CN101626759B - 用于治疗甲状腺眼病的组合物和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于治疗甲状腺眼病和相关疾病(例如格雷夫斯眼病)的组合物、制剂、方法和系统。本发明方法包括全身或局部给予有需要的患者β肾上腺素能激动剂(例如缓释结晶微粒混悬剂)。该方法还可包括在给予β肾上腺素能激动剂之前或者与β肾上腺素能激动剂共同给予用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物(例如皮质类固醇)。本发明方法也可包括在给予β肾上腺素能激动剂之前局部给予眼部免疫抑制药(例如雷帕霉素)。本发明组合物包括缓释结晶微粒混悬剂形式的β肾上腺素能激动剂的眼用药物制剂或结晶微粒混悬剂与β肾上腺素能激动剂溶液剂的合剂。所述组合物还包括缓释结晶微粒混悬剂形式的用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物的眼用制剂。

Description

用于治疗甲状腺眼病的组合物和制剂

交叉引用

本申请要求2006年10月17日申请的美国临时专利申请顺序号60/852,221、2007年1月29日申请的60/898,009和2007年4月13日申请的60/919,011的权益，所述申请通过引用全部结合到本文中。

发明背景

格雷夫斯病(Graves′disease)是一种常见病，女性发病率为1/1000人/年。除甲状腺功能亢进以外，25-50％患有格雷夫斯病的个体病情发展到在临床上累及眼睛，即甲状腺眼病。格雷夫斯眼病(Graves′Ophthalmopathy，GO)是甲状腺眼病的典型形式。虽然一些GO患者只患有轻微的眼睛不适，但是3-5％患有剧烈疼痛和炎症伴有复视乃至视力丧失。

GO的临床症状和体征可被机械地解释为骨性眼眶(bonyorbit)内组织体积明显增加。眶组织扩大引起眼球前移，来自眶静脉和眶淋巴的流出物受阻。这些改变结合局部产生的细胞因子和其它炎症介质，导致眼球突出、眶周水肿、结膜红斑和结膜水肿(图1)。

发明概述

本文所公开的是通过使靶定的眼部脂肪沉积(fat deposit)与包含长效β-2肾上腺素能受体激动剂和减小靶组织中β肾上腺素能受体对长效β-2肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物的组合物接触，从而用于治疗甲状腺眼病的组合物、制剂、方法和系统。例如经眼球后(眼睛后)注射和/或经眼给予各实施方案的组合物。糖皮质类固醇具 有减少眶和眶脂肪组织中存在的炎性细胞和降低炎性细胞因子释放的附加作用。

因此，一方面，本文提供用于减少有需要的患者(例如患有甲状腺眼病的受治疗者)的眶脂肪蓄积的方法，该方法通过给予患者治疗有效量的至少一种β肾上腺素能激动剂和治疗有效量的至少一种用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物。在一些实施方案中，有刚才所述治疗需要的患者罹患格雷夫斯眼病。在一些实施方案中，需要治疗的患者罹患眼外肌肥大。在一些实施方案中，患者罹患眼球突出。

在一些实施方案中，给予至少一种β肾上腺素能激动剂或至少一种用于减少脱敏的化合物是经胃肠外、口服、眼内、眶内、锥体内(intraconal)、经眼(ophthalmic)、眼球后、眶周、局部、肌内、经皮、舌下、鼻内或呼吸道进行的。

在一些实施方案中，至少一种用于减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物在给予至少一种β肾上腺素能激动剂之前(例如约3天至约7天前)给予。在一些实施方案中，至少一种化合物通过眼内、眶内、经眼、眶周、眼球后或锥体内给药途径给予。在一些实施方案中，至少一种化合物以结晶微粒混悬剂(crystalline microparticle suspension)的形式给予。

在一些实施方案中，至少一种化合物经口服给予，至少一种β肾上腺素能激动剂经眼给予。至少一种经眼给予的β肾上腺素能激动剂以结晶微粒制剂给予。

在一些实施方案中，待给予患者的至少一种β肾上腺素能激动剂包括长效β肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，至少一种化合物是糖皮质类固醇，且长效β肾上腺素能激动剂是沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)或其组合。在一些实施方案中，待给予的β肾上腺素能激动剂是对β-2肾上腺素能受体有选择性的β肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，至少一种β肾上腺素能激动剂包括沙美特罗、福莫特罗或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种 β肾上腺素能激动剂包括沙美特罗，治疗有效量的沙美特罗为约0.01μg/天至约100μg/天(例如约1μg/天至约100μg/天、约10μg/天至约100μg/天或约50μg/天至约100μg/天)的沙美特罗。在其它实施方案中，至少一种β肾上腺素能激动剂包括福莫特罗，治疗有效量的福莫特罗为约0.001μg/天至约50μg/天(例如0.01μg/天至约1.0μg/天、约0.1μg/天至约10μg/天、约1μg/天至约20μg/天或约5μg/天至约40μg/天)。

在一些实施方案中，至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物是糖皮质类固醇、抗组胺药或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物包括地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、酮替芬(ketotifen)或其任何组合。

在一些实施方案中，在给予患者至少一种β肾上腺素能激动剂和至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物之前，通过眼内、眶内、经眼、眶周、眼球后或锥体内途径给予治疗有效量的免疫抑制药。在一些实施方案中，免疫抑制药以结晶微粒混悬剂的形式给予。

另一方面，本文提供的是用于治疗眼球突出的方法，该方法通过给予需要治疗的患者包含治疗有效量的至少一种β肾上腺素能激动剂的组合物。

在一些实施方案中，至少一种β肾上腺素能激动剂包括长效β肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，至少一种β肾上腺素能激动剂包括对β-2肾上腺素能受体有选择性的β肾上腺素能激动剂。在一些实施方案中，至少一种β肾上腺素能激动剂包括沙美特罗、福莫特罗、班布特罗(bambuterol)、eformoterol、异丙肾上腺素(isoproterenol)、沙丁胺醇(albuterol)或非诺特罗(fenoterol)。在一些实施方案中，组合物包含至少一种长效β肾上腺素能激动剂和至少一种短效β肾上腺素 能激动剂的混合物。在一些实施方案中，组合物还包含治疗有效量的透明质酸酶。

在一些实施方案中，组合物包含沙美特罗，给予患者治疗有效量的沙美特罗为约0.01μg/天至约100μg/天。在其它实施方案中，组合物包含福莫特罗，给予患者治疗有效量的福莫特罗为约0.001μg/天至约50μg/天。

在一些实施方案中，给予组合物是通过胃肠外、口服、眼内、眶内、眶周、经眼、眼球后、锥体内、局部、肌内、经皮、舌下、鼻内或呼吸道进行的。

另一方面，本文提供的是用于减少需要治疗的患者的眶脂肪蓄积的方法，该方法通过给予患者治疗有效量的一种或多种肾上腺素能受体途径刺激化合物和治疗有效量的至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物。在一些实施方案中，一种或多种肾上腺素能受体途径刺激化合物包括儿茶酚胺、α肾上腺素能拮抗剂、毛喉素、氨茶碱或其类似物。

又一方面，本文提供的是眼用药物组合物，所述组合物包含眼部可接受的赋形剂和治疗有效量的结晶微粒混悬剂形式的醋酸甲泼尼龙或丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，眼用药物组合物还包含增溶醋酸甲泼尼龙或增溶丙酸氟替卡松。在一些实施方案中，眼用药物组合物还包含治疗有效量的至少一种呈结晶微粒混悬剂形式的长效β-2激动剂。

另一方面，本文提供的是眼用药物组合物，所述组合物包含眼部可接受的赋形剂和治疗有效量的至少一种呈结晶微粒混悬剂形式的长效β-2激动剂。在一些实施方案中，至少一种长效β-2激动剂包括沙美特罗或福莫特罗。在一些实施方案中，眼用药物组合物还包含治疗有效量的至少一种增溶长效β-2激动剂。在一些实施方案中，眼用药物组合物还包含治疗有效量的至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的结晶微粒混悬剂形式的化合物。

又一方面，本文提供的是至少一种β肾上腺素能激动剂和至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物在制备用于治疗包括眶脂肪蓄积在内的疾病的药物中的用途。

另一方面，本文提供的是至少一种β肾上腺素能激动剂和至少一种用于减少β肾上腺素能受体脱敏的化合物在用于治疗包括眶脂肪蓄积在内的疾病的方法中的用途。

参考文献的引用

本说明书中所提及的所有出版物和专利申请都通过引用结合到本文中，如果各个出版物或专利申请具体和个别注明通过引用结合，则引用程度与之相同。

附图简述

本发明的新特征参见所附权利要求书中所提供的具体特征。可通过参照以下运用本发明原则提供的示例性实施方案及附图的详细描述，更好地理解本发明的特征和优势：

图1是说明脂肪细胞的脂肪分解(adipocyte liposysis)示意图。

图2柱状图说明在培养的脂肪细胞中通过长效β-2激动剂福莫特罗在孵育3小时后脂肪分解的剂量依赖性诱导。

图3柱状图说明在培养的脂肪细胞中通过长效β-2激动剂沙美特罗在3小时孵育后脂肪分解的剂量依赖性诱导。

图4柱状图说明在培养的脂肪细胞中通过糖皮质类固醇布地奈德在短时间(3小时)孵育后脂肪分解的剂量依赖性诱导，而在较长时间(18小时)孵育后脂肪分解的抑制作用。

图5柱状图说明在培养的脂肪细胞中通过单独给予长效β-2激动剂沙美特罗达18小时对脂肪分解的剂量依赖性抑制，以及当与糖皮质类固醇布地奈德联合用药18小时后沙美特罗对脂肪分解的 剂量依赖性诱导。

图6柱状图说明在3天治疗期间，在脂肪垫内注射溶媒溶液(2％PEG)、仅福莫特罗或福莫特罗加上布地奈德时，动物体内附睾脂肪垫质量的平均差异(左脂肪垫与右脂肪垫)。

图7柱状图说明在3天治疗期间，两种不同剂量组合的β-2激动剂福莫特罗和糖皮质类固醇布地奈德对脂肪垫质量的剂量依赖性减轻。

优选实施方案的详述

计算机体层摄影扫描显示大多数GO患者眶脂肪和眼外肌两者都肥大，而其它患者似乎仅累及脂肪组织或眼外肌。眼外肌细胞本身在早期活动性疾病中是并未受损，这就表明它们本身不是自身免疫攻击的靶标。然而，肌束膜结缔组织内亲水性粘多糖(尤其包括乙酰透明质酸)的蓄积导致了眼外肌体肥大。在晚期疾病中，肌肉内的分解性炎症过程使之纤维变性和位移。

眶内脂肪/结缔组织体积增加似乎促使眶组织体积的总体扩大比眼外肌肥大更为显著。计算机体层摄影研究显示，这些患者的眼球突出尺寸与脂肪层(fat compartment)体积的相关性最为密切。该脂肪组织体积的扩大似乎由伴发水肿的乙酰透明质酸蓄积以及这些组织内新分化的脂肪细胞群的出现引起。

GO眶组织的组织学检查显示，该特征性变化主要由伴发水肿的乙酰透明质酸蓄积、脂肪层的扩大和由T淋巴细胞引起的组织浸润产生。该病的眶脂肪细胞似乎出现分化，尽管比体内其它脂肪细胞(例如皮下或网膜)小。GO的眶脂肪细胞表达较高水平的PPAR-γ、脂连蛋白和瘦蛋白mRNA转录物。另外，眶脂肪细胞可含有较少的1型11-β-羟基类固醇脱氢酶，这是一种参与将可的松转化成活性形式的氢化可的松的酶。

用获自这些组织的细胞的研究表明，眶成纤维细胞是可参 与这类不同细胞过程的眶细胞。这些细胞对由细胞因子和其它免疫介质所引起的刺激特别敏感，出现的反应是增加CD40表达、合成大量的乙酰透明质酸并分泌出炎性细胞因子。另外，成纤维细胞的前脂肪细胞亚群能够分化成具有高水平TSHR的成熟脂肪细胞。研究还表明成纤维细胞具有IGF-1R。当与源自格雷夫斯病患者的IgG结合时，这些受体启动下游信号转导，导致产生RANTES和IL-16，并引起局部淋巴细胞浸润。格雷夫斯病中眶受累部分的相对部位特异性可通过这些成纤维细胞对免疫介质的相对敏感性以及这些部位的独特解剖特征来解释，这些部位似乎将成纤维细胞挤压在低压淋巴管和静脉管内。

脂肪组织是体内主要的能量贮存组织。脂肪细胞(Fatcell/adipocyte)以甘油三酯的形式贮存这种能量。由脂肪贮库调动甘油三酯，通过激素诱导的甘油三酯水解从而向全身提供热能。这一过程将游离或非酯化的脂肪酸和甘油释放到血液中以供其它身体组织利用。脂肪贮库内甘油三酯的分解被称为脂肪分解(lipolysis)。还可进行新的脂肪细胞生长，这被称为脂肪生成。

儿茶酚胺是通过肾上腺素能受体的主要脂肪组织调节剂。脂肪组织具有β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体和β-3肾上腺素能受体以及α-2肾上腺素能受体。脂肪组织中，β激动剂与β受体结合可导致脂肪细胞的脂肪分解，而与α受体激动剂的结合可抑制脂肪分解。β受体活化也可抑制脂肪生成。人体中，脂肪细胞表面上的β-2受体通常最丰富，β-2受体是β受体受刺激脂肪分解的主要介质。由β激动剂刺激的脂肪分解由腺苷酸环化酶和环腺苷一磷酸(环AMP，cAMP)形成增加所介导。α2受体降低成熟脂肪细胞的脂肪分解。α-2肾上腺素能受体可参与前脂肪细胞增殖。糖皮质类固醇对脂肪组织具有允许作用(permissive effect)，并加大脂肪细胞对儿茶酚胺刺激的反应(例如脂肪分解)。这种允许作用可能由β-肾上腺素能受体和参与胞内第二信使的其它成分上调所致。

治疗GO有必要靶向减小眶脂肪组织扩大的体积。因此，可以证实通过脂肪分解减小脂肪细胞体积的制剂可用于这一疾病。此外，减缓可能与脂肪组织扩大有关的眶内的炎症过程以及减少可能与脂肪组织扩大有关的眶内炎性细胞可进一步减小眶组织体积。此外，治疗眶内乙酰透明质酸蓄积可再额外减小体积，并减轻所述眼病。最后，抑制脂肪生成可改善该疾病。

曾有研究提出将肾上腺素能活性成分(β激动剂和α-2拮抗剂两者)递送到皮下组织，并且证实了这可导致局部脂肪损失和局部脂肪蓄积的出现得到改善。例如，研究表明异丙肾上腺素11和育亨宾(yohimbine)8减小女性的大腿围。因为这些脂肪分解剂(尤其是β激动剂)是短效的，可从脂肪组织中快速清除掉，可能仅在注射后的短时间内发生脂肪分解，因此，尽管多次注射，但是仍降低潜在的功效值。另外，脂肪细胞长期暴露于β激动剂导致受体脱敏、下调及丧失脂肪分解活性。减少或防止对受体的这些作用的方法还可改进疗法。然而，使用肾上腺素能药物和糖皮质类固醇诱导脂肪分解并抑制脂肪生成来治疗GO脂肪细胞的策略可以有效减轻引起临床体征和症状的组织质量。

本文描述了通过减轻眶组织质量而用于治疗甲状腺眼病(例如格雷夫斯眼病或“GO”)的药物组合物、制剂、方法和系统的实施方案。减轻眶组织质量可以减轻眼球突出，恢复或防止视力减退和复视，并减轻疼痛。这种组织质量的减轻可通过包括以下的至少一个方面来实现：减轻眶脂肪质量、减轻炎症(例如炎性细胞和细胞因子)和降低糖胺聚糖(GAG)蓄积。脂肪质量减轻可通过肾上腺素能系统调节来实现。本文所用和/或引述的术语“调节”一般使用其普通含义，更具体地讲是指肾上腺素能受体激动作用、肾上腺素能受体拮抗作用和/或受体信号转导途径改变。受体信号转导途径改变的一个实例包括环AMP增加，例如参见图1示意图。在一些实施方案中，调节是指受体上调或肾上腺素能受体数增加、受体钝化或螯合减少、受体活性 改变(例如活性增加)和/或受体亲和力改变。糖皮质类固醇或抗组胺药的使用可以优选产生对肾上腺素能受体的调节，它也可用来减轻炎症。使用糖皮质类固醇同样可降低糖胺聚糖蓄积，使用降解透明质酸的酶(例如重组人透明质酸酶)可以进一步降低糖胺聚糖蓄积。

优选以非切除方式，通过启动脂肪分解、抑制脂肪生成或减少脂质蓄积来实现眶组织脂肪质量的减轻。用于减少脂肪(例如磷酯酰胆碱或脱氧胆酸)的切除方法可能存在问题，因为在眼后使用时在眼后非选择性地破坏组织可导致神经或肌肉损伤，或者可引起结痂和纤维变性。刺激脂肪分解、抑制脂肪生成和减少脂质蓄积可通过刺激β肾上腺素能受体来实现。刺激β肾上腺素能受体还可抵消已知在格雷夫斯病患者眶脂肪细胞内上调的一些细胞转录物，例如PPAR-γ、脂连蛋白和瘦蛋白。例如，刺激β肾上腺素能受体可在已分化的脂肪细胞内降低PPAR-γ和脂连蛋白的表达。我们认为一些实施方案的脂肪组织中，肾上腺素能受体的持续调节导致持续脂肪分解、脂肪细胞的脂质含量减少、脂肪细胞尺寸减小、脂肪组织质量减轻或脂肪蓄积降低的某些组合。一些实施方案通过持续肾上腺素能调节，提供选择性降低脂肪组织和脂肪细胞的眶蓄积。在一些实施方案中，持续的肾上腺素能调节导致脂肪细胞增殖(脂肪生成)受到持续抑制。

各实施方案所公开的药物组合物包含至少一种选择性β-2肾上腺素能受体激动剂(例如长效选择性β-2激动剂)与减少β-肾上腺素能受体脱敏(例如β-肾上腺素能受体激动剂靶组织脱敏，例如糖皮质类固醇或酮替芬或其类似物)并且还减轻炎症的至少一种化合物组合。术语脱敏包括短期脱敏(快速脱敏)和长期脱敏以及其它时间内的脱敏。β-2肾上腺素能受体激动剂本文亦称“β-2激动剂”和“β-2受体激动剂”。除非另有说明，否则提及β-2肾上腺素能受体激动剂时还包括其类似物、生理上可接受的盐和/或溶剂合物。一些实施方案的组合物包含的长效选择性β-2激动剂与糖皮质类固醇之比为约100∶1至约1∶100。

如上所述，我们认为脂肪分解活性、脂肪细胞增殖抑制和脂质蓄积减少通过调节脂肪组织内和/或脂肪细胞上的肾上腺素能受体来介导。在一些实施方案中，通过于一种或多种肾上腺素能受体激动剂和/或受体途径刺激化合物(例如儿茶酚胺、β激动剂、α拮抗剂、毛喉素、氨茶碱、其类似物或其组合)的延长暴露或持续活性来促进缓解疗法(reduction therapy)。

一些实施方案通过使用包含一种或多种有充分选择性的长效β-2受体激动剂的药物组合物，提供持续的肾上腺素能调节。一些实施方案的持续活性药物组合物包含一种或多种适当长效的选择性β-2激动剂，例如沙美特罗1、福莫特罗2、班布特罗3、eformoterol生理上可接受的盐，或其溶剂合物，或其组合。

用典型的肾上腺素能组合物无法观察到持续的肾上腺素能调节，因为肾上腺素能化合物一般部分因其亲水性而通过血液和/或淋巴从脂肪组织中快速清除掉。而且，我们认为将脂肪组织长期暴露于肾上腺素能药物，特别是β受体激动剂，将通过受体磷酸化和螯合作用导致受体脱敏。我们认为，这些作用限制了肾上腺素能调节组 合物治疗脂肪组织的能力，并导致快速脱敏，这是在给予最初剂量以达所需脂肪分解作用和抗脂肪生成作用后，身体对激动剂的反应经历快速降低的一种状态。因此，治疗效果是短暂的。

如上所述，短效β-2激动剂常常导致快速脱敏。然而，因为优选的实施方案的长效选择性β-2激动剂具有充分选择性的β-2受体活性和高亲脂性，所以与短效β-2激动剂相比，长效β-2激动剂的活性在脂肪组织中持续较长的一段时间。发生在使用沙美特罗时的部分β-2受体拮抗剂活性可防止某些脱敏，这类脱敏可发生在当脂肪细胞持续暴露于完全肾上腺素能激动剂时。此外，沙美特罗不能完全激活导致受体内化和降解并导致长期受体下调的抑制蛋白信号转导。与短效β-2激动剂相比，给药后也发生较长一段时间的脂肪分解，因为长效选择性β-2激动剂半寿期较长。半寿期较长与活性的组合可降低给予药物组合物的频率。因此，在一些实施方案中，一天一次或者一天一次以上给予组合物并不是必需的。而且，优选的实施方案的长效选择性β-2激动剂对β-2受体还具有较大的选择性，致使以较低剂量就可达到与短效β-2激动剂基本相似的治疗作用的化合物成为可能。此外，较高选择性β-2活性还可限制对心脏的副作用，这些副作用常常是由心脏内β-1受体刺激所诱导的。

如上所述，脂肪分解和/或脂肪生成和脂质蓄积的抑制是由β-1、β-2或β-3受体亚型刺激的。因此，1种、2种和/或所有3种受体的激动剂能够刺激脂肪分解和/或抑制脂肪生成。我们认为在人体中，β-2受体活性对于刺激脂肪分解更为重要，特别是在抗炎类固醇或糖皮质类固醇存在时。

长效选择性β-2激动剂，例如沙美特罗1(±2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-苯酚，CAS注册号94749-08-3)和福莫特罗2(±N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]-苯基]甲酰胺，CAS注册号73573-87-2)在一些实施方案中是优选的。一些实施方案的组合物包含一种或多种长效选择性 β-2激动剂作为生理上可接受的盐或溶剂合物，例如昔萘酸沙美特罗和/或富马酸福莫特罗。在许多情况下，β-2激动剂的盐和/或溶剂合物可具有所需要的活性。因此，除非另有说明，否则提及活性成分，例如沙美特罗1、福莫特罗2、异丙肾上腺素4、沙丁胺醇5、非诺特罗和毛喉素时，包括化合物本身及其生理上可接受的类似物、盐和/或溶剂合物或其组合。

一些优选的长效β激动剂具有较高的内在腺苷酸环化酶活性，这就增加了cAMP合成。例如，一些实施方案包括福莫特罗2作为长效β-2选择性激动剂，其具有以下方面的某些组合：功效较高、全身作用降低、腺苷酸环化酶高度内在活化和/或环AMP(一种脂肪分解介质)增加。

在一些优选的实施方案中，福莫特罗2以其生理上可接受的盐和/或溶剂合物存在。福莫特罗2合适的生理上可接受的盐包括例如得自无机酸和有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-羟基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘羧酸盐、油酸盐、及其组合等。优选的实施方案包括福莫特罗2为其富马酸盐和/或为二水合物。对于脂肪组织治疗，福莫特罗2合适的组织浓度包括约1pM至约100μM，更优选约0.1nM至约10μM，例如约1nM至 约1μM、约40nM至约3μM、约0.1μM至约1μM或从约0.1nM到约10μM之间任何其它的福莫特罗组织浓度。

在一些实施方案中，沙美特罗被用于本文所述的组合物和方法中。沙美特罗1具有部分激动剂活性，我们认为这能减少受体脱敏，并可限制导致较少受体下调的抑制蛋白信号转导。在一些实施方案中，沙美特罗1以生理上可接受的盐和/或其溶剂合物存在。沙美特罗1合适的生理上可接受的盐包括但不限于得自无机酸和有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-羟基苯甲酸盐、4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、丙三羧酸盐、羟基萘羧酸盐、1-羟基-2-萘羧酸盐、3-羟基-2-萘羧酸盐、油酸盐、及其组合等。在一些实施方案中，沙美特罗1作为1-羟基-2-萘羧酸盐(羟基萘甲酸盐)提供。

在一些实施方案中，对于脂肪组织治疗，沙美特罗1合适的组织浓度范围为约1pM至约100μM，优选约1.0nM至约1μM，例如约10nM至约1μM、约40nM至约3μM、约0.1μM至约1μM或从约1.0nM到约10μM之间任何其它的沙美特罗组织浓度。

在一些实施方案中，待给予的长效选择性β-2激动剂是福莫特罗，治疗有效量的福莫特罗为约0.001μg/天至约100μg/天，例如约0.001μg/天至约50μg/天、0.01μg/天至约1.0μg/天、约0.1μg/天至约10μg/天、约1μg/天至约20μg/天、约5μg/天至约40μg/天、约25μg/天至约75μg/天、约50μg/天至约100μg/天的福莫特罗或从约0.001μg/天到约100μg/天之间任何其它剂量的福莫特罗。

在一些实施方案中，待给予的长效选择性β-2激动剂是沙美特罗，待给予的沙美特罗的治疗有效量为约0.01μg/天至约1000μg/天，例如约0.1μg/天至约100μg/天、约1μg/天至约100μg/天、约10μg/天至约100μg/天、约50μg/天至约100μg/天或从约0.01μg/天到约 1000μg/天之间任何其它剂量的沙美特罗。

本文所用“治疗有效量”是指待给予的药物(例如长效β2激动剂)或化合物的量足以在某种程度上减轻待治疗疾病或病症的一种或多种症状。其结果可以是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或者是任何其它所需要的生物系统的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是所需要的供临床上显著减轻疾病症状而无过度毒副作用的包括本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别病例中，可应用剂量递增研究等技术确定合适的“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文所公开的化合物例如选择性β-2激动剂单用或与其它化合物(例如用于减少β-2肾上腺素能受体脱敏的化合物)联用的“有效量”，是足以达到所需药理作用或改善治疗而无过度毒副作用的量。要了解的是，由于β-2激动剂和与β-2激动剂联用的化合物(例如糖皮质类固醇)的代谢、受治疗者的年龄、体重、一般状况、待治疗的疾病、待治疗疾病的严重程度和处方医师判断的不同，所以“有效量”或“治疗有效量”在受治疗者与受治疗者之间可以不同。

一些实施方案包括β肾上腺素能激动剂的旋光纯异构体，这可改进脂肪分解和脂肪生成抑制，并降低潜在的副作用。在一些实施方案中，这些旋光纯异构体例如通过除去一种或多种无生理效应、较低生理效应、负面作用和/或生理效应遭破坏的异构体，使得制剂包含较大负载的活性成分。除去不需要的结合的外消旋混合物，分离出活性异构体或优对映体(eutomer)，从而通过除去无活性的成分在给定制剂中使之负载更多的优对映体。

分子中的两个立体中心一般产生两个非对映体，本文称为(R^*，R^*)和(R^*，S^*)及其对映体。非对映体为不是对映体的立体异构体，也就是说，一个非对映体的镜像与另一个非对映体的不能重叠。对映体是互为镜像的立体异构体。外消旋体是对映体的1∶1混合物。(R^*，R^*)非对映体的对映体称为(R，R)对映体和(S，S)对映体，它们互为镜像，因此有某些共同的理化性质，例如熔点。同样地，(R，S)和(S，R)异构体为 (R^*，S^*)对映体的对映体。例如，可获得(R，R)-异构体与(S，S)-异构体之比为1∶1的外消旋体的福莫特罗2，通常为其富马酸盐的二水合物。一些实施方案包括(R，R)对映体，即(R，R)-福莫特罗，它作为长效β-2激动剂时活性更大。一些实施方案包括其它β-2激动剂的旋光纯异构体，例如(R)-沙美特罗。

另外，在一些实施方案中，至少一种长效选择性β-2激动剂是高度亲脂性的，因此在脂肪组织中提供具有持续活性的药物组合物。我们认为，高脂溶性(high lipid solubility)延长了β-2激动剂在脂肪组织中存在的时间，因此在一些实施方案中，消除或降低了对缓释和/或控释载体的需要。在包含缓释载体的制剂中，例如缓释聚合物，β-2激动剂的高亲脂性有利于掺入缓释载体中，更多详情参见下文。

沙美特罗1和福莫特罗2具有高脂溶性，这延长了它们在脂肪组织和/或一种或多种脂肪细胞中的存在时间。一些实施方案的组合物包含高亲脂性的β激动剂，由于被分配到脂肪组织中并在脂肪组织中螯合，从而降低或消除了对缓释或控释载体的需要，进而使治疗效果延长。在一些实施方案中，使用油-水分配系数至少约1000或至少约10,000比1的β激动剂。例如，沙美特罗1的亲脂性比沙丁胺醇5(一种短效亲水性β激动剂)高至少10,000倍。另外，沙美特罗1和福莫特罗2具有抗炎性质，如下文所述一样用于治疗GO。在一些实施方案中，它们还促进有利的胞外基质变化，减少体液蓄积，这改进了对GO和眶脂肪蓄积的治疗。

持续β肾上腺素能活性通过防止脱敏(快速脱敏)而被进一步提高，在如上所述的脂肪细胞连续暴露于肾上腺素能激动剂时便可发生脱敏。“减少β-肾上腺素能受体脱敏的化合物”(例如减少β激动剂靶组织脱敏的化合物)包括所有合适的降低靶组织对β-肾上腺素能受体激动剂的耐受性的化合物，包括糖皮质类固醇和合适的抗组胺药，例如酮替芬以及T3和T4等甲状腺激素。糖皮质类固醇本文亦称“抗炎类固醇”、“糖皮质类固醇”和/或“皮质类固醇”。我们认为 糖皮质类固醇通过增加β-2受体数而使眶脂肪蓄积敏化，因此在脂肪贮存期间有利于脂肪分解或脂肪减少。糖皮质类固醇还可减少α-2受体数。糖皮质类固醇还可使受体稳定或者降低受体下调，尤其是当与β激动剂同时给药时。值得注意的是，女性格雷夫斯病和GO比男性普遍得多。雌激素可在女性皮下脂肪组织中诱导α-2肾上腺素能受体表达，导致β-2受体与α-2受体的比率小于1。一般认为β-2受体与α-2受体的比率约1以上时，在脂肪细胞中引起脂肪减少而不是脂肪蓄积。一些实施方案的包含一种或多种糖皮质类固醇的组合物有效用于治疗脂肪部位，包括减少β-2受体数和/或增加α-2受体数，这能抵抗β肾上腺素能刺激的脂肪分解或脂肪生成抑制，例如皮下脂肪组织，尤其是女性。

因此，我们认为在β激动剂暴露期间，用于减少β肾上腺素能受体脱敏的糖皮质类固醇或其它化合物改进脂肪分解、脂肪生成抑制和/或局部脂肪减少。在一些实施方案中，用提高脂肪分解活性的糖皮质类固醇治疗脂肪细胞，即保持和/或提高靶组织中的脂肪分解活性，又保持和/或增加了β-受体数。合适的皮质类固醇的实例包括地塞米松6、丙酸氟替卡松7、布地奈德8、泼尼松龙9、甲泼尼龙10及其类似物。在一些实施方案中，糖皮质类固醇是地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇是甲泼尼龙，6(9-氟-11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13，16-三甲基-6，7，8，11，12，14，15，16-八氢环戊二烯并[a]菲-3-酮，CAS注册号50-02-2)和/或丙酸氟替卡松7。

如上所述，在一些实施方案中，用于减少β受体脱敏的合适的化合物是酮替芬11，它也可用作抗组胺药。一些实施方案的组合物包含减少脂肪组织对β-2激动剂脱敏的一种化合物。

在一些实施方案中，使用减少β受体脱敏的多种化合物，例如多种糖皮质类固醇。一些优选的实施方案包括至少一种糖皮质类固醇和抗组胺药酮替芬或酮替芬的类似物。

在一些实施方案中，在人眶脂肪细胞中，在响应抗炎类固醇或酮替芬给药时，特别是在β激动剂存在时，至少一种β-2受体活性或密度增加。在一些实施方案中，增加β-2受体活性和/或密度使长效和短效β-2激动剂的作用加强。因此，在一些实施方案中，糖皮质类固醇可使眶脂肪敏化，以实现β-2受体刺激、脂肪分解、脂肪生成抑制和/或细胞凋亡，和/或提高β-2肾上腺素能受体与α-2肾上腺素能受体的比率，从而改变脂肪组织中脂肪蓄积与脂肪损失的平衡。在一些实施方案中，尤其用糖皮质素、酮替芬或甲状腺激素，尤其是当与β-2肾上腺素能激动剂共同给药时，β-2受体数增加或保持不变。

加入抗炎药(例如糖皮质类固醇或抗组胺药)对减少眶内炎性细胞和炎症反应具有额外的效果。GO的眶和眶脂肪具有弥散性淋巴细胞浸润，包括淋巴聚集或淋巴归巢(lymphoid nest)。眶的其它组织(例如眼外肌)具有相似的白细胞浸润。还存在大量的肥大细胞。这些淋巴细胞的细胞因子分泌与细胞和体液介导的应答一致。糖皮质类 固醇降低白细胞聚集、细胞因子分泌，并可诱导白细胞凋亡。通过长效选择性β-2激动剂可增强这些作用。此外，长效选择性β-2激动剂可使白细胞(甚至脂肪细胞)中的糖皮质类固醇受体上调并使之稳定，并可促进其迁移至核中，进一步增强抗炎作用。糖皮质类固醇和长效β激动剂可使肥大细胞稳定，并且可以发挥相加或增效作用。酮替芬也可使肥大细胞稳定，还可抑制TNF-α，TNF-α是淋巴细胞介导的细胞炎症反应中一种重要的细胞因子。

用于本文所述疗法的糖皮质类固醇的合适组织浓度的范围可介于约0.001μM至约10mM之间，例如约1.0μM至约5mM、约40μM至约3mM、约100μM至约1mM之间或从约10μM到约10mM之间任何其它的糖皮质类固醇组织浓度。

在一些实施方案中，待给予的糖皮质类固醇是布地奈德，药用有效量的布地奈德为约1.0μg/天至约320μg/天，例如约80μg/天至约300μg/天、约100μg/天至约280μg/天、约120μg/天至约260μg/天、约140μg/天至约240μg/天、约160μg/天至约220μg/天、约180μg/天至约200μg/天、约185μg/天至约195μg/天的布地奈德或从约60μg/天到约320μg/天之间任何其它剂量的布地奈德。

在一些实施方案中，待给予的糖皮质类固醇是氟替卡松，治疗有效量的氟替卡松为约1.0μg/天至约500μg/天，例如约120μg/天至约480μg/天、约140μg/天至约460μg/天、约160μg/天至约440μg/天、约180μg/天至约420μg/天、约200μg/天至约400μg/天、约220μg/天至约380μg/天、约240μg/天至约360μg/天、约260μg/天至约340μg/天、约275μg/天至约310μg/天或约290μg/天至约300μg/天的氟替卡松，或者为从约100μg/天到约500μg/天之间任何其它剂量的氟替卡松。

在一些实施方案中，待给予的糖皮质类固醇是约1.0μg/天至10,000μg/天以上的甲泼尼龙，例如50-5,000μg/天、100-5,000μg/天、500-5000μg/天、700-3,000μg/天、800-2500μg/天、1000-2000μg/ 天或为约1.0-10,000μg/天的任何其它剂量。在一些实施方案中，琥珀酸甲泼尼龙可增溶于结晶微粒醋酸甲泼尼龙混悬剂中，或者可与结晶微粒醋酸甲泼尼龙混悬剂共同给药，以提供即时剂量和持续剂量。

一些实施方案的组合物包含额外任选的成分。例如特别是在GO情况下，眼眶和眶脂肪蓄积中含有大量糖胺聚糖，糖胺聚糖基本上由透明质酸组成。在某些情况下，使这种透明质酸降解是有利的，例如改进β肾上腺素能激动剂和糖皮质类固醇制剂在整个眶内的扩散。另外，使透明质酸降解还进一步减轻眶组织质量，减轻眶水肿，从而改善眼球突出和GO病症。一些实施方案的组合物包含酶，例如使透明质酸降解的透明质酸酶(例如重组人透明质酸酶，即重组人透明质酸注射剂(Hylenex)，Halozyme Therapeutics，San Diego，CA)。

一些实施方案的组合物包含一种或多种抗脂肪分解阻滞药(anti-lipolytic blocking agent)，例如在局部脂肪蓄积中阻断抗脂肪分解作用的选择性α-2受体拮抗剂，例如酚妥拉明(phentolamine)12(CAS注册号73-05-2)或育亨宾13(CAS注册号146-48-5)。通常在皮下和脂肪蓄积的局部区域观察到脂肪细胞和脂肪组织的抗脂肪分解作用。例如，当暴露于β激动剂时，比起内脏脂肪，皮下脂肪的脂肪分解速率要慢一些。在一些实施方案中，将眶脂肪暴露于抗脂肪分解阻滞药可以提高脂肪分解活性。

一些实施方案的组合物包含提高长效选择性β-2激动剂作用的其它肾上腺素能药物。例如，氨茶碱(aminophylline)14(1，3-二甲基-7H-嘌呤-2，6-二酮，二乙胺，CAS注册号317-34-0)和茶碱(theophylline)15(CAS注册号58-55-9)都是阻断环AMP分解的脂肪分解药(lipolytic agent)。

其它任选的成分增强由β激动剂结合产生的次级信号。例如，在一些实施方案中，组合物包含刺激腺苷酸环化酶的毛喉素16(CAS注册号66575-29-9)，因此使由长效β激动剂启动的环AMP合成增加。环AMP浓度的增加有助保持脂肪分解活性。

一些实施方案的组合物包含生长激素与长效β激动剂和糖皮质类固醇的组合，这似乎可刺激脂肪分解。

其它实施方案的组合物还包含一种或多种非选择性β激动剂(例如异丙肾上腺素4)和/或短效选择性β-2激动剂(例如特布他林(terbutaline))。一些组合物包含至少一种α-2拮抗剂或其生理上可接受的盐或溶剂合物。

实施方案的组合物可通过任何合适的方法配制用于给药，例如参见Remington：The Science And Practice Of Pharmacy(第21版，Lippincott Williams&Wilkins)。给药的示例性途径包括但不限于胃肠外、口服、眼内、眶内、眶周、经眼、眼球后、局部、肌内、经皮、舌下、鼻内或呼吸道。在一些实施方案中，组合物被配制成用于注射到需要治疗的部位，例如眶或眶脂肪沉积中。

在一些实施方案中，将β激动剂、用于防止β受体脱敏的化合物或两者配制成结晶微粒混悬剂以延长释放，从而进一步保持肾上腺素能调节。

可使用适于注射剂的赋形剂。赋形剂通常是眼科可接受的。换句话说，赋形剂对于待给药的眼睛基本上没有长期或持久的有害作用。眼科可接受的载体的实例包括水(蒸馏水或去离子水)、盐水和其它水性介质。本发明的化合物优选可溶于适用于给药的载体中，因此，化合物以溶液剂形式给予眼睛。或者，也可使用合适载体中的一种或多种活性化合物的混悬剂(例如结晶微粒的混悬剂)。在一些实施方案中，将一种或多种β-2受体激动剂或糖皮质类固醇在液体载体中配制，例如配制成溶液剂、混悬剂、凝胶剂和/或乳剂。一些实施方案包括任何合适的亲脂性成分，例如改性油(例如 BASF)、大豆油、丙二醇、聚乙二醇、衍生化聚醚、其组合等。一些实施方案包括用于至少一种β-2受体激动剂和/或糖皮质类固醇的微颗粒和/或纳米颗粒载体，更详细的论述见下文。一些实施方案包括一种或多种缓释载体或成分或者控释载体或成分，例如聚合物微球。一些实施方案包括适用于β-2受体激动剂或糖皮质类固醇微粉化颗粒的稳定混悬剂的赋形剂。

通过任何方式给予注射剂，包括使用单针注射装置、多针注射装置和/或使用无针注射装置。在一些实施方案中，通过注射递送在合适载体中配制的组织负载量的活性成分。在一些实施方案中，递送包括单针注射。在一些实施方案中，递药法包括使用多针阵列 (multi-needle array)注射，在一些实施方案中，这可供制剂在靶组织中大范围扩散。在一些实施方案中，制剂注射的方式允许扩散到合适的眶脂肪层中。在一些实施方案中，注射少量的等分量制剂以减小加入到眶中的额外体积，注射量的范围为约0.1ml至约0.5ml。在一些实施方案中，所用注射装置具有弯针以利于递送到眶后(retro-orbital)或锥体内的间隙。

在一些实施方案中，给予β-2激动剂和减少脱敏的化合物，例如作为单独的制剂注射，或者，经单独的途径给药(例如口服给予糖皮质类固醇后再注射长效β-2激动剂)。在一些实施方案中，在给予β-2激动剂之前给予减少脱敏的化合物。在其它实施方案中，在减少脱敏的化合物之前给予β-2激动剂。

给予减少脱敏的化合物和给予β-2激动剂之间的间隔可为约5分钟至长达7天，例如30分钟、1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或从约5分钟到约7天之间的任何其它时间间隔。在一个优选的实施方案中，在给予β-2激动剂(例如将眼用制剂局部用于眼睛)之前长达约7天，例如3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天，口服给予减少脱敏的化合物(例如皮质类固醇)。

在其它实施方案中，β-2激动剂(例如作为同一制剂的组成部分)与减少β受体脱敏的化合物(例如糖皮质类固醇)一起共同给药。

在一些实施方案中，制剂为待治疗的受治疗者提供贮库制剂，贮库制剂包含一种或多种缓释成分或控释成分以使β-2激动剂或用于抑制β受体脱敏的化合物(例如糖皮质类固醇)得到缓释或控释。在这类制剂中，β-2激动剂、用于减少β受体脱敏的化合物或两者被包封在缓释或控释成分或载体中、与缓释或控释成分或载体结合和/或缀合。在一些实施方案中，生物可降解的生物相容性缓释或控释制剂提供局部组织活性达数周至数月。合适的缓释或控释成分或载体包括聚合物、大分子、活性成分缀合物、水凝胶、其污染物等。一些实施方 案的缓释载体靶向脂肪，例如脂质体。优选选择有利于每单位时间、特别是在至少约3天的疗程内、更特别是至少约4天至长达1年以上疗程内递送基本等量的活性物质的缓释材料。可随时间变化进行缓释制剂的若干轮注射以治疗单一区域。在一些实施方案中，将β-2激动剂或用于减少β受体脱敏的化合物或两者配制成结晶药物微粒混悬剂而产生缓释。

在一些实施方案中，缓释成分包括聚合物，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯乙交酯)聚乳酸、聚乙醇酸、聚酐、聚原酸酯、聚醚、聚己酸内酯、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯和上述聚合物的掺合物、混合物或共聚物，这些被用来包封活性成分(例如β激动剂和/或糖皮质类固醇)、与活性成分(例如β激动剂和/或糖皮质类固醇)结合或缀合。一些优选实施方案的缓释聚合物包括一种或多种活性成分与之缀合的聚乙二醇基团。在一些优选的实施方案中，缓释成分包括聚(丙交酯乙交酯)(PLGA，乳酸-乙醇酸共聚物)共聚物17。

一些实施方案的缓释成分包括一种或多种水凝胶，包括改性藻酸盐。合适的改性藻酸盐的实例包括WO 98/12228中所公开的改性藻酸盐。一些实施方案的缓释成分包括基于白蛋白的纳米粒载体或赋形剂。

在一些实施方案中，包含预聚合物溶液的制剂被注射到靶组织部位，然后在该部位进行体内聚合(例如通过光聚合)或固化(例如通过使用温度敏感胶凝材料)。

在一些实施方案中，控释材料具有设计成专用于缩小组织 的释放特性。在一些实施方案中，使缓释成分或控释成分形成微粒(例如微球)，将其配制成注射用溶液剂和/或凝胶剂。在一些实施方案中，微粒直径尺寸的范围为约10μm至约100μm，尺寸一般是均匀的。在一些实施方案中，包含藻酸盐和/或乳酸-乙醇酸共聚物17的制剂作为注射凝胶剂提供，或者被加工成微球。在其它实施方案中，使β-2激动剂或皮质类固醇(或其它用于减少β受体脱敏的化合物)形成结晶微粒。适于形成微粒的合适的注射用生物可降解的生物相容性材料的其它实例包括脱乙酰壳多糖、葡聚糖、羟磷灰石和硅。

采用任何方法，包括溶剂蒸发和/或乳液聚合，来制成微球和/或微粒。在一些实施方案中，微球的平均直径为约5μm至约60μm，优选约20μm。在一些实施方案中，用不同比率的丙交酯与乙交酯制备PLGA，该比率取决于所需活性成分的释放速率。因为该共聚物的降解速率与其结晶度和制剂中乙交酯的比例成比例，丙交酯和/或乙交酯的非外消旋混合物提高结晶度并减缓降解速率。较高比例的乙交酯提高降解速率。在一些实施方案中，约65％-75％丙交酯与约25％-35％乙交酯的比率供活性成分在约2周至约45天期间释放。在其它实施方案中，丙交酯与乙交酯的比率为约0∶100至约100∶0，因此提供了其它的释放速率。

一些实施方案的微球或微粒有空心和/或多孔的内部。在一些实施方案中，微球有密实或多孔的外壳。

在一些实施方案中，包含多孔外壳和/或多孔微球的制剂具有活性成分的双相释放特性，活性成分最初崩解释出，接着是与聚合微球降解有关的持续释放。最初的崩解将活性成分的脂肪分解/脂肪生成抑制和抗炎的有效浓度加载到组织中，随后较慢的释放则维持所需要的浓度。在一些实施方案中，不同的微球结构和活性成分释放特性使眶脂肪组织和脂肪细胞的治疗效果以及通过肾上腺素能受体调节和对白细胞浸润以减轻炎症的效果最优化。在一些优选的实施方案中，长效选择性β-2肾上腺素能药物的持续局部组织浓度，例如沙美 特罗1和/或福莫特罗2的浓度为约1.0pM至约10μM，例如约0.01μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、0.5μM至约4μM或从约0.001μM到约10μM之间的任何其它浓度。糖皮质类固醇的持续局部组织浓度范围可为约0.01μM-10mM。

在一些实施方案中，一种或多种活性成分按与聚合物微球的比率约为10-12％(质量)被聚合物包封、与聚合物结合和/或缀合。占载体(例如微粒或微球)质量百分比的活性成分的量本文称为“活性成分负载(active ingredient loading)”。本文所用术语“加载”和“负载”是指活性成分基本包封在载体中、基本与载体结合和/或缀合。在一些实施方案中，活性成分负载高达约75％。因此，一些优选的制剂包含一种或多种β-2肾上腺素能活性成分，例如沙美特罗1、福莫特罗2和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物，按每约10毫克至约200毫克聚合物约1mg至约20mg的活性成分加载到聚合物微球上。在一些实施方案中，具有该活性成分负载的制剂足以按适于产生脂肪分解和/或脂肪生成抑制作用的浓度提供活性成分释放约15天至约45天。同样地，药学上可接受形式的糖皮质类固醇布地奈德和氟替卡松可按每约10mg至约200mg聚合物约1mg至约20mg的活性成分加载以产生抗炎作用。

在一些实施方案中，两种或更多种活性成分被加载到同一微粒(例如脂质体或PLGA)中。因此，一些实施方案，包封糖皮质类固醇与肾上腺素能化合物的聚合物被同时递送到脂肪组织。或者，两种活性成分被加载到单独的微粒上。然后将两种类型的微球混匀以获得具有所需β-受体激动剂与糖皮质类固醇比率的制剂，然后同时给药。或者，序贯给予两种类型的微粒。

将包含活性成分的微球悬浮于约0.5ml-10ml合适的生理上可接受的液体载体中。在一些实施方案中，使用单独的活性成分微球，将该微球在液体载体中混匀。在其它实施方案中，每种类型的微球分别与液体载体混合。在一些实施方案中，液体载体可含有药学上 可接受形式(1.0-15IU/ml)和药学上可接受量的透明质酸酶。本文所使用的1IU透明质酸酶产生的浊度下降与透明质酸和白蛋白混合物按1I.U.(国际单位)标准透明质酸酶制剂产生的相同。参见例如Mathews等(1966)，Methods Enzymol.8，654-662。在一些实施方案中，将微球混悬剂按0.1-0.5ml等分量进行眶注射或注射到眼球后间隙。或者，按照上述方法单独制备注射剂，并在同一部位序贯使用两种包封各活性成分的微球制剂。

在一些实施方案中，糖皮质类固醇，例如地塞米松6、布地奈德8和/或丙酸氟替卡松7，也用作抗炎药物，因此，减轻由给予制剂(例如由缓释制剂的聚合物、聚合微球和/或脂质体)所产生的炎症。

PLGA 15微球包封疏水化合物比包封亲水性化合物更加容易。在一些实施方案中，为了增加亲水性活性成分的负载，微球用如上所述的聚乙二醇单元改性。特定大小的微球基本不吸收到血液中或不被淋巴消除，从而供在所需要的部位释放活性成分。例如，在一些实施方案中，微球直径为约20μm至约200μm。在一些实施方案中，微球大小还影响活性成分在组织中的释放特性。一般而言，较大的微球往往提供较长和较均匀的释放特性。

在示例性的实施方案中，缓释制剂包含约0.5毫克至约7.5mg(例如约0.7mg、1mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg或从约0.5mg到7.5mg之间的任何其它量)的沙美特罗1和/或福莫特罗2，以及约1.5mg至约7.5mg(例如约2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg或约1.5mg至约7.5mg之间的任何其它量)的地塞米松6、丙酸氟替卡松7和/或布地奈德8，所述活性成分按约70丙交酯：30乙交酯的比率包封在约100毫克聚丙交酯乙交酯(PLGA)15共聚物微球中。缓释制剂中每种活性成分的量取决于所需要的控释/缓释的天数(例如约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或约10天)。在一些实施方案中，共聚物比率和活性成分包封递 送每约1mg共聚物高达约每天1.0μg(例如每天约0.02μg、0.04μg、0.06μg、0.07μg、0.1μg、0.2μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.8μg或从约0.02μg到约100.0μg之间的任何其它量)的沙美特罗1和/或高达约每天0.5μg(例如每天约0.02μg、0.04μg、0.06μg、0.07μg、0.08μg、0.09μg、0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg或从约0.02μg到约0.5μg之间的任何其它量)的福莫特罗和高达每天5μg(例如每天约0.2μg、0.4μg、0.5μg、0.7μg、0.9μg、1.0μg、1.5μg、2μg、2.5μg、3μg、3.5μg、4μg、4.5μg或从约0.2μg到约5μg之间的任何其它量)的氟替卡松和/或布地奈德6，长达约30天。在另一个示例性实施方案中，待给予的缓释制剂包含作为结晶微粒混悬剂中的醋酸甲泼尼龙与β-2肾上腺素能激动剂。β-2肾上腺素能激动剂可配制成溶液剂，或者也可配制成结晶微粒混悬剂。在一些实施方案中，缓释制剂还包含可溶性琥珀酸甲泼尼龙，从而除结晶形式的醋酸甲泼尼龙的持续作用以外，还提供即时作用(由速释所致)。

在一些实施方案中，在给药(例如注射)前，将一种或多种β-2激动剂和甲泼尼龙混合在一起提供。在其它实施方案中，将一种或多种β-2激动剂和甲泼尼龙在给药(例如注射)时混合。

在一些实施方案中，在给予β-2激动剂之前，单独递送选定的皮质类固醇缓释制剂(例如甲泼尼龙结晶混悬剂、甲泼尼龙溶液剂或结晶混悬剂和溶液剂的组合)长达约7天(例如至少12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或从约12小时到约7天之间的任何其它时间范围)，以便上调β受体。

在一些实施方案中，为待治疗的受治疗者提供非缓释制剂。在一些实施方案中，非缓释制剂在单剂后，提供一种或多种长效选择性β-2激动剂的活性持续约4小时至约24小时，例如6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、18小时、21小时或从约4小时到约24小时之间的任何其它持续时间的β-2激动剂活性。

在其它实施方案中，为待治疗的受治疗者提供包含短效选 择性β-2激动剂的非缓释制剂，该制剂的活性持续不超过约4小时(例如约3.5小时、3小时、2.5小时、2小时、1.5小时、1.3小时、约1小时、0.5小时或不超过约4小时至约0.5小时之间的任何其它持续时间)。

在示例性的实施方案中，非缓释注射剂包含约100μg至约250μg(例如105μg、110μg、125μg、150μg、175μg、190μg、200μg、210μg、225μg或从约100μg到约250μg之间的任何其它量)的昔萘酸沙美特罗和约500μg至约1000μg(例如600μg、650μg、700μg、730μg、740μg、800μg、825μg、875μg、900μg、930μg、950μg或从约500μg到约1000μg之间的任何其它量)的丙酸氟替卡松，被配制在体积多达约10ml(例如0.3ml、0.5ml、0.7ml、1.1ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml或从约0.3ml到约10ml之间的任何其它体积)的与经眶给药相容的赋形剂中。赋形剂浓度可维持在1％以下(例如0.05％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.8％或从约0.05％到1％以下之间的任何其它浓度。

在一些实施方案中，本文所述制剂采用任何合适的方法经眼递送，例如作为局部用滴剂或通过放置在眼睑下的贮药库。

在其它实施方案中，如果待递送的制剂包含长效β-2激动剂(例如福莫特罗2、沙美特罗1或班布特罗3)和糖皮质类固醇，则局部使用是合适的。在一些实施方案中，可经皮递送的缓释制剂包括如上所述生物可降解的生物相容性活性成分-聚合物制剂或脂质体制剂。

在一些实施方案中，本文提供的是用于治疗甲状腺眼病的方法，该方法通过局部递送包含一种或多种免疫抑制药(例如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)或依维莫司(everolimus))的制剂以抑制成纤维细胞增殖以及前脂肪细胞转化成脂肪细胞。在一些实施方案中，以缓释制剂(例如贮库制剂)给予一种或多种免疫抑制药，所述缓释制剂在结晶微粒混悬剂中包含免疫抑制药。在其它实施方案中，缓释制剂包含加载有一种或多种免疫抑制药的聚合微粒(如本文中所 述)。缓释免疫抑制制剂的给药可以是眶、眶周或眼球后注射。

在一些实施方案中，在前述制剂之一中包括甲状腺激素，从而上调β受体或增加细胞表面上的β受体数，以及下调α受体或减少细胞表面上的α受体数。甲状腺素(T4)18和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine)(T3)19两者和这些激素的立体异构体可用于此目的。左甲状腺素是甲状腺素的立体异构体，具有较长的半寿期。这些甲状腺激素可与β激动剂合用，并经眶、眶周或眼球后注射给药。一种或多种甲状腺激素还可与上述的缓释制剂(例如聚合物或脂质体)中的β激动剂合用，以降低给药频率。T3和T4可与用于注射剂和缓释剂的聚丙交酯或聚丙交酯/乙交酯的聚合微球中的选择性长效β2激动剂合用。

在一些实施方案中，上述制剂还包括黄酮和黄素酮(flavinone)基团的一种或多种类黄素(flavinoid)(例如槲皮素和非瑟 酮)，它们起cAMP磷酸二酯酶抑制剂的作用，从而提高β-肾上腺素能信号转导。

实施例

下列具体实施例应理解为只是示例性的，并不以任何其它方式限制本公开内容的其余部分。我们认为无需进一步详细说明，本领域的技术人员便可根据本文中的描述最大程度地利用本发明。本文所引用的所有出版物都通过引用全部结合到本文中。如果提及URL或其它这类标识符或网址，则要理解的是这类标识符可以改变，互联网上的特定信息变化不断，但是搜索互联网时可发现等同的信息。互联网有关参考资料表明这类信息的可获得性和公共传播性。

实施例1：β激动剂和糖皮质类固醇的大鼠脂肪细胞体外脂肪分解实验

在本体外脂肪分解实验中，与过氧化氢进行化学氧化后，通过分光光度测定，检测细胞培养基中的甘油。在3小时内对甘油进行测定。在仅暴露于β激动剂、仅暴露于糖皮质类固醇或暴露于这两者组合的一段或多段预孵育期后，对培养的人脂肪细胞中的脂肪分解水平进行了测定，更多详情见下文。分离出前脂肪细胞并分化形成脂肪细胞：

在脂肪分解实验中使用人皮下脂肪细胞。用脂肪抽吸法或脂肪切除术收集脂肪组织，如下分离前脂肪细胞。简单来讲，将脂肪组织切碎，在富含氧气的摇动槽(shaking chamber)(5％CO₂；75次/分钟)中，在含有1％牛血清白蛋白和0.1％胶原酶的Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液中于37℃孵育1小时。将悬液通过400μm尼龙网过滤后，在100g下离心1分钟。将上清液中的前脂肪细胞洗涤两次后，按所述细胞/孔的密度接种到96孔板上。将前脂肪细胞在维持培养基中培养7天，使之分化成脂肪细胞。 试剂洗涤缓冲液(无血清Krebs Ringer缓冲液(KRB)；[Sigma，K4002-10X1L])-保存在4℃下测定缓冲液(含有1％FBS的KRB；[FBS得自Gibco，26140-079])-保存在4℃下维持培养基保存在4℃下甘油试剂A(Zen-Bio，RGTL-15或RGTL-40)-重配后，避光保存在4℃下甘油母液(1M)，将甘油[Sigma G2025-500ML]稀释于洗涤缓冲液(无血清)中来制备-保存在-20℃下。脂肪分解实验：

在脂肪分解实验前21小时，弃去各孔内的原培养基，更换为75μl含有合适药物或DMSO(溶媒)浓度的维持培养基(参见以下实验设计部分)。将每个试验药物或对照处理用于8孔/组(每96孔板12个处理组)中。脂肪分解实验前3小时，各孔用洗涤缓冲液洗涤两次(200μl/洗涤)，加满在测定缓冲液中制备的试验溶液或对照溶液(75μl/孔)，然后孵育3小时，即直到测定出测定缓冲液中的甘油含量。对于一些组，只加入药物达3小时孵育期(参见以下实验组和对照组)。实验前1小时，通过在测定缓冲液中进行连续稀释制备范围为200μM-3.125μM的7个甘油标准溶液。

孵育后各孔测定缓冲液中的甘油含量被用作脂肪分解指标，如果甘油增加表示脂肪分解。用市售甘油测定盒(RandoxLaboratory，United Kingdom)通过比色测出甘油水平，通过甘油连续稀释标准曲线(3μM-200μM)进行比较以确定含量。使各孔的甘油浓度归一化至细胞密度。实验设计：

在下列对照组或实验组的每个组(n＝8)中相当于得自96孔细胞培养板的8个孔的甘油测定值。

如图2所示，3小时孵育后，长效β-2肾上腺素能受体激动剂福莫特罗诱导脂肪分解的剂量依赖性增加达6倍以上，对于10^-6M以上浓度，脂肪分解比用异丙肾上腺素所观察到的大。同样，3小时孵育后，长效β-2肾上腺素能受体激动剂沙美特罗也诱导脂肪分解的剂量依赖性增加，虽然效果(脂肪分解增加略大于2倍)不如用福莫特 罗观察到的强。沙美特罗诱导的脂肪分解等于或小于用异丙肾上腺素所观察到的脂肪分解。

如图3所示，3小时后，糖皮质类固醇布地奈德诱导脂肪分解略微增加(最高约1.5倍)，这比用异丙肾上腺素(约2.5倍)观察到的低。相比之下，只与布地奈德孵育18小时实际上使体外脂肪分解受轻微抑制。

脂肪细胞与沙美特罗(10^-6M)孵育18小时降低脂肪分解(图4)。同样地，用异丙肾上腺素处理18小时导致脂肪分解降低。然而，当将沙美特罗与布地奈德混合达18小时孵育期时，观察到脂肪分解增加(图4)。

根据这些数据，我们断定在培养的脂肪细胞中，福莫特罗和沙美特罗在3小时内有效地诱导脂肪分解。然而，当使用18小时后，沙美特罗实际上降低脂肪分解，这很可能是由受体脱敏或受体下调所致。此外，在糖皮质类固醇布地奈德存在下，即使18小时后沙美特罗也能够诱导脂肪分解。因此，布地奈德可用来维持或恢复β-2肾上腺素能激动剂在长时期内诱导脂肪分解的能力，这可能是防止了β-2肾上腺素能受体下调所致。

实施例2：β激动剂和糖皮质类固醇的脂肪生成抑制

这类脂肪生成抑制的非限制性实施例如下：细胞培养：将3T3-L1前脂肪细胞系(ATCC，Manassas，VA)按4×10⁵细胞/T75ml培养瓶接种到Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，培养基含有10％正常牛血清和1％青霉素/链霉素抗生素。将细胞在37℃、5％CO₂下孵育。3天后，用胰蛋白酶使细胞剥离，计数后，重新悬浮于含有6×10⁵细胞/孔的24孔板的2ml培养基中。1-2天后，细胞接近汇合，准备开始脂肪生成。 脂肪生成材料： 脂肪生成启动培养基：DMEM/10％胎牛血清/0.5mM IBMX/1μM地塞米松 脂肪生成进行培养基：DMEM/10％胎牛血清/10μg/ml胰岛素 脂肪生成维持培养基：DMEM/10％胎牛血清 阴性对照培养基：DMEM/10％正常牛血清脂肪生成方案：从各孔中弃去1.8ml培养基后，向每孔中加入2ml脂肪生成启动培养基。将板在37℃、5％CO₂下孵育48小时。弃去2ml培养基后，向每孔中加入2ml脂肪生成进行培养基。将板在37℃、5％CO₂下孵育48小时。弃去2ml培养基后，向每孔中加入2ml脂肪生成维持培养基。将板在37℃、5％CO₂下孵育至少48小时。胞内脂质滴在细胞中蓄积至少5天。实验设计：在脂肪生成之前，将不同阶段的3T3-L1前脂肪细胞用β2激动剂和/或糖皮质类固醇预处理。在加入脂肪生成启动培养基前24小时，如下处理细胞：第1组：未处理第2组：10^-10M沙美特罗第3组：10^-8M沙美特罗第4组：10^-6M沙美特罗第5组：10^-4M沙美特罗第6组：10^-10M沙美特罗+10^-6M布地奈德第7组：10^-8M沙美特罗+10^-6M布地奈德第8组：10^-6M沙美特罗+10^-6M布地奈德第9组：10^-4M沙美特罗+10^-6M布地奈德第10组：10^-6M布地奈德 第11组：10^-10M布地奈德第12组：10^-6M辣椒素(capsaicin)，这是一种已知的脂肪生成抑制剂另一套细胞在加入脂肪生成进行培养基之前，按上述各组处理24小时，又一套细胞在脂肪生成维持培养基之前处理24小时。在一套对照中，细胞在加入阴性对照培养基前按上述各组处理24小时。其它两套各12组，1套将沙美特罗替换成长效β2激动剂福莫特罗，另一套替换成短效β2激动剂沙丁胺醇。胞内脂质显现：在加入脂肪生成维持培养基后5天收获细胞。弃去细胞培养基后，各板用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤两次。将0.5ml油红O溶液(0.36％油红O/60％异丙醇)加到每孔中，将板在室温下孵育15分钟。弃去染色溶液后，各孔用60％异丙醇洗涤3次。然后对染色板拍照和/或扫描以进行可视化分析。脂质被染成红色。脂质定量测定：将0.25ml染料提取溶液(CHEMICON International)加到各染色孔中。将板置于轨道式振荡器(orbital shaker)或摇动器上15-30分钟。将含有萃取染料的溶液转移到比色杯中，用分光光度计在520nm下读取吸光度。

实施例3：β-2激动剂与糖皮质类固醇组合减轻附睾脂肪垫质量

我们试图确定糖皮质类固醇是否可按与实施例1中所述体外脂肪分解数据一致的方式在体内减少脂肪。为此，我们测定了仅用长效β-2肾上腺素能激动剂福莫特罗治疗以及与布地奈德联合治疗的大鼠附睾脂肪垫质量。

使用Matrx 3000汽化器在4％异氟烷(isoflurane)中将雄性 Sprague Dawley大鼠(～500g)麻醉。然后，给如下表2中所列动物在脂肪垫后端前5mm处注射0.4ml溶媒(2％PEG)；溶媒中的福莫特罗(3.48μg/ml；剂量＝1.39μg)；或溶媒中的福莫特罗(3.48μg/ml)加布地奈德(10μg/ml；剂量＝1.39μg福莫特罗，4μg布地奈德)。每只动物在一侧接受药物治疗，在相对的一侧接受溶媒(2％PEG)治疗；就药物和溶媒而言，使各组左右侧均衡(参见表2)。

在24小时和48小时后重复注射，共3次注射。在最后一次注射后24小时，经腹膜内注射过量的戊巴比妥(150mg/kg)使动物安乐死，从每只动物中摘取左右附睾脂肪垫，称重(结果见表3和图6)。应用配对t检验和标准t检验进行统计分析。

对表3中所示的仅福莫特罗和福莫特罗+布地奈德治疗数据进行了配对斯图登t检验(paired Student t-test)分析，结果见表4。

如表4所示，第1组动物(仅用福莫特罗治疗)显示差异和变差与自然未治疗对照一致。仅福莫特罗的平均治疗效果为+0.028g±0.140g。统计分析得到的p值为0.63，与无趋向治疗效果的趋势一致。另一方面，第2组动物(福莫特罗+布地奈德治疗)显示有治疗效果。平均治疗效果为-0.353±0.270，p值＝0.079。

我们还对单一药物治疗和联合药物治疗效果之间的显著性差异进行了统计分析(斯图登t检验)，还对联合治疗与未治疗对照动物间的显著性差异进行了分析。这些统计分析结果见表5。

如表5和图6中所示，第2组和第1组之间有统计学差异(p＝0.05)。第2组对未治疗动物中平均脂肪垫质量减轻有显著性差异，p＝0.013。

在跟踪实验中，我们对上述实验中福莫特罗加布地奈德减轻脂肪垫质量的能力进行了研究。如图7所示，联合给予剂量1.4μg/天福莫特罗+4.0μg/天布地奈德，在治疗组对未治疗组平均附睾质量差异方面导致显著性差异(p＝0.01)。同样，即使在较低剂量组合(0.7μg/天福莫特罗+2.0μg/天布地奈德，每隔一天给药)下，联合治疗动物和未治疗对照动物之间的差异有显著性(p＝0.04)。

根据这些数据及分析，我们推断长效β-2激动剂(例如福莫特罗)和糖皮质类固醇(例如布地奈德)组合很可能有效用于体内诱导脂肪分解和脂肪减少。

实施例4：用包含β激动剂和糖皮质类固醇的组合物治疗格雷夫斯眼病的临床实验用于治疗格雷夫斯眼病的这类临床试验的非限制性实施例如下：患者选择：患者年满18岁或18岁以上，对所给药物无超敏反应。通过超声检查、眼球突出测量法、MRI或计算机体层扫描被诊断为与格雷夫斯眼病相关的眼球突出症状患者。具体地讲，选择患有单眼球突出或双眼球突出0.5mm或3mm或以上，伴发或未伴发其它症状的患者。患者还可能有复视、极端位置眼睛活动受限以及活动明显受限、角膜溃疡、疼痛、容貌畸形(cosmetic deformity)和生活质量低下。患者可能进行过治疗甲状腺功能亢进症的甲状腺切除术。其它类固醇疗法不应用来治疗甲状腺功能亢进症。所有研究都在获得机构伦理委员会(institutional ethics committee)批准和患者同意后进行。研究设计： 试验1：本试验是沙美特罗(一种长效β2激动剂)与布地奈德(一种糖皮质类固醇)联合疗法的多中心的剂量递增研究。患者每天接受注射给予的胃肠外药物组合物。在1周治疗后，眼球突出未得到改善的患 者，或者出现部分或完全反应但病情稳定的患者将接受额外1周的疗法，剂量高于最初选定剂量。3-6名组群的患者接受剂量递增的组合药物，直到确定最大耐受剂量(MTD)。MTD的定义是3名患者中有2名或6名患者中有2名经历剂量限制毒性之前的剂量。 试验2：本试验是随机多中心研究。研究历时60天。患者随机分配到18个治疗组之一。对于第1组，按MTD每天仅给予患者沙美特罗或福莫特罗。对于第2组，按MTD每天仅给予患者布地奈德。对于第3组，按MTD同时给予患者沙美特罗和布地奈德。对于第4组，每天给予患者沙美特罗或福莫特罗，且每隔一天给予布地奈德。对于第5组，每天给予患者布地奈德，且每隔一天给予沙美特罗或福莫特罗。对于第6组，每逢奇数天给予患者布地奈德，每逢偶数天给予沙美特罗。第7-12组的剂量方案与第1-6组的相同，只是剂量为1/4MTD。第13-18组的剂量方案同样与第1-6的相同，只是剂量为1/10MTD。除治疗组外，对照组是未经治疗的。终点评价：在研究结束时，对患者的眼球突出减轻和眶脂肪体积和眼外肌的减少进行了评价。还评价了眼睑闭合和眼动的改善。假定在60天内减少20％为阳性结果。

实施例5：药物组合物这类药物组合物的非限制性实施例如下： 胃肠外组合物实施例5A。为了制备适用于注射给药的胃肠外药物组合物，将约100μg福莫特罗的水溶性盐和约3mg酮替芬溶于DMSO，然后与10ml 0.9％无菌盐水混合。将混合物装入适于注射给药的单位剂型中。 实施例5B。为了制备适用于注射给药的胃肠外药物组合物，将约50μg沙美特罗的水溶性盐和约100μg丙酸氟替卡松溶于DMSO， 然后与10ml含有约20％(体积/体积)PEG-400的0.9％无菌盐水混合。将透明质酸酶加到混合物中至终浓度为8IU/ml。将所得混合物装入适于注射给药的单位剂型中。 实施例5C。为了制备适用于注射给药的胃肠外药物组合物，将约50-100μg沙美特罗的水溶性盐溶于DMSO，然后与10ml含有约20％(体积/体积)PEG-400的0.9％无菌盐水混合。将混合物装入适于注射给药的单位剂型中。 实施例5D。为了制备适用于注射给药的胃肠外药物组合物，将约50μg丙酸氟替卡松水溶性盐溶于DMSO，然后与10ml 0.9％无菌盐水混合。将透明质酸酶加到混合物至终浓度为10IU/ml。将所得混合物装入适于注射给药的单位剂型中。 局部凝胶组合物实施例5E。为了制备局部凝胶药物组合物，将约100mg沙美特罗和约100mg泼尼松龙与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml十四酸异丙酯和100ml纯乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物装入适于局部给药的容器，例如管子。 实施例5F。为了制备局部凝胶药物组合物，将约100mg福莫特罗和约100mg布地奈德与约10mg透明质酸酶、1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml十四酸异丙酯和100ml纯乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物装入适于局部给药的容器，例如管子。 实施例5G。为了制备局部凝胶药物组合物，将约100mg沙美特罗与约10ml PEG-400、1.75g羟丙基纤维素、10ml十四酸异丙酯和100ml纯乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物装入适于局部给药的容器，例如管子。 实施例5H。为了制备局部凝胶药物组合物，将约100mg泼尼松龙与约10ml PEG-400、1.75g羟丙基纤维素、10ml十四酸异丙酯和100ml纯乙醇USP混合。然后将所得凝胶混合物装入适于局部给药的 容器，例如管子。眼用溶液组合物 实施例5I。为了制备眼药溶液组合物，将约100mg沙美特罗和约100mg布地奈德的混合物与0.9g NaCl/100ml纯净水混合后，用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液装到适于经眼给药的眼药递送单位，例如滴眼液容器。 实施例5J。为了制备眼药溶液组合物，将约100mg福莫特罗和约100mg布地奈德的混合物与0.9g NaCl/100ml约10％(体积/体积)PEG-400的纯净水溶液混合，用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液装到适于经眼给药的眼药递送单位，例如滴眼液容器。 实施例5K。为了制备眼药溶液组合物，将约100mg福莫特罗和透明质酸酶(至终浓度为10IU/ml)的混合物与0.9g NaCl/100ml约10％(体积/体积)PEG-400的纯净水溶液混合，用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液装到适于经眼给药的眼药递送单位，例如滴眼液容器。 实施例5L。为了制备眼药溶液组合物，将约100mg酮替芬化合物与0.9g NaCl/100ml约20％(体积/体积)PEG-400的纯净水溶液混合，用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液装到适于经眼给药的眼药递送单位，例如滴眼液容器。 口服组合物实施例5M。为了制备口服药物组合物，约100mg泼尼松龙化合物与750mg淀粉混合。将混合物装入适于口服给药的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊。 实施例5N。为了制备口服药物组合物，将约50mg布地奈德化合物与375mg明胶混合。将混合物装入适于口服给药的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊。 实施例5O。为了制备口服药物组合物，约200mg酮替芬化合物与1500mg羟丙基甲基纤维素混合。将混合物装入适于口服给药的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊。 实施例5P。为了制备口服药物组合物，将约50mg丙酸氟替卡松化合物与600mg淀粉混合。将混合物装入适于口服给药的口服剂量单位，例如硬明胶胶囊。

实施例6：β激动剂和糖皮质类固醇给药方案这类给药方案的非限制性实施例如下： 实施例6A。第一天和随后每逢治疗奇数天，给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5C。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5D。 实施例6B。第一天和和随后每逢治疗奇数天，给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5D。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5C。 实施例6C。每天给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5C。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5D。 实施例6D。每天给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5D。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5C。 实施例6E。第一天给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5C，接着休息两天。在第二个休息日，给予患者治疗有效量的组合物5D。然后重复该给药法。 实施例6F。第一天给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5D，接着休息两天。在第二个休息日，给予患者治疗有效量的组合物5C。然后重复该给药法。 实施例6G。第一天和随后每逢治疗奇数天，给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5M。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5C。 实施例6H。每天给予患有格雷夫斯眼病的患者治疗有效量的组合物5C。在偶数天，给予患者治疗有效量的组合物5M。

要理解的是本文所述实施例和实施方案仅用于说明目的，在其基础上的各种修改或变动都落入本申请的精神和范围内，并落入所附权利要求书的范围内。所有本文所引用的出版物、专利和专利申请都通过引用全部结合到本文中用于所有目的。

Claims (17)

1.至少一种β肾上腺素能激动剂和糖皮质类固醇在制备用于治疗涉及眶周脂肪蓄积的疾病的药物中的用途，其中所述药物减少眶周脂肪蓄积。

2.治疗有效量的至少一种β肾上腺素能激动剂和治疗有效量的糖皮质类固醇在制备给药用于减少有需要患者的眶周脂肪蓄积的联合药物制剂中的用途。

3.权利要求2的用途，其中所述给药是经胃肠外、口服、经眼或局部进行的。

4.权利要求3的用途，其中所述给药是经眶内、眶周、眼球后、锥体内、舌下、鼻内、眼内、肌内、经皮或呼吸道进行的。

5.权利要求4的用途，其中所述给药是经眼内、肌内或经皮进行的。

6.权利要求2-5中任一项的用途，其中糖皮质类固醇以结晶微粒混悬剂的形式给予。

7.权利要求2-5中任一项的用途，其中所述至少一种β肾上腺素能激动剂以结晶微粒混悬剂的形式给予。

8.权利要求2-5中任一项的用途，其中所述至少一种β肾上腺素能激动剂包括沙美特罗、福莫特罗或其任何盐。

9.权利要求2-5中任一项的用途，其中所述至少一种β肾上腺素能激动剂包括沙美特罗或其盐，且沙美特罗或其盐的治疗有效量为每天给予0.01微克至每天给予100微克。

10.权利要求2-5中任一项的用途，其中所述至少一种β肾上腺素能激动剂包括福莫特罗，且福莫特罗的治疗有效量为每天给予0.001微克至每天给予50微克。

11.权利要求2-5中任一项的用途，其中糖皮质类固醇包括地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氟替卡松、布地奈德、酮替芬或其任何盐。

12.权利要求2-5中任一项的用途，其中糖皮质类固醇是口服给予，所述至少一种β肾上腺素能激动剂是经眼给予。

13.权利要求2-5中任一项的用途，其中所述联合的药物制剂还包含免疫抑制药，其中在给予所述至少一种化合物之前，所述免疫抑制药以结晶微粒混悬剂形式经经眼或眶周途径给予。

14.权利要求13的用途，其中所述免疫抑制药经眼内、眼球后、锥体内或眶内途径给予。

15.权利要求14的用途，其中所述免疫抑制药经眶内途径给予。

16.包含治疗有效量的至少一种β肾上腺素能激动剂和糖皮质类固醇的组合物在制备用于治疗眼球突出、复视或甲状腺眼病的药物中的用途。

17.权利要求16的用途，其中所述至少一种β肾上腺素能激动剂包含沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇或非诺特罗或其任何盐。