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CN101565402B - 茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途 Download PDF

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CN101565402B CN2009100278887A CN200910027888A CN101565402B CN 101565402 B CN101565402 B CN 101565402B CN 2009100278887 A CN2009100278887 A CN 2009100278887A CN 200910027888 A CN200910027888 A CN 200910027888A CN 101565402 B CN101565402 B CN 101565402B
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉酮化合物(I)，其中R1、R2、R3、R4、n的定义同说明书。药理实验证明，本发明化合物具有较强的抗肿瘤活性。本发明还涉及这类茚并异喹啉酮化合物的制备方法及抗肿瘤用途。

Description

茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉酮化合物。
背景技术
目前应用于临床的Topo I抑制剂主要是喜树碱(CPT)类的衍生物，如拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等，尽管它们对于实体肿瘤显示了强大的治疗作用，但仍存在着诸如肿瘤反应率低，剂量限制性毒性等明显不足之处。究其根源，就在于CPT化合物存在着两个缺陷：一是其化合物本身的不稳定性，在生理条件的pH值，存在着开环和闭环相互转化的平衡，形成的开环物羟基酸形式对人血清白蛋白具有高亲和力；二是CPT和Topo I、DNA形成的三元复合物在药物浓度降低以后，能很快被逆转，这导致给药频次和时间的增加。另外，已经发现某些肿瘤已对CPT治疗出现了耐药性，这可能是发生了Topo I的突变从而降低酶对药物的敏感性，或是细胞膜上的转运蛋白BCRP，MXR，ABCG2等可以将CPT类化合物转运出细胞从而产生耐药性。
临床需要抗肿瘤更好、本身化学性质更稳定的药物。
发明内容
本发明公开了一类茚并异喹啉酮化合物，药理实验证明，这类化合物具有优良的抗肿瘤活性，本发明的部分化合物比喜树碱(CPT)和其他喜树碱衍生物有更强的抗肿瘤活性，更好的血液稳定性，更小的毒副作用。用本发明制备方法制备的产物操作简便，产物后处理简单，收率较高。
本发明的化合物结构式通式如下：
Figure G2009100278887D00011
其中R1代表硝基、氨基、甲氧基或乙酰胺基；
R2代表氢、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氨基、腈基、羟甲基、醛基或羧基；
R3代表氢、羟基、甲氧基、卤素、氨基、腈基、醛基或羧基；
R2和R3还可以一起形成五元或六元环的醚、五元或六元环的内酯；
R4代表吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙醇氨基、二乙醇氨基、乙基哌嗪基、C1-4的烷烃基取代的氨基或C2-4的烯烃基取代氨基；
n＝1-4。
n优选代表3。
R2优选代表甲氧基、氟或氯。
R3优选代表氢。
R2和R3优选一起形成五元或六元环的醚，R2和R3还优选一起形成五元或六元环的内酯。
R4优选代表吗啉基、咪唑基、乙醇氨基、吡咯烷基、哌嗪基或甲基哌嗪基。。部分优选的化合物结构式如下：
本发明的化合物还可以以药学上可接受的盐的形式存在，优选的盐是乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
本发明的化合物可以用以下方法制备：
Figure G2009100278887D00031
其中R1、R2、R3、R4、n的定义同前。
下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果。
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1，这些代号与实施例中的代号并不对应。
Figure G2009100278887D00032
表1部分化合物代号对应的结构
Figure G2009100278887D00033
化合物抗肿瘤试验：
测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，筛选了人乳腺细胞株(231)，人肝癌细胞株(Hepg2)，人结肠癌细胞株(CACO-2)。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。阳性对照是拓扑替康(TPT)、10-羟基喜树碱(HCPT)，这两种是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。
以肿瘤细胞体外筛选的方法测试了其活性。筛选了三种细胞株：人乳腺癌细胞株(231)，人肝癌细胞株(Hepg2)，人结肠癌细胞株(CACO-2)。测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。细胞抑制率计算
抑制率＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值
下面是部分化合物的IC50值：
表2化合物抗肿瘤活性(IC50值，μmol/L)
Figure G2009100278887D00041
注释：仅对初筛结果细胞抑制率大于等于50％的化合物计算IC50.IC50值单位：μmol，”*”表示为初筛结果细胞抑制率小于50％，无法计算IC50值。
上述药理学试验表明，本发明的化合物均显示有很好地对抗肿瘤细胞的抑制活性，可用于治疗肿瘤疾病，优选的肿瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌。
本发明还提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其中本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂、注射剂剂型。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。
具体实施方式
实施例1
3-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物1)的制备
向反应瓶中依次加入4.2g(0.01mol)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-4-羧酸、160ml无水甲苯和13ml SOCl2，搅拌，回流约1h，完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2，加入120ml硝基苯，冰浴控温下加入3.7gAlCl3，一刻钟后，撤去冰浴，100℃反应1h，反应毕，加水560ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2Cl2，加入约500ml环己烷，静置，抽滤，滤饼烘干，得鲜红色固体1.96g，收率49.1％。mp258-260℃；IR(KBr)：3078，2962，1678，1502，1336，804cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H，Ar-H)，8.70(d，2H，J＝9Hz Ar-H)，8.59(t，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.554(d，1H，J＝5.4Hz，Ar-H)，7.532(m，1H，J＝7.1Hz，Ar-H)，4.63(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.90(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-Cl)，2.28(t，2H，J＝6.0Hz-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：386[M]+
实施例2
3-硝基-9-氟-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物2)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.259mmol)化合物1、0.07g(0.7mmol)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.10g，收率85.8％。mp236-239℃；IR(KBr)：3415，2816，1667，1613，1500，1347，795cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H，Ar-H)，8.82(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.49(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.94(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.43(dd，1H，J＝6.6Hz Ar-H)，7.21(m，1H，Ar-H)，4.64(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.61(br，13H，piperazine-H)，2.04(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：450[M]+
实施例3
3-硝基-9-氟-6-(3-乙醇氨基丙基)-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物3)的制备
依次向反应瓶中投入0.12g(0.310mmol)化合物1、0.027g(0.443mmol)乙醇胺、0.08g(0.580mmol)无水K2CO3、约20ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.06g，收率47.0％。mp283-285℃；IR(KBr)：3417，2961，1687，1611，1504，1338，801cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.88(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.60(m，1H，Ar-H)，7.98(m，1H，Ar-H)，7.56(m，1H，Ar-H)，7.49(m，1H，Ar-H)，5.22(s，1H，-NHCH2CH2OH)，4.58(t，2H，J＝7.5Hz，-CON-CH 2 -)，3.62(s，2H，-NHCH2CH 2OH)，3.14(s，2H，-NHCH 2CH2OH)，2.98(t，2H，-CH2-CH2-CH 2N-)，2.19(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：393[M-18]+
实施例4
3-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物4)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.259mmol)化合物1、0.07g(0.7mmol)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.10g，收率85.8％。mp236-239℃；IR(KBr)：3415，2816，1667，1613，1500，1347，795cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H，Ar-H)，8.82(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.49(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.94(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.43(dd，1H，J＝6.6Hz Ar-H)，7.21(m，1H，Ar-H)，4.64(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.61(br，13H，piperazine-H)，2.04(m，2H，-CH2-Ch 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：450[M]+
实施例5
3-硝基-6-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物5)的制备
依次向反应瓶中投入0.20g(0.517mmol)化合物1、0.09g(1.32mmol)咪唑、0.29g(2.10mmol)无水K2CO3、约25ml二氧六环及少许TBAI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.15g，收率42.5％.mp269-272℃；IR(KBr)：3480，2961，1658，1612，1490，1337，804cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.88(d，J＝1.8Hz，1H，Ar-H)，8.70(d，1H，J＝9.3Hz，Ar-H)，8.59(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.73(s，1H，Ar-H)，7.53(dd，1H，J＝5.4Hz，Ar-H)，7.39(dd，1H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.39(s，2H，imidazole-H)，6.96(s，1H，imidazole-H)，4.51(t，2H，J＝6.3Hz，CON-CH2-)，3.53(t，2H，J＝6Hz，imidazole-CH 2)，2.26(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：418[M]+
实施例6
3-硝基-6-(3-二异丙氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物6)的制备
依次向反应瓶中投入0.15g(0.388mmol)化合物1、0.106g(0.99mmol)二异丙胺、0.32g(2.32mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.07g，收率40.0％.mp218-222℃；IR(KBr)：3467，3417，2963，1678，1613，1510，1336，803cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(s，1H，Ar-H)，8.72(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.40(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，8.0(s，1H，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝6.3Hz，Ar-H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.48(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，3.05(s，2H，-CH2-CH2-CH 2 -N-)，2.65(s，2H，-CH(CH3)2×2)，1.90(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.04(s，12H，-CH(CH 3)×2)；MS-EI(m/z)：451[M]+
实施例7
3-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氟5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物7)的制备
依次向反应瓶中投入0.16g(0.414mmol)化合物1、0.14g(1.656mmol)二乙胺、0.32g(2.32mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.10g，收率57.1％。mp225-228℃；IR(KBr)：3439，2971，1673，1612，1502，1349，802cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(s，1H，Ar-H)，8.72(d，2H，J＝3Hz，Ar-H)，8.43(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.09(dd，1H  J＝8.4Hz，，Ar-H)，7.34(dd，1H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.08(m，1H，Ar-H)，4.54(t，2H，J＝8.4Hz，CON-CH2-)，2.59(m，6H，-CH2-CH 2-N(CH 2CH3)2-)，1.94(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：423[M]+
实施例8
3-硝基-6-(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物8)的制备
依次向反应瓶中投入0.30g(0.776mmol)化合物1、0.45g(4.29mmol)二乙醇胺、0.74g(5.36mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.15g，收率42.5％。mp207-209℃；IR(KBr)：3371，2922，1671，1611，1504，1335，805cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，J＝2.4Hz 1H，Ar-H)，8.68(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.57(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.12(t，1H J＝4.2Hz，，Ar-H)，7.52(m，2H，Ar-H)，4.54(s，2H，CH2CH 2OH)，4.45(t，2H，J＝4.8Hz，CON-CH2-)，3.53(m，4H，-N(CH2CH 2OH)2)，2.72(s，2H，-CH2-CH2-CH 2N-)，2.60(t，4H，J＝6Hz，-N(CH 2CH2OH)2)，1.89(s，2H，-CH2-CH2-CH 2-)；MS-EI(m/z)：424[M-31]+
实施例9
3-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物9)的制备
向反应瓶中依次加入3.5g(8.2mmol)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-4-羧酸、120ml无水甲苯和10ml SOCl2，搅拌，回流约1h，完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2，加入80ml硝基苯，冰浴控温下加入3.1g AlCl3，一刻钟后，撤去冰浴，100℃反应1h，反应毕，加水200ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2Cl2，加入约500ml环己烷，静置，抽滤，滤饼烘干，得朱红色固体1.64g，收率49.7％。mp266-268℃；IR(KBr)：2962，1679，1608，1505，1338，1193，743，842cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.22(s，1H，Ar-H)，8.78(d，1H，J＝9Hz Ar-H)，8.44(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.78(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.61(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.48(m，1H，Ar-H)，4.64(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，3.78(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-Cl)，2.28(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：402[M]+
实施例10
3-硝基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物10)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.249mmol)化合物9、0.06g(0.71mmol)吗啉、0.21g(1.52mmol)无水K2CO3、约25ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.09g，收率79.8％.mp270-273℃；IR(KBr)：3415，3467，2836，1673，1608，1505，1332，1116，854，747cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.19(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.84(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.51(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.68(s，1H，Ar-H)，7.49(d，1H，J＝5.4Hz，Ar-H)，4.64(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，3.71(s，4H，-CH 2-O-CH 2-)，2.55(m，6H，-CH 2N(CH 2)2)，2.05(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：453[M]+
实施例11
3-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物11)的制备
依次向反应瓶中投入0.11g(0.274mmol)化合物9、0.04g(0.68mmol)正丙胺、0.23g(1.67mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.05g，收率42.93％.mp210-213℃；IR(KBr)：3417，2935，1678，1504，1339，792，750cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(d，J＝2.1Hz，1H，Ar-H)，8.70(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.56(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.65(m，2H，Ar-H)，4.53(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.76(t，2H，J＝6Hz，-CH2-CH2-CH 2-N-)，2.51.(t，2H，J＝6Hz，-N-CH 2-CH2-CH3)，1.95(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-N-)，1.45(m，2H，-N-CH2-CH 2-CH3)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz，-N-CH2-CH2-CH 3)；MS-EI(m/z)：425[M]+
实施例12
3-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物12)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.249mmol)化合物9、0.05g(0.69mmol)二乙胺、0.22g(1.59mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.07g，收率64.0％.mp237-239℃；IR(KBr)：3466，3415，2966，1671，1503，1345，1092，795cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.2(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，8.81(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.49(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.12(dd，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.47(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，4.58(t，2H，J＝8.7Hz，CON-CH2-)，2.61(m，6H，-CH 2N(CH 2CH3)2)，1.99.(s，2H，-CH2-CH 2-CH2)，1.09(t，6H，J＝6.6Hz，-N-(CH2-CH 3)2)，MS-EI(m/z)：439[M]+
实施例13
3-硝基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物13)的制备
依次向反应瓶中投入0.15g(0.373mmol)化合物9、0.06g(0.88mmol)咪唑、0.31g(2.24mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.07g，收率43.2％.mp267-270℃；IR(KBr)：3415，3467，1676，1504，1338，1082，748cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.2(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.83(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.51(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.63(m，，2H，Ar-H)，7.33(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H，imidazole-H)，7.07(s，1H，imidazole-H)，6.45(d，1H，J＝8.1Hz，imidazole-H)，4.52(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，4.28(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-CH2-CH 2-Cl)，2.36(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-Cl)；MS-EI(m/z)：434[M]+
实施例14
3-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物14)的制备
依次向反应瓶中投入0.09g(0.224mmol)化合物9、0.06g(0.60mmol)甲基哌嗪、0.18g(1.81mmol)无水K2CO3、约20ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。抽滤，减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.09g，收率86.2％.mp235-239℃；IR(KBr)：3415，2816，1667，1613，1500，1347，795cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.18(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.82(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.49(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.66(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.48(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，4.62(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.60(br，13H，piperazine-H)，2.04(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：466[M]+
实施例15
3-硝基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物15)的制备
向反应瓶中依次加入3.6g(9.0mmol)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-4-羧酸、120ml无水甲苯和11ml SOCl2，搅拌，回流约1h，完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2，加入100ml硝基苯，冰浴控温下加入3.5gAlCl3，一刻钟后，撤去冰浴，100℃反应1h，反应毕，加水250ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHCO3饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2Cl2，加入约500ml环己烷，静置，抽滤，滤饼烘干，得红色固体1.81g，收率50.5％。mp287-289℃；IR(KBr)：2872，1664，1493，1268，1120，754cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.17(s，1H，Ar-H)，8.81(d，1H，J＝9Hz Ar-H)，8.47(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，4.69(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，3.93(s，3H，-OCH 3)，3.84(t，2H，J＝5.4Hz，-CH2-Cl)，2.40(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：398[M]+
实施例16
3-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物16)的制备
依次向反应瓶中投入0.08g(0.20mmol)化合物15、0.06g(0.69mmol)甲基哌嗪、0.17g(1.23mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.08g，收率86.1％.mp197-199℃；IR(KBr)：3466，3417，2840，1675，1609，1506，1332，1121，853，791cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.16(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.78(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.44(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.76(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.26(s，1H，Ar-H)，6.92(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.60(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.94(s，3H，-OCH3)，2.51(br，13H，piperazine-H)，2.06(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：462[M]+
实施例17
3-硝基-6-(3-吡咯烷基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物17)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.25mmol)化合物8-c(V-1)、0.05g(0.70mmol)吡咯烷、0.21g(1.52mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.09g，收率83.14％.mp224-226℃；IR(KBr)：3469，3414，2955，1678，1612，1507，1334，1228，846，792cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.15(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.77(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.44(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.80(dd，1H，J＝8.7Hz Ar-H)，7.25(s，1H，Ar-H)，6.90(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.60(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.98(s，3H，-OCH3)，2.74(m，6H，-CH 2-N-(CH 2)2-)，2.14(m，2H，-CH2CH 2CH2-)，1.83(m，4H，-CH 2N-CH 2-)；MS-EI(m/z)：433[M]+
实施例18
3-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物)的制备
依次向反应瓶中投入0.12g(0.30mmol)化合物15、0.05g(0.85mmol)正丙胺、0.25g(1.80mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.05g，收率39.5％.mp210-213℃；IR(KBr)：3465，3419，2940，1670，1612，1331，1080，789cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.14(d，J＝2.1Hz，1H，Ar-H)，8.75(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.43(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.84(dd，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，6.88(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.60(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，3.91(s，3H，-OCH3)，2.83(t，2H，J＝6Hz，-CH2-CH2-CH 2N-)，2.62.(t，2H，J＝7.2Hz，-N-CH 2-CH2-CH3)，2.03(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.56(m，2H，-N-CH2-CH 2-CH3)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz，-N-CH2-CH2-CH 3)；MS-EI(m/z)：421[M]+
实施例19
3-氨基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物19)的制备
向反应瓶中依次加入2.2g(5.6mmol)化合物1，2.6(46mmol)g处理过的铁粉，32ml(0.55mol)冰醋酸，DMF 350ml，68℃反应10小时，反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品1.84g，收率90.6％。mp176-179℃；IR(KBr)：3415，1650，1580，1285，788；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，1H，J＝8.7Hz，，Ar-H)，7.66(dd，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H)，7.08(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.76(s，2H，Ar-NH 2)，4.51(t，2H，J＝7.2Hz，CON-CH2-)，3.86(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2-Cl)，2.22(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：356[M]+
实施例20
3-氨基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物20)的制备
依次向反应瓶中投入0.08g(0.217mmol)化合物19、0.06g(0.6mmol)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.08g，收率85.3％。mp240-242℃；IR(KBr)：3412，3327，1646，1449，1291，831，794cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.73(m，1H，Ar-H)，7.31(m，3H，Ar-H)，7.09(dd，J＝8.7Hz，1H)，5.78(s，2H，Ar-NH 2)，4.45(t J＝6.6Hz，2H，CON-CH2-)，2.61(br，13H，piperazine-H)，1.96(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：420[M]+
实施例21
3-氨基-6-(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物21)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.28mmol)化合物19、0.16g(1.52mmol)二乙醇胺、0.25g(1.81mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.06g，收率50.4％.mp245-247℃；IR(KBr)：3419，1645，1583，1208，1068，794；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，1H，J＝8.7Hz，，Ar-H)，7.75(dd，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H)，7.10(d，1H，J＝6.6Hz，Ar-H)，5.79(s，2H，Ar-NH 2)，4.43(s，2H，CON-CH2-)，3.52(s，2H，-CH2-Cl)，3.08(s，4H，-N-CH2-CH 2-OH)，2.70(s，4H，-N-CH 2-CH2-OH)，2.22(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：394[M-36]+
实施例22
3-氨基-6-(3-吡咯烷基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物22)的制备
依次向反应瓶中投入0.11g(0.309mmol)化合物19、0.05g(0.71mmol)二异丙胺、0.25g(1.81mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.10g，收率82.8％.mp169-172℃；IR(KBr)：3450，3414，2964，1639，1580，1517，1387，834cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.73(m，1H，Ar-H)，7.30(m，3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.76(s，2H，Ar-NH 2)，4.45(t，2H，J＝8.4Hz，CON-CH2-)，3.33(s，2H，J＝8.1Hz，-CH2-CH2-CH 2-)，2.60(s，4H，-N-CH 2-CH2-CH2-CH 2N-)，1.90(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.67(s，4H，-N-CH2-CH 2-CH 2-CH2-N-)；MS-EI(m/z)：391[M]+
实施例23
3-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物23)的制备
依次向反应瓶中投入0.08g(0.224mmol)化合物19、0.04g(0.588mmol)咪唑、0.18g(1.3mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.07g，收率80.54％.mp265-268℃；IR(KBr)：3450，3196，2920，1639，1442，1058，832cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.84(s，1H，imidazole-H)，7.32(m，3H，Ar-H)，7.09(m，4H，Ar-H and imidazole-H)，5.79(s，2H，Ar-NH 2)，4.40(m，2H，CON-CH2-)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz，imidazole-CH 2)，2.18(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：388[M]+
实施例24
3-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物24)的制备
依次向反应瓶中投入0.12g(0.337mmol)化合物19、0.07g(0.81mmol)吗啉、0.23g(1.68mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.11g，收率80.2％。mp208-210℃；IR(KBr)：3421，2810，1642，1515，1333，1108，835cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.71(m，1H，Ar-H)，7.30(m，3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，5.76(s，2H，Ar-NH 2)，7.21(m，1H，Ar-H)，4.66(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，5.76(s，2H，Ar-NH 2)，4.15(m，4H，-CH 2-O-CH 2-)，2.36(m，4H，-CH 2N-CH 2)，1.90(s，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；EI-MS(m/z)：407[M]+
实施例25
3-氨基-6-(3-乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物25)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.28mmol)化合物19、0.04g(0.66mmol)乙醇胺、0.24g(1.74mmol)无水K2CO3、约25ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.05g，收率47.0％。mp255-258℃；IR(KBr)：3352，2960，1650，1444，1208，840；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H，J＝8.7Hz，，Ar-H)，7.76(m，1H，，Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.78(s，2H，Ar-NH 2)，4.46(t，2H，J＝6.9Hz，CON-CH2-)，3.52(t，2H，J＝5.4Hz，-NH2-CH2CH 2-OH)，2.78(s，4H，-CH 2--NH2-CH 2)1.94(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：381[M]+
实施例26
3-氨基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物26)的制备
向反应瓶中依次加入1.2g(2.98mmol)化合物9，处理过的铁粉1.3g(23.2mmol)，冰醋酸16ml(0.28mol)，DMF 200ml，68℃反应8小时，TLC检测反应完全，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.99g，收率89.6％。mp225-228℃；IR(KBr)：3414，1639，1577，1512，1280，813；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.51(dd，2H，J＝5.4Hz，Ar-H)，7.37(dd，2H，J＝5.4Hz，Ar-H)，7.10(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.62(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，4.02(s，2H，Ar-NH 2)，3.80(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2-Cl)，2.35(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：372[M]+
实施例27
3-氨基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物27)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.269mmol)化合物26、0.07g(0.70mmol)甲基哌嗪、0.22g(1.59mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.10g，收率85.3％.mp203-205℃；IR(KBr)：3467，3426，2298，1644，1578，1514，1398，790cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.44(dd，2H，J＝9Hz，Ar-H)，7.25(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.02(dd，1H，J＝9Hz，Ar-H)，3.93(s，2H，Ar-NH2)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz，CON-CH2-)，2.46(br，13H，piperazine-H)，1.93(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：436[M]+
实施例28
3-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物28)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.269mmol)化合物26、0.06g(0.69mmol)吗啉、0.23g(1.67mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.09g，收率77.5％.mp254-259℃；IR(KBr)：3435，3350，2845，1639，1581，1515，1399，1111，844，801cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.70(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.43(s，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，Ar-H)，7.10(dd，1H，J＝10.5Hz，Ar-H)，5.8(s，2H，Ar-NH2)，4.46(s，2H，CON-CH2-)，3.51(s，4H，-CH 2-O-CH 2-)，3.33(s，2H，-CH2CH2CH 2-N(CH2)2)，2.33(m，4H，-CH2N(CH 2)2)，1.88(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：432[M]+
实施例29
3-氨基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物29)的制备
向反应瓶中依次加入1.0g(2.5mmol)化合物15，处理过的铁粉1.1g(19.6mmol)，冰醋酸13ml(0.22mol)，DMF 180ml，68℃反应6小时，TLC检测反应完全，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.84g，收率91.3％。mp286-289℃；IR(KBr)：3458，3357，2956，1646，1469，1301，1221，798cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.08(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.00(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，6.85(dd，1H，J＝6.6Hz，Ar-H)，5.76(s，2H，Ar-NH 2)，4.50(t，2H，J＝5.1Hz，CON-CH2-)，3.83(s，3H，-OCH 3)，3.85(m，2H，-CH2-Cl)，2.20(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：368[M]+
实施例30
3-氨基-6-(3-吡咯烷丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物30)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.272mmol)化合物29、0.05g(0.70mmol)吡咯烷、0.23g(1.67mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.09g，收率82.1％.mp229-232℃；IR(KBr)：3464，3416，2950，1639，1516，1296，1020，827cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.53(m，2H，Ar-H)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.08(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.73(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，4.52(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，3.94(s，2H，Ar-NH 2)，3.87(s，3H，-OCH3)，2.65(m，2H，-CH2-CH2-CH 2-)，2.05(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，2.54(s，4H，-N-CH 2-CH2-CH2-CH 2-N-)，1.79(s，4H，-N-CH2-CH 2-CH 2-CH2-N-)；MS-EI(m/z)：403[M]+
实施例31
3-氨基-9-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物31)的制备
依次向反应瓶中投入0.08g(0.269mmol)化合物29、0.06g(0.60mmol)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得得桔红色固体0.08g，收率85.3％.mp240-242℃；IR(KBr)：3470，3397，2929，1650，1578，1515，1305，1222，1014，796cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.47(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.52(m，2H，Ar-H)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.09(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.77(dd，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，4.52(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.94(s，2H，Ar-NH2)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.51(br，13H，piperazine-H)，2.01(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：432[M]+
实施例32
3-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-3)的制备
依次向反应瓶中投入0.12g(0.326mmol)化合物29、0.07g(0.80mmol)吗啉、0.27g(1.96mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.12g，收率87.9％.mp234-236℃；IR(KBr)：3412，3360，2960，1646，1580，1516，1305，1113，842，792cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.51(m，2H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.08(dd，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.75(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.53(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，3.95(s，2H，Ar-NH 2)，3.87(s，3H，-OCH3)，3.73(t，4H，J＝4.5Hz，-CH 2-O-CH 2-)，2.54(m，6H，-CH2CH2CH 2-N(CH 2)2)，2.03(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：419[M]+
实施例33
3-氨基-9-甲氧基-6-(3-二乙氨基丙基)-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物33)的制备
依次向反应瓶中投入0.10g(0.272mmol)化合物29、0.05g(0.69mmol)二乙氨、0.23g(1.67mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.06g，收率54.5％.mp263-265℃；IR(KBr)：3419，3317，3202，1639，1396，1228，1020，790cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.08(m，2H，Ar-H)，6.90(dd，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，5.72(s，2H，Ar-NH2)，4.46(t，2H，J＝8.7Hz，CON-CH2-)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.13(m，6H，-CH 2N(CH 2CH3)2)，2.12(s，2H，-CH2-CH 2-CH2)，1.18(t，6H，J＝6.6Hz，N-(CH2-CH 3)2)；MS-EI(m/z)：405[M]+
实施例34
3-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-5)的制备
依次向反应瓶中投入0.15g(0.408mmol)化合物29、0.07g(1.03mmol)咪唑、0.34g(2.46mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许NaI，100℃搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.14g，收率85.8％.mp245-248℃；IR(KBr)：3469，3414，1632，1467，1386，1224，617cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.77(s，2H，Ar-H)，7.32(m，4H，Ar-H and imidazole-H)，6.73(m，1H，Ar-H)，5.72(s，2H，Ar-NH 2)，4.37(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-CH2-CH 2-imidazole)，3.83(s，3H，-OCH3)2.16(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-CH 2-CH2-)；MS-EI(m/z)：400[M]+
实施例35
6-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物35)的制备
将顺-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3，4-二氢--7-硝基-3-(3，4-亚甲二氧基)-1(2H)异喹啉酮(4g，9mmol)与氯化亚砜(10ml)加入无水甲苯(200ml)，加热回流30min，减压浓缩蒸去溶剂，剩余物中加入硝基苯(100ml)，冰浴下加入三氯化铝(2.8g，21mmol)，加热至100℃1h，冷却，小心加入水50ml，二氯甲烷萃取(200ml×4)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗(100ml)，饱和氯化钠洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，加入环己烷(600ml)，静置，析出锈红色絮状固体，过滤，得锈红色晶体I 1.4g，收率37.7％。mp281-283℃；IR(KBr)：3075，2962，2915，1680，1608，1501，848，791cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.59(m，2H，Ar-H)，7.59(s，1H，Ar-H)，7.27(s，1H，Ar-H)，6.31(s，2H，O-CH2-O)，4.63(t，2H，J＝4.2Hz，CON-CH2-)，3.96(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2-Cl)，2.33(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：412[M]+.
实施例36
6-(3-甲基哌嗪-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物36)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.06g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.093g，收率97.7％.mp249-253℃，IR(KBr)：3072，2960，2817，1667，1611，1498，1307，793cm-1，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.69(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.37(dd，1H，J＝2.1，9Hz，Ar-H)，7.45(s，1H，Ar-H)，7.11(s，1H，Ar-H)，6.09(s，2H，O-CH2-O)，4.48(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.50(t，2H，J＝5.7Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，2.40(br s，8H，N-CH 2-CH 2-N×2)，2.21(s，3H，N-CH3)，1.97(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：476[M]+
实施例37
6-(3-咪唑基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物37)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、咪唑(0.05g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.072g，收率81.5％。mp311-313℃；IR(KBr)：3077，2916，1678，1610，1504，1308，847cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H，Ar-H)，8.53(m，2H，Ar-H)，7.70(s，1H，imidazole-H)，7.23(m，3H，imidazole-H，Ar-H)，6.91(s，1H，Ar-H)，6.31(s，2H，O-CH2-O)，4.45(t，2H，J＝4.2Hz，CON-CH2-)，4.21(t，2H，J＝6.3Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，2.23(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：444[M]+
实施例38
6-(3-哌啶基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物38)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、哌啶(0.06g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.085g，收率82.6％。mp273-276℃；IR(KBr)：2917，2849，1675，1609，1500，1337，1035，849cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.75(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.44(dd，1H，J＝2.4，9Hz，Ar-H)，7.62(s，1H，Ar-H)，7.18(s，1H，Ar-H)，6.15(s，2H，O-CH2-O)，4.54(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.49(m，6H，-CH2-N-CH2-，-(CH2)2-CH 2-N)，2.01(m，2H，N-CH2-CH 2-CH2-N)，1.61(m，4H，-CH2-CH 2-CH2-CH 2-CH2-)，1.45(m，2H，-CH2-CH2-CH 2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：461[M]+
实施例39
6-(3-吗啉基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物39)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、吗啉(0.05g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.080g，收率86.8％.mp319-321℃；IR(KBr)：3431，3329，2934，1646，1581，1489，1294，849cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.09(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，8.69(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.37(dd，1H，J＝2.1，9Hz，Ar-H)，7.5(s，1H，Ar-H)，7.12(s，1H，Ar-H)，6.1(s，2H，O-CH2-O)，4.61(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，3.69(br s，4H，-CH2-O-CH2-)，2.45(m，6H，-CH2-N-CH2-，-(CH2)2-CH 2-N)，1.97(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：463[M]+
实施例40
6-(3-乙醇氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物40)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、乙醇胺(0.04g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.056g，收率64.4％；mp262-264℃；IR(KBr)：3370，2959，1678，1609，1503，1307，792cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.76(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.48(m，2H，Ar-H)，7.57(s，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，6.24(s，2H，O-CH2-O)，4.94(br s，1H，OH)4.47(t，2H，J＝4.2Hz，CON-CH2-)，3.57(s，2H，-CH 2-OH)，2.96(t，2H，J＝6.3Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，2.73(s，2H，N-CH 2-CH2-OH)，2.05(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)：419[M-18]+
实施例41
6-(3-二乙醇氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物41)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、二乙醇胺(0.06g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.047g，收率49.1％。mp275-277℃；IR(KBr)：3327，2907，2819，1672，1610，1510，1034，791cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.52(m，2H，Ar-H)，7.51(s，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，6.26(s，2H，O-CH2-O)，5.22(br s，2H，OH×2)，4.50(t，2H，J＝4.2Hz，CON-CH2-)，3.71(br s，4H，-CH 2-OH×2)，3.41(t，2H，J＝6.3Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，3.21(s，4H，N-CH 2-CH2-OH×2)，2.21(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：463[M-18]+
实施例42
6-(3-吡咯烷基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物42)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、吡咯烷(0.04g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.080g，收率89.9％.mp258-261℃；IR(KBr)：2916，2847，1673，1609，1506，1337，851cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.15(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.74(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.43(dd，1H，J＝2.4，9Hz，Ar-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.15(s，1H，Ar-H)，6.21(s，2H，O-CH2-O)，4.53(t，2H，J＝7.8Hz，CON-CH2-)，2.69(t，2H，J＝6Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，2.57(s，4H，CH2-N-CH2)，2.02(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.85(s，4H，-CH2-CH 2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：447[M]+
实施例43
6-(3-正丙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物43)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、正丙胺(0.06g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.043g，收率49.7％.mp278-281℃；IR(KBr)：2917，1848，1675，1610，1502，1331，1033，791cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.83(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.53(m，2H，Ar-H)，7.68(s，1H，Ar-H)，7.24(s，1H，Ar-H)，6.26(s，2H，O-CH2-O)，4.51(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.88(m，2H，N-CH 2-C2H5)，2.65(t，2H，J＝7.5Hz，-(CH2)2-CH 2-N)，2.00(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.49(m，2H，N-CH2-CH 2-CH3)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz，N-(CH2)2-CH 3)；MS(EI)m/z：435[M]+
实施例44
6-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物44)的制备
将化合物35(0.082g，0.2mmol)、二乙基胺(0.04g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.074g，收率82.8％.mp262-265℃；IR(KBr)：2963，2914，1679，1611，1511，1033，800cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.29(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，8.65(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，8.35(dd，1H，J＝2.4，9Hz，Ar-H)，7.78(s，1H，Ar-H)，7.07(s，1H，Ar-H)，6.07(s，2H，O-CH2-O)，4.45(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，2.57(m，6H，CH2-N-CH2，-(CH2)2-CH 2-N)，1.89(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)，1.00(t，6H，J＝6.9Hz，-CH3×2)；MS(EI)m/z：449[M]+
实施例45
6-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物45)的制备
向化合物35(0.082g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.062g，收率80.1％。mp352-354℃；IR(KBr)：3456，3356，2957，1643，1583，1484，1027，789cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.29(s，2H，Ar-H)，7.04(m，2H，Ar-H)，6.16(s，2H，O-CH2-O)，5.70(s，2H，NH2)，4.47(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.86(t，2H，J＝6Hz，-CH2-Cl)，2.19(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：382[M]+
实施例46
6-[3-(1-甲基哌嗪)-1-丙基]-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物46)的制备
向化合物36(0.094g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.068g，收率76.3％。mp271-274℃；IR(KBr)：3404，3162，2925，1648，1582，1297，1023，799cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.54(s，1H，Ar-H)，7.25(s，1H，Ar-H)，7.01(m，2H，Ar-H)，6.01(s，2H，O-CH2-O)，4.43(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.86(s，2H，NH2)，2.45(m，10H，piperazine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.22(s，3H，N-CH3)，2.09(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：446[M]+
实施例47
6-(3-吗啉基-1-丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物47)的制备
向化合物37(0.092g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.068g，收率78.2％mp276-280℃；IR(KBr)：3431，3329，2934，1646，1581，1489，1294，849cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.49(s，1H，Ar-H)，7.37(s，1H，Ar-H)，7.09(m，2H，Ar-H)，6.08(s，2H，O-CH2-O)，4.53(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.94(s，2H，NH2)，3.77(s，4H，morpholine-H)，2.52(m，6H，morpholine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.09(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：433[M]+
实施例48
6-(3-吡咯烷基-1-丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物48)的制备
向化合物42(0.085g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.061g，收率72.8％。mp260-263℃；IR(KBr)：3455，3354，2960，1642，1581，1485，1307，835cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.45(s，1H，Ar-H)，7.29(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.04(m，2H，Ar-H)，6.15(s，2H，O-CH2-O)，5.67(s，2H，NH2)，4.39(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.57(t，2H，J＝6Hz，-(CH2)2-CH2-N)，2.45(s，4H，pyrolidine-H)，1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.69(s，4H，pyrolidine-H)；MS(EI)m/z：417[M]+
实施例49
6-(3-哌啶基-1-丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物49)的制备
向化合物38(0.092g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.071g，收率82.4％。mp271-274℃；IR(KBr)：3417，3355，2930，1643，1582，1292，1033，827cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.38(s，1H，Ar-H)，7.09(m，2H，Ar-H)，6.11(s，2H，O-CH2-O)，4.46(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，3.94(br s，2H，NH2)，2.45(m，6H，piperidine-H，-(CH2)2-CH2-N)，1.99(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.62(br s，4H，piperidine-H)，1.44(br s，2H，piperidine-H)；MS(EI)m/z：431[M]+
实施例50
6-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物50)的制备
向0.082g化合物44(0.089g，0.2mmol)中加入DMF(30ml)，10％Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.063g，收率75.1％。mp248-250℃；IR(KBr)：3428，3334，2928，1636，1582，1380，1028，801cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.51(s，1H，Ar-H)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.02(m，2H，Ar-H)，5.99(s，2H，O-CH2-O)，4.38(t，2H，J＝8.1Hz，CON-CH2-)，3.87(br  s，2H，NH2)，2.55(m，6H，CH2-N-CH2，-(CH2)2-CH2-N)，2.22(s，3H)，1.89(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.01(t，6H，J＝6.9Hz，CH3×2)；MS(EI)m/z：419[M]+
实施例51
6-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物51)的制备
将化合物45(0.076g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.076g，收率89.6％。mp281-285℃；IR(KBr)：3347，2911，1651，1577，1523，1306，840cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.25(br s，1H，CONH)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.35(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.32(s，1H，Ar-H)，7.88(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.11(s，1H，Ar-H)，6.19(s，2H，O-CH2-O)，4.52(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.87(t，2H，J＝6Hz，-CH2-Cl)，2.23(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：424[M]+
实施例52
6-(3-甲基哌嗪-1-丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物52)的制备
将化合物46(0.089g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.094g，收率96.8％。mp264-267℃；IR(KBr)：3417，2823，1654，1577，1303，1034，791cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(br s，1H，CONH)，8.52(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.37(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.87(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar-H)，6.21(s，2H，O-CH2-O)，4.44(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.47(br s，8H，piperazine-H)，2.27(m，2H，-(CH2)2-CH2-N)，2.08(s，3H，CH3CO)，1.90(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：488[M]+
实施例53
6-(3-吗啉基-1-丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物53)的制备
将化合物47(0.086g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.081g，收率85.7％。mp259-261℃；IR(KBr)：3376，2962，1653，1585，1261，1024，801cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.29(br s，1H，CONH)，8.55(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.39(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.91(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.55(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar-H)，6.25(s，2H，O-CH2-O)，4.45(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.60(s，4H，morpholine-H)，2.25(br s，6H，morpholine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.14(s，3H，CH3CO)，1.94(m，2H，-CH2-CH2-CH2-).；MS(EI)m/z：475[M]+
实施例54
6-(3-吡咯烷基-1-丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物54)的制备
将化合物48(0.083g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.082g，收率89.2％。mp200-203℃；IR(KBr)：3415，1964，1652，1582，1525，1384，1032，802cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.28(br s，1H，CONH)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.34(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.87(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.52(s，1H，Ar-H)，7.07(s，1H，Ar-H)，6.23(s，2H，O-CH2-O)，4.23(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.60(m，6H，pyrolidine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.13(s，3H，CH3CO)，1.93(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.75(br s，4H，pyrolidine-H)；MS(EI)m/z：459[M]+
实施例55
6-(3-哌啶基-1-丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物55)的制备
将化合物49(0.086g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.085g，收率90.2％。mp286-288℃；IR(KBr)：3433，2931，1657，1581，1526，1383，1033，841cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.22(br s，1H，CONH)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.33(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.85(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.49(s，1H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.18(s，2H，O-CH2-O)，4.40(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.37(m，6H，piperidine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.08(s，3H，CH3CO)，1.88(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.47(br s，4H，piperidine-H)，1.36(br s，2H，piperidine-H)；MS(EI)m/z：473[M]+
实施例56
6-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物56)的制备
将化合物50(0.083g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmol)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50ml×2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.086g，收率93.4％。mp279-281℃；IR(KBr)：3314，2971，1642，1593，1517，1301，801cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.24(br s，1H，CONH)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H)，8.35(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.86(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，6.19(s，2H，O-CH2-O)，4.39(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，2.54(m，6H，CH2-N-CH2，-(CH2)2-CH2-N)，2.05(s，3H，CH3CO)，1.82(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，0.99(t，6H，J＝7.2Hz，CH3×2)；MS(EI)m/z：461[M]+
实施例57
6-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物57)的制备
将顺-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3，4-二氢-7-甲氧基-3-(3，4-亚甲二氧基)-1(2H)异喹啉酮(2.0g，4.9mmol)与氯化亚砜(10ml)加入无水甲苯(100ml)，加热回流1h，减压浓缩蒸去溶剂，剩余物中加入硝基苯(50ml)，冰浴下加入三氯化铝(1.4g，11mol)，加热至100℃1h，冷却，小心加入水30ml，二氯甲烷萃取(50ml×4)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗(50ml)，饱和氯化钠洗(50ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，加入环己烷(300ml)，静置，析出紫色絮状固体，过滤，得产品1.05g，收率53.8％。mp279-281℃；IR：3415，1675，1382，1278，1033，620cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ8.48(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.61(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.25(dd，1H，J＝2.7，9Hz，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，7.02(s，1H，Ar-H)，6.03(s，2H，O-CH2-O)，4.54(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.84(s，3H，CH3O)，3.74(t，2H，J＝6Hz，CH2-Cl)，2.30(m，2H，-CH2-CH 2-CH2-)；MS(EI)m/z：397[M]+
实施例58
6-(3-甲基哌嗪基-1-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物58)的制备
将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.066g，收率71.6％。mp268-271℃；IR(KBr)：3451，2924，1660，1456，1026，805cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.56(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.45(m，2H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，6.21(s，2H，O-CH2-O)，4.47(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.87(s，3H，OCH3)，2.72(s，10H，piperazine-H，-(CH2)2-CH2-N)，1.90(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)；MS(EI)m/z：461[M]+
实施例59
6-(3-哌啶基-1-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物59)的制备
将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.064g，收率72.4％.mp227-230℃；IR(KBr)：3415，2942，1652，1497，1304，1028，801cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.55(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)，7.39(dd，1H，J＝2.7，9Hz，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，6.19(s，2H，O-CH2-O)，4.41(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2-)，3.86(s，3H，CH3O)，2.41(t，2H，J＝5.6Hz，-(CH2)2-CH2-N)，2.32(br s，4H，piperidine-H)，1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，1.46(br s，4H，piperidine-H)，1.35(br s，2H，piperidine-H)；MS(EI)m/z：446[M]+
实施例60
6-(3-吡咯烷基-1-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物60)的制备
将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.059g，收率68.7％。mp292-295℃；IR(KBr)：3418，2963，1651，1263，1026，803cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.45(dd，1H，J＝2.7，9Hz，Ar-H)，7.40(s，1H，Ar-H)，7.16(s，1H，Ar-H)，6.22(s，2H，O-CH2-O)，4.51(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2)，3.87(s，3H，CH3O)，3.5(br s，2H，-(CH2)2-CH2-N)，3.0(br s，4H，pyrolidine-H)，2.15(m，2H，-CH2-CH2-CH2)，1.90(m，4H，pyrolidine-H)；MS(EI)m/z：432[M]+
实施例61
6-(3-吗啉基-1-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物61)的制备
将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.063g，收率70.3％.mp285-287℃，IR(KBr)：3414，2963，1649，1380，1028，804cm-1；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.32(dd，1H，J＝2.7，9Hz，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，6.09(s，2H，O-CH2-O)，4.53(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2)，3.91(s，3H，CH3O)，3.70(s，4H，morpholine-H)，2.54(s，6H，morpholine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.04(m，2H，-CH2-CH2-CH2)；MS(EI)m/z：448[M]+
实施例62
6-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[1，2-c]异喹啉酮(化合物62)的制备
将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.060g，收率69.5％.mp.225-228℃；IR(KBr)：3415，2966，1651，1380，1030，610cm-1；mp225-228℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，7.69(d，1H，J＝2.7Hz，Ar-H)，7.63(s，1H，Ar-H)，7.32(dd，1H，J＝2.7，9Hz，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.07(s，2H，O-CH2-O)，4.48(t，2H，J＝7.5Hz，CON-CH2)，3.91(s，3H，CH3O)，2.59(m，6H，，CH2-N-CH2，-(CH2)2-CH2-N)，1.97(m，2H，-CH2-CH2-CH2)，1.08(t，6H，J＝7.2Hz，CH3×2)；MS(EI)m/z：434[M]+

Claims (5)

1.结构式(I)的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000419743600011
2.权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
3.一种药物组合物，其中包括权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌。
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