CN101595126A - 第一屋尘螨2类过敏原用于治疗对第二屋尘螨2类过敏原的过敏症的用途 - Google Patents
第一屋尘螨2类过敏原用于治疗对第二屋尘螨2类过敏原的过敏症的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及使用Der f 2过敏原组合物在制备用于预防或治疗对Derp 2的过敏症的疫苗中的用途，还涉及使用Der p 2过敏原组合物在制备用于治疗Der f 2的过敏症的疫苗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及Der f2过敏原组合物在制备用于预防或治疗对Der p2的过敏症的疫苗中的用途，还涉及Der p2过敏原组合物在制备用于治疗对Der f2的过敏症的疫苗中的用途。
发明背景
在采用西方生活方式的国家，过敏是一个主要的健康问题。而且，过敏性疾病在这些国家的流行日益增加。虽然一般来说不认为过敏是威胁生命的疾病，但哮喘每年就造成大量的死亡。尤其在青少年中有大约30％的异常流行，说明他们的生活质量有很大下降、工作的时间和金钱上也受到很大损失，这需要在西方世界对主要健康问题进行分类。
过敏症是一种复杂的疾病。许多因素都促进致敏事件的发生。这些因素之一是个体的易感性，其是由几个基因之间不完全清楚的相互作用决定的。另一个重要因素是暴露于特定阈值以上的过敏原。若干环境因素可能对致敏过程很重要，其中包括污染、孩童时代感染、寄生虫感染、肠微生物等。一旦个体被致敏且建立过敏性免疫反应，哪怕只有很微量的过敏原的存在都会高效地转为症状。
过敏性疾病的自然过程常伴随有两种水平的恶化。首先是症状和病情严重程度发展，而且疾病也在发展，例如从花粉热发展到哮喘。第二，刺激性过敏原(offending allergen)发生扩散，导致过敏性多重反应。慢性炎症导致粘膜防御机制普遍减弱，引起非特异性刺激并最终破坏粘膜组织。婴儿主要致敏因素是食物，即牛奶，引起湿疹或肠胃紊乱；然而最常见的是他们随生长而自发地失去这些症状。这些婴儿在之后的年岁中有发生吸入过敏症的危险。
最重要的过敏原来源发现于我们呼吸的空气中具有特定大小的最普遍的颗粒。这些来源是极为普遍的，并且包括草类花粉和屋尘螨排泄颗粒，这二者合起来占到所有过敏症的大约50％。具有普遍的重要作用的还有动物皮屑，即猫和狗的皮屑；以及其他花粉，如艾属植物花粉；和微真菌，如链格孢属。在特定的地区还有其他花粉起主导作用，如中北欧的桦树花粉、美国中东部的豚草属及日本的日本香柏(Japanese cedar)花粉。昆虫(即蜜蜂和胡蜂毒液)和食物分别占了所有过敏症的大约2％。
过敏症，即I型超敏反应是由对外源非病原物质的不适当的免疫反应而引起的。过敏症的重要临床表现包括哮喘、花粉热、湿疹和胃肠紊乱。过敏性反应很迅速，在与刺激性过敏原接触20分钟内达到最强。而且，过敏性反应在这个意义上是特异的：特定个体会对特定的一种或多种过敏原致敏，而这个个体不一定对其他已知引起过敏性疾病的物质表现出过敏性反应。过敏性表型的特征是靶标器官的粘膜产生明显炎症，以及血液循环中及肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面出现IgE家族的过敏原特异性抗体。
过敏性攻击由外源过敏原与过敏原特异性IgE抗体的反应而起始，此时抗体结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和性的IgE特异性受体上。肥大细胞和嗜碱性粒细胞含有预先形成的协调子，即组胺、类胰蛋白酶和其他物质，这些物质在两个或更多结合了受体的IgE进行交联时就会释放。IgE抗体通过与一个过敏原分子的结合同时发生交联。因此，只有一个抗体结合表位的外源物质无法起始过敏性反应。在肥大细胞上结合了受体的IgE的交联还会导致释放信号分子，这些分子负责将嗜酸性粒细胞、过敏原特异性T细胞和其他类型的细胞吸引到过敏性应答的位点。这些细胞与过敏原、IgE及效应子细胞相互作用，导致遭遇过敏原后12-24小时内发生新一轮症状(后期反应)。
处理过敏性疾病包括诊断和治疗，其中治疗又包括预防性治疗。过敏症的诊断涉及证实过敏原特异性IgE及鉴别过敏原来源。在很多情况下，详细的病史就足够诊断出过敏症且能鉴别出刺激性过敏原来源物质。最常见的情况下，诊断却要由客观的测量来支持，如皮试、血检或应激测试。
治疗的选择主要分为三大类。第一种选择是避开过敏原或减少暴露。而避开过敏原在例如食物过敏原的情况下是显而易见的，但是在屋尘螨过敏原的情况下这个手段就很难或很贵，或者在花粉过敏原的情况下这是不可能实现的。第二种治疗选择也是使用最广泛的，就是经典对症药物(symptomatic drug)，如抗组胺药物和类固醇的处方。对症药物安全有效，但不能改变疾病的本质诱因，也不能控制疾病传播。第三种治疗选择是特异性过敏症免疫，其在大多数情况下能减少或减轻所针对过敏原引起的过敏性症状
传统特异性过敏症免疫是过敏性疾病的一种病因治疗。此方法干预了基础免疫机制，导致病人免疫状态的长期改善。因此，特异性过敏症免疫的保护性作用还延伸到治疗阶段以后，这一点与对症药物治疗相反。一些病人接受治疗后痊愈，且另外大多数病人的疾病严重程度和症状缓解，或者至少病情恶化停滞。因此，特异性过敏症免疫有预防作用，这降低了花粉热发展为哮喘的风险，也降低了得新的致敏的风险。
成功过敏症免疫的免疫学机理的细节还不清楚。已知特异性免疫应答，如产生针对特定病原体的抗体是一种适应性免疫应答。这种应答与先天免疫应答有区别，后者是对病原体产生的非特异性反应。过敏症疫苗肯定是与这种适应性免疫反应应答，这种应答包括到具有抗原特异性的细胞及分子，如T细胞和产生抗体的B细胞。B细胞若没有相应特异性T细胞的协助下无法成熟形成产生抗体的细胞。参与刺激过敏性免疫应答的T细胞主要是Th2型的。有人认为，Th1和Th2细胞之间建立新的平衡对特异性过敏症免疫的免疫机制很有利，而且是重要的。这是由Th2细胞的减少，Th2向Th1细胞的转变造成的还是由Th1细胞的上调造成的，还存在争议。最近有人提出调控型T细胞对过敏症免疫的机制是重要的。根据这个模型，调控型T细胞，即Th3或Tr1细胞，下调了具有相应抗原特异性的Th1及Th2两种细胞。尽管这还不明确，但一般认为活性疫苗必须有能力刺激过敏原特异性T细胞，优选是TH1细胞。
特异性过敏症免疫有很大的价值但没有被广泛应用，其中主要有两点原因。一个原因是传统免疫程序很不方便，包括重复免疫，即在几个月的时间内进行注射。另一个更重要原因是有产生过敏性副反应的风险。针对传染原的普通免疫通过单次或少数几次次高剂量免疫接种有效地进行。这个策略却不能用到过敏症免疫上，因为已经出现病原性免疫应答。
因此传统的特异性过敏症免疫要通过在一个长期时间段内进行多次皮下免疫接种而得以进行。这个过程分为两个阶段，剂量上升阶段和维持阶段。在剂量上升阶段使用的剂量不断增加，典型的是从微量开始，在16周的时间内完成。达到推荐维持的剂量时，将此剂量就用于维持阶段，典型的是每六周进行一次注射。每次注射之后病人必须留下接受30分钟的医疗观察，因为可能有过敏性副反应的风险，这种反应虽然一般来说极少见但有可能威胁到生命。另外，诊所应当配有支持紧急治疗的设备。毫无疑问，基于不同施用途径的疫苗会消除或减小目前基于皮下的疫苗所固有的过敏性副反应的风险，也会促进更广泛应用，甚至可能使人们能在家自己进行免疫。
30多年来，人们一直尝试为特异性过敏症免疫改进疫苗，其中包括各式各样的方法。有几种方法是通过修饰IgE的反应性处理过敏原本身。
已存在多种商品，如SQ含有纯化的Der p或Der f提取物作为活性物质，其用来治疗对与用作活性物质相同的过敏原组合物的过敏症。
Hales等人，Clinical and Experimental Allergy，2000，30卷，927-933页，描述了一项实验研究，其显示了对来自Der p和Der f的1类和7类过敏原的增殖及IL-5细胞因子的应答，表明来自每个物种的全部纯化的过敏原间有着很大程度的T细胞交叉反应。
Smith等人，J Allergy Clin Immunol，2001 Jun，107(6)：977-84，描述了一项关于尘螨2类过敏原之间抗原性交叉反应的分子基础的研究。这篇文章公开了如下事实：由于保守的抗原表面，Der p2和Derf2具有过敏性交叉反应。
本发明的目的是提供治疗屋尘螨过敏症的改进方法。
发明概述
本发明达到的目标涉及Der f2过敏原组合物在制备用于预防或治疗对Der p2的过敏症的疫苗中用途，以及Der p2过敏原组合物在制备用于预防或治疗对Der f2的过敏症的疫苗中的用途。
本发明基于如下新的实验发现：Der p2和Der f2具有体内T细胞交叉反应，即，实验表明rDer p2和rDer f2能刺激分离自rDerf2致敏小鼠的T细胞进行增殖。本发明还基于如下的惊人实验发现：在预防对Der f2的过敏症方面，Der p2实际上比Der f2本身还要有效，反之亦然，即实验证明rDer p2 SLIT处理后进行rDer f2的攻击产生显著的耐受诱导，这与rDer f2 SLIT处理后进行rDer f2攻击的结果相反，反之亦然。
因此，本发明提供了只使用Der p过敏原物种和Der f物种之一来预防或治疗对这两种物种的过敏症的可能，而且为达到该目的有可能使用这两种物种中的任一种。而且，在使用一种物种来治疗对另一种物种的过敏症中，对所述的另一种物种的过敏症的预防或治疗效果比用相同物种进行的治疗效果有所提高。
本发明还涉及Der f2过敏原组合物，其用作预防或治疗对Der p2的过敏症的疫苗。同样的，本发明还涉及Der p2过敏原组合物，其用作预防或治疗对Der f2的过敏症的疫苗。
本发明还涉及预防或治疗对Der p2的过敏症的方法，其包括将含有Der f2组合物的疫苗施用至受试者的步骤。同样的，本发明涉及预防或治疗对Der f2的过敏症的方法，其包括将含有Der p2组合物的疫苗施用至受试者的步骤。
附图简述
图1A显示了小鼠腹腔内注射rDer f2进行两次免疫接种且在体外用rDer f2或rDer p2重刺激后的T细胞应答。
图1B显示了小鼠腹腔内注射rDer f2进行三次免疫接种且在体外用rDer f2或rDer p2重刺激后的T细胞应答。
图2A显示了小鼠模型实验的处理方案的时间表，该实验研究了SLIT处理对耐受诱导的作用。
图2B显示了经使用rDer f2或rDer p2的SLIT处理之后进行rDer f2攻击的小鼠的T细胞应答。
图2C显示了经使用rDer f2或rDer p2的SLIT处理之后进行rDer p2攻击的小鼠的T细胞应答。
发明详述
Der f2及Der p2组合物
本发明的过敏原组合物可以为过敏原提取物、过敏原提取物的纯化级分、修饰的过敏原、重组过敏原或重组过敏原的突变体的形式。过敏性提取物本来可能含有同一种过敏原的一种或多种异构体，而重组过敏原典型情况下只有某个过敏原的一种异构体。突变的过敏原可能为低IgE结合的突变体，例如，根据WO 99/47680，WO 02/40676或WO 03/096869 A2的低IgE结合过敏原。在本发明的一个优选实施方式中，过敏原组合物为过敏原提取物、过敏原提取物的纯化级分或重组过敏原。
过敏原可以以等摩尔的量存在，或其比例可以优选地变化到多至1∶20。
预防和治疗过敏症
特异性过敏症免疫(Specific allergy vaccination，SAV)，之前称作特异性免疫治疗或脱敏，从本世纪初，就已经用于治疗I型IgE介导的过敏性疾病。
通过SAV得到的一般优点为：a)减轻过敏性症状及减少药物的使用，b)提高眼、鼻和肺对过敏原的耐受及c)降低皮肤反应性(早期和晚期反应)。
通过SAV得到的改进的背后基本机制还不知道，但从最近10年进行的大量SAV研究中可以提取出很多共同特征：1)总IgE的量在治疗期间没有改变，2)过敏原特异性IgE的量在提高剂量时有短暂升高，然后回落到初始(治疗前)水平，3)表位特异性和IgE亲和力保持不变，4)过敏原特异性IgG，尤其是IgG4在SAV过程中迅速增加，5)明显起始了一种新的Th0/1/Reg反应，以及6)Th2应答似乎未改变。在SAV诱导的作用和特异性IgG的产生之间没有相关性。
SAV诱导了一种新的免疫应答，其在治疗期间成熟(Th0/1T细胞被募集，起始产生过敏原特异性IgX(X可以是A1、A2、G1、G2、G3、G4、M或D)。由于新抗体应答的亲和力(或数量/亲和力)，IgX逐渐成熟，可以有效地与IgE竞争过敏原，阻止“正常的”基于Th2的过敏性应答，后者的特征为肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上的结合有受体的IgE进行交联。因此，临床症状逐渐减轻。
据信本发明中实行的预防性治疗至少部分地通过与上文揭示的SAV的机制相同的机制起作用。
在本发明的一个实施方式中，所述疫苗用于预防或治疗对此过敏原未致敏的受试者的过敏症。在本发明的另一个实施方式中，所述疫苗用于预防或治疗对此过敏原致敏的受试者的过敏症。
在很多地理区域，Der p和Der f屋尘螨两种物种都存在于环境中。相应的，人群就分为对两种物种都致敏的亚群、对两种物种中一种致敏而对另一种未致敏的亚群以及对两种物种都不致敏的亚群。对这两种物种或其中之一未致敏的个体当然可能某一天变成致敏。受试者变成致敏不一定意味着该受试者具有过敏症的任何临床症状，但存在这种临床症状有时产生的风险。因此，当两种物种都存在于环境中时，预防性或治疗性处理对两种物种产生的过敏症是相关及必须的。根据本发明，这种对两种物种的过敏症的处理可以通过用两种物种中任一个而实现。
当只有Der p和Der f屋尘螨两种物种之一存在于环境中时，根据本发明，用另一个物种进行预防性或治疗性处理更有利。
疫苗制剂
本发明的疫苗可以是任何传统的疫苗制剂，包括适用于肠胃外或粘膜施用的疫苗。
肠胃外施用
本发明的一个实施方式中，通过肠胃外施用进行所述处理。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内、关节内、皮下、真皮内、表皮/透皮及腹膜内施用。配制以注射方式施用的疫苗使其适于有针或无针注射。
疫苗的制备一般是本领域熟知的。过敏原可以适当与辅料混合，这些辅料是药用的并且还与活性成分兼容。合适的辅料的例子有水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等，及它们的组合。疫苗可能另外还含有其他物质如湿润剂、乳化剂、缓冲剂或加强疫苗效果的佐剂。
疫苗可以与以下常常被用作这种制剂的辅料恰当地制剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
疫苗的施用方式应使其与剂量制剂相匹配，且施用数量是治疗有效的并具有免疫原性的。疫苗中包含的活性成分的量取决于待治疗的受试者(即受试者免疫系统对治疗产生反应的能力)、施用途径及受试者的年龄、体重。一般地，治疗可以例如由治疗方案构成，其包括剂量上升阶段(其中剂量慢慢增加)和维持阶段(其中病人接受固定的维持剂量)。剂量上升可以包括例如10-20次施用，每周或每两周进行施用。在维持剂量时病人例如是每月或两个月进行治疗，持续多至三年的时间。这样的方式预期会达到预防性或治疗性作用所需要的水平。
在肠胃外施用的情况下，例如通过皮下注射，治疗包括至少一次施用，优选的是1-40次施用。合适的剂量变化范围是大约0.0001μg-1000μg。用SQ-u表示则剂量在20 SQ-u-100000 SQ-u范围内变化。
在本发明的方法的一个特定实施方式中，在第一个治疗轮次结束后进行一个或多个附加的治疗轮次，由此进一步重刺激(增强)免疫系统。这种附加的治疗轮次例如包含了有限次的施用，例如1-10次，优选的为1-5次，施用是在一段例如一到四周的时间内进行。病人可能例如每年接受一或二次这种附加的治疗轮次。这种治疗方案的优势在于它非常有效，而同时将肠胃外非施用的次数限制到最低。将肠胃外施用的次数减少到最低是希望得到的，因为这种施用必须由专家进行，而且还需要一段时间的施用后看护。
粘膜施用
进行过敏症疫苗施用的粘膜可以是任何合适的粘膜，施用包括经口(通过消化系统的粘膜)、鼻、阴道、舌下、眼睛、直肠、尿道、乳房内、肺、耳(即经耳施用)和口腔施用，尤其是口腔和舌下施用(口腔粘膜施用)。过敏症疫苗可以是以下形式：喷剂、气雾剂、混合物、悬浮液、分散剂、乳剂、凝胶、糊剂、糖浆、乳膏剂、软膏、植入剂(耳、眼、皮肤、鼻、直肠、阴道)，乳房内制剂、阴道栓剂(vagitories)、栓剂或子宫栓剂(uteritories)。
据推测通过自然暴露于过敏原的粘膜进行疫苗的粘膜施用是优选的。因此，对于空气传播粘膜抗原性物质的过敏症，优选地通过呼吸系统施用，尤其是口腔粘膜施用。
在本发明的一个实施方式中，受试者接受的免疫方案包括每天施用疫苗。在本发明的另一个实施方式中，免疫方案包括每两天施用、每三天施用或每四天施用。例如，免疫方案包括在超过4周，优选的为超过8周、更优选的为超过12周、更优选的为超过16周、更优选的为超过20周、更优选的为超过24周、更优选的为超过30周以及最优选的为超过36周的一段时间内进行疫苗的施用。
施用的时间段可以是连续的时间段。备选地，施用的时间段是不连续的时间段，其被一个或多个非施用时间段打断。优选的是，(总)非施用时间段短于(总)施用时间段。
本发明另一个的实施方式中，每天一次对病人进行疫苗施用。备选地，每天两次对病人进行疫苗施用。疫苗可以是单剂量的疫苗。
口腔粘膜施用
口腔粘膜施用能通过使用任何可用的口腔粘膜施用制剂而进行，其中包括溶液、悬浮液、快速分散剂型、滴液和锭剂。
在本发明一个优选的实施条件中，使用了舌下免疫疗法(SLIT)，在这种情况下快速分散剂型、滴液和锭剂是优选的制剂。
快速分散剂型的例子公开于US-A-5,648,093、WO 00/51568、WO02/13858、WO 99/21579、WO 00/44351、US-A-4,371,516及EP-278877，还有 WO 2004/047794和WO 2004/075875，以受让人名称为ALK-AbellóA/S提交。优选的快速分散剂型是通过冻干法生产的。优选的基质形成试剂为鱼明胶及改性淀粉。
水溶液或快速分散片形式的过敏症疫苗(比较WO 04/047794)尤其适合于口腔和舌下施用。
经典的增量脱敏可用于本发明，其中将快速分散固体剂形式的过敏原的剂量增加到某个特定的最大值。这种剂型每单位剂量的优选效价为150-1000000SQ-u/剂型，更优选的效价为500-500000SQ-u/剂型且更优选的为1000-250000SQ-u/剂型，甚至优选的为1500-125000SQ-u/剂型，最优选的为1500-75000SQ-u/剂型。
在本发明另一个实施方式中，剂型为重复的单次剂量，优选的在1500-75000SQ-u/剂型的范围内。
本发明方法中使用的过敏症疫苗可以是任何适于粘膜表面施用的制剂，包括喷剂、气雾剂、混合物、片剂(肠衣及非肠衣)、胶囊(硬质及软质、肠衣及非肠衣)、悬浮液、分散剂、颗粒、粉末、溶液、乳剂、咀嚼片、滴剂、凝胶、糊剂、糖浆、乳膏剂、锭剂(粉末、颗粒或片剂)、快速分散片、滴液、气体、蒸汽、软膏剂、粘剂、埋植剂(耳、眼、皮肤、鼻、直肠及阴道)、乳房内制备剂、阴道栓剂(vagitories)，栓剂或子宫栓剂(uteritories)。
需要理解的是本发明的疫苗还可含有适合此种制剂的附加佐剂和其他辅料。这些附加佐剂和辅料是本领域技术人员熟知的，包括溶剂、乳化剂、润湿剂、增塑剂、染料、填料、防腐剂、粘度调节剂、缓冲剂、粘膜粘附物质等。制剂策略的例子是本领域技术人员中熟知的。
佐剂
过敏症疫苗包含的佐剂可以为任何传统佐剂，包括含氧金属盐类、热不稳定的肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)，霍乱毒素B亚基(choleratoxin B subunit，CTB)、多聚化脂质体、突变毒素(如LTK63和LTR72)、微囊剂、白细胞介素(如IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、INFγ)、GM-CSF、MDF衍生物、CpG寡聚核苷酸、LPS、MPL、磷腈、Adju-Phos葡聚糖、抗原制剂、脂质体、DDE、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/明矾复合体、弗氏不完全佐剂、ISCOMs
LT口服佐剂、胞壁酰二肽、单磷酰酯质A、胞壁酰三肽及磷脂酰乙醇胺。
含氧金属盐类可以是提供所需作用的任何含氧金属盐类。在一个优选的实施方式中，含氧金属盐类的阳离子选自：Al、K、Ca、Mg、Zn、Ba、Na、Li、B、Be、Fe、Si、Co、Cu、Ni、Ag、Au、及Cr。在一个优选的实施方式中，含氧金属盐类的阴离子选自：硫酸根、氢氧根、磷酸根、硝酸根、碘酸根、溴酸根、碳酸根、水合物、醋酸根、柠檬酸根、草酸根、酒石酸根及其混合的形式。实例有氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、硫酸钾铝、磷酸钙、Maalox(氢氧化铝和氢氧化镁的混合物)、氢氧化钹、氢氧化锌、碳酸锌、氯化锌及硫酸钡。
定义
与本发明相关的用到以下定义：
术语“Der f”指叫做粉尘螨(Dermaphagoides farinae)的屋尘螨物种。术语“Der f2”指根据过敏原命名分委员会的过敏原命名法属于2类的Der f过敏原，过敏原命名分委员会在国际免疫学会联合会(International Union of Immunological Societies，I.U.I.S.)及世界卫生组织(World Health Organisation W.H.O.)主持下运作。
术语“Der p”指叫做户尘螨(Dermaphagoides pteronyssinus)的屋尘螨物种。术语“Der p2”指根据过敏原命名分委员会的过敏原命名法属于2类的Der f过敏原，过敏原命名分委员会在国际免疫学协会联合会(International Union of Immunological Societies(I.U.I.S.))及世界卫生组织(World Health Organisation(W.H.O.))主持下运作。
术语“治疗”表示部分或完全治愈或减轻症状，或抑制症状的诱因。
术语“预防”指任何类型的预防性治疗，包括部分或完全预防或抑制症状的发展或症状诱因的发展。
术语“口腔粘膜施用”指一种施用途径，其中将剂型置于舌下或口腔任何其他地方(口腔施用)，以使活性成分与病人的口腔粘膜或咽部粘膜接触，使活性成分产生局部或全身作用。口腔粘膜施用途径的一个实例为舌下施用。
术语“舌下施用”指一种施用途径，其中剂型置于舌下，以产生活性物质的局部或全身效应。
术语“SQ-u”指SQ-单位：SQ-单位按照ALK-AbellóA/S的“SQ生物效能”-标准化方法确定，其中100,000SQ单位等同于标准皮下维持剂量。一般的，根据过敏原来源(提取物由此产生)和所使用的生产过程，1mg的提取物含有100,000到1,000,000的SQ-单位。精确的过敏原的量可由免疫的方法确定，即测定总的主过敏原含量和总过敏原活性。
术语“过敏症”指由免疫学机制介导的、对环境过敏原产生的任何类型的超敏反应，包括I-IV型超敏反应，其中包括过敏性鼻炎、哮喘及特应性皮炎。
术语“未致敏”指待治疗的受试者没有显示出对施用的过敏原的特异性IgE应答。本发明涉及到的词句“没有显示出对过敏原的特异性IgE应答”指在传统免疫测定中检测不到一定水平的过敏原特异性IgE抗体。
词句“对Der p2的过敏症”指对环境中这样的Der p或其他含有Der p2的组合物的过敏症。
词句“对Der f2的过敏症”指对环境中这样的Der f或其他含有Der f2的组合物的过敏症。
实施例
实施例1：用重组DER F2和DER P2进行SLIT治疗
方法和材料：
从大肠杆菌(E.coli)中表达和纯化rDer f2和rDer p2
用PCR反应扩增编码Der f2和Der p2的cDNA，所使用的引物为derp2DOndeI：gcgcgccatatggatcaagtcgatgtcaaag，derp2UPxhoI：gcgcgcctcgag ttaatcgcggattttagcatg，derf2DOndeI：gcgcgccatatggatcaggtcgatgtcaaag，derf2UPxho1：gcgcgcctcgag ttaatcgcggattttagcgtg，且以携带Der f2和Der p2的cDNA的质粒(pCo06和pCo10)为模板。将PCR产物克隆入pETDuet-1载体，产生一个额外的N末端甲硫氨酸。将此载体引入大肠杆菌菌株BL21(DE3)。通过加1mM异丙基-β-硫代半乳糖苷(IPTG)，37℃下孵育过夜诱导rDer f2和rDer p2蛋白的表达。将纯化的包涵体在8M尿素，20mM Tris pH8.5中溶解过夜。通过将迅速稀释到尿素终浓度为0.65M，并在室温孵育1小时，使蛋白质重折叠。通过离心去除沉淀的蛋白质。重折叠的蛋白质通过5ml的HiTrapQ HP柱子(Amersham Biosciences)在20mM TrispH8.5条件下进行纯化。正确折叠的蛋白质在90mM NaCl下洗脱。用10mM NH4HCO3通过Superdex 75 HiLoad 16/60柱子进一步纯化rDerf2和rDer p2。纯化蛋白进行冻干。
过敏原提取物
Der f过敏原提取物中的Der f1∶Der f2比例为1∶0.45，而Der p过敏原提取物中的Der p1∶Der p2比例为1∶1.22。Der f和Der p提取物浓度是根据它们的Der f2或Der p2含量给出的，而不是总提取蛋白浓度。
圆二色性(CD)
使用0.1cm的正方形石英杯通过OLIS DSM CD-分光光度计(Bogart，GA，USA)测量CD光谱。在15℃、190-265nm范围内记录光谱。所用的样品浓度大约为300μg/ml，溶于10mM磷酸二氢钠pH7.0中。
小鼠
6-8周的雌性SJL小鼠购自Taconic。小鼠在无特定病原体的环境中，12小时光照12小时黑暗循环下笼养。本报告中描述的所有实验都依据丹麦法律进行。
免疫接种
对几组小鼠进行免疫接种，多至三次腹腔内注射吸附于氢氧化铝的重组过敏原。在最后一次免疫接种后的10-12天处死小鼠，收集血液并制备血清。
SLIT治疗
小鼠被给予SLIT治疗，以日剂量一种或多种以下物质：rDer f2、rDer p2或缓冲液，每周5天，共2-4周，如结果部分所示。
T细胞增殖及细胞因子产生
在RPMI-1640(BioWhittaker，Belgium)将脾脏被撕成单细胞悬液并用RPMI-1640洗涤三次。将含有50g/Ml庆大霉素(Gibco，UK)，1％Nutridoma(Roche，Germany)1.5mM一硫代甘油(Sigma)及1％胎牛血清(Gibco，UK)的RPMI-1640中的3x105个细胞加到平底96孔培养板(Nunc)的每个孔中，细胞由不同浓度的rDer p或rDer f进行刺激。细胞在37℃和5％CO2下进行培养。通过以下方法测量增殖，加入0.5μCi的3H-胸腺嘧啶到每个孔，再培养18小时，之后将细胞收集到Tomtec96孔板收集器(Tomtec，USA)上，使用WallacMicrobeta 1450液体闪烁计数器(Wallac，Finland)计数掺入的放射标记。
数据分析
实验组之间的差异通过非配对Mann-Whitney测试进行评估。使用GraphPad Prism(Graphpad Software，CA，USA)计算出小于或等于0.05的概率被认为是显著的。
抗体
Der f或Der p特异性血清IgG1、IgG2a、IgG2b、IgE和IgA的水平使用ADVIA Centauer平台(Bayer Diagnostics，Tarrytown，NewYork)进行测量。共价掇合至顺磁性粒子的羊抗鼠Ig(SouthernBiotechnology，Birmingham，Alabama)被用来捕捉不同血清Ig-同型抗原。结合于固相上的Ig可以与液相中纯化的生物素化的Der f或Der p提取物，或重组Der f2或Der p2反应，再用吖啶酯标记的链霉亲和素检测其化学发光。
纯化和结构的结果及讨论：
rDer f2和rDer p2的纯化
使用的是大肠杆菌Der f2和Der p2表达系统。大肠杆菌能够生产大量的蛋白质，并且重组蛋白质的起始表达量很高，大约产量为100mg包涵体/升细胞培养物。然而，重折叠时，＞90％的蛋白质沉淀。沉淀的蛋白通过离心去除。剩下的蛋白质中，非正确折叠的蛋白质与正确折叠的蛋白质通过阴离子色谱分离。从大肠杆菌中得到的重折叠并纯化的rDer f2和rDer p在SDS-PAGE上得到一个漂亮的单一条带。通过CD光谱学验证蛋白质折叠。将纯化的天然Der f2和Der p2的CD光谱和纯化的折叠的重组Der f2和Der p2的CD光谱进行比较。CD光谱显示了天然和重组过敏原都有表征β链蛋白质的最大和最小值。天然和重组过敏原的曲线稍微不同。因为重组过敏原是重折叠了，所以可能该蛋白质有一个微小的部分折叠不正确。而且，过敏原的分子量通过质谱来证实，而蛋白质总体的折叠通过蛋白质与人螨特异性IgE(human mite specific IgE，RIE)的结合来测试。
T细胞应答及SLIT治疗诱导的耐受的结果：
引言
已显示1类和2类过敏原使超过80％的具有屋尘螨过敏症的病人致敏。已经克隆并表征了几个重组过敏原，包括Der f2和Der p2，这些过敏原显示与本原过敏原相似的过敏活性。与屋尘螨提取物相比，重组过敏原含有已知量的过敏原，没有附加的过敏原及物质，如LPS。因此，重组单过敏原可用于对由屋尘螨引起的过敏性疾病的诊断和免疫疗法。小鼠模型在研究重组过敏原免疫治疗中的用途很重要，例如可用来确定诱导对提取物的耐受所需要的不同过敏原的范围。重组螨过敏原在研究螨过敏原交叉反应性时也是非常有用的，因为这些过敏原不是和其他过敏原和物质同时施用的。本文研究了是否可能使用重组Der f2建立鼠口服耐受模型，以研究rDer f2和rDer p2的T细胞交叉反应性。而且还研究了用重组过敏原Der f2和Der p2的SLIT治疗对T细胞应答的效果。
对用重组Der f2进行免疫接种产生的T细胞应答
研究了rDer f2对T细胞应答的免疫作用。SJL小鼠分别腹腔内注射接种二次和三次10μg的rDer f2，随后用10μg/ml重组Derf2或Der p2进行体外重刺激。重组Der f2诱导T细胞应答，相对于原始(naive)小鼠，此应答在接种两次(图1A)和三次(图1B)时明显更高。在免疫接种之后观察到很低水平的过敏原特异性血清IgE、IgG1和IgG2a(数据未显示)。基于这些结果，选择了SLIT治疗后三次腹腔内注射重组过敏原进行攻击的方案。
为研究rDer f2和rDer p2之间的T细胞的交叉反应性，使用两种过敏原对T细胞进行重刺激(图1)。rDer f2和rDer p2二者都可以刺激rDer f2致敏小鼠中T细胞的扩增。这证明了rDer f2和rDer p2之间的体内T细胞交叉反应性。
SLIT治疗诱导Der f2攻击的SJL小鼠产生耐受
在制定了免疫接种日程后，研究SLIT治疗对SJL小鼠的作用。用10μg的rDer f2、rDer p2或缓冲液舌下处理SJL小鼠，每周五天，共四周。接着腹腔内注射rDer f2或者rDer p2进行攻击(图2A)。最后一次攻击后的十天到十二天，确定脾细胞中过敏原特异性的体外T细胞增殖，并收集血清用来确定特异性抗体水平。另外，在SLIT之后、第一次攻击之前收集血液样品用于血清抗体分析。
用rDer f2进行SLIT治疗，随后进行rDer f2的攻击(图2B)或用rDer p2进行SLIT治疗，随后进行rDer p2的攻击(图2C)似乎相对于缓冲液治疗组对T细胞增殖没有作用。然而对rDer f2攻击的小鼠进行rDer p 2SLIT治疗相对于缓冲液治疗组导致显著的耐受诱导(图2B)。与此类似，用rDer f2 SLIT治疗及其后rDer p2攻击相对于缓冲液治疗的小鼠组导致T细胞应答减少(图2C)，然而并不显著。这表明SLIT治疗在使用与攻击相同的过敏原进行治疗的情况下，对T细胞应答没有作用，但似乎当SLIT治疗使用来自另一螨物种相应的过敏原时有作用。在SLIT和第一次攻击之间以及三次攻击之后，所有组的抗体水平都类似并且很低。
讨论：
在本研究中，研究原始动物的口服耐受主要是为了研究对T细胞应答的作用。在建立攻击日程的过程中，观察到rDer f2和rDer p2之间有T细胞的交叉反应性。
rDer p2 SLIT治疗随后进行rDer f2攻击导致显著的耐受诱导，这与rDer f2 SLIT治疗相反。进一步，在rDer f2 SLIT治疗随后进行rDer p2攻击的相对实验中，T细胞应答有不显著的下调的趋势。
人们推测rDer f2-rDer p2 SLIT治疗的作用的逆相关可能是T细胞亚最优刺激的结果。rDer f2与rDer p2的氨基酸序列相差15个氨基酸，这些氨基酸沿着整个序列分布。因此，所得的来自Der f2的T细胞配体是肽的混合物，其中一部分与来自Der p2的肽混合物相比，在氨基酸序列上有一个或多个差异。据推测这种变体肽可以产生T细胞的亚最优刺激。
重组过敏原能够诱导T细胞耐受的事实说明2类屋尘螨过敏原处于分离形式时具有治疗潜能。需要进一步研究以验证重组螨过敏原能诱导对于含有多种过敏原的螨提取物的耐受。使用高剂量重组过敏原在更长时间进行研究及使用多种过敏原的SLIT治疗可以得到重组过敏原作为SLIT潜在候选的更多信息。重组2类屋尘螨过敏原Der f2或者Derp2，还有其他重组屋尘螨过敏原被证明是SLIT治疗中螨提取物出色的替代物。
总结：
建立了使用Der f和Der p提取物的鼠口服耐受模型和重组Der f2。rDer f2、rDer p2攻击的小鼠中进行使用单个过敏原rDer f2和rDerp2的SLIT治疗似乎没有诱导对相同的过敏原的耐受。相反rDer p2过敏原诱导对rDer f2的耐受，并且rDer p2似乎诱导了对rDer f2的耐受。
Claims (20)
1.Der f 2过敏原组合物在制备用于预防或者治疗对Der p 2的过敏症的疫苗中的用途。
2.Der p 2过敏原组合物在制备用于治疗对Der f 2的过敏症的疫苗中的用途。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述过敏原组合物是过敏原提取物、过敏原提取物的纯化级分或者重组的过敏原。
4、根据权利要求1-3中任一项的用途，其中所述疫苗适合于肠胃外施用或粘膜施用。
5、根据权利要求4的用途，其中所述疫苗适合于粘膜施用。
6、根据权利要求5的用途，其中所述疫苗适合于口腔粘膜施用。
7、根据权利要求6的用途，其中所述疫苗适合于舌下施用。
8、根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述疫苗用于在对所述过敏原未致敏的受试者中预防或治疗过敏症。
9、根据权利要求1-7中任一项的用途，其中所述疫苗用于在对所述过敏原致敏的受试者中预防或治疗过敏症。
10、Der f 2过敏原组合物，其用作预防或治疗对Der p 2的过敏症的疫苗。
11、Der p 2过敏原组合物，其用作治疗对Der f 2的过敏症的疫苗。
12.根据权利要求10或11的组合物，其中所述过敏原组合物是过敏原提取物、过敏原提取物的纯化级分或者重组的过敏原。
13、根据权利要求10-12中任一项的组合物，其中所述疫苗适合于肠胃外施用或粘膜施用。
14、根据权利要求13的组合物，其中所述疫苗适合于粘膜施用。
15、根据权利要求14的组合物，其中所述疫苗适合于口腔粘膜施用。
16、根据权利要求15的组合物，其中所述疫苗适合于舌下施用。
17、根据权利要求10-16中任一项的组合物，其用于在对所述过敏原未致敏的受试者中预防或治疗过敏症。
18、根据权利要求10-16中任一项的组合物，其用于在对所述过敏原致敏的受试者中预防或治疗过敏症。
19、预防或治疗对Der p 2的过敏症的方法，其包括将含有Der f2组合物的疫苗施用于受试者的步骤。
20、预防或治疗对Der f 2的过敏症的方法，其包括将含有Der p 2组合物的疫苗施用于受试者的步骤。
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Non-Patent Citations (1)
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| NACKSUNG KIM等: "Protective effect of the DNA vaccine encoding the major house dust mite allergens on allergic inflammation in the murine model of house dust mite allergy", 《CLINICAL AND MOLECULAR ALLERGY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105903012A (zh) * | 2010-06-03 | 2016-08-31 | 阿尔卡贝洛股份公司 | 包含螨过敏原提取物的药品及其制备方法 |
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