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CN101537006B - 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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CN101537006B CN200910127196XA CN200910127196A CN101537006B CN 101537006 B CN101537006 B CN 101537006B CN 200910127196X A CN200910127196X A CN 200910127196XA CN 200910127196 A CN200910127196 A CN 200910127196A CN 101537006 B CN101537006 B CN 101537006B
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Abstract

本发明属于药物学领域，具体涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮为母核的具有下述结构式I所示的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是抗肝癌药物中的用途。

Description

哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于药物学领域，具体涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮为母核的哒嗪酮类化合物的用途，上述化合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是对肝癌的抑制活性。
背景技术
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、除草剂，其它还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、COX-2、P38MAP激酶的抑制剂等。也有部分哒嗪酮类化合物显示了一定的抗肿瘤活性。作为GSK-3β抑制剂，专利文献US2007/0072866A1报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为
Figure G200910127196XD00011
可治疗代谢疾病或神经退化疾病及相关疾病。专利文献CN200380105057限定其中A为C(O)NHR和NHC(O)R；US2007/0072866A1中为杂环取代。
专利文献WO03/059891及WO2005/007632公开了用于治疗因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症。其所述的哒嗪酮类化合物的范围几乎将所有取代基覆盖，但实际上其R4主要为芳基取代，R1为主要为卤素，R2为各类较多类型取代，R3仅为H取代。
与本申请最为相关的文献为抗肿瘤活性专利文献，为Aventis公司申请的一种哒嗪酮衍生物为CDK2抑制剂，其专利文献号为WO2004/046130，WO2005085231，WO2005/111019和US2007/0173503。其结构为
Figure G200910127196XD00021
其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氮杂环，R2为H，R3为芳环及杂环。
另外，专利文献WO2006/124874中RAF激酶抑制剂可用于抗肿瘤及欧洲专利文献0655223中抗肿瘤抑制剂也提到哒嗪酮类化合物，但与本申请的所覆盖的化合物截然不同。
此外其他文献中还描述另外很多哒嗪酮衍生物，它们与本申请化合物的不同之处在于取代模式、部分和/或6-位芳环的选择，或者化合物应用范围的不同。
众所周知，肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病，是第八大常见的女性肿瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者将有80％在发展中国家中产生，仅我国就占了总数的55％。而在发展中国家，59％的肝癌可归咎于HBV，33％的肝癌可归咎于HCV。尤其近年来，由于亚太国家乙肝病毒感染肆虐，肝癌发病率不断上升，对治疗肝癌药物有巨大的市场需求。
发明内容
本发明的一个目的是公开下述结构通式I所示的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
其中，
R1为H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
R2、R3、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
其中Ra和Rb各自独立地为H、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、-OH、-NO2、芳基、-NH2和-CN。
优选地，上述的哒嗪酮类化合物如结构通式II所示：
Figure G200910127196XD00032
其中，
R1为H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
R2和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
其中Ra和Rb各自独立地为H、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、-OH、-NO2、芳基、-NH2和-CN。
更优选地，结构通式II所示的哒嗪酮类化合物中，
R1为H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
R2和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C2-C6的链烯基、取代或未取代的C2-C6的炔基、取代或未取代的C3-C6的环烷基、C3-C6的多环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S的芳杂基、取代或未取代的含有1～3个选自N、O和S的杂环基、-ORa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，
其中Ra和Rb各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6的烷基、取代或未取代的C3-C6的环烷基或者取代或未取代的苯基；
所述取代基选自卤素、-OH、-NO2、苯基、-NH2和-CN。
进一步优选地，所述化合物具体为：
Figure G200910127196XD00051
Figure G200910127196XD00061
Figure G200910127196XD00071
上述哒嗪酮类化合物显示了很高的抗肿瘤，特别是抗肝癌活性，如化合物YHHU-45和YHHU-258有明显的动物体内抗肝癌疗效；并且，该哒嗪酮类化合物对血管内皮细胞增殖有明显的抑制活性，说明该类化合物通过抑制肿瘤血管生成是其抗肿瘤机制之一；这一作用机制使上述哒嗪酮类化合物有可能治疗多种类型的肿瘤。
上述哒嗪酮类化合物可以通过不同的间三氟甲基苯甲醛与丙烯酸甲酯的Setter反应得到1，4-二羰基化合物，然后直接向反应液中加入肼类化合物“一锅煮”反应成环，再用CuCl2·2H2O脱氢生成哒嗪酮类化合物。或者通过不同的间三氟甲基苯乙酮的烷基化，得到重要中间体9，再经过三步反应得到哒嗪酮类化合物。或者通过偶联反应得到不同取代的苯环修饰化合物，进而得到所要的哒嗪酮类化合物。
上述的哒嗪酮类化合物的制备方法具体为：
方法1
Figure G200910127196XD00091
方法2
Figure G200910127196XD00092
方法3
上述各制备方法中，R1为H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，R2、R3、R4和R5各自独立的为H、卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-SO2NRaRb、-C(S)NRaRb、-NHC(S)Ra、-O-SO2Ra、-SO2-ORa、-C(O)Ra、-C(NH)NH2或-N(Ra)RbNRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基或者取代或未取代的芳基；所述取代基选自卤素、-OH、-NO2、芳基、-NH2和-CN。
本发明的又一目的是公开包含上述哒嗪酮类化合物的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。
附图说明
图1为YHHU-45对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。
图2为YHHU-258对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：6-间三氟甲基苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮3a的制备
Figure G200910127196XD00111
35℃下，将NaCN(98mg，2mmol)溶于15ml干燥的DMF中，N2保护，滴入间三氟甲基苯甲醛1a(3.48g，20mmol)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(1.72g，20mmol)，反应4小时后，直接加入水合肼(2.94g，50mmol)，升高温度至60℃，反应8小时。
停止反应，温度降至室温，加入水30ml，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，得粗产物为淡黄色固液混合物3a。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(1H，s)，8.17(1H，d)，7.83(1H，d)，7.62(1H，t)，3.72(3H，s)，3.34(2H，dd)，2.80(2H，dd)。
实施例2：6-间三氟甲基苯基-哒嗪-3(2H)-酮4a的制备
Figure G200910127196XD00112
将实施例1所得固液混合的粗产物3a溶于100ml乙腈中，加入CuCl2·2H2O(5.38g，40mmol)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯200ml，饱和NaHCO3溶液洗涤(30ml)，再用饱和食盐水洗涤(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶短柱粗滤，得固体产物4a(3.07g，三步总产率63.3％)。
实施例3：6-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮3b的制备
Figure G200910127196XD00121
35℃下，将NaCN(24.5mg，0.5mmol)溶于5ml干燥的DMF中，N2保护，滴入4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛1b(1.04g，5mmol)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(0.52g，6mmol)，反应4小时后，直接加入水合肼(0.72g，12.5mmol)，升高温度至60℃，反应8小时。
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(3∶4)做流动相，得白色蓬松固体产物3b(0.85g，产率61.2％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.63(1H，bs)，8.05(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，3.00(2H，t，J＝8.1Hz)，2.65(2H，t，J＝8.4Hz)。
实施例4：6-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮4b的制备
Figure G200910127196XD00122
将3b(279mg，1.01mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入CuCl2·2H2O(272mg，2.02mmol)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯100ml，饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶1)做流动相，得固体产物4b(166mg，产率60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ13.37(1H，bs)，8.26(1H，s)，8.17(2H，m)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝9.9Hz)。
实施例5：6-(3，5-二三氟甲基)苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮3c的制备
Figure G200910127196XD00131
35℃下，将NaCN(101.2mg，2.06mmol)溶于12ml干燥的DMF中，N2保护，滴入3，5-二三氟甲基-苯甲醛1c(5.0g，20.6mmol)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(1.78g，20.6mmol)，反应4小时后，直接加入水合肼(2.16g，37.5mmol)，升高温度至60℃，反应8小时。
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)做流动相，得白色蓬松固体产物3c(5.75g，产率90.0％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.77(1H，s)，8.18(2H，s)，7.90(1H，s)，3.06(2H，t，J＝8.2Hz)，2.67(2H，t，J＝8.2Hz)。
实施例6：6-(3，5-二三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮4c的制备
Figure G200910127196XD00132
将3c(1g，3.22mmol)用适量乙腈溶解后，搅拌下加入二水合氯化铜，加热回流，10h后，TLC示反应完全，停止反应，用乙酸乙酯倾泻法提取(3×30ml)，合并有机层，用水及饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标产物4c(894.1mg，产率90.0％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28(2H，s)，7.94(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.9Hz)，7.18(1H，d，J＝9.9Hz)。
实施例7：6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮3d的制备
Figure G200910127196XD00141
35℃下，将NaCN(24.5mg，0.5mmol)溶于5ml干燥的DMF中，N2保护，滴入4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛1d(1.03g，5mmol)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(0.52g，6mmol)，反应4小时后，直接加入水合肼(0.72g，12.5mmol)，升高温度至60℃，反应8小时。
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)做流动相，得灰白色蓬松固体产物3d(0.73g，产率56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.69(1H，bs)，7.98(1H，dd，J＝4.7，2.2Hz)，7.91(1H，m)，7.25(2H，t，J＝9.3Hz)，3.00(2H，t，J＝8.3Hz)，2.65(2H，t，J＝8.3Hz)。
实施例8：6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮4d的制备
Figure G200910127196XD00151
将3d(263mg，1.01mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入CuCl2·2H2O(272mg，2.02mmol)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯100ml，饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3)做流动相，得固体产物4d(130mg，产率50％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.50(1H，bs)，8.17(3H，m)，7.63(1H，t，J＝9.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.6，1.1Hz)。
实施例9：6-(6-氟-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮7a的制备
称取100mg 3，6-二氯哒嗪(0.67mmol)及1.2eq 5a、1.5eq K2CO3、3mol％PdCl2(PPh3)2于10ml微波反应管中，加入1.5ml CH3CN和1.0mlH2O，抽换N2后，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，直接用冰醋酸转出于10ml微波反应管中，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶4)，得到目标物7a(109mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.30(1H，bs)，7.90(3H，m)，7.51(1H，t，J＝9.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝5.6，1.1Hz)。
实施例10：6-间三氟甲基苯基-哒嗪-5-甲基-3(2H)-酮12a的制备
将9a(202mg，1mmol)与2eq(48mg)的NaH置于干燥好的仪器中，抽换N2后，加入干燥THF，回流20min后，加入溴乙酸乙酯(1.2eq，200mg)，反应完全后，直接加水破坏后，乙酸乙酯提取，有机层浓缩干燥后，用叔丁醇转出至10ml微波反应管，加入85％水合肼(1.2eq)，微波(MW)(条件：250W，180℃，20min)，反应完全后，直接蒸干后，用乙腈转出，加入二水合氯化铜(1.5eq)，回流反应完全后，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯提取。有机层干燥浓缩过硅胶柱，流动相先用乙酸乙酯-石油醚(1∶2)，再用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物12a(101.7mg，总产率40％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.60(1H，bs)，7.71(2H，m)，7.61(2H，m)，6.89(1H，s)，2.21(3H，s)。
实施例11：6-间三氟甲基苯基-哒嗪-5-苯基-3(2H)-酮12b的制备
Figure G200910127196XD00171
称取Pd2(dba)3(13.7mg，1.5mol％)，Xantphos(17.4mg，3.0mol％)，叔丁醇钠(125.1mg，1.3eq)置于干燥的两口瓶中，抽换N2后，加入8b(188mg，1mmol)和1.1eq溴苯，再加入15ml干燥重蒸的甲苯(toluene)，回流，反应完全后，加水，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，于干燥好的仪器中加入2eq(48mg)的NaH，抽换N2后，加入干燥THF，回流20min后，加入溴乙酸乙酯(1.2eq，200mg)，反应完全后，直接加水破坏后，乙酸乙酯提取，有机层浓缩干燥后，用叔丁醇转出至10ml微波反应管，加入85％水合肼(1.2eq)，MW(250W，180℃，20min)，反应完全后，直接蒸干后，用乙腈转出，加入二水合氯化铜(1.5eq)，回流反应完全后，将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯提取。有机层干燥浓缩过硅胶柱，流动相为先乙酸乙酯-石油醚(1∶1)，得到目标物12b(113.7mg，总产率36％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.60(1H，bs)，8.28(1H，s)，8.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(5H，m)，6.50(1H，s)。
实施例12：体外抗肿瘤活性
方法：化合物体外抗肿瘤活性采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)方法。肿瘤细胞用RPMI 1640或DMEM培养基(Gibco)培养，内含10％胎牛血清，培养条件为37℃，5％CO2。根据肿瘤细胞类型，分别接种0.4-1.0×104细胞/孔于96孔板，24小时后，加入10倍稀释的目标化合物；化合物至少含5个浓度。化合物处理72小时后，弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。然后用磺酰罗丹明B(SulforhodamineB，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在515nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。结果见表1和表2。
表1YHHU-45、YHHU-258对多种体外培养的肿瘤细胞增殖的影响
Figure G200910127196XD00181
表2部分化合物的合成方法及对体外培养的人肝癌细胞BEL-7402增殖的影响
Figure G200910127196XD00191
Figure G200910127196XD00201
Figure G200910127196XD00211
Figure G200910127196XD00221
Figure G200910127196XD00231
Figure G200910127196XD00241
上述实验结果证明：芳环的间位-CF3取代的上述化合物均有明显活性。
实施例13：体内抗肿瘤作用
实验方法：BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。YHHU-45、YHHU-258及对照药物索拉非尼(sorafenib)均用含0.1％Tween-80的0.5％CMC配成所需浓度。裸小鼠皮下接种人肝癌Bel-7402细胞，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见图注。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2(其中a、b分别表示长、宽)。结果见图1和图2。
图1为YHHU-45对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。裸小鼠皮下接种Bel-7402细胞，待肿瘤长到160mm3左右开始给药(100mg/kg)，连续灌胃16天，并测量肿瘤大小。空白对照n＝12；YHHU-45：n＝5。相对肿瘤体积(RTV)：最后1天肿瘤体积/开始给药时的肿瘤体积。
图2为YHHU-258对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。裸小鼠皮下接种Bel-7402细胞，待肿瘤长到210mm3左右开始给药(100mg/kg)，连续灌胃9天后停药，但持续观察19天，并测量肿瘤大小。空白对照n＝10；YHHU-258：n＝5。相对肿瘤体积(RTV)：最后1天肿瘤体积/开始给药时的肿瘤体积。
可以看出：YHHU-45、YHHU-258均显著抑制肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的生长；YHHU-258给药5天后，引起所有肿瘤消退，且未见复发。

Claims (5)

1.结构通式II所示的哒嗪酮类化合物在制备抗肝癌药物中的用途：
其中，
R1为H、卤素、-CN、-NO2、-NH2、-C(O)ORa、-NHC(O)Ra、-SO2NRaRb、-O-SO2Ra，
R2为H、卤素、-CN、-OH、-NO2、取代或未取代的C1-C6的烷基、-ORa、-C(O)ORa、-NRaRb、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-SRa、-C(O)Ra，
R5为H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、取代或未取代的苯基，
其中，Ra和Rb各自独立地为H、C1-C6的烷基、或者取代或未取代的苯基；
所述取代基选自卤素、苯基、-NH2和-CN。
2.下列哒嗪酮类化合物在制备抗肝癌药物中的用途，
Figure FSB00000752168300012
Figure FSB00000752168300021
Figure FSB00000752168300031
Figure FSB00000752168300041
3.如权利要求2所述的用途，其特征是，如下结构的哒嗪酮类化合物为血管内皮细胞增殖抑制剂，抑制肿瘤血管生成，
Figure FSB00000752168300042
4.如下结构的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其中，所述肿瘤为卵巢癌、肾癌、结肠癌、肺癌或乳腺癌，
Figure FSB00000752168300051
5.一种具有抗肝癌活性的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-3任意一项中涉及的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。
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