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CN101511860A - 用作iap抑制剂的smac肽模拟物 - Google Patents

用作iap抑制剂的smac肽模拟物 Download PDF

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CN101511860A
CN101511860A CNA2007800329568A CN200780032956A CN101511860A CN 101511860 A CN101511860 A CN 101511860A CN A2007800329568 A CNA2007800329568 A CN A2007800329568A CN 200780032956 A CN200780032956 A CN 200780032956A CN 101511860 A CN101511860 A CN 101511860A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐以及该化合物在治疗哺乳动物增殖性疾病例如癌症中的用途。

Description

用作IAP抑制剂的SMAC肽模拟物
本发明通常涉及抑制Smac蛋白与凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的新化合物。更特别的是，本发明包括新化合物、新组合物、应用它们的方法以及制备它们的方法，其中该化合物通常在药理学上用作治疗剂，其作用机制依赖于对Smac/IAP相互作用的抑制，并且更特别的是用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
背景
程序性细胞死亡在调节细胞数量和从正常组织中清除应激或受损细胞方面起关键作用。实际上，大部分细胞类型中所固有的凋亡信号传导网络机制提供了抗人类癌症发展和恶化的主要屏障。由于通常所用的放射治疗和化学治疗依赖于活化凋亡途径以杀死癌细胞，所以能逃避程序性细胞死亡的肿瘤细胞通常对治疗有抵抗力。
凋亡信号传导网络分为由死亡受体-配体相互作用介导的内在网络或由细胞应激和线粒体透化作用介导的外在网络。两条途径最终均集中在单独的胱天蛋白酶上。一旦被活化，胱天蛋白酶裂解许多细胞死亡相关底物，实现对细胞的破坏。
肿瘤细胞具有许多避免凋亡的策略。一种最近报道的分子机制涉及IAP家族成员的过表达。IAP通过直接与胱天蛋白酶相互作用并且中和胱天蛋白酶而抑制凋亡。原型IAP(XIAP和cIAP)具有三个功能域，称为BIR1、2和3结构域。BIR3结构域直接与胱天蛋白酶9相互作用并且抑制其结合和裂解其天然底物(胱天蛋白酶原3)的能力。
已报道促凋亡线粒体蛋白Smac(也称为DIABLO)能通过与BIR3表面上的肽结合袋(Smac结合位点)结合而中和XIAP和/或cIAP，从而阻止XIAP和/或cIAP与胱天蛋白酶9之间的相互作用。本发明涉及与Smac结合袋结合从而促进快速分裂的细胞发生凋亡的治疗性分子。此类治疗分子用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
发明概述
本发明涉及新的式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A200780032956D00081
其中
R1是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R3是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或het环可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
R4是C0-10烷基、C0-10链烯基、C0-10炔基、C3-C10环烷基，其中C0-10烷基或环烷基是未取代的或取代的；
A是het，其可以是取代的或未取代的；
D是C1-C7亚烷基或C2-C9亚烯基、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)-C1-C10烷基、O-C1-C10烷基、S(O)r-C1-C10烷基、C(O)C0-C10芳基烷基、OC0-C10芳基烷基或S(O)rC0-C10芳基烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；
r是0、1或2；
A1是取代的或未取代的芳基或者未取代的或取代的het，其中芳基和het上的取代基是卤素、烷基、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5；
每个Q独立地是H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6het、het、O-(CH2)1-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；
n是0、1、2或3、4、5、6或7；
het是包含1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-至7-元单环杂环，或者包含一个5-至7-元单环杂环的8-至12-元稠环系，所述的5-至7-元单环杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子，其中het是未取代的或取代的；
R11和R12独立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)1-6-het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或C(S)-(CH2)1-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12，m＝1或2、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或者R11和R12是使分子易于跨细胞膜转运的取代基，或者
R11和R12与氮原子一起形成het，
其中
R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；
R11和R12的取代的环烷基取代基被一个或多个选自下列的取代基取代：C2-C10烯、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12，并且
R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C(O)-C1-C4烷基和C(O)-O-C1-C4-烷基；
R5、R6和R7独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基、C(O)R5、S(o)R5、C(o)oR5、C(O)NR5R6，并且
R1、R2、R3、R4、Q以及A和A1基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷基硫代、磺氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，
其中
R8和R14可以是相同的或不同的并且独立地是H或低级烷基，或者
R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子并且可以任选包含一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂环原子的3-至8-元杂环，其中杂环可以是未取代的或被以下基团取代：低级烷基、卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷基硫代；并且
R9、R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上文定义的式(I)化合物或其可药用盐以及药用载体。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有增殖性疾病、特别是那些取决于smac蛋白与IAP结合的疾病、例如癌症的哺乳动物、特别是人类的方法，该方法包括给需要治疗的所述哺乳动物施用抗增殖有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明还涉及制备用于治疗所述疾病的式(I)化合物的方法。
发明详述
本文所用的术语“芳基”被定义为具有6-14个环碳原子并且无环杂原子的芳族基团。芳基可以是单环或稠合的二环或三环。其可以是未取代的或者被一个或多个、优选一个或两个取代基取代，其中取代基如本文描述。本文定义的芳基可以是完全芳族的，无论是单环的还是二环的。但是，如果其包含多于一个本文定义的环，那么术语芳基包括其中至少一个环是完全芳族的，而其它的环可以是部分不饱和的或饱和的或完全芳族的基团。优选的“芳基”是苯基、萘基或2，3-二氢化茚基。最优选的芳基是苯基。
本文所用的“Het”指的是包含至少一个S、O或N环杂原子的杂芳基和杂环化合物。更特别的是，“het”是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，或者包含至少一个5-至7-元杂环的8-至12-元稠环系，所述的5-至7-元杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子。本文所用的het的实例包括未取代的和取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-氧杂硫杂环庚烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并吲哚基、苯并噻吩基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、吗啉基、苯并噁唑基、吡咯并喹啉基等。杂芳基在het定义的范围内。杂芳基的实例为吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基和苯并噻唑基。最优选的het是吡啶基、嘧啶基和噻唑基。het可以是未取代的或如本文描述的被取代。优选其是未取代的或者如果是取代的，其在碳原子上被以下基团取代：卤素(特别是氟或氯)、羟基、C1-C4烷基(例如甲基和乙基)、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷基硫代、磺氨基、磺酰胺、磺酸酯、硫烷基、SCN或硝基，或者在氮原子上被以下基团取代：C1-C4烷基(特别是甲基或乙基)、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基，例如甲酯基或乙酯基。
当两个取代基与共同键合的氮一起是het时，应当理解的是产生的杂环是含氮环，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯(azole)、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯(pyrrole)、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑等，其中该het可以是未取代的或如上文定义的被取代。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟和氯。
除非另外说明，否则“烷基”，以上烷基或组合，包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链的戊基、正己基和支链的己基等。
“环烷基”指的是具有3-10个环碳原子的C3-C10环烷基并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基、环壬基等。环烷基可以是单环或稠合的二环。优选是单环。另外，优选的环烷基是环戊基或环己基。最优选的环烷基是环己基。环烷基可以是完全饱和的或部分不饱和的，优选其是完全饱和的。如本文定义的，其不包括芳基。环烷基可以是未取代的或被任何以下定义的取代基取代，优选卤素、羟基或C1-C6烷基，例如甲基。
使分子易于跨细胞膜转运的取代基对于药物化学领域的技术人员来说是已知的[参见例如Gangewar S.等人，Drug Discov Today，第2卷，第148-155页(1997)；以及Bundgaard H.和Moss J.，Pharma Res，第7卷，第885页(1990)]。通常，此类取代基是亲脂性取代基。此类亲脂性取代基包括C6-C30烷基(其是饱和的、单不饱和的、多不饱和的)，包括亚甲基中断的多烯、苯基、被一个或两个C1-C8烷基取代的苯基、C5-C9环烷基、被一个或两个C1-C8烷基取代的C5-C9环烷基、-X1-苯基、在苯环中被一个或两个C1-C8烷基取代的-X1-苯基、X1-C5-C9环烷基或被一个或两个C1-C8烷基取代的X1-C5-C9环烷基；其中X1是C1-C24烷基，其是饱和的、单不饱和的或多不饱和的并且是直链或支链的。
未取代的旨在表示氢是唯一的取代基。
除了本文描述的，以上定义的任何芳基、het、烷基、链烯基、炔基或环烷基可以是未取代的或者独立地被至多四个、优选一个、两个或三个选自下列的取代基取代：卤素，例如Cl或Br；羟基；低级烷基，例如C1-C3烷基；可以被任何本文定义的取代基取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；低级烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基或萘基；取代的芳基，例如氟苯基或甲氧基苯基；芳基低级烷基，例如苄基；氨基，单或二-低级烷基，例如二甲基氨基；低级烷酰基氨基乙酰基氨基；氨基低级烷氧基，例如乙氧基胺；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；低级烷氧羰基，例如甲氧基羰基；正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；低级芳酰基，例如苯甲酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N二-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酸酯；脒基；胍；脲基；巯基；磺基；低级烷基硫代；磺氨基；磺酰胺；苯并磺酰胺；磺酸酯；硫烷基低级烷基，例如甲基硫烷基；磺氨基；芳基磺酰胺；卤素取代的或未取代的芳基磺酸酯，例如氯-苯基磺酸酯；低级烷基亚磺酰基；芳基亚磺酰基；芳基-低级烷基亚磺酰基；低级烷基芳基亚磺酰基；低级烷磺酰基；芳基磺酰基；芳基-低级烷基磺酰基；低级芳基烷基；低级烷基芳基磺酰基；卤素-低级烷基巯基；卤素-低级烷基磺酰基；例如三氟甲烷氧基磷酰基；脲和下式的取代的脲：(R9)NC(O)N(R10)，(R13)，其中R9、R10和R13如本文定义，例如脲或3-三氟-甲基-苯基脲；烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯，例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯；或-NR8R14，其中R8和R14可以是相同的或不同的并且独立地是H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；或R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子并且任选包含一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂环原子的3-至8-元杂环(例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中杂环可以被任何以上定义的取代基取代。
优选以上提及的烷基、环烷基和芳基独立地是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基并且特别是卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN或硝基。
本文定义的术语“低级烷基”，当单独或组合应用时，其指的是包含1-6个碳原子的烷基。烷基可以是支链的或直链的并且如上文定义。
术语“低级链烯基”指的是包含2-6个碳原子的链烯基。链烯基是包含至少一个碳-碳双键的烃基。如本文定义，其可以是未取代的或者被本文描述的取代基取代。碳-碳双键可以是在链烯基的任何两个碳原子之间。优选其包含1或2个碳-碳双键并且更优选一个碳-碳双键。链烯基可以是直链的或支链的。实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基等。优选的链烯基是乙烯基。
本文所用的术语“低级炔基”指的是包含2-6个碳原子的炔基。炔基是包含至少一个碳-碳三键的烃基。碳-碳三键可以是在炔基的任何两个碳原子之间。优选炔基包含1或2个碳-碳三键并且更优选一个碳-碳三键。炔基可以是直链的或支链的。实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。优选的炔基是乙炔基。
本文所用的术语“芳基烷基”指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的芳基。实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基等。优选的芳基烷基是苄基。类似的，氰基烷基指的是通过桥连的亚烷基与主链连接的氰基。
另一方面，术语“烷基芳基”指的是通过亚苯基与主链桥连的烷基。实例包括甲基苯基、乙基苯基等。
本文所用的术语“低级烷酰基”指的是其中一个碳原子被C＝O基团代替的低级烷基链。C＝O基团可以在取代基的一端存在或在基团中间存在。实例包括甲酰基、乙酰基、2-丙酰基、1-丙酰基等。
术语“烷氧基”指的是通过氧原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基等。
术语“低级硫代烷基”指的是通过硫原子与主链连接的本文定义的烷基。实例包括硫代甲基(或巯基甲基)、硫代乙基(巯基乙基)等。
术语“低级烷氧羰基”或其同义词指的是通过芳基(C(O))与主链连接的烷氧基羰基。实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
应当理解的是，术语C(O)指的是-C＝O基团，无论其是酮、醛还是酸或酸衍生物。类似的，S(O)指的是-S＝O基团。
本文所用的术语S(O)r指的是与硫原子键合的氧原子的数量。当r＝2时，S(O)r＝SO2；当r是1时，S(O)r是SO；并且当r＝0时，S(O)r是S。
本文所用的术语“Co”作为烷基、例如C0-10定义的部分指的是0个碳原子。因此，“C0-C10芳基烷基”指的是芳基直接与主链键合(Co)或者C1-C10亚烷基将主链与芳基桥连。
术语“(CH2)0-6”作为较大基团、例如(CH2)0-6C3-C7环烷基定义的部分指的是不存在基团(CH2)0或包含1-6个碳原子的基团(CH2)1-6。
术语“(CH2)0-6-(CH)0-1，(芳基)1-2”在R11和R12的定义中指的是以下基团之一：(CH2)1-6-芳基、芳基、-CH(芳基)2或(CH2)1-6(CH)(芳基)2。
本文所用的变量“n”指的是吡咯烷基(四氢吡咯基)环上的取代基数量。术语“n”定义为0-7并且其决定吡咯烷基(四氢-吡咯基)环上的Q取代基数量。Q仅可以在吡咯烷基环的2、3、4或5位存在，即在吡咯烷基环的碳原子上存在。除了碳数量为2可以允许一个取代外，每个其它的碳原子是饱和的并且每个可以具有两个取代基。当n是7时，每个碳原子与本文定义的Q键合。每个Q可以是相同的或不同的。但是，当n是6时，七个可能的取代基之一是H，并且其它五个是Q，其可以是相同的或不同的。另外，当n是5时，可能的取代基中的两个是H，并且其它五个独立地是本文定义的Q。当n是4时，七个可能的取代基中的三个是H，并且其余的独立地是本文定义的Q。当n是3时，七个可能的取代基中的四个是H，并且其它三个是本文定义的Q。当n是2时，七个可能的取代基中的两个是Q，并且其余的是H。当n是1时，七个可能的取代基中的仅一个是Q，并且其余的是H。最后，当n是0时，所有的七个取代基是H。
应当理解的是每个Q取代基可以是相同的或者它们可以是不同的。
当复数形式用于化合物、盐、药物制剂时，其也指单数的化合物、单数的药物制剂、盐等。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明化合物可以以盐形式、特别是酸加成盐或碱加成盐存在。当化合物以盐形式存在时，该盐形式包括在本发明范围内。尽管任何盐形式可以用于化学制备、例如纯化方法，但是只有可药用盐可以用于本发明的药物产品。
适合时，可药用盐包括可药用碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，例如碱和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐以及磺酸盐等。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐等。金属盐的实例是碱金属盐，例如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐等。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐等。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶等的盐。氨基酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸等的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐等。
鉴于游离形式的化合物与它们的盐(包括可用作例如化合物的纯化或鉴别中的中间体的那些盐)、互变异构体或互变异构体混合物及其盐形式之间的密切关系，所以，如果没有另外说明，在适当并且有利的情况下，上下文所提到的化合物、特别是式(I)-(VII)化合物应当被理解为也指的是这些化合物(特别是式(I)-(VII)化合物)的相应的互变异构体、这些化合物(特别是式(I)-(VII)化合物)的互变异构体混合物或任何这些化合物的盐。
任何不对称的碳原子都可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，在环上具有饱和键的原子上的取代基或在碳-碳双键上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此该化合物可以以异构体混合物或优选以纯异构体、优选以对映异构纯的非对映异构体或纯对映异构体存在。
在本发明的范围内包括本发明化合物的前药。通常，该前药将是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易地转化为从理论上衍生的化合物。选择和制备适合的前药的常规方法在例如Design of Prodrugs(前药的设计)，H.Bundgaard编，Elsevier(1985)中描述。
优选的R1基团是H和C1-C4烷基，特别是甲基。R1可以是未取代的或取代的并且最优选是未取代的。最优选的R1是H、甲基和乙基，并且特别是甲基或乙基并且最特别是甲基。
R2优选是H或C1-C4烷基，特别是甲基。R2可以是未取代的或取代的。其最优选是未取代的。优选R2是氢。
R3优选是H或C1-C4烷基，特别是氢、甲基或乙基并且最特别是甲基或乙基，并且最特别是甲基，其可以是未取代的或取代的。R3可以是未取代的或如本文定义的被取代。优选其是未取代的甲基。
R4优选是C5-C7环烷基，并且更优选是环戊基或环己基、异丙基(isoproyl)，并且最优选是环己基。其可以是取代的或未取代的。如果被取代，其优选被低级烷基、特别是甲基取代。但是，优选R4是未取代的。
吡咯烷基环可以具有至多6个独立的Q取代基。优选n是0-3，并且甚至更优选n是0、1或2，并且甚至更优选n是0或1，并且最优选n是0。如果存在Q，那么优选Q是低级烷基、烷氧基、烷基硫代、氨基、磺酰基氨基、酰基氨基。
A优选是5-或6-元het，并且更优选是5-或6-元杂芳基，特别是包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子并且包含1-4个环杂原子的5-或6-元杂芳基环。优选其包含1或2个环杂原子，并且更优选包含至少1个N环杂原子，并且其它环杂原子(如果存在)是氮、氧或硫，并且更优选(如果存在)是氮或硫，并且最优选(如果存在)是硫。优选A是吡啶基、嘧啶基和噻唑基。A可以是未取代的或取代的。优选A是未取代的或者被烷基、氨基或卤素取代。
D优选是O或C(O)、NR7或S(O)r，并且更优选是O或C(O)、CH3N、HN或S，并且甚至更优选是O或C(O)或CH3N、HN，并且最优选是O或C(O)。
A1优选是取代的芳基或者未取代的或取代的5-或6-元het，并且更优选是取代的芳基或者5-或6-元未取代的或取代的杂芳基。最优选A1是取代的芳基。最优选A1是取代的苯基。
优选的是，如果A是芳基，那么其被上述取代基之一单取代、二取代或三取代。在一个实施方案中，A1被卤素、特别是氟或氯并且最优选氟取代。
式(I)化合物的另一个实施方案是具有式(II)或其可药用盐：
Figure A200780032956D00181
其中
R1、R2、R3、Q、n、A、D和A1如上述；并且
M是H或在如上定义的环己基上的取代基。
优选M是H；卤素；羟基；低级烷基；低级链烯基；低级炔基；甲酰基；低级烷酰基；芳基；环烷基；芳基低级烷基；低级烷氧基；芳基低级烷基；氨基；氨基；单-或二取代的低级烷基氨基；氨基低级烷基；低级烷酰基；氨基低级烷氧基；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷酰基；芳酰基；低级芳基烷酰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-低级烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酸酯；-NR15R16，其中R15和R16可以是相同的或不同的并且独立地是H或低级烷基；或者R15和R16与N原子一起形成包含1-4个氮、氧或硫环原子的3-至8-元杂环。优选M是氢。优选的上述R1、R2、R3、n、Q、A、D、A1和Y也适用于该实施方案。
在另一个实施方案中，优选式(II)化合物或其可药用盐，其中
R1是H或C1-C4烷基，其可以是未取代的或取代的；
R2是H或C1-C4-烷基，其可以是未取代的或取代的；
R3是H或C1-C4烷基，其可以是未取代的或取代的；
R4是环己基、异丙基，其可以是未取代的或取代的；
A是5-或6-元包含氮、氧或硫的杂芳基，其可以是未取代的或取代的；
D是C(O)、O、S(O)r或NR7；
A1是芳基，其是取代的；并且
n如上定义。
上述多个变量的优选定义也适用于该实施方案。但是，优选R1是H或甲基。另外，优选R2是氢或甲基。优选R3是氢、乙基或甲基。
优选n是0，即吡咯烷环上的其余取代基都是氢。
优选A是包含至少一个氮环原子的5-或6-元杂芳基环。优选其包含1个氮环原子和4-5个碳环原子或者2个环杂原子和3-4个环碳原子，其中环原子之一是氮原子，并且其它环杂原子是氧、硫或氮原子。实例包括吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、嘧啶基、噻唑基、噁唑基和吡咯基，例如2-吡咯基。
在一个实施方案中，A1是取代的芳基，特别是取代的苯基，其中取代基如上文定义。
优选D是C(O)、O、S、NR7，并且最优选是C(O)或O。
式(I)化合物的另一个实施方案是具有式(IV)或其可药用盐：
Figure A200780032956D00191
其中
R1、R3，、Q、n、A1、D、M如上文定义；并且
Y是卤素、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5，其中R5和R6如上文定义。
在一个实施方案中，Y是卤素。优选Y在对位。优选的上述R1、R3、Q、n、A1和D也适用于该实施方案。最优选Y是氟。
另一个实施方案涉及式(V)化合物或其可药用盐：
Figure A200780032956D00192
其中
R2是H；
R4是未取代的环己基；并且
R1、R3、A、D和Y如上文定义。
上述多个R1、R3、A、D、Qn和Y也适用。在式(V)化合物中，在上述一个实施方案中，n是0。
在本发明优选的实施方案中，R3和R4具有式(VI)表示的立体化学，上述关于式(I)-(V)的多个取代基的定义也适用于式(VI)化合物。因此，本发明的另一个实施方案涉及式(VI)化合物或其可药用盐：
Figure A200780032956D00201
其中R1、R2、R3、R4、Q、n、A、D和A1如在上文任何实施方案中定义的。
在本发明的另一个实施方案中，式(VI)化合物具有式(VII)或其可药用盐：
Figure A200780032956D00202
其中R1、R2、R3、R4、A、D、Q、A1和n如上文定义。
应当理解的是，上述关于式(I)-(V)化合物优选的变量也适用于式(VI)和(VII)化合物。
本发明化合物通过本领域已知技术制备。例如式(I)化合物通过将羧酸或其酰化衍生物、例如式(VIII)的酰卤与式(IX)的胺在酰胺形成条件下反应而制备：
其中R1、R2、R3、R4、Q、n、D、A和A1如上文定义，或者R1、R2作为氨基保护基，其在反应完成后除去。
可选择的是，式(I)化合物可以通过将式(X)的羧酸或其酰化衍生物、例如酰卤等与式(XI)的吡咯烷在酰胺形成条件下反应而制备：
以上反应优选在有效条件下进行。例如，如果式(VIII)和(X)的反应物是酰卤，例如，那么它们分别与式(IX)或(XI)化合物反应以形成式(I)化合物。可选择的是，在偶联试剂、例如HOBt、HBTU等的存在下，在弱碱、例如二乙胺等的存在下，将式(VIII)和(X)的酸分别与式(IX)和(XI)化合物反应以产生式(I)化合物。
式(VIII)化合物或者是可商购获得的或者是通过本领域已知的方法制备的。
式(IX)化合物也在酰胺形成条件下，通过将式(XIV)化合物或其酰化衍生物与式(XI)化合物在酰胺形成条件下反应而制备：
Figure A200780032956D00212
其中
P1是酰胺保护基；并且
R4、Q、n、A、D和A1如本文定义。
例如如上文描述，在本领域已知的肽偶联试剂、例如HOBt、HBTU等的存在下，在弱碱、例如二乙胺等的存在下，将式(XIV)化合物与式(XI)化合物反应。可选择的是，如果式(XIV)化合物的乙酰化衍生物是酰卤，例如酰氯，那么其将与式(XV)的胺反应，无需偶联试剂，形成式(I)化合物。
式(XIV)化合物是保护的氨基酸并且或者是可商购获得的或者是从式(XV)制备的：
其中，在本领域普通技术人员已知的条件下，将氨基与氨基保护基反应。
式(XV)化合物或者是可商购获得的或者是在本领域已知的条件下制备的。
式(XI)化合物或者是可商购获得的或者可以根据以下所示的流程图制备。
Figure A200780032956D00222
其中
A、A1、Q和n如上文定义；
L1、L2和L3是离去基团；并且
Figure A200780032956D00231
是保护基和/或手性助剂。
式(X)化合物通过本领域已知的技术制备。例如将式(VIII)化合物或其酰化衍生物与式(XXI)化合物在酰胺形成条件下反应：
Figure A200780032956D00232
其中
R1、R2、R3、R4如本文定义，或者R1、R2作为氨基保护基，其在反应完成后除去；并且
P3是羧酸保护基。
式(VIII)化合物的制备在上文中描述。式(XXI)化合物衍生自式(XV)化合物，其也在上文中描述。
每个上述反应优选在反应物可溶的溶剂中进行，所述的溶剂例如二氯甲烷、乙醚等。另外，反应在使反应有效发生的温度下进行。
如果反应物上的任何基团在描述的条件下是反应性的，那么其在进行上述反应之前被本领域已知的保护基保护，然后在反应完成后除去。通常用于这些反应中的保护基在标题为Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，NY，NY(1981)的书中描述，其内容并入本文作为参考。
如上所述，本发明化合物用于治疗增殖性疾病。因此本发明进一步涉及治疗具有增殖性疾病的动物的方法，该方法包括给需要该治疗的哺乳动物、优选人类施用治疗有效量的式(I)-(VII)化合物。
本文定义的术语式(I)-(VII)化合物的“治疗有效量”或其同义词是足以产生有益或预期结果、包括临床结果的量。例如，当涉及抑制细胞增殖的药物时，式(I)-(VII)化合物的治疗有效量是例如与没有(或未施用)式(I)-(VII)化合物获得的响应相比足以获得癌细胞增殖降低的量。
如本文所用并且如本领域已知的，“治疗”是获得有益或预期结果、包括临床结果的方法。有益或预期临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病症、缩小疾病范围、稳定(即不恶化)疾病状态、预防疾病传播、延缓或减慢疾病进程、改善或缓解疾病状态以及免除(部分或全部)可检测的或不可检测的。“治疗”也可以指与如果没有接受治疗的预期存活相比延长存活。
“缓解”疾病或障碍指的是与未治疗障碍相比，将障碍或疾病状态的范围和/或不希望的临床表现减少和/或将进程的时程减缓或延长。
本文所用的术语“调节”包括抑制功能或活性(例如细胞增殖)以及加强功能或活性。
“抑制”或“降低”功能或活性、例如癌细胞增殖是当与除了感兴趣的条件或参数外的相同条件或者可选择的是与其它条件相比降低了功能或活性。
本文所用的术语“动物”包括动物界的所有成员，包括人类和非人类。动物优选人类。
本文所用的术语“细胞”包括复数的细胞。给细胞施用化合物包括体内、离体和体外治疗。
本文所用的术语“癌细胞”包括所有形式的癌或肿瘤疾病。
增殖性疾病主要是肿瘤或癌症和/或任何转移。本发明化合物特别用于治疗癌症，例如乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者广义上的肾、脑或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，例如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖肿瘤，例如前列腺肿瘤(特别是激素顽固性前列腺肿瘤)；(ii)对其它化疗治疗具有顽固性的增殖性疾病；或(iii)由于多重抗药性而对其它化疗治疗具有顽固性的肿瘤。
从本发明的广义上说，增殖性疾病还可以是过度增殖性病症，例如白血病、增生、纤维化(特别是肺纤维化，但也可以是其它类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，例如血管成形术后的狭窄或再狭窄。
当提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，还涉及原器官或组织和/或任何其它部位的转移。
式(I)-(VII)化合物具有选择性的毒性，或者对快速增殖细胞比对正常细胞具有更大的毒性，特别是在人类癌细胞、例如癌性肿瘤中。另外，式(I)-(VII)化合物具有显著的抗增殖作用并且促进分化，例如细胞周期停滞和凋亡。
本发明进一步涉及促进快速增殖细胞凋亡的方法，该方法包括将快速增殖细胞与促进凋亡有效量的与XIAP和/或cIAP蛋白的Smac结合位点结合的非天然存在的化合物接触。优选非天然存在的化合物是式(I)-(VII)化合物。
根据本发明的进一步的方面，本发明提供了调节细胞增殖、优选抑制细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或动物施用有效量的式(I)-(VII)化合物。本发明还包括式(I)-(VII)化合物在调节细胞增殖、优选抑制细胞增殖中的用途。本发明进一步包括本发明化合物在制备用于调节细胞增殖、优选抑制细胞增殖的药物中的用途。
一方面，本发明提供了调节细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或动物施用有效量的式(I)-(VII)化合物。优选本发明提供了抑制细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或动物施用有效量的式(I)-(VII)化合物。特别的是，本发明的方法用于抑制异常而非正常细胞的增殖。异常细胞包括引起疾病或病症或者涉及疾病或病症的任何类型的细胞，并且其中希望调节或抑制异常细胞的增殖以治疗疾病或病症。异常细胞的实例包括恶性肿瘤细胞或癌细胞。
本发明还包括式(I)-(VII)的本发明化合物在调节癌细胞增殖、优选抑制癌细胞增殖中的用途。本发明进一步包括本发明化合物在制备用于调节癌细胞增殖、优选抑制癌细胞增殖的药物中的用途。
已经确定式(I)-(VII)的本发明化合物在杀死癌细胞而同时不杀死正常细胞方面非常有效。这些性质使得本发明化合物非常适用于作为抗癌剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供了抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或动物施用有效量的式(I)-(VII)化合物。
在本发明优选的实施方案中提供了抑制癌细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或动物施用有效量的式(I)-(VII)的本发明化合物。治疗的癌细胞可以是任何类型的癌症，包括但不限于造血恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、转移癌、肉瘤、腺瘤、神经系统癌和泌尿生殖癌，或任何其它恶性转移或任何其它恶性肿瘤。如以上提及的，发明人已经制备了新的式(I)-(VII)化合物。因此，本发明包括本发明化合物的所有用途，包括它们在用于调节细胞增殖的治疗方法和组合物中的用途、它们在诊断分析中的用途以及它们作为研究工具的用途。
白血病的实例包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和青少年粒单核细胞白血病(JMML)。可以用本发明化合物治疗的ALL的类型包括表达bcr-abl融合蛋白的细胞，例如费城阳性ALL细胞以及费城阴性ALL细胞。淋巴瘤的实例包括B-细胞伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，包括Ki-l阳性可塑性细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和罕见淋巴瘤例如组织细胞性淋巴瘤。骨髓瘤的实例包括多发性骨髓瘤。
本发明进一步涉及治疗或抑制骨髓瘤、特别是多发性骨髓瘤的方法。本文所用的术语“骨髓瘤”涉及包括在正常情况下存在于骨髓中的细胞类型的肿瘤。本文所用的术语“多发性骨髓瘤”是指弥散的恶性浆细胞肿瘤，其特征在于多发的骨髓肿瘤病灶以及M组分(一种单克隆免疫球蛋白片断)的分泌，伴有引起骨痛的广泛的溶骨性损伤、病理性骨折、高钙血症和正色素性正常红细胞性贫血。多发性骨髓瘤无法用常规和高剂量的化疗治愈。本发明涉及治疗患有骨髓瘤、特别是对常规化疗具有抗性的骨髓瘤的方法，该方法通过给患者施用抗肿瘤有效量的任何式(I)-(VII)化合物而进行。
药物组合物
本发明还涉及包含式(I)-(VII)化合物的药物组合物、它们在治疗性(从本发明的广义上说也是预防性的)治疗或治疗激酶依赖性疾病、特别是以上提及的优选疾病的方法中的用途、用于所述用途的化合物以及特别是用于所述用途的药物制剂及其制备。
本发明还涉及在体内转化为式(I)-(VII)化合物本身的式(I)-(VII)化合物的前药。因此，所提到的任何式(I)-(VII)化合物应当理解为也是指相应的式(I)化合物的前药，如果合适且有利的话。
药理学可接受的本发明化合物可以以例如药物组合物的形式存在或用于制备药物组合物，所述的药物组合物包含作为活性成分的有效量的式(I)-(VII)化合物或其可药用盐，其与一种或多种无机或有机、固体或液体的可药用载体(载体物质)一起或混合。
本发明还涉及适于施用于温血动物、特别是人(或者施用于衍生自温血动物、特别是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)用于治疗对抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物，所述的药物组合物包含一定量的、优选对于所述抑制有效量的式(I)-(VII)化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
本发明的药物组合物是那些用于肠道例如鼻、直肠或口服或者非肠道例如肌内或静脉内施用于温血动物(特别是人)的药物组合物，所述的药物组合物包含有效剂量的式(I)-(VII)化合物或其可药用盐的药理学活性成分以及可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体的药动学数据、待治疗的疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗对抑制蛋白激酶有响应的疾病和/或增殖性疾病的方法，该方法包括给由于以上提及的疾病之一而需要该治疗的温血动物、例如人类施用(对抗提及的疾病)治疗有效量的本发明的式(I)-(VII)化合物或其互变异构体或其可药用盐。
施用于温血动物例如约70kg体重的人的式(I)-(VII)化合物或其可药用盐的剂量优选为约3mg至约10g、更优选约10mg至约1.5g、最优选约100mg至约1,000mg/人/天，优选分为1-3个单剂量(例如可以是相同大小的)或以缓释形式施用以获得预期的结果。通常，儿童的剂量是成人剂量的一半。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的式(I)-(VII)化合物。本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，例如是安瓿、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物按照本领域已知的方式例如通过常规的溶解、冻干、混合、制粒或成型过程来制备。
在本发明的治疗方法和组合物中，本文详细描述的活性成分典型地用于口服、局部、直肠、非肠道、局部、吸入或脑内施用。在本发明的一个实施方案中，物质以鼻内形式施用，通过局部应用适合的鼻内载体，或者通过透皮途径，应用本领域普通技术人员已知的透皮皮肤贴剂形式。为了以透皮传递系统的形式施用，在剂量方案中施用剂量将是连续的而非间隔的。物质也可以通过控释或缓释胶囊系统以及其它药物传递技术的方式施用。
优选的施用形式是口服。例如对于以片剂或胶囊剂的形式口服施用，活性物质可以与口服、无毒、可药用、惰性载体组合，所述的载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于液体形式的口服施用，口服活性物质可以与任何口服、无毒、可药用惰性载体组合，所述的载体例如乙醇、甘油、水等。如果希望或需要，也可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入至剂型中。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、谷类甜味剂、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。适合应用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂的实例包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
明胶胶囊剂可以包含活性物质和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的载体和稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂可以制备为缓释产品以历经一段时间提供活性成分的连续释放。压制片剂可以是糖包衣的或膜包衣的以掩蔽任何不愉快的味道并且保护片剂不在大气中，或者是肠包衣的以在胃肠道中选择性崩解。用于口服施用的液体剂型可以包含着色剂和矫味剂以增加患者的接受。
水、适合的油、盐水、含水右旋糖和相关糖溶液以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇可以用作非肠道溶液剂的载体。此类溶液剂也优选包含活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，并且如果需要还包含缓冲物质。适合的稳定剂包括抗氧化剂，例如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，或者单独或者组合，柠檬酸及其盐和EDTA钠。非肠道溶液剂还可以包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
本文详细描述的活性成分也可以以脂质体传递系统、例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体的形式施用。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱等形成。
如前文提及的，本发明涉及新的式(I)-(VII)化合物或它们的可药用盐。因此，本发明包括本发明化合物的所有用途，包括它们在用于调节细胞增殖的治疗方法和组合物中的用途、它们在诊断分析中的用途以及它们作为研究工具的用途。
本文详细描述的式(I)-(VII)化合物也可以与可溶性聚合物偶联，该聚合物是可靶向的药物载体。此类聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。活性成分物质也可以与用于获得药物控释的生物可降解的聚合物偶联。适合的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物和交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。物质也可以附着在硬的聚合物以及其它结构例如富勒烯或Buckeyballs上。
适合施用的药物组合物每单位包含约1-1,500mg式(I)-(VII)化合物。在这些药物组合物中，活性成分通常以占组合物总重量的约0.5-95％重量的量存在。
适合的药物载体和制备药物剂型的方法在Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物学)，Mack Publishing Company中描述，其是药物制剂领域的标准参考书。
本发明化合物可以单独施用或与其它抗癌剂组合施用，所述的抗癌剂例如抑制肿瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒药物，例如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗有丝分裂剂，例如微管稳定药物和抗有丝分裂生物碱；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，例如氮芥和亚硝基脲；内分泌剂，例如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂和生长抑素类似物以及靶向过表达和/或涉及特别的代谢途径(在肿瘤细胞中正调节)的酶或受体的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，例如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如埃布尔森蛋白酪氨酸激酶和多种生长因子、它们的受体和激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂和血小板衍射的生长因子受体激酶抑制剂等；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂。
组合
式(I)-(VII)化合物或其可药用盐还可以有利地与其它抗增殖剂组合应用。此类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢剂；铂化合物；靶向于/降低蛋白质或脂类激酶活性的化合物和进一步的抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白质或脂类磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物响应调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的试剂；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL
Figure A200780032956D0030151114QIETU
)；和亚叶酸(leucovorin)。
式(I)化合物也可以有利地用于与已知的治疗方法组合，例如施用激素或特别是辐射。
式(I)化合物可以特别用作辐射敏化剂，特别是用于治疗对放疗表现出不良敏感性的肿瘤。
“组合”是指在一个剂量单位形式中的固定的组合，或用于组合施用的成套的药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以独立地在相同的时间施用或在一定时间间隔内、特别是可以使组合伴侣产生合作的，例如协同的作用的时间间隔内分别施用，或它们的任何组合。
实施例
以下实施例旨在说明本发明而不进一步限制本发明。
实施例1 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺
下文的标题化合物、化合物A通过以下反应流程图制备：
Figure A200780032956D00311
步骤1：硫代酰胺(1)
在23℃下，历经20分钟，将Lawesson试剂(13.9g，34mmol，0.70当量)分批(3×4.6g)加入至Boc-L-Pro(10.5g，49mmol，1当量)的70mLTHF溶液中。将产生的浑浊黄色混合物剧烈搅拌5小时，然后浓缩至淡黄色固体。将残留物在乙酸乙酯(300mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)之间分配。将有机相分离并且将水相进一步用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将有机相合并，用盐水(500mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并且浓缩至淡黄色固体。将固体用二氯甲烷(2×20mL)研磨，得到预期的硫代酰胺1，为松散的白色固体(10g，89％)。
步骤2：噻唑(3)
在23℃下，将溴丙酮酸乙酯(2)(23.8mL，189mmol，3当量)通过注射器滴加至硫代酰胺(1)(14.5g，63.0mmol，1当量)与碳酸氢钾(50.5g，504mmol，8当量)在315mL二甲氧基乙烷中的混合物中。在加入过程中混合物变为黄色，在5分钟内加入完成。将产生的混合物剧烈搅拌25分钟，然后冷却至0℃。在0℃下，将三氟乙酸酐(TFAA)(8.8mL，63mmol，1当量)和可力丁(13.5mL，102mmol，1.6当量)的纯净混合物通过套管滴加至以上制备的黄色混合物中。加入后，在0℃下，制备另外三份纯净的TFAA(8.8mL，63mmol，1当量)和可力丁(13.5mL，102mmol，1.6当量)并且依次通过套管滴加至黄色反应混合物中。在0℃下，将产生的黄色混合物剧烈搅拌3小时，然后加入水(1,000mL)。将产生的溶液用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将有机相合并，用0.5N HCl水溶液(500mL)洗涤，用盐水(500mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并且浓缩至淡黄色固体。将该固体通过快速柱色谱(1:9至2:3乙酸乙酯：己烷)纯化，得到淡黄色固体。将该固体用醚(20mL)研磨，得到噻唑(3)，为白色固体(19g，92％)。
步骤4：酸(4)
在23℃下，将噻唑(3)(5g，15.3mmol，1当量)的四氢呋喃(40mL)溶液加入至氢氧化钠(3.68g，91.9mmol，6当量)的水(40mL)溶液中。在23℃下，将产生的混合物剧烈搅拌3小时，然后浓缩至20mL。将浓混合物冷却至0℃并且通过滴加浓HCl溶液将pH调节至3。通过过滤收集白色固体，得到预期的羧酸(4)，为白色固体(4.3g，94％)。
步骤5：Weinreb酰胺(5)
在23℃下，将HBTU(21g，55.5mmol，1.5当量)加入至酸(4)(11g，37mmol，1当量)的DMF(100mL)溶液中，将产生的混合物冷却至0℃。在0℃下，将DIEA(32.2mL，185mmol，5当量)和N，O-二甲基盐酸羟胺(4.33g，44.4mmol，1.2当量)依次加入至以上制备的反应混合物中。在0℃下，将产生的混合物搅拌1小时，然后在23℃下搅拌3小时。然后将反应浓缩至棕色油状物。将该残留物在乙酸乙酯(500mL)和水(1L)之间分配。将有机相分离并且将水相进一步用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将有机相合并，用饱和的碳酸氢钠溶液(500mL)洗涤，用5％柠檬酸溶液(500mL)洗涤，用盐水(500mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥溶液过滤并且浓缩至淡黄色固体。将该固体通过快速柱色谱(1:9至9:1乙酸乙酯：己烷)纯化，得到weinreb酰胺(5)，为淡黄色固体(11.1g，92％)。
步骤6：酮(6)
在-55℃(干冰/异丙醇浴)下，将4-氟苯基溴化镁(0.8M，在THF中，27.5mL，22mmol，3当量)通过注射器滴加至weinreb酰胺(5)(2.5g，7.32mmol，1当量)的THF(70mL)溶液中。在-55℃下，将混合物搅拌1小时，然后加入另外部分的4-氟苯基溴化镁(0.8M，在THF中，27.5mL，22mmol，3当量)以使反应完成。历经2小时，将产生的混合物温至-10℃并且在该温度下再搅拌30分钟。然后将混合物冷却至-55℃并且通过注射器滴加入饱和的氯化铵溶液(50mL)。将混合物在水(1L)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。将有机相分离并且将水相进一步用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机相合并，用盐水(500mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并且浓缩至淡黄色油状物。将该油状物通过快速柱色谱(1:9至3:7乙酸乙酯：己烷)纯化，得到酮(6)，为澄清油状物(2.3g，83％)。
其余合成按照2005年10月20日公布的WO 05/097791中公开的方法进行，产生化合物A：MS ESI 501.23(M+H)+。
实施例2 (S)-N-[(S)-环己基-(乙基-{(S)-1-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基甲酰基)-甲基]-2-甲基氨基-丙酰胺
标题化合物，下文称为化合物B，通过以下反应流程图制备：
Figure A200780032956D00341
步骤1：1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-丁-1-酮(1)
在-70℃下，在3，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)的300mL醚溶液中缓慢(保持内部T<-65℃)加入BuLi(30.4mL，75.96mmol，2.5M，在己烷中)。在-70℃下搅拌1小时后，缓慢(保持内部T<-65℃)加入γ-丁内酯(10.9g，126.6mmol)。在-70℃下搅拌2小时后，将反应混合物温至0℃，并且用100mL水猝灭并且用2×150mL醚萃取。将合并的有机层浓缩并且通过色谱(CH2Cl2 95％、EtOAc 5％)纯化，得到1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-丁-1-酮(1)(14.7g，产率79％)，为淡黄色液体。
步骤2：4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛(2)
在25℃下，在1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-丁-1-酮(1)(5.0g，20.5mmol)的90mL CH2Cl2溶液中缓慢加入Dess-Martin过碘烷(9.6g，22.5mmol)的70mL CH2Cl2溶液。在25℃下搅拌20分钟后，将反应混合物用200mL醚稀释(大量白色沉淀从溶液中析出)并且通过干冰-丙酮浴冷却。将固体过滤并且除去。将滤液浓缩。将残留物用100mL醚稀释并且通过干冰-丙酮浴冷却并且通过过滤除去沉淀。将滤液浓缩，得到6.2g 4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛(2)，为淡棕色油状物，将其冷却至0℃后变为淡棕色固体，将其用于下一步反应而无需进一步纯化。
步骤3：3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(3)
在-70℃下，在4-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氧代-丁醛(2)(来自步骤2的粗品，20.5mmol)的150mL CH2Cl2溶液中加入3.5mL乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠(10.2g，48.0mmol)，然后在搅拌下缓慢加入R-(+)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺(3.9g，26.0mmol)。在-70℃在搅拌1小时后，将反应混合物温至室温。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用200mL CH2Cl2稀释，并且用50mL水和20mL饱和的碳酸氢钠溶液以及2×100mL水洗涤。浓缩后，将粗产物(dr＝86：14，通过HPLC分析)通过快速柱色谱(CH2Cl2 95％，EtOAc5％)纯化，得到3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(3)(4.7g，二步产率65％)，为淡棕色粘稠液体。
步骤4a：4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(4a)
在室温下，在4-氟苯甲酸(6.8g，48.57mmol)的100mL DMF溶液中加入二异丙基乙基胺(25.3mL，145.7mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将HOBT(7.22g，53.43mmol)、HBTU(20.26g，53.43mmol)和N，O-二甲基盐酸羟胺(5.69g，58.29mmol)加入至反应溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应溶液用200mL EtOAc稀释并且用4×50mL水洗涤。将合并的有机层浓缩并且通过快速柱色谱(己烷70％，EtOAc 30％)纯化，得到4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(4a)(7.0g，产率79％)。
步骤4：(4-氟-苯基)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-3-基)-甲酮(4)
在-73℃下，在3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(3)(6.0g，16.6mmol)的100mL醚溶液中缓慢(保持内部T<-70℃)加入丁基锂(7.3mL，18.3mmol，2.5M，在己烷中)。在-73℃下搅拌30分钟后，缓慢(保持内部T<-70℃)加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(4a)(4.56g，24.9mmol)的15mL醚溶液。在-70℃下搅拌1.5小时后，将反应通过加入20mL水猝灭并且在搅拌下温至室温。将产生的混合物用100mL EtOAc稀释并且用2×30mL水洗涤。将有机层浓缩并且通过快速柱色谱(CH2Cl2 95％，EtOAc 5％)纯化，得到(4-氟-苯基)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-3-基)-甲酮(4)(6.4g，产率86％)，为淡棕色粘稠液体。
步骤5：4-氟-苯基)-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-甲酮(5)
在100℃下，将(4-氟-苯基)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-3-基)-甲酮(4)(3.3g，8.17mmol)的5mL TFA溶液在微波反应器中加热30分钟。将产生的溶液浓缩以除去TFA。将残留物用100mLCH2Cl2稀释，并且通过用5mL饱和的碳酸氢钠洗涤而碱化。将有机层浓缩并且通过快速柱色谱(在30分钟内，CH2Cl2 100％至CH2Cl2 80％ MeOH20％梯度)纯化，得到4-氟-苯基)-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-甲酮(5)(1.57g，产率71％)，为淡棕色粘稠液体。
步骤6：(S)-1-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6)
在0℃下，在4-氟-苯基)-((S)-5-吡咯烷-2-基-吡啶-3-基)-甲酮(2.57g，9.5mmol)和(S)-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-环己基-乙酸(5)(3.58g，10.5mmol)的75mL THF溶液中一次性加入4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓盐酸盐水合物(2.97g，10.7mmol)。在20℃下搅拌2小时后，将反应混合物用100mL EtOAc稀释，并且用3×20mL水洗涤。浓缩后，将粗产物通过快速柱色谱(CH2Cl2 95％，MeOH 5％)纯化，得到(S)-1-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6)(5.0g，产率88％)，为淡黄色固体。
步骤7：(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺二氢三氟乙酸盐(7)
在-20℃下，在(S)-1-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6)(4.78g，8.05mmol)的3mL CH2Cl2溶液中缓慢加入10mL TFA(预冷却至-20℃)。在0℃下搅拌30分钟后，在室温、高真空下，将反应混合物浓缩以尽可能除去TFA。将粗产物通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire，50×50mm；流动相：在8分钟内，CH3CN 25％H2O 75％(含0.1％ TFA)至CH3CN45％ H2O 55％(含0.1％TFA)梯度；流速：65mL/分钟；检测器：215nm UV)纯化，得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺二氢三氟乙酸盐(7)(3.4g，4.70mmol，58％，基于2TFA盐)，为无色玻璃状固体。
化合物B的Boc脱保护的可选择的方法是应用在二噁烷中的HCl代替TFA：在-30℃下，将3.38g二肽偶联的产物溶于50mL CH2Cl2中。缓慢加入在二噁烷中的8mL HCl(4.0M)并且在-30℃下将反应搅拌30分钟。然后除去浴并且历经2小时将反应温至室温。通过LC/MS，反应在2.5小时完成。将溶剂蒸发至干燥，得到油状物，然后将其在HPLC上纯化。产率为70-81％。
步骤8：(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺柠檬酸盐(化合物B)
将TFA盐，(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺二氢三氟乙酸盐(7)(3.4g)溶于50mL CH2Cl2中，并且通过饱和的碳酸氢钠碱化至pH＝8。将游离碱溶液用2×5mL水洗涤并且经硫酸钠干燥，并且浓缩，得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(2.37g，4.80mmol)，将其溶于柠檬酸(901mg，4.80mmol)的200mL水溶液中。将溶液通过冻干机干燥，得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺柠檬酸盐，化合物B(3.23g，从化合物6三步产率59％)，为淡黄色固体。MS ESI 495.27(M+H)+。
实施例3 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基}-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺
标题化合物，下文的化合物C可以通过以下反应制备：
Figure A200780032956D00381
步骤1：3-(4-氟-苯氧基)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)
在190℃下，将3-溴-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(3)(2.0g，5.54mmol)、4-氟苯酚(3.1g，27.7mmol)、氧化铜(0.5g，催化剂)和碳酸铯(5.4g，16.6mmol)在10mL1-N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在微波反应器中加热30分钟。将反应溶液用150mL EtOAc稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用4×30mL水洗涤。将有机层浓缩并且通过快速柱色谱(在20分钟内，己烷100％至己烷60％和EtOAc 40％梯度)纯化，得到3-(4-氟-苯氧基)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)(1.98g，产率91％)，为淡黄色粘稠液体。
步骤2：3-(4-氟-苯氧基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-吡啶(5)
在100℃下，将3-(4-氟-苯氧基)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)(1.98g，5.05mmol)的5mL TFA溶液在微波反应器中加热20分钟。将产生的溶液浓缩以除去TFA。将残留物用20mL CH2Cl2稀释，并且通过用5mL饱和的碳酸氢钠洗涤而碱化。将有机层浓缩并且通过快速柱色谱(CH2Cl2 100％至CH2Cl2 95％MeOH 5％)纯化，得到3-(4-氟-苯氧基)-5-(S)-吡咯烷-2-基-吡啶(5)(923mg，产率71％)，为淡黄色固体。
对于化合物C(MS ESI 483.27(M+H)+)的其余合成，按照实施例2中应用的相应方法进行。
实施例4 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺
标题化合物，下文的化合物D可以通过以下反应流程图制备：
Figure A200780032956D00391
步骤1：4-溴-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1)
在室温下，在可商购获得的4-溴吡啶甲酸(10.0g，49.5mmol)的200mL无水THF溶液中加入N，O-盐酸羟胺(4.83g，49.5mmol)、三乙胺(6.9mL，49.5mmol)、羰基二咪唑(CDI)(12.0g，74.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg，0.16mmol)。在室温下搅拌4小时后，取出一部分并且上样至LC-MS以检查反应进程。反应完成后，将反应混合物用100mL水猝灭并且用2×150mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩并且通过色谱(己烷95％，EtOAc 5％步骤梯度)纯化，得到4-溴-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1)，为浓黄色油状物(10.4g，产率86％)，MS ES+247.02。
步骤2：1-(4-溴-吡啶-2-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-酮(2)
在-70℃(丙酮-干冰浴)下，在3颈烘干的圆底烧瓶中，在(1)(8.86g，36.2mmol)的250mL无水THF溶液中缓慢加入Grignard试剂，该试剂由溴丙醛二甲基缩醛(16.5g，90.4mmol)和Mg屑(4.39g，181mmol)在无水THF(250mL)中制备的，保持内部温度约-68℃至-70℃。在-70℃下搅拌2小时后，将反应混合物用200mL水稀释，除去干冰浴。将混合物倾倒至分液漏斗中，并且将混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取3次。将有机层合并并且经Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发，得到浓黄色油状物(11g，100％粗产率，MS ES+258.02)。
步骤3：4-(4-溴-吡啶-2-基)-4-氧代-丁醛(3)
在室温下，在1-(4-溴-吡啶-2-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-酮(2)(来自步骤2的粗品，11g，38.2mmol)的100 CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(10.9g，95.4mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。将反应浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)中并且用水洗涤3次。将有机层合并，经Na2SO4干燥并且将溶剂蒸发。将残留物通过快速柱色谱(30％EtOAc，在己烷中)纯化，得到4-(4-溴-吡啶-2-基)-4-氧代-丁醛(3)，为黄色油状物(4.16g，45％)：MS ES+244.04。
步骤4：4-溴-2-{(1S，2S)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)
在-70℃下，在4-(4-溴-吡啶-2-基)-4-氧代-丁醛(3)(720mg，2.97mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙酸(8.93mg，0.15mmol)、NaBH(OAc)3(1.58g，7.44mmol)和(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺(540mg，3.6mmol)。在-70℃下将反应混合物搅拌1小时，然后除去冰浴，温至室温并且再搅拌2小时。将反应混合物通过加入水(25mL)猝灭，用4×20mL水洗涤。将合并的有机层浓缩并且通过快速柱色谱(己烷70％，EtOAc 30％)纯化，得到4-溴-2-{(1S，2S)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)(386mg，36％产率)，为黄色固体：MS ES+363.10。
对于化合物D(MS ESI 483.27(M+H)+)的其余合成，按照合成实施例1和3应用的相应方法进行。
实施例5 (S)-N-[(S)-环己基-2-((S)-2-{5-氟-2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺
标题化合物，下文的化合物E通过以下反应流程图制备：
Figure A200780032956D00411
1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-醇(1)
在Mg(0.71g，30mmol)的THF(10mL)溶液中加入催化的碘和3-溴-1，1-二甲氧基-丙烷(3.99g，21.57mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在-30℃下，在2-氯-5-氟-吡啶-4-甲醛(2.0g，12.54mmol)的THF(5mL)溶液中加入以上制备的Grignard试剂。将混合物在该温度下搅拌2小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却，加入饱和的NH4Cl和水并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过色谱(EtOAc/己烷：10％～40％)纯化，得到1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-醇(0.81g，25％)。M/Z＝264.13[M+1]
1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-酮(2)
在室温下，将1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-醇(0.80g，3.03mmol)和Dess-Martin试剂(1.54g，3.64mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液搅拌3小时。将沉淀过滤。将水加入至滤液中并且用DCM萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过色谱(EtOAc/己烷：5％～20％)纯化，得到1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-酮(0.71g，89％)。M/Z＝262.10[M+1]
1-(2-氯-5-氟-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(4)
在1-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4，4-二甲氧基-丁-1-酮(0.71g，2.71mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入Amberlyst树脂15(1.1g)和水(0.5mL)。在室温下机械振荡3小时后，将混合物过滤。将树脂珠用丙酮和二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩，得到4-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4-氧代-丁醛(3)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将4-(2-氯-5-氟-吡啶-4-基)-4-氧代-丁醛的二氯甲烷(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入三乙氧基硼氢化钠(1.72g，8.14mmol)和乙酸(0.2mL)。在该温度下将混合物搅拌30分钟后，加入R(+)-α-甲基苄基胺(0.39g，2.57mmol)并且将混合物温至室温过夜。将饱和的NaHCO3加入至混合物中并且将各层分离。将水层用二氯甲烷萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过色谱(EtOAc/己烷：5％～20％)纯化，得到1-(2-氯-5-氟-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(0.57g，62％)。HR Mass M/Z＝335.1330[M+1]
(5-氟-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-2-基)-(4-氟-苯基)-甲基-胺(5)
在1-(2-氯-5-氟-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶(100mg，0.30mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入(4-氟-苯基)-甲基-胺(48mg，0.39mmol)、2-(二环己基膦基)-联苯(10mg，0.03m mol)、Pd2(dba)3(14mg，0.015mmol)和叔丁醇钾(84mg，0.75mmol)。在85℃下，将反应混合物搅拌3小时并且冷却至室温。将水和EtOAc加入至混合物中。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过色谱(EtOAc/己烷：10％～40％)纯化，得到(5-氟-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-基}-吡啶-2-基)-(4-氟-苯基)-甲基-胺(120mg，95％)。M/Z＝424.23[M+1]
对于化合物E(MS ESI 514.30(M+H)+)的其余合成，按照合成实施例1和3中应用的相应方法进行。
实施例6-31
以下化合物通过类似于以上实施例的方法制备。
 
实施例 名称 +MS ESI(M+H)+
6 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 515
7 (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(4-苯甲酰基-5-甲基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 481
8 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲基-噁唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 499
9 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-5-甲基-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 487
10 (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(4-苯甲酰基-噁唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 485
11 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 519
12 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(1H-吲哚-2-羰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 522
 
实施例 名称 +MS ESI(M+H)+
13 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 483.27
14 (S)-N-[(S)-1-((S)-2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 456.27
15 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 495.27
16 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[2-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 483.28
17 (S)-N-[(S)-1-环己基-2-((S)-2-{3-氟-2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 514.29
18 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[3-氟-2-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 513.26
19 (S)-N-[(S)-2-((S)-2-{2-氨基-6-[N-(4-氟-苯基)-肼基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 512.31
20 (S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(S)-2-(4-苯氧基-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺 465.3
21 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[6-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 498.3
 
实施例 名称 +MS ESI(M+H)+
22 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 495.3
23 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 510.3
24 (S)-N-[(S)-1-环己基-2-((S)-2-{5-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 496.3
25 (S)-N-[(S)-1-环己基-2-((S)-2-{4-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 496.3
26 (S)-N-[(S)-1-环己基-2-((S)-2-{6-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 511.3
27 (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 458.2
28 (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-氟-苯甲酰基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 470.2
29 (S)-N-[(S)-1-((S)-2-{6-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺 471.3
30 (S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[6-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 497.3
 
实施例 名称 +MS ESI(M+H)+
31 (S)-N-((S)-1-{(S)-2-[6-(4-氟-苯基氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-2-甲基氨基-丙酰胺 457.3
为了测定本发明化合物与BIR3肽结合袋的结合能力，应用ELISA和基于细胞的试验。
实施例32 Elisa
将化合物与GST-BIR3融合蛋白和生物素化的SMAC肽(AVPFAQK)在链霉亲和素包被的96-孔板中培养。对于XIAP BIR3 Smac Elisa，应用GST-BIR3融合物(包含来自XIAP的氨基酸248-358)。对于CIAP1 BIR3Smac Elisa，应用GST-BIR3融合物(包含来自CIAP1的氨基酸259-364)。30分钟培养后，将各孔充分洗涤。将剩余的GST-BIR3融合蛋白通过ELISA试验监控，该试验包括首先与羊抗-GST抗体一起培养，然后洗涤并且与结合抗羊抗体的碱性磷酸酶一起培养。应用Attophos(Promega)扩大信号并且用Cytoflour Ex 450nm/40和Em 580nm读数。IC50与代替一半GST-BIR3信号的化合物的浓度相对应。非生物素化的Smac的IC50为400nM。在描述的ELISA试验中实施例1-4化合物的IC50值的范围为<0.001-10μM。
实施例33 细胞增殖试验
化合物抑制体外肿瘤细胞生长的能力应用CellTiter 
Figure A200780032956D0046151608QIETU
 AQueous非放射性细胞增殖试验(Promega)监控。该试验包括新的四唑鎓化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，内盐；MTS]和电子偶联试剂(吩嗪硫酸二甲酯)PMS溶液。MTS通过细胞生物还原为甲产物，在490nm处测量其吸收。将MTS转化为水溶性甲产物是通过脱氢酶(在代谢活性细胞中发现的)完成的。通过490nm吸收的量测定的甲产物的量直接与培养基中的活细胞的数量成比例。在该细胞试验中，实施例1-4中描述的化合物的IC50值的范围为<0.001-50μM。
实施例34 包含式(I)化合物的片剂1
包含作为活性成分的50mg前述实施例1-4中提及的任何一种式(I)化合物的片剂组分如下，其应用常规方法制备：
 
组分
活性成分 50mg
小麦淀粉 60mg
乳糖 50mg
胶体二氧化硅 5mg
滑石粉 9mg
硬脂酸镁 1mg
总计 175mg
制备：将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶体二氧化硅合并并且将组合物挤压过筛。将另一部分小麦淀粉与5倍量的水在水浴中混合以形成糊状并且将首先制备的混合物与该糊状物揉捏直至形成略有可塑性的团。
将干燥的颗粒通过具有目为3mm的筛挤压，与剩余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的预过筛(1mm筛)混合物混合并且压制以形成双面略凸的片剂。
实施例35 包含式(I)化合物的片剂2
包含作为活性成分的100mg实施例1-4的任何一种式(I)化合物的片剂用以下标准方法制备：
 
组分
活性成分 100mg
结晶乳糖 240mg
Avicel 80mg
PVPPXL 20mg
Aerosil 2mg
硬脂酸镁 5mg
总计 447mg
制备：将活性成分与载体物质混合并且通过压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)压制。
实施例36 胶囊剂
包含作为活性成分的100mg实施例1-4中给出的任何一种式(I)化合物的胶囊剂组分如下，其根据标准方法制备：
 
组分
活性成分 100mg
Avicel 200mg
PVPPXL 15mg
Aerosil 2mg
硬脂酸镁 1.5mg
总计 318.5mg
通过将组分混合并且填充至硬明胶胶囊(1号)中制备。
本文所用的术语“活性成分”指的是本文定义的式(I)-(VII)化合物或其可药用盐。
以上优选的实施方案说明本发明的范围和精神。本文提供的说明书将使其它实施方案和实施例对于本领域技术人员是显而易见的。这些其它实施方案和实施例在本发明关注的范围内。因此，本发明应当仅由附加权利要求限制。

Claims (25)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基或C3-C10环烷基，其中R1可以是未取代的或取代的；
R2是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基，其中R2可以是未取代的或取代的；
R3是H、CF3、C2F5、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、CH2-Z，或者
R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中烷基、链烯基、炔基或het环可以是未取代的或取代的；
Z是H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2F或CH2OH；
R4是C0-10烷基、C0-10链烯基、C0-10炔基、C3-C10环烷基，其中C0-10烷基或环烷基是未取代的或取代的；
A是het，其可以是取代的或未取代的；
D是C1-C7亚烷基或C2-C9亚烯基、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)-C1-C10烷基、O-C1-C10烷基、S(O)r-C1-C10烷基、C(O)C0-C10芳基烷基、OC0-C10芳基烷基或S(O)rC0-C10芳基烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；
r是0、1或2；
A1是取代的或未取代的芳基或者未取代的或取代的het，其中芳基和het上的取代基是卤素、烷基、低级烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5；
每个Q独立地是H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、O-C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6het、het、O-(CH2)1-6het、-OR11、C(O)R11、-C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2-(R12)，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；
n是0、1、2或3、4、5、6或7；
het是包含1-4个选自N、O和S的杂环原子的5-至7-元单环杂环，或者包含一个5-至7-元单环杂环的8-至12-元稠环系，所述的5-至7-元单环杂环包含1、2或3个选自N、O和S的杂环原子，其中het是未取代的或取代的；
R11和R12独立地是H、C1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7环烷基、(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)0-6-芳基、C(O)-(CH2)1-6-het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或C(S)-(CH2)1-6-het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12，m＝1或2、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11，其中烷基、环烷基和芳基是未取代的或取代的；或者R11和R12是使分子易于跨细胞膜转运的取代基，或者
R11和R12与氮原子一起形成het，
其中
R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C10烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12；
R11和R12的取代的环烷基取代基被一个或多个选自下列的取代基取代：C2-C10烯、C1-C6烷基、卤素、OH、O-C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、CF3或NR11R12，并且
R11和R12的取代的het或取代的芳基被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C(O)-C1-C4烷基和C(O)-O-C1-C4-烷基；
R5、R6和R7独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基、C(O)R5、S(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6，并且
R1、R2、R3、R4、Q以及A和A1基团上的取代基独立地是卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级烷氧基、芳基、芳基低级烷基、氨基、氨基低级烷基、二低级烷基氨基、低级烷酰基、氨基低级烷氧基、硝基、氰基、氰基低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、芳酰基、低级芳基烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酸酯、脒基、胍、脲基、巯基、磺基、低级烷基硫代、磺氨基、磺酰胺、苯并磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低级烷基、芳基磺酰胺、卤素取代的芳基磺酸酯、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-低级烷基磺酰基、低级芳基烷基低级烷基芳基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基、(R9)NC(O)-NR10R13、低级烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，
其中
R8和R14可以是相同的或不同的并且独立地是H或低级烷基，或者
R8和R14与N原子一起形成包含氮杂环原子并且可以任选包含一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂环原子的3-至8-元杂环，其中杂环可以是未取代的或被以下基团取代：低级烷基、卤素、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基、氨基、二低级烷基氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、甲酰基、低级烷酰基、氧代、氨基甲酰基、N-低级或N，N-二低级烷基氨基甲酰基、巯基或低级烷基硫代；并且
R9、R10和R13独立地是氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳基低级烷基、卤素取代的芳基、卤素取代的芳基低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R4是C5-C7环烷基，其可以是未取代的或取代的。
3.权利要求2的化合物，其中R4是环己基，其可以是未取代的或取代的。
4.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3独立地是H或C1-C4烷基。
5.权利要求1的化合物，其中n是0。
6.权利要求1的化合物，其中D是-C(O)、-O-、NR7或S(O)r。
7.权利要求1的化合物，其中A1是取代的芳基。
8.权利要求1的化合物，其中A1是苯基。
9.权利要求1的化合物，其中A是5-或6-元杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中A是吡啶基或噻唑基。
11.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A200780032956C00051
或其可药用盐，其中M是H。
12.权利要求11的化合物，其中D是C(O)或O、S(O)r、CH3N或NH。
13.权利要求11的化合物，其中A是吡啶基或噻唑基。
14.权利要求1的化合物，其中化合物具有下式：
Figure A200780032956C00052
或其可药用盐，
其中
R1是H或C1-C4烷基，其可以是未取代的或取代的；
R2是H或C1-C4-烷基，其可以是未取代的或取代的；
R3是H或C1-C4烷基，其可以是未取代的或取代的；
R4是环己基，其可以是未取代的或取代的；
A是5-或6-元含氮、氧或硫的杂芳基，其可以是未取代的或取代的；
D是C(O)、O、S(O)r或NR7；
A1是芳基，其是取代的；并且
n是0。
15.权利要求14的化合物，其中A是吡啶基或噻唑基。
16.权利要求15的化合物，其中D是C(O)或O，并且芳基是被卤素取代的。
17.权利要求1的化合物，其具有下式：
或其可药用盐。
18.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure A200780032956C00062
及其可药用盐。
19.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的药物组合物，其还包含另外的抗增殖剂。
21.治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给需要治疗的所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.调节细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物以调节细胞增殖。
23.抑制细胞增殖的方法，该方法包括给需要的细胞或哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物以抑制细胞增殖。
24.权利要求23的方法，其中被抑制的细胞增殖是癌细胞增殖。
25.治疗患有癌症的哺乳动物的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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