CN101585778A - 一种普瑞巴林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法。普瑞巴林是哺乳类动物神经递质λ－氨基丁酸的类似物，临床上用于治疗糖尿病型的外周神经痛、疱疹后神经痛和辅助治疗成人部分癫痫发作。本发明采用S－(+)－亮氨酸为原料经过化学方法合成，无须通过拆分就能得到普瑞巴林，并且还具有起始原料易得、反应步骤少和反应条件温和，反应收率高等特点。
Description
技术领域
本发明涉及制药工艺，具体地涉及一种普瑞巴林(式i)的制备方法。
背景技术
众所周知，普瑞巴林(式i)是哺乳类动物神经递质λ-氨基丁酸的类似物，普瑞巴林可替代加巴喷丁作用，由美国辉瑞公司发明，于2004年10月和12月先后在英国和德国上市，于2004年经美国FDA批准获得上市，目前临床上用于治疗神经痛和辅助治疗成人部分癫痫发作。
关于普瑞巴林的制备，有“Bioorg Med Lett，1994，4：823～826”，“Orgprocess Res Dev，1997，1：26～28”，“Med Res Dev，1999，19：149～177”，WO9640617，WO9638405等文献及专利的报道。
对上述文献和专利进行归纳总结可知，普瑞巴林的合成涉及多种制备方法。归纳起来主要有二种方法，方法一是通过不对称合成方法合成叠氮化物(式A)，
式A
再将其经催化还原成普瑞巴林(式i)；另一种是合成消旋体化合物(式B)，
式B
将其经手性拆分后制得普瑞巴林(式i)。
方法一是在合成叠氮化物(式A)的过程中使用了毒性较大的叠氮化钠，不利于产品的产业化。方法二是合成消旋体化合物(式B)，然后经手性拆分后制得普瑞巴林(式i)，该方法的缺点是拆分时收率较低。
式i
发明内容
本发明的目的在于提供一种普瑞巴林的制备方法。
本发明提供的制备普瑞巴林的方法与背景技术相比，起始原料易得，反应步骤少，反应条件温和，不涉及剧毒原料叠氮化钠，且无需采用拆分手段并可制得合格的普瑞巴林。
经大量实验验证，采用本方法制备的普瑞巴林，质量可控，收率稳定，便于实现产品的工业化。
本发明公开的一种普瑞巴林的制备方法，是S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)经脱羧、水解反应后制得。
式ii 式i
上述水解、脱羧反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或水，或任意比例的醇水溶剂；优选溶剂是异丙醇、乙醇。所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾类无机碱；优选碱性试剂是氢氧化钾或氢氧化钠。反应的温度条件是40℃至100℃，最好是80-100℃，在几小时至24小时内完成该反应。在上述的反应中S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)和无机碱的投料比是2倍摩尔比至5倍摩尔量，最佳为2.3倍摩尔量至3倍摩尔量。
上述水解、脱羧反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或水，或任意比例的醇水溶剂；优选溶剂是异丙醇、乙醇。所选用的酸性试剂是盐酸、硫酸、磷酸类无机酸；优选酸性试剂是盐酸。反应的温度条件是50℃至100℃，最好是60-85℃，在1小时至12小时内完成该反应。在上述的反应中S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)和无机酸的投料比是2倍摩尔比至5倍摩尔量，最佳为2.5摩尔量至3倍摩尔量。
S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)是由S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)和液氨经氨解反应制得；
式iii 式ii
上述氨解反应所选用的溶剂是醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六烷；优选溶剂是异丙醇、乙醇。反应的温度条件0℃至40℃，最好是5-25℃，在几小时内完成该反应。
S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)是由S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)和甲基磺酰氯经酰化反应制得；
式iv 式iii
上述酰化反应所选用的溶剂是卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或甲苯、苯、正己烷；优选溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯。所选用的碱性试剂是三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪类无机碱；优碱性试剂是三乙胺或吡啶。反应的温度条件0℃至60℃，最好是0-25℃，在几小时内完成该反应。S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)和甲基磺酰氯的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为1.1摩尔量至1.5倍摩尔量。
S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)是由S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)和4-正丁基氟化铵反应制得；
式v 式iv
上述反应所选用的溶剂是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环；优选溶剂是四氢呋喃。反应的温度条件-10℃至30℃，最好是0-20℃，在半小时至几小时内完成该反应。S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)和4-正丁基氟化铵的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为1.2摩尔量至2倍摩尔量。
S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)是由S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)和丙二酸二乙酯经加成反应制得；
式vi 式v
上述反应所选用的溶剂是正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，或醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环，或N，N-二甲基甲酰胺和醚类溶剂任意比例的混和溶剂，或二甲基亚砜和醚类溶剂任意比例的混和溶剂；优选溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。所选用的碱性试剂是金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠类无机碱；优碱性试剂是金属钠和氢化钠。S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)和丙二酸二乙酯的投料比是等摩尔比至2倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)是由2-溴-4-甲基戊醇(式vii)和叔丁基二甲基氯硅烷经缩合反应制得；
式vii 式vi
上述反应所选溶剂是卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或甲苯、苯、正己烷；优选溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯。所选用的碱性试剂是二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪类无机碱；优碱性试剂是三乙胺或吡啶。反应的温度条件-5℃至室温，最好是0-10℃，在半小时到几小时内完成该反应。2-溴-4-甲基戊醇(式vii)和叔丁基二甲基氯硅烷的投料比是等摩尔比至3倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.5倍摩尔量。
S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)是由S-2-溴-4-甲基戊醇(式viii)经重氮化、取代反应制得；
式viii 式vii
上述重氮化、溴取代反应所选用的反应溶剂是水，由溴化亚铜与S-2-溴-4-甲基戊醇的投料摩尔比是3～4，反应温度是-15-5℃。
S-2-氨基-4-甲基戊醇(式viii)是由S-(+)-亮氨酸(式ix)经四氢锂铝还原反应后制得。
式ix 式viii
上述还原反应所选用的溶剂是醇类溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇，或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六烷；S-(+)-亮氨酸与氢化锂氯的投料摩尔比为4～4.5。
纵观本发明，我们可以看出：本发明所称的S-2-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)的制备方法，是用S-(+)-亮氨酸经四氢锂铝还原反应后制得S-2-溴-4-甲基戊醇(式viii)，式viii经重氮化、取代反应制得S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)，式vii和叔丁基二甲基氯硅烷经缩合反应制得S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)，式vi与丙二酸二乙酯和钠反应制得S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)，式v和4-正丁基氟化铵反应制得S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)，式iv和甲基磺酰氯经酰化反应制得S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)，式iii和液氨经氨解反应制得S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)，式ii经水解、脱羧反应后制得普瑞巴林。本发明的合成路线见下所述：
和专利说明书中描述的普瑞巴林唑的制备方法相比，本合成路线具有反应步骤较少，反应条件温和、无需拆分、副产物少、产品和各中间体质量容易控制的特点。
经大量试验验证，用本合成路线制得的普瑞巴林质量可控，收率稳定，便于实现产品的工业化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 S-2-甲基-4-氨基戊醇(式viii)的制备
在500ml三口烧瓶中加入100ml无水四氢呋喃和45.8g(0.35mol)S-(+)-亮氨酸，搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢滴加3.3g(0.087mol)LiAlH4与100ml四氢呋喃的混合物，滴加完毕，保温搅拌反应3小时。反应完毕，于反应液中滴加稀硫酸调节pH值至中性后，加入300ml水，用二氯甲烷200ml×3萃取，分离有机层，有机层经无水硫酸镁干燥，经过滤后收集有机层，减压回收有机溶剂，残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1v/v)得式viii 34.7g。
1H-NMR(CDCl3)
δ：0.88(d，6H)，1.35(d，2H)，1.49(t，1H)，2.8(t，1H)，3.4(d，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ：22.2，23.4，24.7，43.3，50.7，66.8。
实施例2 S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)的制备
将S-2-甲基-4-氨基戊醇11.7g(0.1mol)，溴化亚铜46.1g(0.32mol)溶于80ml水中，于室温搅拌下缓慢滴加48％溴化氢24.6ml(0.22mol)，滴加完毕，将反应体系冷至-15℃，氮气保护下分批将亚硝酸钠8.56g(0.12mol)缓慢加入反应体系中(约5克/15分钟)。加料完毕维持该温度下搅拌反应2.5小时。然后升温至0℃搅拌反应6小时，反应完毕，用乙酸乙酯100ml×6萃取，合并有机相，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收有机溶剂，残留物经柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1v/v)得式vii 13.58g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(d，6H)，1.7-1.8(m，3H)，3.5(t，1H)，3.9(t，2H)，2.0(s，1H)13C-NMR(CDCl3)δ：22.2，23.4，24.4，41.9，44.1，69.3。
实施例3 S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)的制备
氮气保护下，于500ml三口烧瓶中加入9.8g(54mmol)S-2-溴-4-甲基戊醇，0.66g(5.4mmol)二甲氨基吡啶，20ml三乙胺和175ml二氯甲烷。冰浴冷却到0℃，缓慢加入10.24g(68mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。加料完毕后维持该温度搅拌反应30分钟后，于室温搅拌反应5小时。加入200ml蒸馏水搅拌30分钟，用100ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用100ml饱和NaHCO3萃洗，再用蒸馏水萃洗三次，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，过滤，减压浓缩残留物经柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1v/v)得式vi 8.8g。1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(s，6H)，1.0(t，9H)，1.01(d，6H)，
1.7-1.83(m，3H)，3.5-4.2(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ：25.8，25.8，25.8，5.7，5.7，18.1，22.5，22.5，24.4，44.1，42.9，74.6。
实施例4 S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)的制备
在250ml三口烧瓶中，加入100ml无水乙醇，氮气保护机械搅拌下冰浴冷却至0℃，缓慢少量分批的加入5g金属钠，待金属钠完全溶解后，滴加16.0g丙酸二乙酯约30分钟滴加完毕。搅拌1小时，向混合物中缓慢滴加29.6g(0.1mol)S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷。滴加完毕后升温至回流反应1小时，混合物成酸性。减压蒸出乙醇，加水稀释，分层，水层用50ml×3乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1v/v)得式v 16.6g。1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(s，6H)，1.0(m，15H)，1.2-1.3(m，8H)，1.8(d，1H)，2.8(q，1H)，3.7(t，2H)，3.1(t，1H)，4.1(d，4H)；13C-NMR(CDCl3)：δ：61.3，14.1，170，25.8，25.8，25.8，-5.7，-5.7，18.1，61.3，14.1，170，23.5，23.5，25.7，37.5，52.8，29.2，65.4。
实施例5 S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)的制备
在500ml三口烧瓶中加入200ml无水四氢呋喃，搅拌下加入S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯14.0g(38mmol)，冰浴冷却至0℃下缓慢滴加四正丁基-氟化胺60ml(60mmol)，15分钟后，室温搅拌3小时，滴加100ml饱和氯化铵溶液，搅拌30分钟。用100ml×3乙醚萃取，合并有机相，有机相用200ml蒸馏水萃洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1v/v)得式iv 7.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(d，6H)，1.2(q，2H)，1.3(s，6H)，1.8(t，1H)，2.0(s，1H)，2.8-3.1(m，2H)，3.4(t，2H)，4.1(d，4H)；13C-NMR(CDCl3)：δ：61.3，14.1，170，61.3，14.1，170，23.5，23.5，25.7，37.5，52.8，28.2，65.1。
实施例6 S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)的制备
在500ml三口烧瓶中，加入70ml二氯甲烷，搅拌下加入5.4g(15mmol)S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯，冷却至-78℃滴加4.0ml(28.5mmol)三乙胺，搅拌30分钟，滴加1.7ml(21.5mmol)甲基磺酰氯，保持温度搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，升温至室温搅拌1小时，分出有机相，有机相用50ml蒸馏水洗涤，减压蒸馏除去二氯甲烷，加入50ml乙酸乙酯，用50ml蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1∶0.5v/v/v)得式iii 3.8g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(d，6H)，1.2(m，2H)，1.3(s，6H)，1.8(t，1H)，2.9(s，3H)，2.8-3.1(m，2H)，3.4(t，2H)，4.1(d，4H)；13C-NMR(CDCl3)：δ：37.9，61.3，14.1，170，61.3，14.1，170，23.5，23.5，25.7，37.5，52.8，24.6，70.1。
实施例7 S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)的制备
在100ml三口烧瓶中，加入60ml氯仿，搅拌下加入10.0g(29.5mmol)S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯，加热升温至50℃，通氨气搅拌直至反应完全，停止通氨气，通氮气1小时，将所得溶液减压蒸馏除去氯仿，残留物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶1∶0.1)得式ii 2.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0(d，6H)，1.2(m，2H)，1.3(s，6H)，1.8(t，1H)，2.0(s，2H)，2.5(t，2H)，3.0(m，2H)，4.1(d，4H)；13C-NMR(CDCl3)：δ：61.3，14.1，170，61.3，14.1，170，23.5，23.5，25.4，38.6，53.9，29.4，43.0。
实施例8
S-3-甲氨基-5-甲基己酸(式i)的制备
250ml三口烧瓶中加入5.2g(0.02mol)S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯，搅拌下滴加12.0g(0.06mol)20％氢氧化钠，60℃下搅拌过夜。反应完毕，搅拌下缓慢滴加浓盐酸调节PH值5～6，有大量产品析出，经过滤，干燥，得式i粗品1.9g。
实施例9
S-3-甲氨基-5-甲基己酸(式i)的重结晶
250ml三口烧瓶中5g S-3-甲氨基-5-甲基己酸加入90ml异丙醇和30ml蒸馏水，加热至70℃～75℃使其完全溶解，趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤用异丙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，得白色晶体式i 3.2g。1HNMR(CDCl3)
δ：0.86-0.90(m，6H)，1.21(t，2H)，1.62-1.69(m，1H)，2.12-2.35(m，3H)，2.94-3.00(m，2H)。红外IR(KBr)：2956，2923，2897，2873，2844，2775，2690，2603，2210，1645，1417，1369，1335，1279cm-1。
Claims (10)
1、一种普瑞巴林(式i)的制备方法，其特征是由S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)经脱羧、水解反应制得。
式ii 式i
2、根据权利要求1所述的方法，其中所述S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)是以S-(+)-亮氨酸(式ix)为起始原料，经以下步骤制备：
a)S-(+)-亮氨酸(式ix)经四氢锂铝还原后得S-2-氨基-4-甲基戊醇(式viii)；
式ix 式viii
b)S-2-氨基-4-甲基戊醇(式viii)经重氮化反应，取代反应后得S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)；
式viii 式vii
c)S-2-溴-4-甲基戊醇(式vii)与叔丁基二甲基氯硅烷经缩合反应，对式vii的羟基进行保护，得S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)；
式vii 式vi
d)S-2-溴-4-甲基戊氧基-叔丁基二甲基硅烷(式vi)与丙二酸二乙酯经反应制得S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)；
式vi 式v
e)S-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式v)与4-正丁基氟化铵反应制得S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)；
式v 式iv
f)S-2-羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iv)和甲基磺酰氯反应得S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)；
式iv 式iii
g)S-2-(甲基磺酰基)羟甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式iii)和液氨经氨解反应制得S-2-氨甲基-2-异丁基丙二酸二乙酯(式ii)。
式iii 式ii
3、根据权利要求1所述的方法，其反应条件是：反应溶剂选自任一醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或选自水，或选自任一醇类溶剂和水按任意比例的混合；碱性试剂选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾；酸性试剂选自酸、硫酸、磷酸。
4、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤a)的反应条件是：反应温度为-5～5℃；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、乙醚、四氢呋喃、环氧六烷。
5、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤b)的反应条件是：反应溶剂为水；反应温度为-15-5℃。
6、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤c)的反应条件是：反应溶剂选自任一卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或选自任一醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或选自甲苯、苯、正己烷；碱性试剂选自二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪；反应温度为-5℃至室温。
7、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤d)的反应条件是：反应溶剂选自正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，或选自任一醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或选自任一醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环，或选自N，N-二甲基甲酰胺和任一醚类溶剂按任意比例的混和；碱性试剂选自金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠。
8、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤e)的反应条件是：反应溶剂选自任一醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六环；反应温度为-10～30℃。
9、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤f)的反应条件是：反应所溶剂选自任一卤代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或选自任一醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，或选自甲苯、苯、正己烷；碱性试剂选自三乙胺、二乙胺、三甲胺、二甲胺、吡啶、哌嗪；反应温度为0～60℃。
10、根据权利要求2所述的方法，其中所述的步骤g)的反应条件是：反应溶剂选自任一醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，或选自任一醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、环氧六烷；反应温度为0℃～40℃。
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