CN101559076B - 抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类三价金属盐作为MMPs抑制剂的用途，该三价金属盐可以为自由的三价金属盐或三价金属配合物。三价金属盐可以为三价稀土盐或三价过渡金属盐或三价主族金属盐。与以往的MMPs抑制剂相比，本发明的三价金属盐对MMPs抑制活性相对较强，并且结构简单、价格低廉，方便获得。
Description
所属领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一类抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂。
背景技术
近年来，抗肿瘤基质金属蛋白酶(MMPs)领域研究进展迅速，人源的23种MMPs已全部被克隆。在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中，癌细胞首先需要降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)及基底膜(BM)，ECM成分的降解是癌细胞侵袭和转移的必要步骤。而这个降解功能主要由蛋白水解酶完成，MMPs是蛋白水解酶中较为重要的一类，是其中最重要的一种降解ECM蛋白酶。MMPs可以通过对基底膜和血管基质的降解增强肿瘤性血管的生成作用并促进癌细胞的侵袭和转移。由于MMPs在肿瘤侵袭、转移中起着重要的作用，因此对MMPs抑制剂(MMPIs)的研究开发倍受重视，为攻克癌症开辟了一条新的途径。
国内外对基质金属蛋白酶抑制剂的设计与合成经历了几个发展阶段。最初MMPIs多是通过模仿MMPs底物而设计，即所谓的第一代基质金属蛋白酶抑制剂。它们多数都属于多肽或其衍生物类抑制剂，其中都包含一个能与锌离子鳌合的基团，如羟胺、羧基、巯基等。但由于他们的选择性抑制不强，羟胺类物质的口服利用度低，代谢的不稳定性，溶解性差，改造后的药物生物毒性增大等缺点，因此对于第一代来说面临着选择另一种基团代替羟胺作为锌离子鳌合基团，或者构建出一种非肽类物质作为新的MMPIs。以此为动力，加之非肽类抑制剂的发展和新型药物设计理念的产生，逐渐推动了第二代开发，这类药物主要是经过高通量筛选，得到先导化合物，再进行结构改造，得到抑制效果更好的新药。这类药物结构上同样包含着一个与锌离子鳌合的基团，同时还含有一个能与蛋白结合的基团。此类药物虽然改善了多肽类药物的以上缺点并具有了一些选择性的抑制能力，但因作用过大或者在人体中没有发挥出应有的效果，而在临床上受到了阻碍。随着研究的深入，MMPs的很多宿主细胞防御功能和各种正常的生理功能已经为人们所了解。以往开发的无论是多肽类还是小分子类抑制剂，在结构上大都依赖一个能与锌离子鳌合的基团，以及另外一个能与MMPs的S1结合的基团。而锌离子鳌合抑制剂结构本身就降低了其对MMPs的选择性抑制能力。这些抑制剂不但能够抑制在疾病中起重要作用的MMPs，而且能抑制其它起正常生理作用的MMPs和金属蛋白酶。近年来对特异性抑制某种MMP的MMPIs报道逐渐增加，对非金属鳌合剂类MMPIs也开始见诸报道。由于人工合成的小分子抑制剂在临床应用中的各种问题，使得越来越多的研究者关注从天然产物中筛选MMPs抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类三价金属盐作为MMPs抑制剂的用途。
本发明所述的三价金属盐可以为自由的三价金属盐或三价金属配合物。三价金属盐可以为三价稀土盐或三价过渡金属盐或三价主族金属盐，具体地将，三价金属盐为Al3+、Fe3+或Cr3+盐，Al3+盐如硫酸铝铵、硫酸铝钾、三氯化铝、硫酸铝、硝酸铝或磷酸铝。
由于三价金属盐可作为MMPs抑制剂，显然含有三价金属盐的制剂也可作为抗肿瘤基质金属蛋白酶抑制剂，制剂可按照常规方法制备成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
与以往的MMPs抑制剂相比，本发明的三价金属盐对MMPs抑制活性相对较强，并且结构简单、价格低廉，方便获得。
附图说明
图1为单体(AlNH4(SO4)2.12H2O)对MMP-16的抑制曲线图；
图2为单体对其它MMPs抑制浓度梯度曲线(A：MMP-2；B：MMP-9；C：MMP-13；D：MMP-3)；
图3不同铝盐对MMP-16的抑制浓度梯度曲线(A：KAl(SO4)2；B：Al2(SO4)3；C：Al(NO3)3；D：AlCl3)；
图4不同三价金属盐对MMP-16的抑制浓度梯度曲线(A：Fe2(SO4)3；B：FeCl3；C：CrCl3)；
图5稀土金属盐对MMP-16的抑制浓度梯度曲线(A：LaCl3；B：CeCl3；C：PrCl3；D：SmCl3；E：EuCl3；F：TbCl3；G：HoCl3；H：ErCl3；I：TmCl3)。
具体实施方式
发明人以MMPs为分子靶点，通过活性追踪，从关白附中筛选分离出了一个活性很高的单体，根据X-射线单晶衍射分析，最终确定单体结构为AlNH4(SO4)2.12H2O。十二水合硫酸铝铵又名硫酸铝铵、铵明钒、铝铵矾等。主要用途是媒染剂、净水剂，也常用于食品添加剂，作为膨松剂用于干咸菜和炖食品的保色剂，也有用于医药等。医药主要用作收敛剂、利尿剂、催吐剂及泻药，但未见其作为MMPs抑制剂的报道。
发明人进一步研究了同类化合物(硫酸铝钾、三氯化铝、硫酸铝、硝酸铝、磷酸铝、Fe3+盐、Cr3+稀土盐)对MMPs的抑制作用，结果发现所研究的三价离子的复盐及盐类化合物均对MMPs有很好的抑制作用，为了更好地理解本发明的实质，下面通过实验和结果来说明其对MMPs的抑制活性。
1单体(NH4Al(SO4)2.12H2O)的活性表征
1.1单体对MMP-16的抑制作用
如图1所示，发明人测定了关白附水提取物单体AlNH4(SO4)2.12H2O对MMP-16的抑制作用，并测定其半抑制浓度IC50，结果表明单体对MMP-16有较好的抑制作用，且抑制率与其浓度有一定计量关系，随着单体浓度的增加，其对MMP-16的抑制率也增加，当单体的浓度为10umol/L时，其对MMP-16的抑制率几乎达到100％，经计算得其对MMP-16的IC50为3.40μmol/L。
1.2对其他MMPs的抑制作用
进一步研究了单体AlNH4(SO4)2.12H2O对其他MMPs的抑制作用(如图2所示)，单体对MMPs抑制浓度梯度IC50见表1。单体对属于同类的明胶MMP-9和MMP-2的抑制作用尤为突出，其活性相仿，IC50分别仅为0.505μmol/L和0.538μmol/L。明胶酶的底物为IV、V、VII、IX、X型胶原、纤维粘连蛋白、弹性蛋白，主要通过对IV型胶原的降解，在胎膜破裂的过程中发挥重要作用。同时单体对底物为非胶原成分如蛋白多糖的核心蛋白、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、明胶和基底膜胶原中的非螺旋部分的基质溶解酶(MMP-3)也有较好的抑制作用，IC50为4.797μmol/L。对底物主要为I、II、III、X型间质胶原的间质胶原酶(MMP-13)的作用一般，IC50为11.878μmol/L。由1.1可知单体对膜型MMPs(MMP-16)也有较强的抑制作用，可见该单体对各种类型的MMPs(如明胶酶、间质胶原酶、基质溶解酶和膜型的基质金属蛋白酶)都有较好的抑制作用，推测其为广谱型MMPs抑制剂。
表1单体对各种MMPs的半抑制浓度
2单体抑制MMPs活性基团的研究
为了研究AlNH4(SO4)2.12H2O中抑制MMP-16的活性基团，选择AlNH4(SO4)2.12H2O的类似化合物(复盐)和其他的NH4 +、Al3+、SO4 2-的化合物，考察它们对MMP-16的抑制活性(如图3所示)，它们对MMP-16的抑制IC50结果见表2。从表2的数据可知，所有含Al3+的盐类如NH4Al(SO4)2、KAl(SO4)2、Al2(SO4)3、AlCl3、Al(NO3)3无论是复盐还是简单的盐对MMP-16均有很好的抑制活性，而不含有Al3+的盐类，如SO4 2-和NH4 +的所有盐，(NH4)2SO4和K2SO4对MMP-16均没有抑制作用。Al3+作为MMPs的抑制剂相比以往的MMPs的抑制剂来讲结构简单，其抑制活性相对较强。
表2单体抑制MMP-16的活性离子研究结果
3三价、二价和一价金属离子对MMP-16的抑制作用
为了进一步验证其他三价金属离子是否也具有抑制MMP-16活性以及是否只有三价金属离子具有抑制MMP-16的活性的特异性，发明人进一步考察了部分三价和二价、一价金属盐对MMP-16的抑制活性，结果见表3和图4，可知其他三价金属离子如Fe3+和Cr3+对MMP-16也有较好的抑制作用，而二价和一价金属Cu2+、Ca2+、Na+和K+等金属离子盐对MMP-16均无抑制作用，因此得出了三价金属离子对MMP-16抑制作用的特异性。
表3三价、二价和一价金属离子盐抑制MMP-16的活性比较
4三价稀土金属对MMP-16的抑制作用
稀土元素是指元素周期表中镧系元素及其同族的钪(Sc)和钇(Y)，共17种元素。根据它们的化学、物理性质分为三组，即轻稀土组为镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)；中稀土组为钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)；重稀土组为钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)。随着稀土的开采以及在工农业中的应用日渐扩展，稀土也广泛进入生态环境并由食物链进入人体。因此，稀土的生物学效应及人体健康效应越来越引起人们的关注和重视。
三价稀土金属离子对MMP-16抑制作用的规律，IC50结果见表4和图5。从稀土金属的盐酸盐对MMP-16的IC50可见，在轻稀土中，各稀土盐对MMP-16的IC50的大小次序为LaCl3＜CeCl3＜PrCl3；中稀土中SmCl3＜EuCl3＜TbCl3；重稀土中HoCl3＜ErCl3＜TmCl3。由此可见，稀土金属离子对MMP-16的抑制作用呈现出一定的规律性，即分别在轻、中、重稀土金属组中，对MMP-16的抑制活性随着原子序数的增加而减小。
表4稀土金属盐对MMP-16的抑制作用
5复盐及配合物对MMP-16的抑制作用
发明人考察了金属配合物对MMP-16的抑制活性，进一步验证了三价金属离子对MMP-16的抑制活性的特异性。IC50结果见表5，三价铁形成配合物或复盐后，对MMP-16仍具有较好的抑制活性，如K3[Fe(CN)6]对MMP-16的IC50仅为0.10μmol/L，NH4Fe(SO4)2的IC50为16.96。说明三价金属离子形成配合物和复盐后不影响三价金属离子对MMP-16的抑制作用。
表5几种复盐及配合物对MMP-16的抑制作用
实施例1：
硫酸铝铵对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定酶浓度下，将硫酸铝铵按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟，反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定.荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得硫酸铝铵对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为3.14μmol/L。
实施例2：
硫酸铝钾对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将硫酸铝钾按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟，反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定，荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得硫酸铝钾对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为2.99μmol/L。
实施例3：
硫酸铝对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将硫酸铝按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟。反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应.抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定，荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测，激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得硫酸铝对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为1.56μmol/L。
实施例4：
三氯化铝对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将三氯化铝按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟，反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定。荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得三氯化铝对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为10.0μmol/L。
实施例5：
硝酸铝对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35，在一定浓度的酶浓度下，将硝酸铝按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟.反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定，荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm.所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得硝酸铝对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为4.0μmol/L。
实施例6：
三氯化铁对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35，在一定浓度的酶浓度下，将三氯化铁按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟.反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定，荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm.所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得三氯化铁对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为4.0μmol/L。
实施例7：
三氯化铬对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将三氯化铬按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟。反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定.荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm.所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得三氯化铬对MMP-16有很好的抑制作用，其IC50为4.0μmol/L。
实施例8：
稀土盐对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/LZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将各种稀土盐按不同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟，反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定。荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得稀土盐对MMP-16有很好的抑制作用，三氯化镧、三氯化铈、三氯化镨、三氯化钐、三氯化铕、三氯化铽、三氯化钬、三氯化铒、三氯化铥的IC50分别为3.51μmol/L、4.18μmol/L、9.14μmol/L、4.94μmol/L、5.42μmol/L、14.90μmol/L、6.07μmol/L、9.30μmol/L、9.68μmol/L。
实施例9：
复盐及配合物对MMP-16的抑制作用：反应是在50mmol/L HEPES缓冲体系(pH 6.8)中进行，其中含有200mmol/L NaCl，10mmol/LCaCl2，20μmol/L ZnCl2，10mmol/L MgCl2和0.01％Brij-35。在一定浓度的酶浓度下，将三铁的配合物(铁氰化钾)和其复盐(硫酸铁铵)同浓度添加到反应混合物中，在37℃放置30分钟，反应通过加入1μL，200μg/ml DQ-gelatin底物起始反应。抑制效率通过比较有无抑制剂存在下的酶活性决定。荧光采用FLX800荧光酶标仪(Bio-Tek)检测。激发波长在495nm，发射波长在515nm。所有的实验均在96孔板中进行，每次的测量值减去背景荧光吸收矫正。测得稀土盐对MMP-16有很好的抑制作用，铁氰化钾和硫酸铁铵的IC50分别为0.10μmol/L、16.96μmol/L。
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