[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101563328B - 取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101563328B
CN101563328B CN2007800468908A CN200780046890A CN101563328B CN 101563328 B CN101563328 B CN 101563328B CN 2007800468908 A CN2007800468908 A CN 2007800468908A CN 200780046890 A CN200780046890 A CN 200780046890A CN 101563328 B CN101563328 B CN 101563328B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
oxo
base
azepine
dingbing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800468908A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101563328A (zh
Inventor
A·法约尔
T·加莱特
A·罗克黑德
M·萨迪
C·维罗尼奎
P·亚伊彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN101563328A publication Critical patent/CN101563328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101563328B publication Critical patent/CN101563328B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)

Abstract

式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、或其溶剂化物或其水合物：其中：Y代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；Z代表键、氧原子、氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；R2代表任选取代的4-15元杂环基；R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R4和R5各自独立地代表氢原子、C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被1至4个选自卤素原子、苯基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代；R6代表氢原子、C1-6烷基；环烷基或卤素原子；R7代表氢原子或C1-6烷基；n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。本发明还涉及一种包括作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，其用于预防和/或治疗由异常的GSK3β引起的神经变性疾病，例如阿尔茨海默。

Description

取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制代谢、分化和存活方面起重要作用。最初，其被认为是能够发生磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后来，人们认识到GSK3β等同于τ蛋白激酶1(TPK1)，一种使抗原决定部位上的τ蛋白发生磷酸化的酶，所述抗原决定部位上的τ蛋白被认为在阿尔茨海默病和几种τ蛋白病(taupathies)中还发生超磷酸化。有趣地是，蛋白激酶B(AKT)的GSK3β磷酸化作用导致其激酶活性丧失，据假定该抑制作用可以调节神经营养因子的一些作用。而且，β-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3β的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用的蛋白酶体途径降解。因此，似乎GSK3β活性的抑制可以导致神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3β的非竞争性抑制剂在一些模型中通过诱导存活因子，比如Bcl-2和抑制凋亡(proapoptotic)因子，比如p53和Bax的表达来增强神经形成以及提高神经元的存活。最新研究证实β-淀粉状蛋白提高了GSK3β活性和τ蛋白的磷酸化作用。而且，该超磷酸化作用以及β-淀粉状蛋白的神经毒性作用受到氯化锂和GSK3反义mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3β可能是阿尔茨海默病中的两个主要病理过程之间的连接点，所述两个主要病理过程为异常APP(淀粉样前体蛋白)过程和τ蛋白超磷酸化作用。
虽然τ超磷酸化作用导致神经元细胞骨架的不稳定，但是最可能的还是异常GSK3β活性的病理后果不仅仅归因于τ蛋白的病理磷酸化，如上所述，这是因为该激酶的过量活性可以通过调节细胞凋亡和抗细胞凋亡因子来影响存活。而且，已经表明β-淀粉状蛋白-诱导的GSK3β活性的升高导致磷酸化作用，因而导致丙酮酸脱氢酶(一种能量生成中的关键酶)的抑制作用和乙酰胆碱的合成。
总而言之，这些试验的观察结果表明GSK3β可以用于治疗神经病理性问题和与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷，以及其它急性和慢性神经变性疾病，和其它GSK3β被脱调节(deregulated)的病状(Naturereviews，第3卷，2004年6月，第479-487页；Trends in PharmacologicalSciences，第25卷，第9期，2004年9月，第471-480页；Journal ofneurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，第22卷，第4期，第373-384页，2002)。
所述神经变性疾病以非限制性方式包括帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病(The Journal of biological chemistry，第277卷，第No.37期，9月13日出版，第33791-33798页，2002)、朊病毒病(Biochem.J.372，第129-136页，2003)和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，第22卷，第301-309页，2005)外周神经病；视网膜病和青光眼。最新研究也表明对GSK3β的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经分化，并且支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的维持。这表明GSK3β抑制剂可以应用于再生药物中(Nature Medicine 10，第55-63页，2004)。
GSK3β抑制剂还可以用于治疗其它神经系统病症，比如双相性精神障碍(躁狂抑郁病)。例如，锂被用作情绪稳定剂并且用于双相性精神障碍的基本治疗已超过50年。在(1-2mM)的剂量下能观察到锂的治疗作用，此时其是GSK3β的直接抑制剂。虽然锂的作用机理并不清楚，GSK3β抑制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。对Akt-GSK3β信号的改变也参与精神分裂症的发病机理。
另外，对GSK3β的抑制可用于治疗癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、T或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，在结肠直肠癌患者的肿瘤中GSK3β的活性形式显示升高，而对结肠直肠癌细胞中GSK3β的抑制活化了p53-依赖性细胞凋亡和拮抗肿瘤的生长。对GSK3β的抑制还增加了前列腺癌细胞系中的TRAIL诱导的细胞凋亡。GSK3β也在有丝分裂纺锤体的动力学中起作用，并且GSK3β抑制剂能够防止染色体移动，从而导致微管的稳定化和类似于用低剂量紫杉酚所观察到的前中期样停止(prometaphase-like arrest)。GSK3β抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。
人GSK3β抑制剂也可抑制pfGSK3，一种在恶性疟原虫中发现的该酶的同源物(ortholog)，如此其可以用于治疗疟疾(Biochimica etBiophysica Acta 1697，181-196，2004)。最近，人类遗传学和动物研究都指出Wnt/LPR5途径是骨量增加的主要调节剂。GSK3β的抑制导致典型的Wnt信号的相应活化。因为Wnt信号不足涉及骨量减少的病症，因而GSK3β抑制剂也可用于治疗骨量减少病症、骨骼相关病理、骨质疏松症。根据最新数据，GSK3β抑制剂可用于治疗或预防寻常天疱疮。最新研究表明GSK3β抑制剂治疗改善了嗜中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将会用于治疗癌症化疗诱导的中性白细胞减少。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。更具体而言，该目的是提供用作药物活性成分的新化合物，所述药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。
因此，本发明的发明人确定了对GSK3β具有抑制活性的化合物。因而，他们发现下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可以用作用于预防和/或治疗前述疾病的药物的活性成分。
因此，本发明的一个目的是本发明提供式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
其中
Y代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键、氧原子、氮原子、硫原子、任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基取代的亚甲基；
R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，该环任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2代表4-15元杂环基，该基团任选地被1至4个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6烷基)、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、(C1-6)烷氧基、C(O)O(C1-6烷基)或C(O)O(芳基)；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4和R5各自独立地代表氢原子、C1-6烷基，所述C1-6烷任选地被1至4个选自卤素原子、苯基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、任选地被卤素原子或环烷基取代的C1-6烷基或卤素原子；
R7代表氢原子或C1-6烷基；
n代表0至3；m代表0至1；o代表0至2；其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
根据本发明的另一个方面，提供一种药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质：式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物。作为该药物的优选的实施方案，提供用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病的前述药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病和下述另外的其它疾病的前述药物，比如：
非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、双相性精神障碍(躁狂抑郁病)；精神分裂症；脱发或癌症，比如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病、一些病毒-诱导的肿瘤。该药物还可以用于再生医学、寻常天疱疮、中性粒细胞减少和骨骼疾病中。
作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，和包含作为活性成分的上述物质与一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的前述药物，其中所述疾病为神经变性疾病，选自阿尔茨海默病、帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿氏疾病、朊病毒病和包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其他外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化症；外周神经病；视网膜病和青光眼。作为本发明的进一步的实施方案，提供前述药物，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症。
本发明进一步提供GSK3β活性的抑制剂，其包括作为活性成分的选自下述的物质：式(I)的嘧啶酮衍生物和其盐、及其溶剂化物和其水合物。
根据本发明的进一步的方面，提供一种用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，其包括给药患者预防和/或治疗有效量的选自下述物质的步骤：式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物在制备前述药物中的用途。
如本文使用的C1-6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链或环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等。所述4-15元杂环基代表包含碳原子和1至7个选自N、O和S的杂原子的不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多环基团(例如4至10个成员)。杂环基的实例包括吡啶、4-氮茚(pyrindine)、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡咯并吡咯、吡咯并咪唑、吡咯并吡唑、吡咯并三唑、咪唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、异噁唑、噁二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪、哒嗪并三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并哒嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑并哒嗪、噁唑并三嗪、异噁唑并吡啶、异噁唑并嘧啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并哒嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并哒嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并哒嗪、噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异噻唑并嘧啶、异噻唑并吡嗪、异噻唑并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并二氧杂庚英(benzodioxepine)、苯并二噁烷、苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)、苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)、二氮杂
Figure G2007800468908D00061
(diazepane)。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在，例如作为示例的二氢苯并呋喃、四氢喹啉等。
所述C1-6烷氧基代表具有1至4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
所述卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
所述C1-2全卤代烷基或烷氧基代表其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷基或烷氧基，例如CF3或C2F5；O-CF3或O-C2F5；
所述C1-6卤代烷基代表其中至少一个氢没有被卤素原子取代的烷基；
所述C1-6卤代烷氧基代表其中烷基的至少一个氢没有被卤素原子取代的烷氧基；
所述C1-6单烷基氨基代表被C1-6烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；
所述C2-12二烷基氨基代表被两个C1-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙氨基等；
芳基代表芳香族单环或双环(例如6至10个成员)，比如苯基、萘基、并环戊二烯基、甘菊环、庚间三烯基(heptalene)、indacene、苊烯基、benzocyclooctatretraene、二环[4.2.0]辛-1，3，5，7-四烯、二环[5.1.0]辛-1，3，5，7-四烯、二环[6.2.0]癸-1，3，5，7，9-五烯。
离去基团L代表可以容易裂解和被取代的基团，这样的基团可以是例如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴酸根等。
前述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸基时，盐的实例包括碱金属和碱土金属比如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐，比如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺，或者与碱性氨基酸，比如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐是按照本领域众所周知的标准方法来制备的。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐；与有机酸，比如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸的盐；与酸性氨基酸，比如门冬氨酸和谷氨酸的盐。
碱性化合物的酸加成盐是通过本领域众所周知的标准方法制备的，其包括，但不限于将游离碱溶解在包含合适的酸的含水乙醇溶液中，并通过蒸发该溶液来分离盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下直接分离盐，或者用第二种有机溶剂进行沉淀，或者通过浓缩该溶液而获得。可用于制备酸加成盐的酸优选地包括当与游离碱结合时能够生成药学可接受的盐的那些，所述药物可接受的盐即为当盐为药物剂量时其阳离子对于动物器官相对无毒，这样该游离碱所固有的有益性质不会受到阴离子引起的副作用的损害。虽然该碱性化合物的医学可接受的盐是优选的，但所有的酸加成盐都在本发明的范围之内。
除了前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其盐之外，其溶剂化物和水合物也都落入本发明的范围内。
前述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。就这样的不对称碳原子的立体化学而言，其可以独立地为(R)和(S)构型，而且其衍生物可以作为立体异构体，比如旋光异构体或者非对映异构体存在。任何纯的立体异构体、立体异构体的任何混合物、消旋体等都落入本发明的范围之内。
在本发明的第一个实施方案中，提供其中R1代表未取代的4-吡啶环或未取代的4-嘧啶环的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的第二个实施方案中，提供其中R4和R5代表氢原子的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的第三个实施方案中，提供其中(m+o)代表2或3的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R2代表苯并三唑基、喹喔啉基、苯并二氧杂环庚三烯基(benzodioxepine)、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，并且其中上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、氨基、S-C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、[1，4]二氮杂
Figure G2007800468908D00081
苯基、O-苯基或S-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基或C(O)OC1-6烷基，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中R6代表氢原子、甲基或乙基的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中n代表0的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中Z代表键的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供其中Y代表氧原子的式(I)的化合物，其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中R4和R5代表氢原子；
(m+o)代表2或3；
R2代表苯并三唑基、喹喔啉基、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，并且其中上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、氨基、S-C1-6-烷基、呋喃基、噻吩基、[1，4]二氮杂
Figure G2007800468908D00091
苯基、O-苯基或S-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基或C(O)OC1-6-烷基；
R6代表氢原子、甲基或乙基；
n代表0；
Z代表键，和
Y代表氧原子，其为游离碱形式或者酸加成盐的形式。
本发明的化合物的实例显示在下列表1、表2和表3中，然而，本发明的范围并不限于这些化合物。命名是根据IUPAC规则给出的。
本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表1的化合物：
1.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
2.(+/-)1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
3.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
4.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]-酰胺
5.(+/-)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]-酰胺
6.(+/-)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
7.(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
8.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
9.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
10.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
11.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
12.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
13.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
14.(+/-)1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
15.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
16.(+/-)6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
17.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
18.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
19.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
20.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
21.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺
22.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
23.(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
24.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
25.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
26.(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
27.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
28.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-6-噻吩-2-基-烟酰胺
29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[1，4]二氮杂
Figure G2007800468908D00111
-1-羧酸叔-丁酯
30.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
31.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺
32.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
33.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
34.(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
35.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
36.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
37.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
38.(+/-)6-甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
39.(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
40.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
41.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4--羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
42.(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
43.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
44.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
45.(+/-)6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
46.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
47.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
48.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
49.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
50.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
51.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
52.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
53.(+/-)吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
54.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
55.(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
56.(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
57.(+/-)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶9-基)-酰胺
58.(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
59.(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
60.(+)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
61.(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
62.(+)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
63.(-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表2的化合物：
1.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
2.(+/-)1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
3.(+/-)8-氨基-7氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢--吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
4.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
5.(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
6.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
7.(+/-)1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
8.(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
9.(+/-)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
10.(+/-)6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
11.(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
12.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
13.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺
14.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
15.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
16.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺
17.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
18.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
19.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
20.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a1嘧啶-8-基)-酰胺
21.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
本发明的进一步的目的包括如下定义结构式的表3的化合物：
1.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00141
-10-基)-酰胺
2.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
3.(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00143
-10-基)-酰胺
4.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
5.(+/-)5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
6.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00146
-10-基)-酰胺
7.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00151
-10-基)-酰胺
8.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00152
-10-基)-酰胺
9.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00153
-10-基)-酰胺
10.(+/-)5-氯-2，3--二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00154
-10-基)-酰胺
11.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00155
-10-基)-酰胺
12.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00156
-10-基)-酰胺
13.(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00157
-10-基)-烟酰胺
14.(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00158
-10-基)-烟酰胺
15.(-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00159
-10-基)-烟酰胺
16.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001510
-10-基)-烟酰胺
17.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001511
-10-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
18.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001512
-10-基)-烟酰胺
19.(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001513
-10-基)-烟酰胺
20.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001514
-10-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺
21.(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001515
-10-基)-烟酰胺
22.(+/-)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001516
-10-基)-酰胺
23.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00161
-10-基)-6-噻吩-2-基-烟酰胺
24.(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
25.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00163
-10-基)-烟酰胺
26.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00164
-10-基)-烟酰胺
27.(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00165
-10-基)-烟酰胺
28.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00166
-10-基)-酰胺
29.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-al氮杂-10-基氨基甲酰基]-吡啶-2][1，4]二氮杂
Figure G2007800468908D00168
-1--羧酸叔-丁酯
30.(+/-)5-(4-溴-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00169
-10-基)-烟酰胺
31.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001610
-10-基)-烟酰胺
32.(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001611
-10-基)-烟酰胺
33.(+/-)2-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001612
-10-基)-烟酰胺
34.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001613
-10-基)-2-苯基硫烷基-烟酰胺
35.(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺
36.(+/-)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001615
-10-基)-烟酰胺
37.(+/-)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7.8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001616
-10-基)-酰胺
38.(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001617
-10-基)-酰胺
39.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00171
-10-基)-酰胺
40.(+/-)哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
41.(+/-)6-苯基嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00173
-10-基)-酰胺
42.(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00174
-10-基)-酰胺
43.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4-，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
44.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
45.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00177
-10-基)-酰胺
46.(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00178
-10-基)-酰胺
47.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00179
-10-基)-酰胺
48.(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001710
-10-基)-酰胺
49.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001711
-10-基)-酰胺
50.(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001712
-10-基)-酰胺
51.(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001713
-10-基)-酰胺
52.(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001714
-10-基)-酰胺
53.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001715
-10-基)-酰胺
54.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001716
-10-基)-酰胺
55.(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
56.(+/-)6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00182
-10-基)-酰胺
57.(+/-)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00183
-10-基)-酰胺
58.(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
59.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00185
-10-基)-酰胺
60.(+/-)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
61.(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00187
-10-基)-酰胺
62.(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
63.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00189
-10-基)-烟酰胺
64.(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001810
-10-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
65.(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001811
-10-基)-烟酰胺
66.(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
67.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
68.(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001814
-10-基)-酰胺
69.(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001815
-10-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[1，4]二氮杂
Figure G2007800468908D001816
-1-羧酸叔-丁酯
70.(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001817
-10-基)-烟酰胺
71.(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00191
-10-基)-烟酰胺
72.(+/-)2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00192
-10-基)-酰胺
73.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00193
-10-基)-酰胺
74.(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00194
-10-基)-酰胺
75.(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
76.(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
77.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
78.(+/-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00198
-10-基)-烟酰胺
79.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00199
-10-基)-酰胺
80.(+/-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001910
-10-基)-烟酰胺
81.(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-吡啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001911
-10-基)-酰胺
82.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001912
-10-基)-酰胺
83.(+/-)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001913
-10-基)-烟酰胺
84.(+/-)吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001914
-10-基)-酰胺
85.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001915
-10-基)-酰胺
86.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D001916
-10-基)-酰胺
87.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00201
-10-基)-酰胺
88.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
89.(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00203
-10-基)-酰胺
90.(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00204
-10-基)-酰胺
91.(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
92.(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00206
-10-基)-酰胺
93.(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00207
-10-基)-酰胺
94.(+/-)5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
95.(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00209
-10-基)-酰胺
96.(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002010
-10-基)-酰胺
97.(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002011
-10-基)-酰胺
98.(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二噁英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002012
-10-基)-酰胺
99.(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-2，6-二甲氧基-烟酰胺
100.(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002014
-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
101.(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002015
-10-基)-酰胺
102.(+)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D002016
-10-基)-烟酰胺
103.(-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00211
-10-基)-烟酰胺
104.(+)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00212
-10-基)-烟酰胺
105.(-)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00213
-10-基)-烟酰胺
106.(-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00214
-10-基)-烟酰胺
107.(+)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00215
-10-基)-烟酰胺
108.(-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00216
-10-基)-酰胺
109.(+)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00217
-10-基)-酰胺
作为进一步的目的，本发明还涉及用于制备前述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以例如根据下述阐述的方法来制备。
制备方法
前述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根据在方案1中描述的方法制备。
Figure G2007800468908D00218
方案1
(在上述方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、o、Y和Z的定义与对于式(I)的化合物已经描述的定义相同)。
根据该方法，在0至130℃的温度下，在普通空气中，在溶剂比如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，与碱比如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾反应，然后再与式(II)的化合物反应，其中R2、X、Y和n如对于式(I)的化合物定义的，L代表离去基团，优选氯、溴、或甲磺酰基或羟基，得到前述式(I)的化合物。
可选地，根据本领域技术人员熟知的方法，通过还原性氨基化其中Y代表氧原子和L代表氢原子的式(II)的化合物来制备其中Y代表两个氢原子的式(I)的化合物。式(II)的化合物为市售可获得的，或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(III)的化合物可以根据在方案2中定义的方法制备。
Figure G2007800468908D00221
方案2
(在上述方案中，R1、R3、R4、R5、R6、m和o的定义与已经描述的相同)
根据该方法，使式(IV)的3-酮酯，其中R1和R3如对于式(I)的化合物定义的，R为烷基比如例如甲基或乙基，Pg为合适的保护基比如例如苯二甲酰亚氨基，与式(V)的化合物反应，其中R4、R5、R6、m和o如对于式(I)的化合物定义的。该反应可以在25-140℃下，在普通空气中，在碱比如碳酸钾存在下，在醇溶剂比如甲醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂下进行。
另外，为了得到其中R3为卤素原子，比如溴原子或氯原子的式(III)的化合物，可以卤化其中R3代表氢原子的式(III)的化合物。该方应可以在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴的存在下，在酸性介质，比如乙酸或丙酸中进行。
另外。其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以通过类似于Tetrahedron Letters，第30卷，第45期，第6113-6116页，1989中描述的方法来获得。
另外，其中R3代表氢原子的式(IV)的化合物可以通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法来获得。
作为进一步的目的，本发明还涉及用于作为式(I)化合物的中间体的式(III)化合物。
式(IV)的化合物为市售可获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(IV)的化合物，其中R1代表任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环可以通过使任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸与相应丙二酸单酯反应来制备。该反应可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，比如例如，在20至70℃的温度范围下，在溶剂比如四氢呋喃中，在偶联剂比如1，1′-羰基二-1H-咪唑的存在下进行。
式(V)的化合物的可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(V)的化合物，其中m、o、R4、R5和R6如对于式(I)的化合物定义的，Pg为合适的保护基比如例如苯二甲酰亚氨基，可以从式(VI)的化合物开始，根据在方案3中定义的方法制备。在下述实例中给出了可以使用的条件。
Figure G2007800468908D00231
方案3
式(VI)的化合物可以按照类似于在Heterocycles(1996)，42(2)，537-42，Enantiomer(2001)，6(5)，275-279和Synthesis(1991)，(5)，417-20中描述的方法来合成。
式(VII)和式(V)的化合物的可以根据在WO9614844中描述的方法合成。
可选地，式(III)的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，R6代表氢原子、任选地被卤素原子取代的C1-6烷基或环烷基，可以从式(IV)的化合物开始，根据在方案4中定义的方法制备。
Figure G2007800468908D00241
方案4
根据该方法，使式(IV)的3-酮酯，其中R1和R3如对于式(I)的化合物定义的，R为烷基比如例如甲基或乙基，与式(VI)的化合物反应，其中R4、R5、R6、m和o如对于式(I)的化合物定义的，得到式(VII)的化合物。该反应可以在25-140℃下，在普通空气中，在碱比如碳酸钾存在下，在醇溶剂比如甲醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂下进行。
可以用强碱(比如二(三甲基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VII)的化合物去质子化，使得到的阴离子与合适的亲电试剂R6-L反应，其中R6代表任选地被卤素原子或环烷基取代的C1-6烷基，L代表离去基团比如溴、碘或甲磺酰基，得到式(VIII)的化合物。
可以用强碱(比如二(三甲基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VIII)的化合物去质子化，接着加入亲电氮源比如三硅氮酸盐(trisyl azide)，得到式(III)的化合物，其中，R1、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，R6代表任选地被卤素原子取代的C1-6烷基或环烷基。
可以用强碱(比如二(三甲基硅烷基)酰胺锂或二异丙基酰胺锂)使其中R1、R3、R4、R5、m和o如对于式(I)的化合物定义的式(VII)的化合物去质子化，接着加入亲电氮源比如三硅氮酸盐，得到式(III)的化合物，其中，R1、R3、R4、R5、R7、m和o如对于式(I)的化合物定义的，R6代表氢。
在下述实例中给出了可以使用的条件。
式(VI)的化合物可以根据在WO96/14844和Journal of MedicinalChemistry(1998)，41(9)，1361-1366中描述的方法合成。
在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时可能是必需的。合适的保护基Pg可以根据官能团的类型来选择，并且可以采用在文献中描述的方法。保护基、保护和脱保护方法的实例为例如在Greene等人的Protective groups in Organic Synthesis(John Wiley&Sons，Inc.，NewYork)，第4版，2007年中给出的。
本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明的化合物用作制备药物的活性成分，其可以预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病，比如阿尔茨海默病。另外，本发明的化合物还用作制备用于预防和/或治疗下述疾病的药物的活性成分：神经变性疾病比如帕金森症、τ蛋白病(例如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹)及包括血管性痴呆的其它痴呆；急性中风和其它外伤性损伤；脑血管意外(例如老年相关性黄斑变性)；脑和脊髓创伤；外周神经病；视网膜病和青光眼。及其它疾病，比如非胰岛素依赖型糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症，比如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。
本发明进一步涉及一种用于治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，所述疾病包括给药需要它的哺乳动物生物体有效量的式(I)的化合物。
作为本发明的药物的活性成分，可以使用选自前述式(I)代表的化合物和其药理学可接受的盐、及其溶剂化物和其水合物的物质。可以将所述物质本身作为本发明的药物，然而，期望给药药物组合物形式的药物，所述药物组合物包括作为活性成分的前述物质和一种或多种药物添加剂。作为本发明的药物的活性成分，可以联合使用两种或多种前述物质。可以向上述药物组合物中补充用于治疗上述疾病的另一种药物的活性成分。药物组合物的类型不受特别地限制，该组合物可以作为用于口服或非肠道给药的任何制剂来提供。例如，所述药物组合物可以制成，例如用于口服给药的药物组合物形式，比如颗粒剂、微粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液等，或者用于非肠道给药的形式，比如用于静脉内、肌内或皮下给药的注射剂、滴注输液剂、透皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或滴注输液剂可以制备成粉末制剂，比如冷冻干燥制剂的形式，并可以通过在即将使用之前将其溶解在合适的水介质比如生理盐水中。缓释制剂比如用聚合物包衣的那些可以直接经大脑内给药。
用于制备所述药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比例和用于制备所述药物组合物的方法可以由本领域技术人员进行合适的选择。无机或有机物质、或者固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，药物添加剂可以以基于活性成分重量的1％重量至90％重量加入。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于制备用于口服给药的液体组合物而言，可以使用常规惰性稀释剂比如水或植物油。该液体组合物除了包含惰性稀释剂之外，还可以包含助剂比如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充到由可吸收的材料比如明胶制备的胶囊中。用于制备用于非肠道给药的组合物例如注射剂、栓剂的溶剂或混悬介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质物质的实例包括，例如可可脂、乳化可可脂、月桂酸类脂、witepsol。
给药本发明药物的剂量和频率不受特别地限制，其可以根据情况比如预防和/或治疗的目的、疾病类型、病人的体重或年龄、疾病的严重性等适当地选择。通常，成年人的口服给药日剂量可以是0.01至1,000mg(活性成分的重量)，该剂量可以每日一次给药，或者分成多份每日多次给药，或者几日给药一次。当药物作为注射剂使用时，优选地以日剂量0.001至100mg(活性成分的重量)进行连续地或间歇地给药予成年人。
化学实施例
实施例1(表1的化合物No.2)
(+/-)1-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酰胺
1.1(+/-)2-(2-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向13.474g(91.1mmol)的三甲基氧鎓四氟硼酸盐在294ml的无水二氯甲烷中的溶液中加入22.25g(91.1mmol)的(+/-)-3-邻苯二甲酰亚胺基哌啶(phtalimidopiperidin)-2-酮(Heterocycles(1996)，42(2)，537-42，Enantiomer(2001)，6(5)，275-279，Synthesis(1991)，(5)，417-20)，并在室温下搅拌得到的混合物12小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液水解该混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂，得到23.22g(99％)呈黄色油状的纯产物。将该化合物如此用于下一步中。
RMN1H(CDCl3；200MHz)
δ(ppm)：7.66-7.92(m，4H)；4.69-4.87(m，1H)；3.60-3.74(m，2H)；3.56(s，3H)；1.62-2.40(m，4H)。
1.2(+/-)2-(2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1∶1).
在室温下，向23.224g(89.92mMol)的(+/-)2-(2-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶于409ml的甲醇中的溶液中加入4.81g(89.92mmol)的氯化铵。在回流下搅拌得到的混合物12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。用乙醚研磨该残余物并过滤，得到23.8g(95％)呈白色粉末状的纯产物。
Mp：242-244℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：8.92(br s，2H)；7.85-8.02(m，4H)；5.28(t，1H)；3.12-3.58(m，2H)；1.78-2.15(m，4H)。
1.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向9.166g(32.77mmol)的(+/-)2-(2-氨基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1：1)在50mL的甲苯中的悬浮液中加入甲醇钠(由0.754g(32.77mmol)的钠在10mL的甲醇中新制备的)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。将该混合物蒸发至干，溶于50mL的甲苯中，加入4.87g(25.21mmol)的3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯。在回流下搅拌得到的溶液12小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将该混合物溶于二氯甲烷中，用饱和的氯化铵水溶液、饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为97/3/0.3的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物洗脱，得到3.2g(34％)呈白色粉末的期望的化合物。
Mp：211-213℃.
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：8.50(d，2H)；7.78-8.09(m，4H)；7.60(d，2H)；7.08(s，1H)；5.39-5.60(m，1H)；4.06-4.28(m，1H)；3.65-3.3.88(m，1H)；2.08-2.55(m，4H)。
1.4(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向3.2g(8.59mmol)的(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶于24mL的乙醇中的溶液中加入2.09mL(43mmol)的水合肼，并且在回流下搅拌得到的混合物2小时。过滤该混合物，并用二氯甲烷研磨得到的固体24小时，过滤，并蒸干得到的滤液。在硅胶上纯化得到的残余物，用比例为98/2至96/4的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到1.37g(66％)呈棕色粉末的期望的化合物。
Mp：144-146℃
RMN1H(CDCl3；200MHz)
δ(ppm)：8.77(d，2H)；7.85(d，2H)；6.89(s，1H)；3.91-4.26(m，3H)；1.61-2.48(m，6H)。
1.5(+/-)1-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酰胺
向0.050g(0.21mmol)的(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮溶于2.2mL的四氢呋喃中的溶液中加入30μL(0.25mmol)的三乙胺和0.0484g(0.25mmol)的1-甲基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-碳酰氯。在室温下，搅拌得到的混合物16小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化铵水溶液洗涤该萃取物，干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化该残余物，用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨洗脱，得到0.041g以游离碱形式获得的产物。
Mp：267-269℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.15(d，1H)；8.55(m，3H)；8.20-7.80(m，4H)；7.10(s，1H)；5.20(m，1H)；4.45(s，3H)；3.90(m，2H)；2.20-1.80(m，4H)。
实施例2(表1的化合物No.4)
(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
2.1(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：279.9-280.9℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.21(s，1H)；8.75(d，1H)；8.01-7.81(m，4H)；7.52(d，1H)；7.19(s，1H)；5.58-5.40(m，1H)；4.26-4.09(m，1H)；3.89-3.68(m，1H)；2.48-2.02(m，4H.)。
2.2(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
按照类似于在实施例1(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。
Mp.：111-113℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.29(s，1H)；8.99(d，1H)；8.43(d，1H)；7.18(s，1H)；4.02-3.75(m，3H)；2.25(br s；2H)；2.23-1.75(m，3H)；1.74-1.48(m，1H)。
2.3(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
按照类似于在实施例1(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)9-氨基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp：294-296℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.10(d，1H)；8.90(d，1H)；8.25(d，1H)；7.55(d，1H)；7.40(d，1H)；7.25(s，1H)；6.90(t，1H)；5.10(m，1H)；4.75(m，2H)；4.20(m，1H)；3.75(m，1H)；3.25(m，2H)；2.55(m，1H)；2.10-1.80(m，2H)；1.60(m，1H)。
实施例3(表3的化合物No.14)
(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00301
-10-基)-烟酰胺
3.1  2-(7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂
Figure G2007800468908D00302
-6-基)-1/-/-异吲哚-1，3(2H)-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.1)中描述的方法，使用α-氨基-ε-己内酰胺单盐酸盐(市售可获得的)代替3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-酮，得到呈黄色油状的化合物。
RMN1H((CDCl3；200MHz)
δ(ppm)：7.92-7.66(m，4H)；5.10(d，1H)；3.90-3.70(m，1H)；3.50(s，3H)；3.40-3.30(m，1H)；2.70-2.50(m，1H)；2.10(m，1H)1.90-1.20(m，4H)。
3.2  2-(2-亚氨基氮杂
Figure G2007800468908D00311
(iminoazepan)-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1∶1)
按照类似于在实施例1(步骤1.2)中描述的方法，使用2-(7-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-6-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：120-122℃
RMN1H(CDCl3；200MHz)
δ(ppm)：9.40(br s，1H)；8.70(br s，1H)；8.20-7.60(m，4H)；5.28(brt，1H)；3.90-3.40(m，3H)；2.30-1.30(m，5H)。
3.3  (+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-亚氨基氮杂
Figure G2007800468908D00314
-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1∶1)，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：250-252℃。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；8.60(d，1H)；8.00(m，3H)；7.40(m，1H)；7.20(m，2H)；4.70(d，2H)；3.50(m，2H)；2.00-1.50(m，4H)；1.30(m，1H)。
3.4(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00315
-4(6H)-酮
按照类似于在实施例1(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00316
-10-基)-1/-/-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。
Mp.：157-159℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.40(d，1H)；7.20(s，1H)；5.00-4.80(m，1H)；4.25(d，1H)；3.80-3.60(dd，1H)；2.00-1.20(m，6H)。
3.5  (+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00321
-4(6H)-酮
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALPACK AD 20μm 50×220)，经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol)的(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00322
-4(6H)-酮，得到9.17g以纯游离碱形式获得的纯产物。tR：12.0min.
Mp.：118℃。[α]D 20＝+59.97°(c＝0.691，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.0(d，1H)；8.4(d，1H)；7.2(s，1H)；5.0-4.8(m，1H)；4.25(d，1H)；3.8-3.6(dd，1H)；2.0-1.2(m，6H)。
3.6  (-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00323
-4(6H)-酮
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALPACK AD 20μm 50×220)，经乙醇洗脱来分离20g(77.73mmol)的(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00324
-4(6H)-酮，得到9.05g以纯游离碱形式获得的纯产物。tR：41.0min。
Mp.：117.8℃。[α]D 20＝-59.76°(c＝0.619，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.40(d，1H)；7.20(s，1H)；5.00-4.80(m，1H)；4.25(d，1H)；3.80-3.60(dd，1H)；2.00-1.20(m，6H)。
3.7  (+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00325
-10-基)-烟酰胺
在0℃下，向3.50g(13.60mmol)的(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00331
-4(6H)-酮溶于113mL的二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.083g(13.60mmol)的2-甲氧基烟酸、2.86g(13.60mmol)的二乙基氰基膦酸酯和1.9mL(13.60mmol)的三乙胺。在室温下搅拌得到的混合物16小时。加入水和乙酸乙酯，并搅拌该混合物8小时。过滤沉淀物并用异丙醇回流。用二异丙酯研磨残余物，得到3.745g(70％)以游离碱形式获得的纯产物。
Mp：214-216℃。[α]D 20＝+5.04°(c＝0.963，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(d，1H)；9.30(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40-8.20(m，3H)；7.30-7.15(m，2H)；5.40(dd，1H)；5.00(dd，1H)；4.10(s，3H)；3.70(dd，1H)；2.25-2.10(m，1H)；2.09-1.80(m，3H)；1.80-1.60(m，1H)；1.40-1.20(m，1H)。
实施例4(表3的化合物No.15)
(-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00332
-10-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例3(步骤3.7)中描述的方法，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂-4(6H)-酮(步骤3.6)代替(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00334
-4(6H)-酮，得到3.22g(60％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：212-214℃
[α]D 20＝-6.41°(c＝0.751，DMSO)
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：δ(ppm)：9.40(d，1H)；9.30(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40-8.20(m，3H)；7.30-7.15(m，2H)；5.40(dd，1H)；5.00(dd，1H)；4.10(s，3H)；3.70(dd，1H)；2.25-2.10(m，1H)；2.09-1.80(m，3H)；1.80-1.60(m，1H)；1.40-1.20(m，1H)。
实施例5(表2的化合物No.2)
(+/-)1-甲基-IH-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
5.12-(2-甲氧基-4，5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-1，3-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.1)中描述的方法，使用2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-异吲哚-1，3二酮(通过类似于在(Heterocycles(1996)，42(2)，537-42，Enantiomer 2001)，6(5)，275-279，Synthesis(1991)，(5)，417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：139-141℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：7.95-7.70(m，4H)；5.20(dd，1H)；3.90-3.50(m，5H)；2.50-2.10(m，2H)。
5.22-(2-氨基-4，5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(1∶1)
按照类似于在实施例1(步骤1.2)中描述的方法，使用2-(2-甲氧基-4，5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-1，3-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：121-123℃.
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25-8.80(br s，3H)；7.95-7.70(m，4H)；5.65(dd，1H)；3.90-3.50(m，2H)；2.50-2.20(m，2H)。
5.3(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-异吲哚-1，3-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法制备)和使用2-(2-氨基-4，5-二氢-3H-吡咯-3-基)-异吲哚-1，3-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：224-226℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：8.60(d，2H)；8.00-7.70(m，6H)；7.05(s，1H)；5.90(t，1H)；4.40-4.20(m，1H)；3.80-4.10(m，1H)；2.70-2.40(m，2H)。
5.4(+/-)8-氨基-2-吡啶-4-基-7，8-二氢-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮
按照类似于在实施例1(步骤1.4)中描述的方法，使用2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-异吲哚-1，3-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。
Mp.：187-189℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40(d，1H)；7.30(s，1H)；4.30(dd，1H)；4.20-3.70(m，2H)；2.00-1.70(m，2H)。
5.5(+/-)1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
按照类似于在实施例1(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)8-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8-二氢-6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替(+/-)9-氨基-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp：393-395℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.35(d，1H)；8.70-8.50(m，3H)；8.15-8.00(m，1H)；7.95-7.85(m，3H)；7.05(s，1H)；5.50(dd，1H)；4.35(s，3H)；4.30-4.10(m，1H)；4.05-3.85(m，1H)；2.75-2.50(m，1H)；2.35-2.10(m，1H)。
实施例6(表1的化合物No.34)
(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
6.1(+/-)2-(2-甲氧基-3-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1/-/-异吲哚-1，3(2H)-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.1)中描述的方法，使用2-(3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(通过类似于在LiebigsAnnalen der Chemie(1987)，(7)，647-8.Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(1989)，322(8)，499-505，(Heterocycles(1996)，42(2)，537-42，Enantiomer(2001)，6(5)，275-279，Synthesis(1991)，(5)，417-20)中描述的方法制备)代替3-邻苯二甲酰氨基哌啶-2-酮，得到呈黄色油状的化合物。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：7.80(m，4H)；3.40(m，4H)；2.30-2.10(m，1H)；1.90-1.70(m，5H)1.65-1.40(m，2H)。
6.2(+/-)2-(2-氨基-3-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1∶1)
按照类似于在实施例1(步骤1.2)中描述的方法，使用(+/-)2-(2-甲氧基-3-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-(2-甲氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：165-167℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：7.70-7.10(m，4H)；3.20-3.00(m，2H)；2.40-2.20(m，1H)；1.80-1.60(m，3H)，1.20(s，3H)。
6.3(+/-)2-(1-甲基-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4，4a，5-六氢萘-1-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
按照类似于在实施例1(步骤1.3)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯(通过类似于在专利DE 2705582中描述的方法制备)代替3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯和使用2-(2-氨基-3-甲基-3，4，5，6-四氢吡啶-3-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸盐(1∶1)，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp.：184-186℃.
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；8.80(d，1H)；8.00(d，2H)；7.80(m，4H)；7.20(s，1H)；4.30-4.10(dt，1H)；3.80-3.60(m，1H)；2.50(m，1H)；2.15(s，3H)，2.10-1.80(m，2H)。
6.4(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮
按照类似于在实施例1(步骤1.4)中描述的方法，使用(+/-)2-(1-甲基-5-氧代-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4，4a，5-六氢萘-1-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替(+/-)2-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，得到呈棕色粉末状的化合物。
Mp.：138-14O℃.
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；9.00(d，1H)；8.40(d，2H)；7.15(s，1H)；4.00-3.70(m，2H)；2.30(br s，2H)；2.10-1.70(m，3H)；1.45(s，3H)。
6.5(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例1(步骤1.5)中描述的方法，使用(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮代替(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，得到呈白色粉末状的化合物。
Mp：193-195℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；8.80(s，1H)；8.75(d，1H)；8.40-8.25(m，2H)；8.10(dd，1H)；7.50(s，1H)；7.15(t，1H)；4.55(dd，1H)；4.15(s，3H)；3.90-3.70(m，1H)；2.80-2.60(m，1H)；2.40-2.15(m，2H)；2.14-1.90(m，1H)；1.85(s，3H)。
实施例7(表1的化合物No.58)
(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用乙醇洗脱来分离0.115g(0.26mmol)的(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物46)，得到0.046g以游离碱形式获得的纯产物。tR：12.7min。
Mp.：200-202℃。[α]D 20＝+94.25°(c＝0.257，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.45(d，1H)；9.35(s，1H)；8.6(d，1H)；8.20-7.90(m，5H)；7.60-7.10(m，4H)；5.30-5.10(m，1H)；4.00(t，2H)；2.40-2.20(m，1H)；2.10-1.80(m，3H)。
实施例8(表1的化合物No.59)
(-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用乙醇洗脱来分离0.115g(0.26mmo1)的(+/-)6-(2-氟-苯基)-嘧啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物46)，得到0.042g以游离碱形式获得的纯产物。tR：10.9min。
Mp.：199-200℃。[α]D 20＝-105.3°(c＝0.243，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.45(d，1H)；9.35(s，1H)；8.6(d，1H)；8.20-7.90(m，5H)；7.60-7.10(m，4H)；5.30-5.10(m，1H)；4.00(t，2H)；2.40-2.20(m，1H)；2.10-1.80(m，3H)。
实施例9(表1的化合物No.60)
(+)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
9.1.(+)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用比例为65/30/3的庚烷/二氯甲烷/甲醇/二异丙胺的混合物洗脱来分离9.05g(35.17mmol)的(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮(实施例6的化合物6.4)，得到3.64g以游离碱形式获得的纯产物。tR：22.0min。
Mp.：162-163℃[α]D 20＝+63.66°(c＝0.386，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；9.00(d，1H)；8.40(d，2H)；7.15(s，1H)；4.00-3.70(m，2H)；2.30(br s，2H)；2.10-1.70(m，3H)；1.45(s，3H)。
9.2(+)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例3(步骤3.7)中描述的方法，使用(+)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮(步骤9.1)和2-甲氧基烟酸，得到呈白色粉末状的化合物，0.167g(55％)。
Mp.：150-152℃。[α]D 20＝+102.5°(c＝0.727，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；8.80(s，1H)；8.75(d，1H)；8.40-8.25(m，2H)；8.10(dd，1H)；7.50(s，1H)；7.15(t，1H)；4.55(dd，1H)；4.15(s，3H)；3.90-3.70(m，1H)；2.80-2.60(m，1H)；2.40-2.15(m，2H)；2.14-1.90(m，1H)；1.85(s，3H)。
实施例10(表1的化合物No.61)
(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，819-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
10.1(-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用比例为65/30/3的庚烷/二氯甲烷/甲醇/二异丙胺的混合物洗脱来分离9.05g(35.17mmol)的(+/-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮(实施例6的化合物6.4)，得到4.18g以游离碱形式获得的纯产物。tR：8.0min。
Mp.：150-151℃。[α]D 20＝-57.71°(c＝0.322，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；9.00(d，1H)；8.40(d，2H)；7.15(s，1H)；4.00-3.70(m，2H)；2.30(br s，2H)；2.10-1.70(m，3H)；1.45(s，3H)。
10.2(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例3(步骤3.7)中描述的方法，使用(-)5-氨基-5-甲基-3-嘧啶-4-基-6，7，8，8a-四氢萘-1(5H)-酮(步骤10.1)和2-甲氧基烟酸，得到0.130g(43％)呈白色粉末状的化合物。
Mp.：139-141℃[α]D 20＝-102.7°(c＝0.823，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)；8.80(s，1H)；8.75(d，1H)；8.40-8.25(m，2H)；8.10(dd，1H)；7.50(s，1H)；7.15(t，1H)；4.55(dd，1H)；4.15(s，3H)；3.90-3.70(m，1H)；2.80-2.60(m，1H)；2.40-2.15(m，2H)；2.14-1.90(m，1H)；1.85(s，3H)。
实施例11(表1的化合物No.62)
(+)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用乙醇洗脱来分离0.098g(0.25mmol)的(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物44)，得到0.025g以游离碱形式获得的纯产物。tR：14.35min。
Mp.：282-284℃[α]D 20＝+33.13°(c＝0.154，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.60(d，1H)；9.30(s，1H)；9.10(s，1H)；8.90(d，1H)；8.60(d，1H)；8.50-8.40(m，2H)；8.10(d，1H)；7.90(m，1H)；7.25(s，1H)；5.25(m，1H)；4.00(t，2H)；2.40(m，1H)；2.10(m，3H)。
实施例12(表1的化合物No 63)
(-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H 20μm 50×220)，使用乙醇洗脱来分离0.098g(0.25mmol)的(+/-)[1，5-]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺(表1的化合物44)，得到0.023g以游离碱形式获得的纯产物。tR：12.52min。
Mp.：272-274℃。[α]D 20＝-26.84°(c＝0.211，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.60(d，1H)；9.30(s，1H)；9.10(s，1H)；8.90(d，1H)；8.60(d，1H)；8.50-8.40(m，2H)；8.10(d，1H)；7.90(m，1H)；7.25(s，1H)；5.25(m，1H)；4.00(t，2H)；2.40(m，1H)；2.10(m，3H)。
实施例13(表3的化合物No.104)
(+)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00411
-10-基)-烟酰胺
13.12-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00412
-4-酮
向77.9g(524.1mmol)的2H-氮杂
Figure G2007800468908D00413
-7-胺、3，4，5，6-四氢、单盐酸盐(如在WO96/14844或Journal of Medicinal Chemistry(1998)，41(9)，1361-1366中描述的合成，或者按照类似于在实施例1，步骤1.1.和1.2中描述的方法使用ε-己内酰胺代替(+/-)-3-邻苯二酰亚氨基哌啶-2-酮制备)在390ml的乙醇中的悬浮液中加入72.4g(524.1mmol)的碳酸钾。在室温下，搅拌该反应混合物10分钟，加入101.7g(524.1mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，并在回流下下搅拌得到的溶液16小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将该混合物溶于二氯甲烷中，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸干。过滤残余物通过二氧化硅的垫料，先用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯洗涤。在蒸发后，用乙醚研磨得到的固体，得到36.4g(28％)呈白色-棕色粉末状的纯产物。
Mp：148-150℃。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.01(d，1H)，8.24(d，1H)，7.21(s，1H)，4.32(m，2H)，3.11(m，2H)，1.66-1.83(m，6H)。
13.2(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00414
-4-酮
在78℃和在氩气下，向26.1g(107.73mmol)的2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00415
-4-酮在无水四氢呋喃(450ml)中的溶液中加入82.5mL(82.5mmol)的二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M)。在-78℃下，搅拌该溶液10分钟，加入25.7mL的碘甲烷(412.7mmol)。在-78℃下搅拌该反应1小时，然后在0℃下搅拌2小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭该混合物，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机相，并浓缩。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为99/1的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到11.0g(40％)呈白色固体的期望的化合物。
Mp：184-186℃.
RMN1H (DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.31(s，1H)，9.03(d，1H)，8.30(d，1H)，7.22(s，1H)，5.02(m，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，2.00(m，1H)，1.78-1.90(m，3H)，1.30-1.48(m，5H)。
13.3(+/-)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00421
-4-酮
在78℃和在氩气下，向10.0g(39.0mmol)(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00422
-4-酮在无水四氢呋喃/二甲基四氢嘧啶酮(150/20ml)的混合物中的溶液中加入81.9mL(81.9mmol)的二(三甲基硅烷基)酰胺锂(在四氢呋喃中1M)。在-78℃下，搅拌该溶液5分钟。通过改变冷水浴将该溶液加热至0℃，加入在30mL的无水四氢呋喃中的13.3g(42.9mmol)2，4，6-三异丙基苯-磺酰叠氮。在0℃下，搅拌该反应1小时，在室温下搅拌1小时，并加入10.0mL(175.6mmol)的乙酸。在室温下搅拌该混合物1小时，然后用乙酸乙酯稀释。用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈橙色油状的10-叠氮基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00423
-4-酮。将该化合物如此用于下一步中。在室温下，搅拌23.9mL(234.1mmol)的苯硫酚、11.1g(58.5mmol)的氯化锡(II)和24.5mL(175.6mmol)三乙胺在乙腈(300mL)中的混合物5分钟。将稀释在90mL的乙腈中的10-叠氮基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00424
-4-酮残余物加入到该溶液中，并搅拌该混合物1小时。加入氢氧化钠溶液(1M)，并且用二氯甲烷萃取该混合物。在酸-碱处理后，在硅胶上色谱分离残余物，用比例为95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到6.3g(58％)的黄色固体。
Mp：139-141℃
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)，9.18(d，1H)，8.85(br s，2H)，8.68(d，1H)，7.38(s，1H)，5.18(m，1H)，3.62(m，1H)，3.20(m，1H)，2.23-1.75(m，4H)，1.83(s，3H)，1.50(m，1H)。
13.4(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00425
-4-酮
0.797g(2.94mm0l)的用手性制备HPLC(Daicel CHIRALCELL OD-H20μm 50×220)，使用乙醇洗脱来分离0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00431
-4-酮，得到0.390g以游离碱形式获得的纯产物。tR：19min。
Mp.：117-119℃。[α]D 20＝+42.50°(c＝0.188，DMS0)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.31(d，1H)，7.25(s，1H)，4.80(m，2H)，2.30(br s，2H)，2.03(m，1H)，1.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.68(s，3H)，1.38(m，1H)。
13.5(+)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00432
-10-基)-烟酰胺
在0℃下，向0.100g(0.37mmol)的(+)10-甲基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00433
-4(6H)-酮溶于3mL的二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.056g(0.37mmol)的2-甲氧基烟酸、0.070mL(0.44mmol)的二乙基氰基膦酸酯和0.05mL(0.37mmol)的三乙胺。在室温下搅拌得到的混合物20小时。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取该混合物，并且用水和饱和的氯化铵溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上纯化之后，用石油醚研磨残余物，得到0.056g(37％)呈黄色固体的以游离碱形式获得的纯产物。
Mp：109-111℃。[α]D 20＝+137.0°(c＝0.428，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.36(d，1H)，9.09(d，1H)，8.80(s，1H)，8.35(m，2H)，7.96(m，1H)，7.28(s，1H)，7.11(m，1H)，5.10(m，1H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，2.32(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)，1.85(s，5H)，1.35(m，1H)。
实施例14(表3的化合物No.106)
14.1(-)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00434
-4-酮
用手性制备HPLC(Daicel Chiralcel OD-H 20μm)，使用乙醇洗脱来分离0.797g(2.94mmol)的(+/-)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00435
-4-酮(步骤13.3)，得到0.384g以游离碱形式获得的纯产物。tR：38min。
Mp.：117-119℃。[α]D 20＝-45.11°(c＝0.235，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.31(d，1H)，7.25(s，1H)，4.80(m，2H)，2.30(br s，2H)，2.03(m，1H)，1.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.68(s，3H)，1.38(m，1H)。
14.2(-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00441
-10-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮，得到0.048g(32％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：111℃(分解)。[α]D 20＝-139.7°(c＝0.373，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.36(d，1H)，9.09(d，1H)，8.80(s，1H)，8.35(m，2H)，7.96(m，1H)，7.28(s，1H)，7.11(m，1H)，5.10(m，1H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，2.32(m，1H)，2.18(m，1H)，2.01(m，1H)，1.85(s，5H)，1.35(m，1H)。
实施例15(表3的化合物No.79)
(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
15.12-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00445
-4-酮
按照类似于在实施例13(步骤13.1)中描述的方法，使用3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯代替3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，得到20.0g呈白色粉末状的化合物(54％)。
Mp：148-150℃。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)δ(ppm)：8.79(d，2H)，8.01(d，2H)，7.08(s，1H)，4.31(m，2H)，3.11(m，2H)，1.80(m，4H)，1.78(m，2H)。
15.2(+/-)10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00451
-4-酮
按照类似于在实施例13(步骤13.2)中描述的方法，使用2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00452
-4-酮代替2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00453
-4-酮，得到1.13g呈橙色粉末状的化合物(21％)。
Mp：137-139℃
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.72(d，2H)，8.08(d，2H)，7.09(s，1H)，5.01(m，1H)，3.68(m，1H)，3.37(m，2H)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.49-1.25(m，5H)。
15.3(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00454
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.3)中描述的方法，使用(+/-)10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00455
-4-酮代替(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮，得到10-叠氮基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮。将该化合物如此用于下一步中。
通过使用H-CubeTM技术(来自THALES Nanotechnology，充满H2，Pd/C作为催化剂，1ml/min和50℃)来还原10-叠氮基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮。在酸碱处理之后，得到(+/-)10-氨基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00459
-4-酮，将该化合物如此用于下一步中。按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，通过使用2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸和(+/-)10-氨基-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D004510
-4-酮代替2-甲氧基烟酸和(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D004511
-4-酮，得到76mg(39％)的白色化合物。
Mp：213-214℃
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.75(d，2H)，8.38(br s，1H)，8.08(d，2H)，7.52(d，1H)，7.45(d，1H)，7.15(S，1H)，6.95(t，1H)，5.02(m，1H)，4.80(m，2H)，3.80(m，1H)，3.30(m，4H)，2.32(m，1H)，2.13-1.80(m，2H)，1.88(s，3H)，1.35(m，1H)。
实施例16(表3的化合物No.93)
(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00461
-10-基)-酰胺
16.1(+/-)10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00462
-4-酮
按照类似于在实施例13(步骤13.2)中描述的方法，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到0.46g呈白色粉末状的化合物(21％)。
Mp：128-130℃。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.27(d，1H)，7.22(s，1H)，4.98(m，1H)，3.78(m，1H)，3.12(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.08(t，3H)。
16.2(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00463
-4-酮
按照类似于在实施例13(步骤13.3)中描述的方法，使用10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00464
-4-酮代替10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00465
-4-酮，得到0.83g呈橙色油状的化合物(46％)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.32(d，1H)，7.28(s，1H)，4.91(m，1H)，4.40(m，1H)，2.01(m，2H)，1.85-1.50(m，6H)，0.98(t，3H)。
16.3(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00466
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮和4-甲氧基-吡啶-2-羧酸代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00468
-4-酮和2-甲氧基烟酸，得到37mg(31％)呈白色固体的化合物。
Mp：200-202℃.
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：10.20(br s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(d，1H)，8.68(d，1H)，8.61(m，1H)，7.58(S，1H)，7.34(s，1H)，7.22(m，1H)，4.50(m，1H)，4.32(m，1H)，3.92(s，3H)，2.58(m，2H)，2.32(m，2H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，0.81(t，3H)。
实施例17(表3的化合物No.100)
(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00471
-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
17.1(+/-)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00472
-10-基)-氨基甲酸乙酯
将0.3g(1.17mmol)的(+/-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00473
-4(6H)-酮(实施例3的化合物3.4)稀释在8mL的四氢呋喃中。在0℃下，加入0.18mL(1.28mmol)的三乙胺，并搅拌该混合物10分钟，加入0.12mL(1.28mmol)的氯甲酸乙酯。在室温下，搅拌得到的混合物1小时，并通过加入饱和的氯化铵溶液淬灭。用二氯甲烷萃取产物，经硫酸钠干燥并蒸发溶剂。用乙醚研磨残余物并过滤，得到0.28g(72％)呈黄色固体的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00474
-10-基)-氨基甲酸乙酯(Mp.：168-170℃)。将该化合物如此用于下一步中。向0.080g(0.24mmol)的(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-氨基甲酸乙酯在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入0.21g(1.21mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和0.03g(0.12mmol)的过氧化苯甲酰。在室温下，搅拌该溶液10分钟，并在50℃下搅拌20分钟。通过加入饱和的氯化铵溶液淬灭该反应。用二氯甲烷萃取产物，用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。在硅胶上色谱分离残余物，用比例为95/5的二氯甲烷/甲醇的混合物洗脱，得到58mg的固体。
Mp：72-74℃
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.42(s，1H)，9.12(d，1H)，7.92(d，1H)，7.51(m，1H)，5.01(m，2H)，4.08(m，2H)，3.92(m，1H)，2.08-1.71(m，5H)，1.52(m，1H)，1.20(m，3H)。
17.2(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
向0.34(0.84mmol)的(+/-)(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-氨基甲酸乙酯在2mL的乙酸中的溶液中加入0.78mL(4.21mmol)的氢溴酸(在乙酸中5.7N)的溶液。在100℃下，搅拌该反应3小时。蒸发溶剂，并进行酸碱处理，得到65mg(33％)呈橙色油状的10-氨基-3-溴-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00483
-4-酮。将该化合物如此用于下一步中。按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(+/-)10-氨基-3-溴-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00484
-4-酮代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00485
-4-酮；得到40mg(49％)呈白色固体的标题化合物。
Mp：190-192℃。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.58(m，1H)，9.48(s，1H)，9.12(d，1H)，8.38(m，2H)，7.95(d，1H)，7.21(m，1H)，5.41(m，1H)，5.08(m，1H)，3.90(m，1H)，3.62(s，3H)，2.20(m，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.75(m，1H)，1.48(m，1H)。
实施例18(表3的化合物No.105)
(-)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00486
-10-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例14(步骤14.2)中描述的方法，使用2，4-二甲氧基烟酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.082g(51％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：114℃分解。[α]D 20＝-197.2°(c＝0.460，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.48(s，1H)，8.30(m，1H)，8.00(d，1H)，7.25(s，1H)，6.50(d，1H)，5.08(m，1H)，4.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.85(m，1H)，2.32(m，1H)，2.20-1.88(m，2H)，1.88(m，5H)，1.32(m，1H)。
实施例19(表3的化合物No.107)
(+)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00491
-10-基)-烟酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用2，4-二甲氧基烟酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.066g(41％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：89-91℃。[α]D 20＝+196.6°(c＝0.405，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.48(s，1H)，8.30(m，1H)，8.00(d，1H)，7.25(s，1H)，6.50(d，1H)，5.08(m，1H)，4.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.85(m，1H)，2.32(m，1H)，2.20-1.88(m，2H)，1.88(m，5H)，1.32(m，1H)。
实施例20(表3的化合物No.102)
(+)2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00492
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(+)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂-4(6/-/)-酮(实施例3的步骤3.5)和2，4-二甲氧基烟酸代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00494
-4-酮和2-甲氧基烟酸。得到0.903g(69％)呈粉末状的化合物。
Mp：199-200℃。[α]D 20＝+25.34°(c＝0.266，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.48(s，1H)，9.35(m，1H)，9.22(d，1H)，8.38(m，2H)，7.35(s，1H)，6.62(d，1H)，5.51(m，1H)，5.10(m，1H)，4.20(s，3H)，4.02(s，3H)，3.78(m，1H)，2.25(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.75(m，1H)，1.41(m，1H)。
实施例21(表3的化合物No.103)
(-)2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00495
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用(-)10-氨基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00496
-4(6H)-酮(实施例3的步骤3.6)和2，4-二甲氧基烟酸代替(+)10-氨基-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮和2-甲氧基烟酸，得到0.85g(64％)呈粉末状的化合物。
Mp：200-202℃。[α]D 20＝-29.93°(c＝0.426，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.48(s，1H)，9.35(m，1H)，9.22(d，1H)，8.38(m，2H)，7.35(s，1H)，6.62(d，1H)，5.51(m，1H)，5.10(m，1H)，4.20(s，3H)，4.02(s，3H)，3.78(m，1H)，2.25(m，1H)，2.12-1.95(m，3H)，1.75(m，1H)，1.41(m，1H)。
实施例22(表3的化合物No.108)
(-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00501
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例14(步骤14.2)中描述的方法，使用5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.075g(35％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：126[deg.]C(分解)。[α]D 20＝-144.2°(c＝0.449，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.35(d，1H)，9.10(d，1H)，8.45(m，1H)，8.32(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，5.02(m，1H)，4.85(m，2H)，3.81(m，1H)，3.81(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15-1.82(m，5H)，1.90(s，3H)，1.35(m，1H)，
实施例23(表3的化合物No.109)
(+)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure G2007800468908D00502
-10-基)-酰胺
按照类似于在实施例13(步骤13.5)中描述的方法，使用5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸代替2-甲氧基烟酸，得到0.022g(8％)呈白色粉末状的化合物。
Mp：176-178℃[α]D 20＝+146.3°(c＝0.330，DMSO)。
RMN1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.35(d，1H)，9.10(d，1H)，8.45(m，1H)，8.32(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(s，1H)，5.02(m，1H)，4.85(m，2H)，3.81(m，1H)，3.81(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15-1.82(m，5H)，1.90(s，3H)，1.35(m，1H)。
在表1中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。在表中，m和o代表1，Ph代表苯基，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。命名是根据IUPAC规则给出的。
Figure G2007800468908D00511
表1
Figure G2007800468908D00521
Figure G2007800468908D00531
Figure G2007800468908D00541
Figure G2007800468908D00551
Figure G2007800468908D00561
Figure G2007800468908D00571
在表2中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。
在表中，m代表0，o代表1，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。
Figure G2007800468908D00572
表2
Figure G2007800468908D00581
Figure G2007800468908D00591
在表3中给出了用于阐述本发明的、前述式(I)化合物的一系列化学结构和物理数据。所述化合物已经根据实施例的方法制备。
在表3中，m代表1，o代表2，(dec.)指化合物分解，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。
Figure G2007800468908D00602
表3
Figure G2007800468908D00603
Figure G2007800468908D00611
Figure G2007800468908D00621
Figure G2007800468908D00641
Figure G2007800468908D00651
Figure G2007800468908D00671
Figure G2007800468908D00681
Figure G2007800468908D00691
Figure G2007800468908D00701
试验实施例：本发明的药物对GSK3β的抑制活性：
可以使用两个不同的试验设计。
在第一个试验设计中：在GSK3β(总反应体积：100微升)的存在下，在室温下，在25mM Tris-HCI、pH 7.5、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中，培养7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μMATP(包含300,000cpm的33P-ATP)1小时。
在第二个试验设计中：在GSK3β的存在下，在室温下，在80mMMes-NaOH、pH 6.5、1mM乙酸Mg、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％吐温20、10％甘油缓冲液中，培养4.1μM的预磷酸化的GS1肽和42μM的ATP(包含260,000cpm33P-ATP)2小时。
将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中的最终溶剂浓度为1％)中。
用100微升的下述溶液终止反应：用25g的多磷酸(85％P2O5)、126ml的85％H3PO4、加至500ml的H2O制成溶液，然后在使用前稀释为1∶100。然后，将等分试样的反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换过滤器中，并用上述溶液洗涤。用液体闪烁光谱测定法确定结合了的33P放射性。
磷酸化的GS-1肽具有下列序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241。
本发明的化合物的GSK3β抑制活性用IC50表示，作为示例，表1中化合物的IC50的的范围为0.01纳摩尔至3微摩尔浓度。例如，表1的化合物No.13显示的IC50为0.014μM，表2的化合物14显示的IC50为0.004μM，表3的化合物53显示的IC50为0.005μM。
制剂实施例
(1)片剂
通过普通方法混合下述组分，并通过使用常规装置压制。
实施例1的化合物    30mg
结晶纤维素         60mg
玉米淀粉           100mg
乳糖               200mg
硬脂酸镁           4mg
(2)软胶囊
通过普通方法混合下述组分，并填充在软胶囊中。
实施例1的化合物    30mg
橄榄油             300mg
卵磷脂        20mg
(1)非肠道制剂
通过普通方法混合下述组分以制备容纳在1ml安瓿中的注射剂。
实施例1的化合物        3mg
氯化钠                 4mg
注射用蒸馏水           1ml
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，可以用作药物的活性成分，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更特别地是神经变性疾病。

Claims (17)

1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物：
Figure FSB00000612847200011
其中：
Y代表氧原子；
Z代表键；
R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环；
R2代表4-15元杂环基，该基团任选地被1至4个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、S-(C1-6烷基)、呋喃基、噻吩基、二氮杂
Figure FSB00000612847200012
苯基或O-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、(C1-6)烷氧基或C(O)O(C1-6烷基)；
R3代表氢原子；
R4和R5各自独立地代表氢原子；
R6代表氢原子或C1-6烷基；
R7代表氢原子；
n代表0；m代表0至1；o代表1至2；其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物，其中所述C1-6卤代烷氧基为C1-2全卤代烷氧基，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
3.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物，其中R1代表未取代的4-吡啶环或未取代的4-嘧啶环，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
4.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物，其中R2代表苯并三唑基、喹喔啉、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二
Figure FSB00000612847200021
烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，其中上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、氨基、S-C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、[1，4]二氮杂
Figure FSB00000612847200022
苯基或O-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基或C(O)OC1-6-烷基，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
5.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物，
其中R4和R5代表氢原子；
(m+o)代表2或3；
R2代表苯并三唑基、喹喔啉、苯并二氧杂环庚三烯基、苯并二
Figure FSB00000612847200023
烷基、苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶基、4-氮茚基、喹啉基、哒嗪基、异喹啉基、嘧啶基、萘啶基、咪唑并吡啶基、噌啉基或苯并呋喃基，其中上述基团任选地被1至4个选自下述的取代基取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷氧基、氨基、S-C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、[1，4]二氮杂
Figure FSB00000612847200024
苯基或O-苯基，上述基团任选地被1至4个选自下述的基团取代：C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基或C(O)OC1-6-烷基；
R6代表氢原子、甲基或乙基；
n代表0；
Z代表键，和
Y代表氧原子，其为游离碱形式或与酸的加成盐形式。
6.嘧啶酮衍生物，其选自：
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]-酰胺
·(+/-)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基]-酰胺
·(+/-)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二
Figure FSB00000612847200031
英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二
Figure FSB00000612847200032
英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二
Figure FSB00000612847200034
英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
·(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺
·(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-6-噻吩-2-基-烟酰胺
·(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔-丁酯
·(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二
Figure FSB00000612847200051
英-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二
Figure FSB00000612847200052
英-8-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+/-)5-溴-苯并呋喃-2-羧酸(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶9-基)-酰胺
·(+)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(-)2-甲氧基-N-(9-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-烟酰胺
·(+)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二
Figure FSB00000612847200071
英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)喹喔啉-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)-2，3-二氢-苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)6，7-二氢-5H-[1]4-氮茚-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)苯并呋喃-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺
·(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-烟酰胺
·(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8-四氢-吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FSB00000612847200081
英-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200082
-10-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200083
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200084
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二
Figure FSB00000612847200085
英-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200086
-10-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200087
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200089
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000810
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二英-8-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000812
-10-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000813
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000814
-10-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二
Figure FSB000006128472000815
英-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000816
-10-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000817
-10-基)-烟酰胺
·(+)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(-)2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200092
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200094
-10-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
·(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200095
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2-甲基硫烷基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200097
-10-基)-2-对-甲苯氧基-烟酰胺
·(+/-)2-(4-氯-苯氧基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200098
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200099
-10-基)-酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000910
-10-基)-6-噻吩-2-基-烟酰胺
·(+/-)6-甲基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000911
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000912
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000913
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472000914
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)4-[5-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200101
-10-基氨基甲酰基]-吡啶-2-基][1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔-丁酯
·(+/-)5-(4-溴-苯基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200102
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200103
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)6-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2-氯-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200105
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200106
-10-基)-2-苯基硫烷基-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200107
-10-基)-2-丙基硫烷基-烟酰胺
·(+/-)2-(4-氯-苯基硫烷基)-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200108
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200109
-10-基)-酰胺
·(+/-)嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001011
-10-基)-酰胺
·(+/-)哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001012
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001013
-10-基)-酰胺
·(+/-)噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001014
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001016
-10-基)-酰胺
·(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200111
-10-基)-酰胺
·(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200112
-10-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200113
-10-基)-酰胺
·(+/-)[1，6]萘啶-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200114
-10-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200115
-10-基)-酰胺
·(+/-)4-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)异喹啉-1-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200117
-10-基)-酰胺
·(+/-)吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200118
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200119
-10-基)-酰胺
·(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001110
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001111
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001113
-10-基)-酰胺
·(+/-)3-苯基-噌啉-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001114
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001115
-10-基)-酰胺
·(+/-)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200121
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-苯基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200122
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-(2-氟-苯基)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200123
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200124
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200125
-10-基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-烟酰胺
·(+/-)2-氟-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200126
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-呋喃-2-基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200127
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200128
-10-基)-酰胺
·(+/-)喹啉-3-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)4-[5-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔-丁酯
·(+/-)5-(2-甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(+/-)5-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001214
-10-基)-酰胺
·(+/-)[1，5]萘啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001215
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200131
-10-基)-酰胺
·(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200132
-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200133
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-吡啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200134
-10-基)-酰胺
·(+/-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200135
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200136
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二英-8-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200138
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200139
-10-基)-烟酰胺
·(+/-)吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001310
-10-基)-酰胺
·(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001311
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001312
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FSB000006128472001314
英-5-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001315
-10-基)-酰胺
·(+/-)5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂-10-基)-酰胺
·(+/-)6-溴-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001317
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，5-二氟-吡啶-2-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200141
-10-基)-酰胺
·(+/-)2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200142
-10-基)-酰胺
·(+/-)4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200143
-10-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200144
-10-基)-酰胺
·(+/-)5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200145
-10-基)-酰胺
·(+/-)8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure FSB00000612847200146
英-5-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200147
-10-基)-酰胺
·(+/-)3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200148
-10-基)-酰胺
·(+/-)6-氟-4H-苯并[1，3]-二
Figure FSB00000612847200149
英-8-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001410
-10-基)-酰胺
·(+/-)N-(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001411
-10-基)-2，6-二甲氧基-烟酰胺
·(+/-)N-(3-溴-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001412
-10-基)-2-甲氧基-烟酰胺
·(+/-)6-氯-吡啶-2-羧酸(10-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001413
-10-基)-酰胺
·(+)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001414
-10-基)-烟酰胺
·(-)2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001415
-10-基)-烟酰胺
·(+)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001416
-10-基)-烟酰胺
·(-)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001417
-10-基)-烟酰胺
·(-)2-甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB000006128472001418
-10-基)-烟酰胺
·(+)2，6-二甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200151
-10-基)-烟酰胺
·(-)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200152
-10-基)-酰胺
·(+)5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(10-甲基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-4，6，7，8，9，10-六氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FSB00000612847200153
-10-基)-酰胺
其为游离碱形式或者与酸的加成盐形式。
7.药物，其包括作为活性成分的选自下述的物质：根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9的化合物的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森症、τ蛋白病、血管性痴呆；急性中风、外伤性损伤；脑血管意外、脑髓创伤、脊髓创伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；或癌症的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
13.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物中的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗骨骼疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗寻常天疱疮的药物中的用途。
16.根据权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少的药物中的用途。
17.式(III)代表的嘧啶酮衍生物或其盐，其作为用于制备根据权利要求1的式(I)的化合物的中间体，其中：
Figure FSB00000612847200161
R1、R3、R4、R5、R6、R7、m和o如权利要求1所定义。
CN2007800468908A 2006-12-20 2007-12-20 取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物 Expired - Fee Related CN101563328B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06291995.6 2006-12-20
EP06291995A EP1939187A1 (en) 2006-12-20 2006-12-20 Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
PCT/IB2007/004409 WO2008078196A2 (en) 2006-12-20 2007-12-20 Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101563328A CN101563328A (zh) 2009-10-21
CN101563328B true CN101563328B (zh) 2012-03-14

Family

ID=38002236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800468908A Expired - Fee Related CN101563328B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8198287B2 (zh)
EP (2) EP1939187A1 (zh)
JP (1) JP2010513463A (zh)
KR (1) KR20090102756A (zh)
CN (1) CN101563328B (zh)
AU (1) AU2007337826A1 (zh)
BR (1) BRPI0721058A2 (zh)
CA (1) CA2672564A1 (zh)
EA (1) EA200970598A1 (zh)
IL (1) IL198524A (zh)
MX (1) MX2009006024A (zh)
NO (1) NO20092373L (zh)
NZ (1) NZ576894A (zh)
TW (1) TW200831099A (zh)
WO (1) WO2008078196A2 (zh)
ZA (1) ZA200903237B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2138492A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011150457A2 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 The University Of Queensland Haematopoietic-prostaglandin d2 synthase inhibitors
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2992316A1 (fr) * 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
MA44007A (fr) * 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1
ES2938615T3 (es) 2016-08-15 2023-04-13 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo bicíclico condensado como agentes de control de plagas
JP7208137B2 (ja) 2016-12-09 2023-01-18 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
US11274107B2 (en) 2016-12-22 2022-03-15 Cadent Therapeutics, Inc. NMDA receptor modulators and uses thereof
AU2018238138A1 (en) 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
CN112513047B (zh) 2018-08-03 2023-10-20 诺华股份有限公司 芳香杂环nmda受体调节剂及其用途
CN109748914B (zh) * 2018-12-29 2021-05-25 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556810A (zh) * 2001-09-21 2004-12-22 ����ɳŵ��-����������˾ 治疗神经退化性疾病的取代的2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1, 2－a]嘧啶－4－酮及7－嘧啶基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5（1h）酮衍生物
CN1784408A (zh) * 2003-03-21 2006-06-07 赛诺菲安万特 8－取代的－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN1784407A (zh) * 2003-03-21 2006-06-07 赛诺菲安万特 取代的8－全氟烷基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG13192A (en) 1976-02-10 1982-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2 leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556810A (zh) * 2001-09-21 2004-12-22 ����ɳŵ��-����������˾ 治疗神经退化性疾病的取代的2－嘧啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1, 2－a]嘧啶－4－酮及7－嘧啶基-2，3-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶-5（1h）酮衍生物
CN1784408A (zh) * 2003-03-21 2006-06-07 赛诺菲安万特 8－取代的－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN1784407A (zh) * 2003-03-21 2006-06-07 赛诺菲安万特 取代的8－全氟烷基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2121635A2 (en) 2009-11-25
CN101563328A (zh) 2009-10-21
IL198524A (en) 2013-03-24
KR20090102756A (ko) 2009-09-30
US8198287B2 (en) 2012-06-12
NZ576894A (en) 2011-09-30
TW200831099A (en) 2008-08-01
JP2010513463A (ja) 2010-04-30
WO2008078196A3 (en) 2008-11-06
AU2007337826A1 (en) 2008-07-03
WO2008078196A2 (en) 2008-07-03
ZA200903237B (en) 2010-08-25
CA2672564A1 (en) 2008-07-03
BRPI0721058A2 (pt) 2014-02-25
EA200970598A1 (ru) 2009-12-30
MX2009006024A (es) 2009-06-30
NO20092373L (no) 2009-08-28
US20090306088A1 (en) 2009-12-10
EP1939187A1 (en) 2008-07-02
IL198524A0 (en) 2010-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101563328B (zh) 取代的杂芳基吡啶并嘧啶酮衍生物
CN101312971B (zh) 取代的双环嘧啶酮衍生物
CN101679306B (zh) 治疗神经变性疾病的杂芳基酰胺取代的嘧啶酮衍生物
CN102076684A (zh) 取代的嘧啶-4-酮衍生物
JP5501355B2 (ja) 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体
CN101679364A (zh) 杂芳基酰胺嘧啶酮化合物
CN100463908C (zh) 取代的8’-吡啶基-二氢螺-[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮和8’-嘧啶基-二氢螺-[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN103003281A (zh) 作为JAK和SYK抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它们的用途
CN102482278A (zh) 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
CN101986782A (zh) 取代的杂芳基酰胺二氮杂*并嘧啶酮衍生物
CN105732637A (zh) 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN101535314A (zh) 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN101981039A (zh) 取代的杂芳基酰胺氧氮杂并嘧啶酮衍生物
JP2018508542A (ja) Ｐｄｅ２阻害剤としてのトリアゾリルピリミジノン化合物
CN101679305A (zh) 芳基酰胺嘧啶酮衍生物用于治疗神经变性疾病
CN104837844A (zh) 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
CN100441581C (zh) 1-[烷基],1-[(杂芳基)烷基]及1-[(芳基)烷基]-7-(嘧啶-4-基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物
CN100376576C (zh) 取代的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1138267

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120314

Termination date: 20131220

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1138267

Country of ref document: HK