CN101575330B - 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的广谱抗真菌药物化合物、一种广谱抗真菌药物组合物、所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用以及所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。本发明的具有广泛且强大的抗真菌活性，其药物动力学性质和安全性较好。对于深部真菌感染，在抗菌活性和耐药性方面优于原有伏立康唑，在安全性及有效性方面优于两性霉素B；较之前应用的伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B药效增强，且不良反应较小，安全性好。

Description

伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途

技术领域

本发明属于药物化学技术领域。具体地，本发明涉及一种新的广谱抗真菌药物化合物、一种广谱抗真菌药物组合物、所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用以及所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

背景技术

鉴于目前全球严重真菌感染发生率持续上升，尤其是免疫受损人群(如肿瘤患者、艾滋病患者、器官移植患者等)的真菌感染死亡率颇高，全球病原菌的流行病学发生了显著改变：念珠菌属目前仍是深部真菌感染最常见病原体，其中白色念珠菌感染明显下降，非白色念珠菌感染增多；氟康唑固有耐药菌株——光滑念珠菌、克柔氏念珠菌及霉菌(特别是曲霉菌)感染明显上升；深部真菌对氟康唑耐药率逐年显著上升，国内由2001年的10.3％上升到2004年的25.8％。导致临床上迫切需要广谱、强效、安全、经济的抗真菌新药。 

现有辉瑞公司的注射用伏立康唑(威凡)为环糊精包裹后的冻干制剂，生产成本较高，价钱昂贵。并且，根据文献报导，环糊精具有一定的肾毒性。 

由丽珠集团及国内一些厂家原来生产的第一代伏立康唑，化学名称为“(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇”的化合物，抗菌谱窄并有药物相互作用和耐药性等问题，而且日趋严重，尤其是国内耐药率呈明显的上升趋势，远远超过国外的耐药率。 

原有的第一代伏立康唑为如下化合物： 

化学名称：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 

化学结构式： 

分子式：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.32 

该化合物稳定性很差，在常温状态下很难长期保存使用。同时容易造成不良反应(参见《肺部真菌感染治疗进展》北京安贞医院呼吸科，高元明)，辉瑞公司的注射用伏立康唑说明书中也有关于不良反应的详细记载，其不良反应主要包括： 

1、视觉障碍 

和伏立康唑有关的视觉障碍较为常见。临床试验中，大约30％的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。 

虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑治疗28天对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅、缩小视野和改变色觉。视网膜电图通常用于检测视网膜中的电流情况。停药后14天视网膜电图、视野和色觉即恢复正常。伏立康唑对视觉的影响在用药早期即可发生，并持续存在于整个用药期间。有证据表明视觉障碍与多次给药有关。 

2、皮肤反应 

临床试验中，伏立康唑治疗组发生皮肤反应者较为常见。这些皮肤不良事件的发生机制仍不清楚。但通常这些患者同时还患有其他严重的基础疾 病，需要同时接受多种治疗。在临床试验中，与伏立康唑有关的皮疹发生率为6％(86/1493)。大多数的皮疹为轻到中度，包括Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮融解坏死和多形红斑。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。亦有光过敏的报道，光敏反应在长期治疗的患者中较为多见。严重皮肤反应极少见。伏立康唑治疗期间不得不避免强烈的目光直射。 

发明内容

下面详细讨论本发明各种实施方案的制备和使用，但应该理解，本发明提供了许多适用的发明构思，其可以体现在各种各样的具体方面上。本文讨论的具体实施方案仅仅是制备和使用本发明的具体方式的举例说明，并不限制本发明的范围。 

本发明的一个目的在于，提供一种新的广谱抗真菌的药物化合物。本发明的另一个目的在于，提供一种广谱抗真菌的药物组合物。本发明的另一个目的在于，提供所述化合物或组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用。本发明的另一个目的在于，提供所述化合物或组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案： 

一方面，本发明提供一种下式(式1)化合物或其药学上可接受的盐： 

式1 

其化学名称为：(2R，3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶，4-氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 

其分子式为：C₁₆H₁₆F₃N₇O 

优选地，所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二甲酸盐、己炔-1，4-二甲酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。 

另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式1化合物或其药学上可接受的盐，优选地，该组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。 

优选地，本发明所述药物组合物的具体剂型为注射剂或口服制剂，进一步优选地，所述注射剂为粉针剂或注射液，所述口服制剂为片剂或胶囊。 

进一步优选地，本发明所述注射液为2-5mg/ml的式1化合物或其药学上可接受的盐的水溶液。 

进一步优选地，本发明所述粉针剂采用氯化钠注射液或葡萄糖注射液来稀释使用。 

进一步优选地，本发明所述片剂中式1化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1-0.5g/片；优选地，为0.15-0.4g/片；进一步优选地，为0.2-0.3g/片。 

另一方面，本发明提供一种式1化合物或其药学上可接受的盐在制备广谱抗真菌药物中的应用。 

另一方面，本发明提供一种式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用 于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

另一方面，本发明提供所述的药物组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用。 

另一方面，本发明提供所述的组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 

以下具体描述本发明的各个技术方案和优选实施方式。 

本发明的式1化合物为白色或类白色粉末，是一种具有广谱的抗真菌作用的三唑类新化合物，其适应症具体包括：治疗侵袭性曲霉病；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。 

本发明的式1化合物或其盐可以胃肠外给药方式如注射方式给药。 

本品在静脉滴注时可先采用溶媒溶解，再稀释至2～5mg/ml。 

经药物代谢实验证明，本发明的式1化合物或其盐以口服方式给药，其生物利用度很高(可达96％)，所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换使用。 

无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时第一天均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。 

            表1.式1化合物的优选给药剂量 

静脉滴注和口服给药还可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。 

表2.式1化合物静脉滴注和口服给药序贯治疗时的优选给药剂量 

注：^*口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次0.2g；体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次0.1g。 

口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次0.3g；体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次0.15g。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次0.2g(体重小于40kg的患者减到每日2次，每次0.1g)。 

根据本发明一个优选的实施方式，以注射方式给药时，将式1化合物稀 释至终浓度为2～5mg/mL。优选地，可以采用下列注射液稀释：0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。 

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点： 

式1化合物是一种新的三唑类抗真菌药，相比以前的伏立康唑类治疗药物，该式1化合物具有广泛且强大的抗真菌活性，其药物动力学性质和安全性较好。对于深部真菌感染，式1化合物在抗菌活性和耐药性方面优于原有伏立康唑化合物，在安全性及有效性方面优于两性霉素B；较之前应用的伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B不仅药效增强，且不良反应较小，安全性好。 

本发明人经试验验证，式1化合物在临床上可杀灭曲霉菌，对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MICs)比氟康唑低10～100倍，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，已证实氟康唑对丝状真菌无效(MIC90＞512mg/L)，然而式1化合物却对广泛的致病性丝状真菌(包括罕见的足分支霉菌属、镰刀菌属、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等)都有优异的体外活性。治疗隐球菌性脑膜炎临床发现该类真菌对氟康唑已产生耐药性(MIC≥64ug/mg)，式1化合物对该类真菌的活性较氟康唑强，且作用持久，是一个较有前景的抗真菌新化合物。 

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。 

实施例1、式1化合物的制备及鉴定试验

步骤1、在500ml三颈瓶中加入2-氯-2，4-二氟苯乙酮(27.3g，0.14mol)、3，5二溴-1H-[1，2，4]三氮唑(34g，0.15mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、四丁基溴化胺(2.0g)和二氯甲烷300ml，回流搅拌8小时。冷却，过滤，滤渣用CH₂Cl₂洗涤，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干，用石油醚/乙酸 乙脂(1/1，200ml)重结晶，得浅黄色固体35.0g，所得固体产物不经纯化直接用于下一步反应。 

步骤2、(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成 

在氮气下将2.5M正丁基锂的乙烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三颈瓶中，冰水浴下滴加二异丙基胺(20g，0.2mol)的四氢呋喃100ml溶液，搅拌30分钟，冷却，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氢呋喃300ml，该温度下搅拌3小时。加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三氮唑-1-基)乙酮(76.2g，0.2mol)的四氢呋喃500ml，于-60℃下搅拌2小时；冷却至-50℃，加入冰乙酸12g的水溶液使反应骤停，升温至室温，分出有机层，用乙酸乙酯100ml提取水层，合并有机层，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化。收集异构体A(2R，3S/2S，3R，22.7g)；继续洗脱，收集异构体B(2R，3R/2S，3S，7.5g)。 

步骤3、(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成 

将异构体A溶解于乙醇250ml，加入碳酸钾(17.4g，0.126mol)、10％Pd/C(2.3g)，于40℃下通氢反应至完全，过滤，用乙醇50ml洗滤渣，浓缩至干，加入CH₂Cl₂(150ml)、水150ml，用40％NaOH调节PH值至11，分层，水层用CH₂Cl₂(100ml)提取，合并有机层，水洗100ml干燥，浓缩，加入异丙醇20ml，加热使其溶解，搅拌冷却，过滤，得到白色固体11.4g，所得固体产物不经纯化直接用于下一步反应。 

步骤4、(2R，3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶，4-氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的合成 

将上步所得固体(42g，0.12mol)溶于丙酮900ml，加入溶有R-(-)-10-樟脑磺酸(28.3g，0.12mol)的甲醇300ml，将混合物回流至全部溶解，搅拌冷至20℃，过夜粒化，得到白色固体30.4g，熔点176-177℃。将该白色固体溶解于CH₂Cl₂(300ml)，加水300ml，用40％NaOH调节PH值至11，分层，水层用CH₂Cl₂(200ml)洗涤，有机层干燥，浓缩，得固体，加入异丙醇 15ml，加热使其溶解，搅拌冷却，析出白色固体。过滤，干燥，得固体17g，最终得到的固体即为式1化合物：(2R，3S)-(2-5-氟基-4-嘧啶，4-氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，经检测其熔点为171℃。 

实施例2、包含式1化合物的注射液制备

以式1化合物作为活性成分，按如下配方及制备工艺制成注射液： 

2.1规格：每瓶含新伏立康唑0.1g。 

2.2注射液的组成和配方： 

新伏立康唑(式1化合物)    100g 

乙醇                     4L 

注射用水                 20L 

制成                     1000支 

2.3注射液的制备工艺： 

在无菌操作间内，称取新伏立康唑原料(式1化合物)100g，加4L乙醇，搅拌使溶解，加入30g活性炭，搅拌30分钟后，过滤脱炭，将滤液通过0.22μm的无菌膜，进入100级洁净槽中；缓慢向上述溶液中加入注射用水(经冰箱中冷藏)20L，边加边搅拌，加完继续搅拌30分钟，静置析晶2小时后，抽滤，滤饼用注射用水洗涤，所得固体在50℃条件下，减压干燥6小时。检验合格后分装于10ml西林瓶中，每瓶0.1g，压胶塞，轧铝盖，贴标签，成品检查，包装即得。 

实施例3、式1化合物与原伏立康唑化合物的不良反应率对比试验

在两种不同的给药方式(A口服给药/B静脉滴注)下，对391例急性侵袭性曲霉病患者先分别给予本发明式1所示的新伏立康唑化合物(200例)和原有产品(原伏立康唑化合物，191例)治疗，之后序贯以其他已许可的抗真菌药物治疗，并评价了式1化合物(180例)和原伏立康唑(196例)治疗食道念珠菌病的不良反应对比。式1化合物与原伏立康唑化合物的实验 室治疗效果基本接近，但不良反应差异巨大。具体的对比实验结果如下表所示： 

表3.式1化合物与原伏立康唑化合物的不良反应率对比试验 

其中，原伏立康唑为化学名称为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的化合物，新伏立康唑化合物为本发明的式1化合物。 

实施例4、式1化合物在急性髓细胞白血病化疗诱导阶段的预防性试验

本实施例为在急性髓细胞白血病化疗诱导阶段预防性应用本发明式1所示的新伏立康唑化合物的一项双盲对比试验。 

4.1目的： 

侵袭性真菌感染是长期粒缺病人的多发病和死亡的常见原因，使用像原有伏立康唑“(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇”那样病人可以耐受的广谱抗真菌药会引起关于抗真菌治疗治疗最佳时间的争论。我们进行了一项临床试验，旨在分析和评价本发明式1所示的新伏立康唑化合物在急性髓细胞白血病化疗诱导阶段预防肺部浸 润的有效性和安全性。 

4.2方法： 

这是一项在急性髓细胞白血病化疗诱导缓解阶段的病人中开展的前瞻、随机、双盲、安慰剂控制的三期试验，病人每日两次口服200mg本发明式1所示的新伏立康唑化合物直至检查出肺部浸润或粒细胞缺乏方才结束。主要的有效指标为化疗开始后21天肺部浸润的发病率。次要指标为感染发病率、住院时间、抗真菌治疗时间、首次发热时间和药物的安全性。 

4.3结果： 

总计25个病人随机分组接受本发明式1所示的新伏立康唑化合物(n＝10)和安慰剂(n＝15)给药。至21天肺部浸润的发病率试验组为0(0％)，对照组为5(33％)(P＝0.06)，平均住院天数试验组略短，本发明式1所示的新伏立康唑化合物组(中位数31.9天)，安慰剂组(中位数37.3天，P＝0.09)。4位在安慰剂组的病人在其后四周的随访中被诊断出肝脾念珠菌病(P＝0.01)。在两组中的不良事件和毒性无差异。 

4.4结论： 

急性髓细胞白血病化疗诱导阶段预防性口服一日两次200mg本发明式1所示的新伏立康唑化合物可以减低肺部浸润和肝脾念珠菌病的发病率。本实施例显示了本发明式1所示的新伏立康唑化合物是安全且较好耐受的。 

Claims (17)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐：

式1。

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二甲酸盐、己炔-1,4-二甲酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

5.权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂或口服制剂。

6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为粉针剂或注射液，所述口服制剂为片剂或胶囊。

7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液为水溶液，其中含有2-5mg/ml的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。

8.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂是通过氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释来使用的。

9.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1-0.5g/片。

10.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.15-0.4g/片。

11.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.2-0.3g/片。

12.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备广谱抗真菌药物中的应用。

13.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。

14.权利要求13所述的应用，其特征在于，所述念珠菌为克柔念珠菌。

15.权利要求3-11中任一项所述的组合物在制备广谱抗真菌药物中的应用。

16.权利要求3-11中任一项所述的组合物在制备用于治疗侵袭性曲霉病和/或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染和/或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。

17.权利要求16所述的应用，其特征在于，所述念珠菌为克柔念珠菌。