分。
可药用盐是那些衍生自有机和无机酸的可药用盐，所述的有机和无机酸例如：乙酸、乳酸、羧酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知可接受的酸。
术语“烷基”指的是饱和的脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有3个或更少的碳原子。
化合物可以口服提供，通过损害内、腹膜内、肌内或静脉内注射；输注；脂质体介导的递送；局部、鼻、肛门、阴道、舌下、尿道、经皮、鞘内、眼或耳递送。为了在提供本发明化合物中获得一致性，优选本发明化合物是单位剂量形式。
适合的单位剂型包括片剂、胶囊剂和在小药囊或小瓶中的散剂。此类单位剂型可以包含0.1至1000mg本文描述的化合物以治疗抗伊马替尼的白血病，并且优选400至600mg。在另一个实施方案中，单位剂型包含500mg本发明化合物。
在一个实施方案中，日剂量为每天400至600mg之间。在另一个实施方案中，化合物可以以包含500mg的单位剂型施用。
本发明化合物可以口服施用。此类化合物可以每天施用1至6次，更通常是每天1至4次。有效量是本领域技术人员公知的；其也取决于化合物的形式。本领域技术人员可以按常规进行经验活性试验以确定在生物分析中化合物的生物活性，并且因此确定施用剂量。
本发明化合物可以与常规的赋形剂一起配制，所述的赋形剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂或载体。载体可以例如是稀释剂、气溶胶、局部载体、水性溶液、非水性溶液或固体载体。载体可以是聚合物或牙膏(toothpaste)。在本发明中，载体包括任何标准的可药用载体，例如磷酸缓冲盐溶液、乙酸缓冲盐溶液、水、乳剂例如油/水乳剂或甘油三酯乳剂，多种类型的润湿剂、片剂、包衣片剂和胶囊剂。
当口服或局部提供时，此类化合物将通过在不同载体中递送提供给个体。典型的是，此类载体包含赋形剂例如淀粉、奶、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石粉、植物脂肪或油、胶或二醇。特别的载体将需要基于预期的递送方法选择，例如磷酸缓冲盐(PBS)可以用于静脉内或全身递送，并且植物脂肪、乳膏剂、油膏剂、软膏剂或凝胶剂可以用于局部递送。
本发明化合物可以与适合的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体一起递送，用于治疗或预防肿瘤。此类组合物是液体或冻干的或其它干燥剂型并且包括多种缓冲成分(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂，添加剂例如白蛋白或明胶以防止表面吸收，洗涤剂(detergent)(例如TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68、胆酸盐)，增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)，抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)，防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)，膨胀物质或张力修饰剂(例如乳糖、甘露醇)，聚合物的共价吸附例如聚乙二醇，与金属离子的络合或者将化合物掺入具体的水凝胶或脂质体、微乳、微胶、单室或多室囊泡、红细胞空壳(erythrocyte ghost)或球芽(spheroblast)制剂中或表面。此类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放的速率以及化合物或组合物的体内清除速率。组合物的选择将取决于能够治疗或预防肿瘤的化合物的物理和化学性质。
本发明化合物可以通过胶囊剂局部递送，所述的胶囊剂历经一定时间使化合物缓释。控释或缓释组合物包括在亲脂储库(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。
本发明进一步提供了本发明化合物，其用作治疗、预防或抑制CML的活性治疗物质。
本发明进一步提供了治疗人类CML的方法，该方法包括给感染的个体施用有效量的本发明化合物或药物组合物。给患者提供的剂量将取决于施用的物质、施用目的、施用方式等而不同。“治疗有效量”是足以治愈或减轻CML症状的量。
本发明化合物可以单独递送或者与其它用于治疗CML的化合物组合递送。此类化合物包括但不限于GLEEVEC、羟基脲、IFN-α、细胞毒物质、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素或其衍生物或者渥曼青霉素。
本发明化合物从以下物质制备：(a)可商购获得的原料，(b)已知原料，其可以如文献方法中描述的制备，或者(c)在本文的流程图和试验方法中描述的新的中间体。本发明中包括的化合物可以根据美国专利号6,002,008和6,780,996中公开的合成途径制备，将该方法并入本文作为参考。
反应在溶剂中进行，该溶剂适合所用的试剂和物质并且适合有效转化。有机合成领域技术人员已知分子中存在的多种官能度必须与预期的化学转化一致。当没有特别说明的时候，合成步骤的顺序、保护基的选择和脱保护条件对于本领域技术人员是显而易见的。另外，在某些情况中，原料上的取代基可能与某些反应条件不相容。与给定的取代基有关的限制对于本领域技术人员是显而易见的。适合时，反应在惰性气氛下进行。
式I化合物的制备已经在文献中报道[Boschelli，D.H.等人，J.Med.Chem.，44，3965(2001)]，Boschelli，D.H.等人，J Med.Chem.，44，822(2001)，Boschelli，D.H.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，3797(2003)，Boschelli，D.H.等人，J.Med.Chem.，47，1599(2004)，以及Ye，F.等人，221th NationalMeeting of the American Chemical Society，San Diego，Calif.(April，2001)]。
本发明进一步提供了本发明化合物，其用作在对伊马替尼治疗没有响应的患者中治疗、预防或抑制CML的活性治疗物质。
本发明进一步提供了在对伊马替尼治疗没有响应的人类患者中治疗CML的方法，该方法包括给感染的个体施用有效量的化合物或药物组合物，其是取代的3-氰基喹啉。在一个实施方案中，取代的3-氰基喹啉是SK606，也称为SKI-606或伯舒替尼。该化合物的化学名称为4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。提供给患者的剂量将取决于施用的物质、施用目的、施用方式等而不同。“治疗有效量”是足以治愈或减轻CML症状的量。在一个实施方案中，治疗对伊马替尼具有抗性的个体的BcrAbl阳性白血病的方法包括给个体施用治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈，其中个体在BcrAbl中至少具有一个突变，所述的BcrAbl选自M351T；F359V；H396P；I432T；F486S；M244V；L248V；G250E；Y253H；Y253F；E255K；K263E；L273M；T315I；F317L；和N331S。
本发明化合物可以单独递送或者与用于治疗CML的其它化合物组合递送。此类化合物包括但不限于GLEEVEC、羟基脲、IFN-α、细胞毒物质、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素或其衍生物或者渥曼青霉素。
本发明化合物并且特别是以下实施例2至23中描述的化合物从以下物质制备：(a)可商购获得的原料，(b)已知原料，其可以如文献方法中描述的制备，或者(c)在本文的流程图和试验方法中描述的新的中间体。本发明中包括的化合物可以根据美国专利号6,002,008和6,780,996中公开的合成途径制备，将该方法并入本文作为参考。
实施例1
位于bcr/abl基因的与抗伊马替尼有关的已知突变如下，其中显示了核苷酸位点和核苷酸改变，并且在其后的括号中显示了相应的氨基酸改变：1052T＞C(M351T)；1075T＞K(F359V)；1187A＞M(H396P)；1295T＞Y(I432T)；1457T＞C(F486S)；730A＞G(M244V)；742C＞S(L248V)；749G＞R(G250E)；757T＞C(Y253H)；758A＞T(Y253F)；763G＞R(E255K)；787A＞R(K263E)；817T＞A(L273M)；944C＞T(T315I)；949T＞C(F317L)；和992A＞G(N331S)。
骨髓抽吸物样品从不能用伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的患者中收集，然后给药SKI-606。将基线bcr/abl基因测序并且记录点突变。然后给患者施用SKI 606并且随后进行最好的细胞遗传学和确定的血液学响应。剂量平均为每天每名患者400mg至600mg之间。在具有至少十九分之一的bcr/abl基因单点突变的患者中可以确定SKI-606治疗引起细胞遗传学或血液学响应。这些点突变与对伊马替尼治疗的抗性有关。治疗时间从一周至长于一年而不同。
治疗具有已知的BcrAbl抗性相关突变的抗伊马替尼的人类个体的结果如表1所示。总计66名对伊马替尼具有抗性的患者用SKI-606治疗，每名个体时间在一周至长于一年而不同。在这66名患者中，42名具有一个或多个已知与伊马替尼抗性有关的突变。另外，某些不具有已知抗性相关突变之一的患者也对治疗有很好响应。
以下另外的实施例2至23描述了用于本发明方法的化合物并且其应用以下物质合成：(a)可商购获得的原料，(b)已知原料，其可以如文献方法中描述的制备，或者(c)在本文的流程图和试验方法中描述的新的中间体。本发明中包括的化合物可以根据美国专利号6,002,008和6,780,996中公开的合成途径制备，将该方法并入本文作为参考。
表1
突变 DNA 蛋白质 细胞遗传学响应者/评价个体 血液学响应者/评价个体   任何响应者/总评价个体 最好的细胞遗传学响应 最好的血液学响应
1052T＞C(M351T)   胸苷(T)变为胞嘧啶(C) 蛋氨酸变为苏氨酸 3/5 3/4 4/5 2-Ccyr，1-Pcyr   2-完全血液学响应：1-加速期变为慢性期
1075T＞G(F359V)   胸苷(T)变为鸟嘌呤(G)   苯丙氨酸变为缬氨酸 1/1 1/2 1/2 1-Ccyr 1-完全血液学响应
1075T＞K(F359[V，F]) 胸苷变为胸苷或鸟嘌呤   苯丙氨酸变为苯丙氨酸和缬氨酸 1/2 2/3 2/3 1-Micyr   1-完全血液学响应：1-原始细胞危象期变为慢性期
1187A＞M(H396(H，P) 腺嘌呤(A)变为A或C   组氨酸变为组氨酸和苯丙氨酸 1/1 1/1 1/1 1-Ccyr 1-完全血液学响应
1295T＞Y(I432[T，I]) T变为T或C   异亮氨酸变为异亮氨酸和苏氨酸 0/1 1/1 1/1 无响应 1-完全血液学响应
1457T＞C(F486S) T变为C   苯丙氨酸变为丝氨酸 1/2 1/2 1/2 1-Ccyr   1-原始细胞危象期变为慢性期
  730A＞G突变(M244V) A变为G   蛋氨酸变为缬氨酸 1/1 不可评价 1/1 1-Ccyr 不可评价
730A＞R(M244[M，V]) A变为A或G   蛋氨酸变为蛋氨酸和缬氨酸 不可评价 1/1 1/1 不可评价 加速期变为慢性期
742C＞S(L248[L，V]) C变为C或G   亮氨酸变为亮氨酸和缬氨酸 0/1 1/1 1/1 无响应 1-完全血液学响应
表1(续)
突变 DNA 蛋白质   细胞遗传学响应者/评价个体 血液学响应者/评价个体   任何响应者/总评价个体 最好的细胞遗传学响应 最好的血液学响应
749G＞R(G250{E，G}) G变为A或G   甘氨酸变为谷氨酸和甘氨酸 不可评价 1/1 1/1 不可评价 1-完全血液学响应
757T＞C(Y253{H，Y}) T变为C   酪氨酸变为酪氨酸和组氨酸 1/1 1/1 1/1 1-Pcyr 1-完全血液学响应
  758A＞T(Y253F) A变为T   酪氨酸变为苯丙氨酸 0/1 1/1 1/1 无响应   1-完全血液学响应
763G＞R(E255[K，E]) G变为A或G 谷氨酸变为谷氨酸和赖氨酸 1/1 1/1 1/1 1-Pcyr，   1-原始细胞危象期变为慢性期
787A＞R(K263[K，E]) A变为A或G   赖氨酸变为赖氨酸和谷氨酸 不可评价 1/1 1/1 不可评价 1-完全血液学响应
  817T＞A(L273M) T变为A   亮氨酸变为蛋氨酸 1/1 1/1 1/1 1-Ccyr   1-完全血液学响应
  944C＞T(T315I) C变为T   苏氨酸变为异亮氨酸 1/1 1/6   1-完全血液学响应
944C＞Y(T315[T，I]) C变为C或T   苏氨酸变为苏氨酸和异亮氨酸 1/1 0/1 1/1 1-Pcyr 无响应
  949T＞C(F317L) T变为C   苯丙氨酸变为赖氨酸 1/3 3/4 3/4 1-Micyr   3-完全血液学响应
  992A＞G(N331S) A变为G   天冬酰胺变为丝氨酸 1/1 不可评价 1/1 1-Ccyr 不可评价
Ccyr＝完全细胞遗传学响应
Pcyr＝部分细胞遗传学响应
MiCyr＝最小细胞遗传学响应
实施例2
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈，mp 116-120℃；MS(ES)m/z 530.2，532.2(M+1)；
实施例3
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；mp 102-104℃；MS(ES)m/z 544.3，546.4(M+1)；
实施例4
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈，mp 165-167℃；MS(ES)m/z 516.0，518.2(M+1)；
实施例5
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈，mp 101-105℃；MS(ES)m/z 530.4，532.4(M+1)；
实施例6
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈，mp 200-202℃，MS 501.3(M+H)+，分析C25H26Cl2N4O3-0.8H2O，计算值：C，58.21；H，5.39；N，10.86，实测值：C，58.19；H，5.23；N，10.67；
实施例7
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈，mp 190-191℃，MS 515.19(M+H)+，分析C26H28Cl2N4O3-1.0H2O，计算值：C，58.53；H，5.67；N，10.50，实测值：C，58.65；H，5.57；N，10.34；
实施例8
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈，mp 144-145℃；质谱：529.2(ES+)；
实施例9
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈，mp 192-195℃；质谱：515.2(ES+)；
实施例10
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，mp 137-138℃，MS 542.0(M-H)-，分析C27H31Cl2N5O3-0.6H2O，计算值：C，58.40；H，5.84；N，12.61，实测值：C，58.31；H，5.71；N，12.43；
实施例11
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈，mp 182-186℃，MS 513.0(M-H)-，分析C26H28Cl2N4O3-1.4H2O，计算值：C，57.76；H，5.74；N，10.36，实测值：C，57.65；H，5.43；N，10.15；
实施例12
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈，mp 127-130℃，MS 558.3(M+H)+，分析C28H33Cl2N5O3-1.5H2O，计算值：C，57.44；H，6.20；N，11.96，实测值：C，57.44；H，6.24；N，11.79；
实施例13
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈，mp 148-151℃，543.2(M+H)+，分析C28H32Cl2N4O3-1.8H2O，计算值：C，58.39；H，6.23；N，9.73，实测值：C，58.40；H，6.16；N，9.64；
实施例14
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈，mp 141-143℃，MS 530.2(M+H)+，分析C26H29Cl2N5O3，计算值：C，58.87；H，5.51；N，13.20，实测值：C，58.48；H，5.45；N，12.95；
实施例15
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈，mp 174-176℃，MS 529.1(M+H)+，分析C27H30Cl2N4O3，计算值：C，61.25；H，5.71；N，10.58，实测值：C，61.40；H，5.84；N，10.35；
实施例16
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈1℃；MS(ES)m/z 558.2，560.2(M+1)；
实施例17
4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈，mp 224-225℃，MS 469.0(ES-)；
实施例18
6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈mp＞245℃；HRMS(M+H)+，计算值：493.24455，实测值：493.24311；
实施例19
4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈，mp 106-108℃，MS 467.2(ES+)；
实施例20
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈，mp＞250℃，MS 445.2(ES-)；
实施例21
4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈，mp 190-191℃，MS 429.2(ES-)；
实施例22
6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈，mp 160-162℃，MS 461.3(ES+)；
实施例23
4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈。
实施例24
一组患有BcrAbl阳性白血病并且对伊马替尼治疗具有抗性的人类患者用SKI-606治疗达一定时间，所述的时间范围为一周至长于一年之间。
图1通过数目(N)和％显示了患者的血液学和细胞遗传学响应以及慢性和晚期白血病的差异。
图2显示了在用SKI-606治疗的慢性期抗伊马替尼患者中bcrabl与abl基因表达比例的中位数。
实施例25
表2代表在以上表1中所述的突变的另外响应者中收集的随后的数据以及对另外的bcrabl突变的响应者和非响应者。
表2
突变 细胞遗传学响应者/评价个体 血液学响应者/评价个体   细胞遗传学响应者/评价个体(表1)   血液学响应者/评价个体(表1)
  M351T  4/6   5/5   3/5   3/4
  F359V  3/4   5/5   2/3   3/5
  H396P  1/1   1/1   1/1   1/1
  I432T  0/1   1/1   0/1   1/1
  F486S  1/2   1/2   1/2   1/2
  M244V  4/4   4/4   1/1   1/1
  L248V  1/3   2/2   0/1   1/1
  G250E  0/1   2/2   不可评价   1/1
  Y253{H，F}  3/3   3/3   1/2   2/2
  E255K  2/2   2/3   1/1   1/1
  K263E  1/1   1/1   不可评价   1/1
  T315I  3/3   5/9   1/1   1/2
  F317L  1/6   7/8   1/3   3/4
  N331S  1/1   不可评价   1/1   不可评价
  L384P  0/1   0/1
  V299L  0/1   0/1
  E453K  1/1   1/1
  F359I  1/1   1/1
  E355G  0/1   1/1
  G321R  0/1   1/1
  H396R   0/2   1/1
  F311L   不可评价   不可评价
  E255V   不可评价   1/2
  L273M   1/1   1/1   1/1   1/1
  T277A   1/1   1/1
  E286G   1/1   1/1
  L387V   0/1   1/1
  Q252H   不可评价   不可评价
  Y230H   0/1   1/1

Claims (25)

1.在对伊马替尼具有抗性的个体中治疗BcrAbl阳性白血病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐：
Figure A2008800219340002C1
其中：
n是1、2或3；
X是N或CH，条件是当X是N时，n是2或3；
R是具有1至3个碳原子的烷基；
R1选自2，4-二氯-5-甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-甲基-5-甲氧基苯基；2，4-二甲基苯基；2，4-二甲基-5-甲氧基苯基；和2，4-二氯-5-乙氧基苯基；并且
R2是具有1至2个碳原子的烷基。
2.权利要求1的方法，其中化合物是下式或其可药用盐：
Figure A2008800219340002C2
其中：
n是整数2-3；
X是N或CH；
R是具有1至3个碳原子的烷基；
R1选自2，4-二氯-5-甲氧基苯基；2，4-二氯苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2-氯-5-甲氧基苯基；2-甲基-5-甲氧基苯基；2，4-二甲基苯基；2，4-二甲基-5-甲氧基苯基；和2，4-二氯-5-乙氧基苯基；并且
R2是具有1至2个碳原子的烷基。
3.权利要求1的方法，其中化合物是下式或其可药用盐：
Figure A2008800219340003C1
其中：
X是N或CH；
n是3；
R2和R是甲基。
4.权利要求1或权利要求2的方法，其中R2是甲基。
5.权利要求1至3中任意一项的方法，其中X是N。
6.权利要求1至3中任意一项的方法，其中X是CH。
7.权利要求1的方法，其中化合物是：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈。
8.权利要求1的方法，其中化合物是：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-3-喹啉腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[2-(4-乙基-1-哌嗪基)乙氧基]-6-甲氧基-3-喹啉腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]-3-喹啉腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-[(1-乙基哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-乙氧基-7-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-丙基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈；或其可药用盐。
9.权利要求1的方法，其中化合物是：4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-喹啉腈；6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-腈；4-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)-甲氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；6-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2，4-二甲基苯基)氨基]-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；4-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹啉-3-腈；或其可药用盐。
10.权利要求1至9中任意一项的方法，其中白血病是慢性粒细胞白血病。
11.权利要求1至9中任意一项的方法，其中白血病是急性淋巴细胞白血病。
12.权利要求1至11中任意一项的方法，其中白血病具有在brlabl基因中抗性相关的核酸突变，所述的brlabl基因选自1052T＞C；1075T＞G；1187A＞C；1295T＞C；1457T＞C；730A＞G；742C＞G；749G＞A；757T＞C；758A＞T；763G＞A；787A＞G；817T＞A；944C＞T；949T＞C；和992A＞G。
13.权利要求12的方法，其中白血病具有在bcrabl蛋白中抗性相关的氨基酸突变，所述的bcrabl蛋白选自M351T；F359V；H396P；I432T；F486S；M244V；L248V；G250E；Y253H；Y253F；E255K；K263E；L273M；T315I；F317L；和N331S。
14.权利要求1至13中任意一项的方法，其中施用于个体的化合物是Src抑制剂和Abl激酶抑制剂。
15.权利要求1至14中任意一项的方法，其中化合物与一种或多种其它用于治疗BcrAbl阳性白血病的化合物组合施用于个体。
16.权利要求15的方法，其中一种或多种其它化合物包括GLEEVEC。
17.权利要求1至9中任意一项的化合物在制备用于治疗具有对伊马替尼具有抗性的BcrAbl阳性白血病的患者的药物中的用途。
18.权利要求17的化合物的用途，其中白血病是慢性粒细胞白血病。
19.权利要求17的化合物的用途，其中白血病是急性淋巴细胞白血病。
20.权利要求17至19中任意一项的化合物的用途，其中白血病具有在bcrabl基因中抗性相关的核酸突变，所述的bcrabl基因选自1052T＞C；1075T＞G；1187A＞C；1295T＞C；1457T＞C；730A＞G；742C＞G；749G＞A；757T＞C；758A＞T；763G＞A；787A＞G；817T＞A；944C＞T；949T＞C；和992A＞G。
21.权利要求20的化合物的用途，其中白血病具有在bcrabl蛋白中抗性相关的氨基酸突变，所述的bcrabl蛋白选自M351T；F359V；H396P；I432T；F486S；M244V；L248V；G250E；Y253H；Y253F；E255K；K263E；L273M；T315I；F317L；和N331S。
22.权利要求17至21中任意一项的化合物的用途，其中施用于个体的化合物是Src抑制剂和Abl激酶抑制剂。
23.权利要求17至22中任意一项的化合物的用途，其中在制备药物中化合物与一种或多种其它化合物组合以用于治疗BcrAbl阳性白血病。
24.权利要求23的用途，其中一种或多种其它化合物包括GLEEVEC。
25.在对伊马替尼具有抗性的个体中治疗BcrAbl阳性白血病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基-苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉腈，其中个体具有至少一种在BcrAbl蛋白中的突变，所述的BcrAbl蛋白选自M351T；F359V；H396P；I432T；F486S；M244V；L248V；G250E；Y253H；Y253F；E255K；K263E；L273M；T315I；F317L；和N331S。
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