CN101536989B - 盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病药物盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片及其制备方法。本发明通过采用骨架型材料、产气剂、润滑剂、粘合剂等处方并用独特的制备工艺，制成能够克服现有技术中盐酸二甲双胍缓控释片剂存在的生物利用度低的问题，提供一种生物利用度高的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片制剂。

Description

盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病药物盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片及其制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍是一种双胍类口服降糖药，用于II型糖尿病的治疗。目前，普通二甲双胍制剂服用量过大，用药频繁，大约有30％的患者服用后有比较明显的副反应，包括胃部不适、恶心、厌食、腹泻等消化道反应。

现在盐酸二甲双胍缓释制剂的研究已引起了广泛关注。目前已有口服控释或缓释制剂的相关报道。普通盐酸二甲双胍缓释制剂在胃内释放起始量过大(2小时累积释放百分率＞40％，即突释效应)，造成了对胃黏膜的刺激，进而可能引发一系列消化道反应；同时由于二甲双胍药物的主要吸收部位在小肠上端，结肠处的吸收能力很弱，而普通口服控释或缓释制剂主要在结肠释药，在其吸收部位的滞留时间仅有2～3h，因此生物利用度低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中盐酸二甲双胍缓控释片剂存在的由于盐酸二甲双胍极易溶于水而造成的突释现象及生物利用度低的问题，提供一种缓慢持久释放药物的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片制剂。

本发明的另一个目的是提供上述盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片的制备方法。

胃内漂浮缓释制剂是指可漂浮于胃液中并在较长时间内以恒定的速率释放药物的一种给药体系。

本发明所述之盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，由以下各组分按下列重量比组成：

盐酸二甲双胍：  55％～65％；

骨架型材料：    25％～35％；

产气剂：        4％～8％；

润滑剂：        0.5％～2％；

粘合剂：        0.5％～4％。

本发明中的骨架型材料是羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、十八醇、十六醇和硬脂酸中的两种或两种以上。优选骨架型材料为羟丙甲纤维素和十八醇，羟丙甲纤维素和十八醇的重量比为0.5～5∶1，较为优选的比例为0.75～2∶1。产气剂是碱式碳酸镁或碳酸氢钠中的一种，优选碳酸氢钠。润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或一种以上。粘合剂可以为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素的水或醇溶液。

本发明所述之盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1)主药及辅料均过80目筛备用。

2)将十八醇(或十六醇、硬脂酸)融熔，加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；

3)将2)与其余骨架型材料、产气剂混匀，加入粘合剂制软材，18目制粒；

4)40℃干燥2～4小时，整粒；

5)加入润滑剂，混匀后压制成片。

本发明的关键在于将融熔的十八醇(或十六醇、硬脂酸)与二甲双胍混合均匀；一方面可使药物小颗粒表面包裹一层疏水性的十八醇，增强缓释效果，解决了由于主药极易溶于水而带来的突释问题；另一方面，由于压片过程中十八醇形成的“固体桥”现象，可改善由于二甲双胍主药量大，可压性不好而引起裂片等现象的发生。

本发明的关键还在于内加产气剂，制成胃内漂浮片。产气剂在胃中遇胃酸即产生二氧化碳，同时由于亲水性骨架材料的迅速水化，使得片剂迅速起漂，从而延长了片剂在胃中的滞留时间；由于盐酸二甲双胍的主要吸收部位是小肠上部，因此，制成胃内漂浮缓释片有其必要性。

采用本发明技术制备的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片制剂，于释放介质中迅速起漂，12小时长效缓慢释放药物，避免了局部药物浓度过大对胃肠道的刺激；同时胃内漂浮时间长，能使药物在达到吸收部位前从缓释片中完全释放出来，从而达到提高药物的生物利用度和血药浓度的目的。盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片可以有效控制药物的释放速率，避免局部药物浓度过高而引起胃部不适，同时能显著提高药物的生物利用度。

具体实施方式

实施例1：

处方：盐酸二甲双胍                 500g；

      乙基纤维素                   124g；

      羧甲基纤维素钠               40g

      硬脂酸                       80g；

      碱式碳酸镁                   48g；

      微粉硅胶                     4g；

      硬脂酸镁                     4g；

      HPMC(50cps)20％乙醇溶液      适量

      共制成                       1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将硬脂酸加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与乙基纤维素、羧甲基纤维素钠及碱式碳酸镁混匀，加入HPMC(50cps)20％乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例2：

处方：盐酸二甲双胍                500g；

      羟丙基甲基纤维素            184g；

      十六醇                      60g；

      碳酸氢钠                    48g；

      滑石粉                      8g；

      10％PVP(K30)乙醇溶液        适量

      共制成                      1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将十六醇加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入滑石粉，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例3：

处方：盐酸二甲双胍            500g；

      羟丙基甲基纤维素        100g；

      十八醇                  144g；

    碳酸氢钠                    48g；

    硬脂酸镁                    8g；

    10％PVP(K30)乙醇溶液        适量

    共制成                      1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将十八醇加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例4：

处方：盐酸二甲双胍              500g；

      羟丙基甲基纤维素          164g；

      十八醇                    100g；

      碳酸氢钠                  48g；

      硬脂酸镁                  8g；

      10％PVP(K30)乙醇溶液      适量

      共制成                    1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将十八醇加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例5：

处方：盐酸二甲双胍              500g；

      羟丙基甲基纤维素          220g；

      十八醇                    55g；

      碳酸氢钠                  48g；

      硬脂酸镁                  8g；

      10％PVP(K30)乙醇溶液      适量

      共制成                    1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将十八醇加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例6：

将本发明中实施例3、例4、例5与专利200310112200.8实施例1分别进行12小时体外释放度试验，并将试验结果进行比对。

试验方法：照释放度测定(中国药典2005年版二部第一法浆法)，900ml人工胃液作为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，于1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，取样5ml，滤过(及时补充等体积等温度的释放介质)，稀释。

各处方的体外漂浮状况考察见表一。各个时间点的累积释放百分率见表二。

              表一、比较四个处方的体外漂浮状况

注：F为无法起漂，即完全沉于液面之中。

              表二、比较四个处方各时间点的平均累积释放百分率

通过对比，可见本发明的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片于释放介质中起漂快，起漂持续时间长，且释放缓慢持久，较好地解决了由于主药极易溶于水而带来的突释问题。

另外，因为本发明胃内漂浮缓释片的制备成功，使之药物释放在胃部，吸收在小肠上端，因而能够提高生物利用度。

实施例7：

处方：盐酸二甲双胍               750g；

      羟丙基甲基纤维素           216g；

      十八醇                     150g；

      碳酸氢钠                   72g；

      硬脂酸镁                   10g；

      10％PVP(K30)乙醇溶液       适量

      共制成                     1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将十八醇加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

实施例8：

处方：盐酸二甲双胍              1000g；

      羟丙基甲基纤维素          248g；

      硬脂酸                    240g；

      碳酸氢钠                  96g；

      硬脂酸镁                  16g；

      10％PVP(K30)乙醇溶液      适量

      共制成                    1000片

制备方法：主药及辅料均过80目筛备用。首先将硬脂酸加热融熔，再加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，粉碎，过80目筛；与羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠混匀，加入10％PVP(K30)乙醇溶液制软材，18目制粒；40℃干燥2~4小时，16目筛整粒；加入硬脂酸镁，混匀，用胶囊形冲压制成片。

Claims (5)

1.一种盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，其特征在于由下列组分按下列重量比制成：盐酸二甲双胍：55％～65％；骨架型材料：25％～35％；产气剂：4％～8％；润滑剂：0.5％～2％；粘合剂：0.5％～4％；所述骨架型材料为羟丙甲纤维素和十八醇，羟丙甲纤维素和十八醇的重量比为0.75～2∶1；该盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片的制备方法包括以下步骤：

1)主药及辅料均过80目筛备用；

2)将十八醇融熔，加入盐酸二甲双胍，搅拌均匀，放冷，粉碎，过80目筛；

3)将2)与其余骨架型材料、产气剂混匀，加入粘合剂制软材，18目制粒；

4)40℃干燥2～4小时，整粒；

5)加入润滑剂，混匀后压制成片。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，其特征在于产气剂是碱式碳酸镁或碳酸氢钠中的一种。

3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，其特征在于产气剂为碳酸氢钠。

4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。

5.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，其特征在于粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素的水或醇溶液。