CN101623437B - 注射用生脉制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用生脉制剂及其制备方法，它由红参、麦冬、五味子组成，主要用于气阴两亏、脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克的治疗；本发明制剂质量更加稳定，制备工艺操作简便、安全可靠，为中药注射制剂规模大生产提供合理、实际可行的制备方法。

Description

注射用生脉制剂及其制备方法

技术领域

本发明技术属于中药制药领域，具体涉及一种中药天然药物提取物制成注射制剂的制备方法。

背景技术

生脉散方(人参、麦冬、五味子)来源于《内外伤辩惑论·卷之中暑伤胃气论》，中医传统中生脉散用于危重病人，有益气固脱，强心作用，临床应用效果较好。

生脉注射液根据传统古方生脉散经过剂型改革制成的一种静脉注射液。具有益气养阴、复脉固脱之功效，用于气阴两亏、脉虚欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及心肌梗塞、心源性休克、感染性休克等。

生脉注射液由红参、麦冬、五味子三味中药组成，其中主料人参，历来广泛应用于临床，尤其近代研究发现有抑制癌细胞的作用，故有广阔的应用前途。人参的商品名：红参、白参、晒参、高丽参、山参、糖参等，药用其干燥根。红参的有效成分为人参皂苷，具有强心、调整血压、改善循环、促进物质代谢和蛋白质合成等功效；麦冬的有效成分为麦冬皂苷，具有改善心肌收缩力及心脏泵血功能、保护心肌、抗心律失常、耐缺氧、降血糖和抗菌等功效；五味子的有效成分为五味子素，具有增强肝脏解毒功能，促进肝脏蛋白质和糖原的生物合成等功效。生脉注射液的功效是由三种药物相互作用、相互协调而共同体现出来的。

经研究证实，生脉注射液的药理作用主要有：增强心肌收缩力、扩张冠脉血管、消除自由基、改善微循环、抗炎等作用。因此，其临床适应症主要包括如下病症：

1)各种类型的休克：如失血性休克、心源性休克、感染性休克、创伤性休克、过敏性休克；

2)心脏疾病：如充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、肺心病、病毒性心肌炎、心律失常、微循环障碍疾病；

3)脑血管疾病：如脑血栓、脑栓塞、脑溢血等；

4)放疗、化疗病人和肿瘤患者的辅助治疗。

其在临床上长期使用，经血尿常规、肝肾功能、心电图检查、出凝血时间测定等未发现毒性反应。

临床反应，少数中药注射液存在质量不稳定、有过敏反应等问题，这是因为注射液一般只是经过提取、简单精制后配液灌封灭菌而得，中药中草药提取物含有大量的杂质如鞣酸、色素、细菌热源等，是目前制约提高中药质量、稳定性的关键问题，直接影响到产品的质量和临床疗效。许多发明人及制药企业做了大量的研究工作，如专利申请号为200510047834.9中，公开了一种生脉大容量注射液及其制备方法，该方法中未公开有效的提取、纯化方法，难以保证产品质量，且大生产中难以实现；专利申请号为200810101610.5中，公开了一种三味生脉注射液及其制备方法，该方法中虽然采用了超滤技术，但没有提出超滤技术的关键控制指标，大生产中难以操作，且在红参提取中应用了大孔树脂吸附技术，虽然大孔树脂是富集有效成分、去除杂质的一种有效纯化精制方法，但是其致孔剂和降解物有毒性，2000年11月28日，国家药品审评中心召开了“大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论会”，会议指出，中药注射剂采用大孔树脂纯化应慎用，需要提供充足的依据，所以该法在实验室可操作，但实际注射剂工业化大生产中应用极少。

鉴于这种情况，急需一种操作简便、安全可靠、工艺合理可行、质量更加稳定的注射用生脉制剂及制备方法，更适合企业大生产要求。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种质量更加稳定，提取工艺更便捷、有效提取更完全，制备工艺简单、成本低廉，适合工业化大生产的注射用生脉制剂及其制备方法。

为实现本发明，提供如下技术方案。

一种注射用生脉制剂，按照重量组分计算：它包括红参1-15份、麦冬3-25份、五味子1-16份制成，其特征在于制剂中以人参皂苷Rg₁计不少于0.1mg/ml，人参皂苷Re计不少于0.05mg/ml，包括下列制备方法：

1)红参提取液制备

红参乙醇回流提取，回流液过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值6.0-7.0，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，低温静置，过滤，调pH值6.0-7.0，即得红参提取液A；

2)麦冬提取液制备

麦冬水提，合并水提液，过滤，减压浓缩后，加入乙醇进行醇沉，低温静置，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，过滤，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

五味子水蒸气蒸馏，收集，得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣水提，合并水提液，过滤，减压浓缩后，加入乙醇进行醇沉，低温静置，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，过滤，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，超滤，滤液在惰性气体流下灌装，按常规方法制成不同注射制剂。

上述制备方法，红参提取液中以人参皂苷Rg₁计不少于1.25mg/ml，人参皂苷Re计不少于0.65mg/ml；

红参1-15份、麦冬3-25份、五味子1-16份制成任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、粉针剂、糖浆剂等。所述的注射用制剂，包括水针剂、输液剂、粉针剂。

上述优选的制备方法为：

1)红参提取液制备

红参用85％-95％的乙醇，回流提取4-5次，每次1-2小时，过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值6.0-7.0，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，在-1℃-4℃静置12-48小时，冷藏液过滤至澄清，调pH值6.0-7.0，即得红参提取液A；

2)麦冬提取液制备

麦冬用水煎煮3次，第一、二次分别1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.6-0.8倍量，加入乙醇至含醇量达70％-80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，滤过，滤液减压浓缩至生药量的0.4-0.5倍量，加入乙醇至含醇量达75％-85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，加入活性炭煮沸20-30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

将五味子用水蒸气蒸馏法蒸馏2-3次，每次1-1.5小时收集后得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣加水煎煮2-3次，每次1-1.5小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.4-0.5倍量，加入乙醇至含醇量达70％-80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.3-0.4倍量，加入乙醇至含醇量达75％-85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，加入活性炭煮沸20-30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，加入注射用水，用中空纤维膜超滤，调节pH值6.0-7.0，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌封，灭菌，即得生脉水针剂。

6)A、B、C、D、氯化钠，混匀，加入注射用水，用中空纤维膜超滤，调节pH值6.0-6.5，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌封，灭菌，即得生脉输液。

7)A、B、C、D、赋形剂，混匀，加入注射用水，用中空纤维膜超滤，并通入惰性气体，调节pH值6.0-6.5，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌装，干燥，即得生脉粉针剂。

上述超滤的操作条件为：超滤进液口压力为0.2-0.5Mpa，超滤出液口压力比进液口压力低0.2-0.4Mpa，料液温度为25-50℃；超滤过程中可间歇地通入高压惰性气体，0.5-1小时通气一次，每次1-2分钟；所用中空纤维膜的分子截留量为10000-100000，优选为10000-30000。

上述方法中，通入的惰性气体为符合注射药用标准的氮气或饱和二氧化碳气体，优选为氮气。

上述制剂中所用辅料按重量份计，氯化钠39-44份，粉针剂赋形剂39-44份；粉针剂赋形剂为符合药用标准的甘露醇、乳糖、蔗糖等。

中空纤维超滤膜是以高分子材料(聚砜或聚丙烯)采用特殊工艺制成的非对称半透膜，滤膜呈中空毛细管状，管壁密布微孔，孔径分布均匀，可有效截留给定分子量的大分子，截留范围为5000-100000，它以压力为驱动力。原液在毛细管内(内压式)或毛细管外(外压式)流动，其中溶剂或小分子物质透过中空纤维超滤膜成为超滤液，而原液中的大分子物质、胶体粒子、细菌等则被阻于膜表面，被循环流动的原液带走而成为浓缩液，实现物质的分离、浓缩和提纯。作为一种膜分离技术，超滤能明显提高中草药注射剂的质量，中草药中有效成份多属于小分子物质，能不被超滤膜截留而滤过，大分子物质如鞣质、树脂、蛋白质、热源等大分子物质均能被除去。本发明采用的超滤膜孔径在10万以下，经采用中空纤维超滤膜超滤后的注射用生脉制剂，不但脱色好，而且能有效去除热源，产品的质量稳定，疗效得到保证，并可符合各种注射途径的要求。

本发明制备注射用生脉制剂时可加入符合注射要求的药用辅料，如助溶剂、增溶剂等。

以下通过试验例来进一步阐述本发明制备方法的有益效果：

本发明各组制剂溶血实验

实验药物：生脉注射液(市售)

本发明注射制剂(江苏苏中药业集团股份有限公司)

生理盐水(江苏苏中药业集团股份有限公司)

实验方法：取去纤维蛋白兔全血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，反复清涤至不成红色为止，量取红细胞，加生理盐水稀释成2％的混悬液，取生脉注射液、本发明各制剂各2ml(将本发明各组制剂处理与市售生脉注射液浓度相同的溶液)，加入2％红细胞混悬液2.5ml，补加生理盐水至5ml，轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中，观察3小时、4小时、6小时溶血情况，实验结果见表1。

表1各组制剂的溶血情况

注：+表示溶血，-表示不溶血，+_表示有溶血现象但不完全

结论：通过上述实验表明，本发明的各组制剂有效的克服了溶血这种不良反应，使该制剂在临床应用中更安全。

对大鼠急性心肌缺血保护作用

实验药物：生脉注射液(市售)

本发明注射制剂(江苏苏中药业集团股份有限公司)

生理盐水(江苏苏中药业集团股份有限公司)

实验动物：动物wister大白鼠50只，雄性，体重(300±20)g，分5组，每组10只。

实验方法：结扎大鼠的左冠状动脉前降支造成急性心肌缺血模型。各组进行尾静脉给药(1.5g/kg给药)，20％乌拉坦(1g/kg，ip)麻醉，分离颈总动脉，并行气管插管术，连接动物呼吸肌。左侧第四肋间开胸，剪开心包，分离左冠状动脉前降支，平右心耳作结扎部位。取出心脏称重，-10℃冰冻30-60min，在心脏结扎线下平行冠状沟将心室横切成5片，生理盐水冲洗后，置于pH值8.0磷酸缓冲溶液配制的浓度为1％的氯化三苯基四氮唑(TTC)溶液中，在38℃恒温水浴中染色10min，正常心肌染色成暗红色，梗死心肌染成灰黄色，剪去心肌片被染色的部分，把未被染色的缺血梗死区心肌称重，计算缺血范围(缺血梗死面积占全心重的百分比，结果见表2)。

表2各组制剂对大鼠急性心肌缺血保护作用

与生理盐水组比较^**P＜0.01，与阳性对照组比较[^*]P＜0.05。

对小鼠的促醒作用

实验动物：小鼠，昆明种身体强壮小白鼠50只，体重18-22g，雌雄各半。

实验药物：生脉注射液(市售)

本发明注射制剂(江苏苏中药业集团股份有限公司)

生理盐水(江苏苏中药业集团股份有限公司)

实验方法：取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，分别尾静脉注射给生理盐水溶液、生脉注射液与本发明各组制剂(给药量为1.5g生药/kg给药)，每天一次，连续给2天，末次给药后15min，小鼠每20g体重腹腔注射戊巴比妥钠生理盐水溶液(3mg/ml)，记录小鼠翻正反射消失至恢复的时间，计算各组均值与标准差，进行t检验，与空白对照组比较差异显著性，结果见表3。

表3各组制剂对小鼠促醒作用

^**P＜0.01。[^*]P＜0.05，处理组与阳性对照组比较。

结论：通过药理实验表明，本发明各组制剂具有更好的药理作用。

采用本发明的制备方法制得注射用生脉制剂，经过37-40℃，RH75±5％，放置3个月进行稳定性加速试验(见表4)。

表4注射用生脉制剂稳定性试验结果

从上表所列的结果显示，本发明的注射用生脉制剂具有良好的质量稳定性，其在加速试验条件下放置3个月后，各项指标无明显变化，产品符合肌肉及静脉注射要求。

本发明药物用于临床观察的情况：

1、一般资料

收治门诊患者共240例，其中男性128例，女性112例。年龄18-30岁28例，31-40岁32例，41-50岁44例，51-70岁16例。其中职业干部40人，教师28人，工人32人，司机12人，农民、学生各4人。

2、诊断标准

(1)西医诊断标准

劳累性心绞痛：特征是由于运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。

稳定型劳累性心绞痛：指劳累性心绞痛发作的性质在1～3个月内并无改变，即每日和每周疼痛发作次数大致相同，诱发疼痛的劳累和情绪激动程度相同，每次发作疼痛的性质和部位无改变，疼痛时限相仿(3～5min)，用硝酸甘油后，也在相同时间内发生疗效。

加拿大心脏病学会的劳累性心绞痛分级标准(CCSC)

I级    一般日常活动例如走路、登楼不引起心绞痛，心绞痛发生在剧烈、速度快或长时间的体力活动或运动时。

II级   日常活动轻度受限。心绞痛发生在快步行走、登楼、餐后行走、冷空气中行走、逆风行走或情绪波动后活动。

III级  日常活动明显受限，心绞痛发生在平路一般速度行走时。

IV级   轻微活动即可诱发心绞痛，患者不能作任何体力活动，但休息时无心绞痛发作。

(2)中医证候诊断标准

心血瘀阻证

主证：胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，入夜加重

次证：胸闷，心悸不宁，时作时止，日久不愈

舌脉：唇舌紫暗，脉细涩

气阴两虚证

主证：胸闷隐痛，时作时止

次证：心悸气短，倦怠懒言，头晕，失眠多梦

舌脉：舌红少苔，脉弱而细数

(3)治疗方法

本发明注射用生脉制剂：

肌内注射：一次2-4ml，一日1-2次。

静脉滴注：一次20-60ml，用5％葡萄糖注射液250ml-500ml稀释后使用，或遵医嘱，一日1次。

连续用药14天为一个疗程，观察时间为一个疗程。

(4)疗效评定标准

①综合疗效判定

■显效  心绞痛等主要症状消失或达到显效标准，心电图恢复至正常心大致正常(即正常范围心电图)。

■有效  心绞痛等主要症状减轻或达到有效标准，心电图改善达到有效。

■无效  心绞痛等主要症状无改善，心电图基本与治疗前相同。

■加重  心绞痛绞痛等主要症状与心电图较试验前加重。

在综合疗效判断时，若心绞痛等主要症状疗效与心电图疗效两者不一致时低的结果为综合疗效。

②中医症候疗效判定标准(根据积分法判定中医证候总疗效)：

■显效：原有症状基本消失，总积分减少≥70％；

■有效：原有症状明显减轻，总积分减少≥30％，＜70％；

■无效：原有症状无明显好转，总积分减少＜30％；

■加重：原有症状治疗后加重，总积分较治疗前增加10％以上。

③主要症状疗效判定标准

轻度

■显效  症状消失或基本消失。

■有效  疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

■无效  症状基本与治疗前相同

■加重  疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”、“重度”的标准)

中度

■显效  症状消失或基本消失。

■有效  症状减轻到“轻度”的标准

■无效  症状基本与治疗前相同

■加重  疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“重度”的标准)重度

■显效  症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。

■有效  症状减轻到“中度”的标准。

■无效  症状基本与治疗前相同。

■加重  疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重。

④心电图疗效判定标准

■显效  心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图”。

■有效  S-T段的降低，以治疗后回升0.05mv以上，但未正常水平，在主要导联倒置T波改变变浅(达25％以上者)：或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。

■无效  心电图基本与治疗前相同。

■加重  S-T段较治疗前降低0.05mV以上，在主要导联倒置T波加深(达25％以上)或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞。

(5)疗效分析

表5经过一个疗程治疗后疗效观察

从上表所列的结果显示，P＜0.05，试验组优于对照组，本发明的注射用生脉制剂具有良好的治疗效果。

以下对本发明注射用生脉制剂的质量控制方法进行了研究：

(1)对红参、麦冬和五味子进行薄层鉴别：

红参的薄层鉴别方法：取本品约10ml，置水浴上蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb₁、Re、Rg₁对照品，加乙醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》现行版附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2～4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(75∶20∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

麦冬的薄层鉴别方法：取本品40ml，加盐酸3ml，置水浴中加热1小时，放冷，加乙醚30ml振摇提取，乙醚液蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取麦冬对照药材2g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至约40ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》现行版附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

五味子薄层鉴别方法：取本品50ml，置水浴上浓缩至约25ml，用正己烷振摇提取3次，每次10ml，分别滤过，合并滤液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取取五味子对照药材2g，加水煎煮30分钟，滤过，滤液浓缩至约40ml，用正己烷振摇提取3次，每次10ml，分别滤过，合并滤液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。再取五味子醇甲对照品，加氯仿制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》现行版附录VI B)试验，吸取供试品溶液4～5μl、对照品和对照药材溶液各1～2μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(14∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(2)无菌试验：依法检查，应符合规定(《中国药典》现行版附录XII B)。

(3)热原：取本品，依法检查，应符合规定(《中国药典》现行版附录XII B)。

(4)异常毒性：取本品，依法检查，按静脉注射给药，应符合规定(《中国药典》现行版附录XVIII B异常毒性检查法)。

(5)降压物质：取本品，依法检查，应符合规定(《中国药典》现行版附录XVIII B降压物质检查法)。

(6)过敏反应：取本品，依法检查，应符合规定(《中国药典》现行版附录XVIII B过敏反应检查法)。

(7)溶血与凝聚：取本品，依法检查，应符合规定(《中国药典》现行版附录XVIII B溶血与凝聚检查法)。

(8)指纹图谱：高效液相色谱法。

色谱条件与系统适用性试验：同含量测定项下。理论板数按人参皂苷Rb₁峰计算应不低于2000000。

参照物溶液的制备：精密称取人参皂苷Rb₁对照品适量，加5％甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。

测定法：分别精密吸取参照物溶液和本品各10μl，注入液相色谱仪，测定。

供试品指纹图谱与所附的对照指纹图谱经计算机模拟相似度软件计算，相似度应不小于0.80。

含量测定：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；以乙腈-水为流动相，检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于300000；人参皂苷Rg₁和人参皂苷Re的分离度不得低于1.8。

对照品溶液的制备：精密称取人参皂苷Rg₁、人参皂苷Re和五味子醇甲对照品适量，加甲醇制成每1ml分别含0.1mg、0.08mg和0.02mg的混合溶液，即得。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与本品各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品每1ml含人参皂苷Rg₁不得少于90μg，含人参皂苷Re不得少于55μg，含五味子醇甲不得少于3.5μg。

本发明制备的注射用生脉制剂质量稳定，更好地满足临床需求，克服了现有注射液质量不稳定的缺点，为中药现代化制剂生产，提供一种更加安全有效、更加适合中药注射剂规模大产生的制备方法。

以下通过实施例来进一步阐述本发明注射用生脉制剂的制备方法。

具体实施方式

所有原料均为市售，且符合药典标准。

红参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品经蒸制后的干燥根及根茎；麦冬为百合科植物麦冬Ophiopogon Japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根；五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”。

所用惰性气体，符合药用标准，纯度99.99％；含尘量0；微生物0；热原0。

实施例1：

本发明原料药材配比重量份为：

红参100g、麦冬312g、五味子156g

本发明辅料配比重量份为：

氯化钠390g、甘露醇390g

1)红参提取液制备

将红参用95％的乙醇，回流提取5次，每次2小时，过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值7.0，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1.5g，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤至澄清，调pH值7.0，即得红参提取液A；(红参提取液A以人参皂苷Rg₁计2.5mg/ml，人参皂苷Re计1.3mg/ml)

2)麦冬提取液制备

将麦冬用水煎煮3次，第一、二次分别1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.8倍量，加入乙醇至含醇量达80％，放置，滤过，滤液减压浓缩至生药量的0.5倍量，加入乙醇至含醇量达85％，放置，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1.5g，加入重量百分比为1.0％的活性炭煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

将五味子用水蒸气蒸馏法蒸馏3次，每次1.5小时收集后得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣加水煎煮3次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.5倍量，加入乙醇至含醇量达80％，放置，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.4倍量，加入乙醇至含醇量达85％，放置，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1.5g，加入重量百分比为0.3％的活性炭煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为100000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为10000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液在氮气流下灌装，灭菌，即得生脉水针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.20mg/ml，人参皂苷Re计0.11mg/ml)

6)A、B、C、D与氯化钠390g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为100000用中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为10000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.5，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液在氮气流下灌装，灭菌，即得生脉输液。(以人参皂苷Rg₁计0.20mg/ml，人参皂苷Re计0.11mg/ml)

7)A、B、C、D与甘露醇390g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为100000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为10000中空纤维膜超滤1次，并间歇地通入氮气，1小时通气一次，每次2分钟，调节pH值6.5，用0.22微孔滤膜过滤，滤液在氮气气体流下灌装，干燥，即得生脉粉针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.20mg/ml，人参皂苷Re计0.11mg/ml)

实施例2：

本发明原料药材配比重量份为：

红参80g、麦冬250g、五味子80g

本发明辅料配比重量份为：

氯化钠420g、乳糖420g

1)红参提取液制备

将红参用85％的乙醇，回流提取4次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值6.0，加纯化水调节药液量使每ml含生药量0.5g，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤至澄清，调pH值6.0，即得红参提取液A；(红参提取液A以人参皂苷Rg₁计1.25mg/ml，人参皂苷Re计0.65mg/ml)

2)麦冬提取液制备

将麦冬用水煎煮3次，第一、二次分别1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.6倍量，加入乙醇至含醇量达70％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.4倍量，加入乙醇至含醇量达75％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量0.5g，加入重量百分比为0.8％的活性炭煮沸20分钟，稍冷，过滤至澄清，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

将五味子用水蒸气蒸馏法蒸馏2次，每次1小时收集后得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣加水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.4倍量，加入乙醇至含醇量达70％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.3倍量，加入乙醇至含醇量达75％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量0.5g，加入重量百分比为0.1％的活性炭煮沸20分钟，稍冷，过滤至澄清，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为50000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为20000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.0，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在氮气气体流下灌装，灭菌，即得生脉水针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.10mg/ml，人参皂苷Re计0.05mg/ml)

6)A、B、C、D与氯化钠420g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为50000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为20000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.0，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液在饱和二氧化碳气体流下灌装，灭菌，即得生脉输液。(以人参皂苷Rg₁计0.10mg/ml，人参皂苷Re计0.05mg/ml)

7)A、B、C、D与乳糖420g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为50000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为20000中空纤维膜超滤1次，并间歇地通入饱和二氧化碳气体，30分钟通气一次，每次1分钟，调节pH值6.0，用0.45微孔滤膜过滤，滤液在饱和二氧化碳气体流下灌装，干燥，即得生脉粉针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.10mg/ml，人参皂苷Re计0.05mg/ml)

实施例3：

本发明原料药材配比重量份为：

红参150g、麦冬320g、五味子160g

本发明辅料配比重量份为：

氯化钠440g、蔗糖440g

1)红参提取液制备

将红参用90％的乙醇，回流提取5次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值6.5，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1g，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤至澄清，调pH值6.5，即得红参提取液A；(红参提取液A以人参皂苷Rg₁计2.55mg/ml，人参皂苷Re计1.35mg/ml)

2)麦冬提取液制备

将麦冬用水煎煮3次，第一、二次分别1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.7倍量，加入乙醇至含醇量达80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.3倍量，加入乙醇至含醇量达85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1g，加入重量百分比为0.8％的活性炭煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

将五味子用水蒸气蒸馏法蒸馏2次，每次1.5小时收集后得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣加水煎煮2次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.5倍量，加入乙醇至含醇量达80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.4倍量，加入乙醇至含醇量达85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加纯化水调节药液量使每ml含生药量1g，加入重量百分比为0.3％的活性炭煮沸30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量为30000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量为10000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液在氮气流下灌装，灭菌，即得生脉水针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.22mg/ml，人参皂苷Re计0.15mg/ml)

6)A、B、C、D与氯化钠440g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量30000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量10000中空纤维膜超滤1次，调节pH值6.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液在氮气气体流下灌装，灭菌，即得生脉输液；(以人参皂苷Rg₁计0.22mg/ml，人参皂苷Re计0.15mg/ml)

7)A、B、C、D与蔗糖440g，混匀，加入注射用水至1000ml，用分子截留量30000中空纤维膜超滤1次，再用分子截留量10000中空纤维膜超滤1次，并间歇地通入氮气，30分钟通气1次，每次1分钟，，调节pH值6.0，用0.22微孔滤膜过滤，滤液在氮气气体流下灌装，干燥，即得生脉粉针剂。(以人参皂苷Rg₁计0.22mg/ml，人参皂苷Re计0.15mg/ml)

Claims (8)

1.一种注射用生脉制剂，按照重量组分计算：它的原料药是由红参1-15份、麦冬3-25份、五味子1-16份制成，其特征在于制剂中以人参皂苷Rg₁计不少于0.1mg/ml，人参皂苷Re计不少于0.05mg/ml，包括下列制备方法：

1)红参提取液制备

红参用85％-95％的乙醇，回流提取4-5次，每次1-2小时，过滤，合并滤液回收乙醇至尽，调pH值6.0-7.0，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，在-1℃-4℃静置12-48小时，冷藏液过滤至澄清，调pH值6.0-7.0，即得红参提取液A；

2)麦冬提取液制备

麦冬用水煎煮3次，第一、二次分别1小时，第三次30分钟，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.6-0.8倍量，加入乙醇至含醇量达70％-80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，滤过，滤液减压浓缩至生药量的0.4-0.5倍量，加入乙醇至含醇量达75％-85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，加入活性炭煮沸20-30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得麦冬提取液B；

3)五味子蒸馏液制备

将五味子用水蒸气蒸馏法蒸馏2-3次，每次1-1.5小时收集后得到五味子蒸馏液C；

4)五味子提取液制备

将步骤3)得到的药渣加水煎煮2-3次，每次1-1.5小时，过滤，合并滤液，减压浓缩至生药量的0.4-0.5倍量，加入乙醇至含醇量达70％-80％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，滤液减压浓缩至生药量的0.3-0.4倍量，加入乙醇至含醇量达75％-85％，在-1℃-4℃静置12-48小时，过滤，回收乙醇至尽，加水调节药液量使每ml含生药量0.5-1.5g，加入活性炭煮沸20-30分钟，稍冷，过滤至澄清，即得五味子提取液D；

5)A、B、C、D混匀，采用分子截留量为10000-100000的中空纤维超滤膜超滤，滤液在惰性气体流下灌装，按照常规方法制成不同注射制剂，所述惰性气体为氮气或饱和二氧化碳气体。

2.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于红参提取液A中以人参皂苷Rg₁计不少于1.25mg/ml，人参皂苷Re计不少于0.65mg/ml。

3.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于所用中空纤维膜分子截留量为10000-30000。

4.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于惰性气体为氮气。

5.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于A、B、C、D混匀，加入注射用水，超滤，调节pH值6.0-7.0，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌装，灭菌，即得生脉水针剂。

6.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于A、B、C、D、氯化钠，混匀，加入注射用水，超滤，调节pH值6.0-6.5，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌装，灭菌，即得生脉输液。

7.根据权利要求1所述的注射用生脉制剂，其特征在于A、B、C、D、赋形剂，混匀，加入注射用水，超滤，并通入惰性气体，调节pH值6.0-6.5，用微孔滤膜过滤，滤液在惰性气体流下灌装，干燥，即得生脉粉针剂。

8.根据权利要求7所述的注射用生脉制剂，其特征在于超滤过程中间歇地通入惰性气体，0.5-1小时通气一次，每次1-2分钟。