CN101506155A

CN101506155A - 联苯衍生物及其在治疗丙型肝炎中的用途

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Publication number: CN101506155A
Application number: CNA2007800287828A
Authority: CN
Inventors: J·卢姆利; J·I·萨尔特; M·C·卡特; N·马修斯; C·J·皮尔金顿; A·J·F·汤姆斯; I·弗拉瑟
Original assignee: Arrow Therapeutics Ltd
Current assignee: Arrow Therapeutics Ltd
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-03-21
Publication date: 2009-08-12
Also published as: ZA200809797B; GB0610664D0

Abstract

发现了式(I)化合物具有针对HCV的活性。其中：R₁为－A₁－L₁－A₁′、－A₁－L₁－A₁′－A₁″或－A₁－L₁－A₁′－Y₁－A₁″部分；A和B相同或不同，各自表示化学键或－CO－NR′－、－NR′－CO－、－NR′－CO－NR″－、－NR′－S(O)₂－、－S(O)₂－NR′－或－NR′－部分，其中R′和R″相同或不同，各自表示氢或C₁－C₄烷基；R₂和R₃相同或不同，各自表示C₁－C₄烷基、C₁－C₄烷氧基、C₁－C₄烷硫基、C₁－C₄卤代烷基、C₁－C₄卤代烷氧基、卤素、羟基、巯基、－NR′R″、－SO₂－R′″、－NR′－COR′″或－CO₂R′″，其中R′和R″相同或不同且表示氢或C₁－C₄烷基，R′″表示C₁－C₄烷基；n和m相同或不同，各自表示0、1或2；R₄为C₁－C₆烷基或C₁－C₆卤代烷基或者－A₄、－A₄－A₄′、－L₄－A₄、－A₄－L₄－A₄′、－A₄－Het₄－L₄－ Het₄′－L₄′或－L₄－Het₄－L₄′部分；每个A₁、每个A₄、每个A₁′、每个A₁″和每个A₄′都相同或不同且表示苯基、5－10元杂芳基、5－10元杂环基或C₃－C₆碳环基部分；每个L₁和每个L₄都相同或不同且表示C₁－C₄亚烷基或C₁－C₄羟基亚烷基；Y₁表示－CO－NR′－、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－NR′－、－NR′－CO－、－CO－、－O－CO－或－CO－O－，其中R′为氢或C₁－C₄烷基； L₄′表示氢或C₁－C₄烷基；Het₄和Het₄′相同或不同且表示－O－、－S－或－NR′－，其中R′为氢或C₁－C₄烷基；R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：－CO₂R′、－SO₂NR″R″、－S(O)₂－R′、－CONR″R″、－COR′″、－CO－CO－OR′″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－OR″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－NR″R″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－NR″－CO－R′″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－CO－NR″R″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－SO₂－R′″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－O－(C₁－C₄亚烷基)－OR″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－O－(C₁－C₄亚烷基)－NR″R″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－NR″－(C₁－C₄亚烷基)－OR″、－CO－(C₁－C₄亚烷基)－NR″－(C₁－C₄亚烷基)－NR″R″、－SO₂－(C₁－C₄亚烷基)－OR″、－NR″－SO₂－R′″、－(C₁－C₄亚烷基)－CO－(C₁－C₄亚烷基)－CO₂－R′″、－(C₁－C₄亚烷基)－CO－(C₁－C₄亚烷基)－CO－NR″R″和－SO₂－(C₁－C₄亚烷基)－SO₂－R′；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁－C₄烷基、C₁－C₄烷氧基、C₁－C₄卤代烷基、C₁－C₄卤代烷氧基、C₁－C₄羟基烷基、羟基、氰基、硝基和－NR″R″，其中每个R′相同或不同且表示氢、C₁－C₄烷基或C₁－C₄卤代烷基，每个R″相同或不同且表示氢或C₁－C₄烷基，每个R′″相同或不同且表示C₁－C₄烷基。

Description

联苯衍生物及其在治疗丙型肝炎中的用途

本发明涉及用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的一系列联苯衍生物。同样的化合物公开于同时待审的申请号PCT/GB06/003469，本申请要求该申请的优先权。

在第一个实施方案中，本发明提供一种化合物即下式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或减轻HCV的药物中的用途：

其中：

-R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/、-A₁-L₁-A₁ ^/-A₁ ^//或-A₁-L₁-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//部分；

-A和B相同或不同，各自表示化学键或-CO-NR/-、-NR/-CO-、-NR^/-CO-NR^//-、-NR^/-S(O)₂-、-S(O)₂-NR^/-或-NR^/-部分，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示氢或C₁-C₄烷基；

-R₂和R₃相同或不同，各自表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、卤素、羟基、巯基(thio)、-NR^/R^//、-SO₂-R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；

-n和m相同或不同，各自表示0、1或2；

-R₄为C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基或-A₄、-A₄-A₄ ^/、-L₄-A₄、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分；

-每个A₁、每个A₄、每个A₁ ^/、每个A₁ ^//和每个A₄ ^/都相同或不同且表示苯基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基或C₃-C₆碳环基部分；

-每个L₁和每个L₄都相同或不同且表示C₁-C₄亚烷基或C₁-C₄羟基亚烷基；

-Y₁表示-CO-NR^/-、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^/-、-NR^/-CO-、-CO-、-O-CO-或-CO-O-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基；

-L₄ ^/表示氢或C₁-C₄烷基；

-Het₄和Het₄ ^/相同或不同且表示-O-、-S-或-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基；

R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^/R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、羟基、氰基、硝基和-NR^//R^//，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基，

前提条件是：

(a)R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/-A₁ ^//或-A₁-L₁-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//；或者

(b)R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/且A₁ ^/被以下取代基取代：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-SO₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//或-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/取代基，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基；或者

(c)n为1，R₂为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(d)m为1，R₃为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

在又一个实施方案中，本发明提供一种化合物即如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或减轻HCV的药物中的用途，其中：

-A和B相同或不同，各自表示化学键或-CO-NR^/-、-NR^/-CO-、-NR^/-CO-NR^//-、-NR^/-S(O)₂-、-S(O)₂-NR^/-或-NR^/-部分，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示氢或C₁-C₄烷基；

-R₂和R₃相同或不同，各自表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、卤素、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；

-n和m相同或不同，各自表示0、1或2；

-R₄为C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基或者-A₄、-A₄-A₄ ^/、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分；

-Y₁表示-CO-NR^/-、-NR^/-CO-、-O-CO-或-CO-O-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基；

-L₄ ^/表示氢或C₁-C₄烷基；

-Het₄和Het₄/相同或不同且表示-O-、-S-或-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基；

R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^/R^//、-COR^///和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、羟基、氰基、硝基和-NR^//R^//，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基，

前提条件是：

(b)R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/且A₁ ^/被以下取代基取代：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-SO₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///或-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/取代基，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基；或者

(c)n为1，R₂为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///或者-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(d)m为1，R₃为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

本文所用的C₁-C₆烷基部分为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，例如C₁-C₄烷基部分。C₁-C₆烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基部分。为了避免产生歧义，如果取代基中存在两个烷基部分，则烷基部分可以相同或不同。

本文所用的C₁-C₄亚烷基为任何二价直链或支链C₁-C₄烷基部分或C₁-C₂烷基部分。直链C₁-C₄亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚正丙基和亚正丁基。优选亚甲基和亚乙基。支链C₁-C₄亚烷基包括-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-和-CH₂-CH(CH₃)-。

本文所用的C₁-C₄羟基亚烷基为所述C₁-C₄亚烷基被一个羟基取代。

本文所用的卤素为氯、氟、溴或碘。卤素通常为氟、氯或溴。

本文所用的C₁-C₄烷氧基部分是所述C₁-C₄烷基部分与氧原子连接。优选的C₁-C₄烷氧基部分是甲氧基。C₁-C₄羟基烷基部分是所述C₁-C₄烷基部分被一个羟基部分取代。优选的羟基烷基部分是C₁-C₂羟基烷基部分，例如-C(OH)-CH₃和-CH₂OH。

C₁-C₄卤代烷基或C₁-C₄卤代烷氧基部分通常为所述C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基部分被一个或多个所述卤素原子取代，通常被1、2或3个所述卤素原子取代。优选的卤代烷基和卤代烷氧基部分为全卤代烷基和全卤代烷氧基部分，例如-CX₃和-OCX₃，其中X是所述卤素原子，例如氯和氟。特别优选的卤代烷基部分为-CF₃。特别优选的卤代烷氧基部分为-OCF₃。

优选R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基取代基，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。在这个实施方案中，R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分更通常是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基取代基，其中每个R/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

更优选R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-S(O)₂(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CO-NHR^///、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-NH-SO₂-R^///、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///；和/或(b)1或2个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。在这个实施方案中，R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分更通常是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-S(O)₂-R^/、-CO-NHR^///、-COR^///和-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///；和/或(b)1或2个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基，其中每个R^/相同或不同且表示C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

本文所用的5-10元杂芳基部分是5-10元含有至少一个(例如1、2或3个)选自O、S和N的杂原子的芳环。杂芳基部分通常为单环。5-10元杂芳基部分通常为5-6元杂芳基部分。实例包括咪唑基、异噁唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和三唑基部分。优选为吡啶基和三唑基部分。

所述杂芳基部分是未取代的或者如上所述被取代，优选是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₂卤代烷基取代基，更优选是未取代的。

本文所用的5-10元杂环基部分是饱和或不饱和的非芳族C₅-C₁₀碳环，其环中至少一个(例如1、2、3或4个)碳原子被选自O、S、SO、SO₂、CO和N的部分置换。它通常为饱和的或者在环结构内含有一个双键。它更通常是饱和的C₅-C₁₀环(优选C₅-C₆环)，其环中的1、2或3个碳原子被选自O、S、SO₂、CO和NH的部分置换。杂环基部分通常为单环。优选杂环基部分含有最多两个CO部分。

优选杂环基部分是5-6元环。实例包括吡唑烷基、哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二硫杂环戊烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢吡喃基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基和吡唑啉基部分。优选为哌啶基、哌啶-2，6-二酮基、吡咯烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基、嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S，S-二氧代硫代吗啉基和吡咯烷基部分。

所述杂环基部分是未取代的或者如上所述被取代。

为了避免产生歧义，虽然杂芳基和杂环基的上述定义是指环中存在的“N”部分，但是正如对化学技术人员而言是显而易见的一样，如果N原子通过单键与每个相邻环原子相连接，则它是质子化的(或者可携带如上定义的取代基)。

所述苯基是未取代的或者如上所述被取代，优选是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₂卤代烷基取代基，更优选是未取代的。

本文所用的C₃-C₆碳环基部分是具有3-6个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃基环。它通常为单环。优选它是具有3-6个碳原子的饱和烃基环(即环烷基部分)。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选为环丙基和环己基。

所述碳环基部分是未取代的或者如上所述被取代，优选是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₂卤代烷基取代基，更优选是未取代的。

A₁通常表示苯基或5-6元杂芳基。优选A₁为苯基。

A₁通常为未取代的或被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₂卤代烷基取代基。通常，这些取代基选自卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₂卤代烷基取代基。更优选A₁是未取代的。

优选A₁是未取代的苯基或者是被1或2个以下的未取代取代基取代的苯基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₂卤代烷基取代基。

在一个优选的实施方案中，A₁是未取代的苯基或者是被C₁-C₂烷氧基(例如甲氧基)取代的苯基。最优选A₁是未取代的苯基。

A₁ ^/部分通常表示5-6元杂芳基或5-6元杂环基。更优选A₁ ^/是5-6元杂环基部分，例如哌嗪基、吡咯烷基或S，S-二氧代硫代吗啉基，特别是哌嗪基或S，S-二氧代硫代吗啉基。最优选A^/是哌嗪基。

在本发明的一个优选实施方案中，A₁ ^/表示未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代、被-NR^//-SO₂-R^///取代的吡咯烷基或下列部分：

其中R表示-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

优选R表示-CO₂R^/、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C1-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

更优选R表示-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CONHR^///、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-亚烷基)-OH、-NH-SO₂-R^///、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R和-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

最优选A₁ ^/表示未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代或下列部分：

其中R表示-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₂卤代烷基)或-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-(C₁-C₄烷基)。

A₁ ^//部分通常为苯基、5-6元杂环基或C₃-C₆碳环基。优选A₁ ^//部分为苯基、C₃-C₆环烷基、吗啉代、S，S-二氧代硫代吗啉代、吡咯烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基或嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基。在又一个实施方案中，A₁ ^//部分为C₃-C₆碳环基，优选为C₃-C₆环烷基。A₁ ^//部分通常为未取代的或者被1或2个选自C₁-C₄烷基、卤素和羟基的取代基取代。

每个A₄部分相同或不同并且是苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C₃-C₆环烷基。优选每个A₄部分相同或不同且表示苯基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、环丙基或环己基部分。

优选每个A₄部分是未取代的或者被1、2或3个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基取代基。更优选每个A₄部分是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₂卤代烷基取代基。最优选每个A₄部分是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代。

每个A₄ ^/部分通常相同或不同且表示苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。优选每个A₄ ^/部分相同或不同且表示吗啉基、苯基、2，6-二氧代-哌啶基或三唑基。

优选每个A₄ ^/部分是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基。更优选每个A₄ ^/部分是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代。

优选L₁为C₁-C₄亚烷基。更优选L₁为C₁-C₂亚烷基。最优选L₁为亚甲基(-CH₂-)。

优选L₄为C₁-C₄亚烷基。更优选L₄为C₁-C₂亚烷基。

优选Y₁表示-CO-(C₁-C₂烷基)-、-CO-(C₁-C₂烷基)-NR^/-、-CO-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基。更优选Y₁表示-CO-CH₂-、-CO-CH₂-NH-、-CO-、-CO-NH-或-NH-CO-。在一个实施方案中，Y₁表示-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基。在又一个实施方案中，Y₁表示-CO-NH-或-NH-CO-。最优选Y₁表示-CO-NH-。为了避免产生歧义，上述Y₁部分的左手边与A₁ ^/连接，所述部分的右手边与A₁ ^//连接。

优选L₄ ^/为C₁-C₂烷基。更优选L₄ ^/为甲基。

优选每个Het₄和每个Het₄ ^/都相同或不同且表示-O-或-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₂烷基。优选Het₄表示-NR^/-，更优选为-NH-或-N(CH₃)-。优选Het₄ ^/表示-O-。

当R₁表示-A₁-L₁-A₁ ^/-A^//时，它通常为-苯基-CH₂-A₁ ^/-(C₃-C₆环烷基)部分，其中A₁ ^/如上定义。A₁ ^/通常为通过N原子与A^//部分和与-L₁-A₁部分连接的哌嗪基。A₁ ^/更通常是未取代的。A₁ ^/更通常为通过N原子与-A^//部分和与-L₁-A₁部分连接的未取代哌嗪基。优选在这个实施方案中，R₁表示未取代的-苯基-CH₂-(1，4-哌嗪基)-(C₃-C₆环烷基)基团。

当R₁表示-A₁-L₁-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//时，它通常为-苯基-CH₂-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//部分，其中A₁ ^/、Y₁和A₁ ^//如上定义。A₁ ^/通常为通过N原子与A^//部分和与-L₁-A₁部分连接的哌嗪基。A₁ ^/更通常为未取代的。A₁ ^/更通常为通过N原子与-A^//部分和与-L₁-A₁部分连接的未取代哌嗪基。Y₁通常为-CO-、-CO-CH₂-、-CO-CH₂-NH-或-CO-NH-。优选在这个实施方案中，R₁表示-苯基-CH₂-(1，4-哌嗪基)-Y₁-A₁ ^//基团，其中Y和A₁ ^//如上定义。更优选R₁表示未取代的-苯基-CH₂-(1，4-哌嗪基)-CO-NH-(C₃-C₆环烷基)基团。

优选R₁表示-A₁-L₁-A₁ ^/或-A₁-L₁-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//部分，其中A₁、L₁、A₁ ^/、Y₁和A₁ ^//如上定义。

在本发明又一个实施方案中，R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/部分，其中A₁ ^/是未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代或下列部分：

其中R表示-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₂卤代烷基)或-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-(C₁-C₄烷基)。优选在这个实施方案中，R为-SO₂-(C₁-C₄烷基)。更优选在这个实施方案中，A₁ ^/不是S，S-二氧代硫代吗啉代。

虽然其中R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/的本发明化合物是活性化合物，但是必需从本发明范围中排除这样的一些化合物。因此，在又一个实施方案中，本发明的化合物不是上述其中R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/、A₁/是下列部分的式(I)化合物：

其中R为-SO₂-(C₁-C₄烷基)。

更优选在这个实施方案中，本发明的化合物不是上述其中R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/、A₁ ^/为吗啉代或是未取代的哌嗪基或者被-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)取代基取代的哌嗪基的式(I)化合物。

为了避免产生歧义，上述A和B部分的左手边与中间的联苯母核连接。因此，所述部分的右手边与R₁或R₄连接。

A和B通常相同或不同，各自表示-NR^/-CO-NR^//-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/和R^//相同或不同，且表示氢或C₁-C₄烷基。

A通常表示-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基。优选A表示-CO-NR^/-，更优选-CO-NH-。

B通常表示-NR^/-CO-NR^//-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/和R^//相同或不同，且表示氢或C₁-C₄烷基。优选B表示-NH-CO-NH、-CO-NH-或-NH-CO-。

n和m通常相同或不同，各自表示0或1。

优选n为0或1。优选m为1。更优选m为1，R₃存在于中心联苯基部分的苯基环的邻位碳原子上。

优选R₂和R₃相同或不同，各自表示卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中每个R^/和每个R^//都相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基。

优选每个R₂相同或不同且表示-NR^/R^//、-NR^/-CO-R^///、-SO₂R^///、-CO₂R^///、羟基或巯基，其中每个R^/和每个R^//都相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///为C₁-C₄烷基。更通常在这个实施方案中，每个R₂相同或不同且表示-SO₂R^///、-CO₂R^///、羟基或巯基，其中R^///为C₁-C₄烷基。更优选每个R₂相同或不同且表示-N(R^///)₂、-NH-CO-R^///、-SO₂R^///或羟基，其中R^///为C₁-C₄烷基，优选CH₃。更优选在这个实施方案中，每个R₂相同或不同且表示-SO₂R^///，特别为-SO₂-CH₃或羟基。

优选每个R₃相同或不同，且表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基或-NR^/R^//，其中R^/和R^//相同或不同，且表示氢或C₁-C₄烷基。更优选每个R₃相同或不同，且表示C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、卤素、C₁-C₂卤代烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或-NR^/R^//，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示C₁-C₂烷基。

R₄通常为-A₄、-A₄-A₄ ^/、-L₄-A₄、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分，其中A₄、A₄ ^/、L₄、Het₄、Het₄ ^/和L₄ ^/如上定义。在一个实施方案中，R₄为-A₄、-A₄-A₄ ^/、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分，其中A₄、A₄ ^/、L₄、Het₄、Het₄ ^/和L₄ ^/如上定义。

当R₄为-A₄时，它通常为C₃-C₆环烷基或5-6元杂环基。优选它为环丙基、环己基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。A₄部分通常为未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基。优选这些取代基选自C₁-C₂烷基。

当R₄为-A₄-A₄ ^/时，A₄通常为苯基或5-6元杂芳基部分。优选A₄为苯基或吡啶基。A₄通常为未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基。优选A₄是未取代的。

当R₄为-A₄-A₄ ^/时，A₄ ^/通常为5-6元杂芳基或杂环基。优选A₄ ^/为吗啉基、三唑基或哌啶-2，6-二酮基。优选A₄ ^/是未取代的或者被1或2个选自以下的未取代取代基取代：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基。优选A₄ ^/是未取代的或者被未取代的C₁-C₂烷基取代。

最优选当R₄为-A₄-A₄ ^/时，它是未取代的-吡啶基-吗啉代、-苯基-三唑基或-苯基-吗啉代或者是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代的-苯基-哌啶-2，6-二酮基。

当R₄为-A₄-L₄-A₄ ^/时，A₄通常为5-6元杂环基，特别是哌啶基。L₄通常为C₁-C₂亚烷基，更优选-CH₂-。A₄ ^/通常为苯基。优选当R₄为-A₄-L₄-A₄ ^/时，A₄和A₄ ^/是未取代的。

当R₄为-L₄-A₄时，A₄通常为5-6元杂环基，特别是吡咯烷基。L₄通常为C₁-C₂亚烷基，更优选为-CH₂-。优选当R₄为-L₄-A₄时，A₄是未取代的。

当R₄为-L₄-Het₄-L₄ ^/时，L₄通常为C₁-C₂亚烷基，更优选为亚甲基。Het₄通常为-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₂烷基，优选为-NH-。L₄ ^/通常为C₁-C₂烷基，更优选为甲基。

当R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄/时，A₄通常为苯基。A₄通常为未取代的。Het₄通常为-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₂烷基，优选为-N(CH₃)-。L₄通常为C₁-C₂亚烷基。Het₄ ^/通常为-O-。L₄ ^/通常为C₁-C₂烷基。最优选当R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het^/ ₄-L₄ ^/时，它为-苯基-N(CH₃)-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂烷基)。

如上所述，在本发明中必需：

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

通常在选项(b)中，A₁ ^/被以下取代基取代：-CO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂(C₁-C₄卤代烷基)、-COR^///、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//取代基，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///为C₁-C₄烷基。

优选在选项(c)中，n为1，R₂为-SO₂R^///、-NR^//R^//、-NR^//-COR^//、羟基、C₁-C₄烷硫基、巯基或-CO₂R^///，其中R^///如上定义。更优选在选项(c)中，n为1，R₂为-SO₂R^///、-N(R^///)₂、-NH-CO-R^///或羟基。

优选在选项(d)中，m为1，R₃为-NR^/R^//，其中R^/和R^//如上定义。更优选m为1，R₃为-N(CH₃)₂。

在本发明这个实施方案的一个优选方面：

(b)R₁为-A₁-L₁-A^/且A₁ ^/被以下取代基取代：-CO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-COR^///、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//取代基，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///为C₁-C₄烷基；或者

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄/-L₄ ^/。

优选的式(I)化合物是这样的化合物，其中：

-R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/、-A₁-L₁-A₁ ^/-A₁//或-A₁-L₁-A₁ ^/-Y₁-A₁ ^//；

-A和B相同或不同，各自表示-NR^/-CO-NR^//-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示氢或C₁-C₄烷基；

-R₂和R₃相同或不同，各自表示卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中每个R^/和每个R^//都相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；

-n和m相同或不同，各自表示0或1；

-R₄为-A₄、-A₄-A₄ ^/、-L₄-A₄、-A₄-L₄-A₄ ^/、A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分；

-每个A₁、每个A₄、每个A₁ ^/、每个A₁ ^//和每个A₄ ^/都相同或不同且表示苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C₃-C₆环烷基部分；

-每个L₁和每个L₄都相同或不同且表示C₁-C₄亚烷基；

-Y₁表示-CO-(C₁-C₂烷基)-、-CO-(C₁-C₂烷基)-NR^/-、-CO-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基；

-L₄/表示C₁-C₂烷基；和

-每个Het₄和每个Het₄ ^/都相同或不同且表示-O-或-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₂烷基；

R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₂卤代烷基)、-CO-NH-R^///、-CO-R^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///；和/或(b)1或2个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

通常，在本发明这些优选的化合物中：

(b)R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/且A₁ ^/被以下取代基取代：-SO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-COR^///、-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-(C₁-C₄亚基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///基团，其中每个R^//相同或不同且表示或C₁-C₄烷基，R^///为C₁-C₄烷基；或者

(c)n为1，R₂为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂R^//-NR^/-CO-R^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(d)m为1，R₃为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂R^///、-NR^/-CO-R^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

更多优选的式(I)化合物为下式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

-A₁/为未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代、被-NH-SO₂-R^///取代的吡咯烷基或者更优选为下列部分：

其中R表示-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CONHR^///、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-NH-SO₂-R^///、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基；

-n为0或1；

-R₂表示羟基、-N(R^///)₂、-NH-CO-R^///或-SO₂-R^///，其中R^///表示C₁-C₄烷基；

-R₃表示C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、卤素、C₁-C₂卤代烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或-NR^/R^//，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示C₁-C₂烷基；

-B表示-NH-CO-NH-、-CO-NH-或-NH-CO-；

-R₄表示-A₄、-A₄-A₄ ^/、-L₄-A₄、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/；

-R₅为C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或卤素；

-p为0或1；

-每个A₄为苯基、5-6元杂芳基或C₃-C₆环烷基(优选为苯基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、环丙基或环己基)，其是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代；

-每个A₄ ^/部分为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基(优选为吗啉基、苯基、2，6-二氧代哌啶基或三唑基)，其是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代；

-L₄为C₁-C₂亚烷基；

-每个Het₄和每个Het₄ ^/都相同或不同且表示-O-或-NR^/-，其中R^/表示氢或C₁-C₂烷基；和

-L₄ ^/为C₁-C₂烷基。

通常在本发明这些更优选的化合物中：

(a)A₁ ^/是下列部分：

其中R为-SO₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CO-R^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///或-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基；

(b)n为1；或者

(c)R₃为-NR^/R^//，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示C₁-C₂烷基；或者

(d)R₄表示-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

在一个实施方案中，优选的式(I)化合物为下式(Ia’)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

-A₁ ^/为未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代或下列部分：

其中R表示-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₂卤代烷基)或-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-(C₁-C₂烷基)；

-n为0或1；

-R₂表示羟基或-SO₂-R^///，其中R^///表示C₁-C₄烷基；

-B表示-NH-CO-NH-、-CO-NH-或-NH-CO-；

-R₄表示-A₄、-A₄-A₄ ^/、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或L₄-Het₄-L₄ ^/；

-每个A₄为苯基、5-6元杂芳基或C₃-C₆环烷基(优选苯基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吡咯烷基、环丙基或环己基)，其是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代；

-每个A₄ ^/部分为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基(优选吗啉基、苯基、2，6-二氧代哌啶基或三唑基)，其是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代；

-L₄为C₁-C₂亚烷基；

-每个Het₄和每个Het₄/都相同或不同且表示-O-或-NR^/-，其中R^/表示氢或C₁-C₂烷基；和

-L₄ ^/为C₁-C₂烷基。

通常在这个实施方案中：

(a)A₁ ^/是下列部分：

其中R为-CO-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-(C₁-C₂卤代烷基)或-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-(C₁-C₂烷基)，

(b)n为1；或

(d)R₄表示-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

式(I)化合物的更多优选实施方案为下式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐：

其中R₄、B、R₃、n和R₂如式(I)中定义，Y₁为-CO-CH₂-、-CO-CH₂-NH-、-CO-、-CO-NH-或-NH-CO-，A₁ ^//为苯基、5-6元杂环基或C₃-C₆碳环基(优选苯基、C₃-C₆环烷基、吗啉代、S，S-二氧代-硫代码啉代、吡咯烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基或嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮基)，其是未取代的或者被1或2个选自以下的取代基取代：C₁-C₄烷基、卤素和羟基取代基。

本发明的药物用于治疗或预防人或动物体的丙型肝炎病毒感染。优选该药物用于人。

含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以对映体纯的或非对映体纯的形式，或者以异构体混合物的形式使用。为了避免产生歧义，如有需要，式(I)化合物可以溶剂合物的形式使用。此外，为了避免产生歧义，本发明化合物可以任何互变异构体形式使用。

本文所用的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸，又包括有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物以及有机碱例如烷基胺、芳烷基胺和杂环基胺。

尤其优选的本发明化合物包括：

1　N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺

2　(S)-N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-吡咯烷-2-甲酰胺

3　(R)-N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-吡咯烷-2-甲酰胺

4　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2’-甲基-5’-(2-甲氨基-乙酰氨基)-联苯-4-甲酰胺

5　N-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

6　N-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

7　N-[4-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

8　N-[4-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

9　N-[4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

10　N-[4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

11　N-[4-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺。

12　N-[4-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺。

13　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺。

14　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺。

15　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

16　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

17　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯-4-甲酰胺

18　N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

19　N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

20　N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

21　6-三氟甲氧基联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基苯基)甲酰胺]-4’-{N-[4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲酰胺}

22　6-甲氧基-联苯-3-(N-{4-[(2-甲氧基乙基)甲氨基]苯基}-甲酰胺)-4’-{N-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲酰胺}

23　6-甲基-联苯-3-[N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

24　6-甲基-联苯-3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

25　(S)-6-氯-联苯-3-{N-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-甲酰胺}-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

26　(R)-6-氯-联苯-3-{N-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-甲酰胺}-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

27　6-氯-联苯-3-[N-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

28　6-氟-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

29　6-二甲氨基-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-(N-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酰胺)

30　6-二甲氨基-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

31　(R)-N-(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-2-甲酰胺

32　N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

33　N-叔丁基-4-(4-{[5’-环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-甲酰胺

34　4-(4-{[5’-环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-氧代-乙酸乙酯

35　N-(4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

36　N-{4-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

37　4-[4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯

38　N-{4-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

39　(S)-N-{4-[4-(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

40　N-4-{4-[2-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

41　N-{4-[4-(2-氧代-咪唑啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

42　N-{4-[4-(2-苯基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

43　(S)-N-{4-[4-(2-二丙基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

44　(S)-N-{4-[4-(2-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

45　N-(4-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

46　N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

47　N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

48　N-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

49　N-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

50　N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

51　N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

52　N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-3-二甲氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

53　N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-3-乙酰氨基-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

54　(S)-N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(2-吡咯烷-2-基-乙酰氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

55　N-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

56　N-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

57　N-{4-[4-(2-乙酰氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

58　N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

59　N-{4-[4-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

60　(S)-N-{4-[3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

和药学上可接受的盐。

可按照已知方法的类似方法制备式(I)化合物。例如，它们可通过下列反应来制备：

流程(1)

流程(2)

其中R₂、R₃、n和m如上定义，X和Y之一分别为-A-R₁或-B-R₄，其中A、B、R₁和R₄如上定义，或者X和Y表示可通过标准技术进一步反应得到-A-R₁或-B-R₄部分的基团，例如氨基或碳环酸基团(carbocyclic acid group)。

可通过已知方法进行流程(1)和流程(2)中所示的偶合反应，例如在回流下在碳酸铯和钯催化剂的DMF水溶液中进行。流程(1)和流程(2)所用原料是已知化合物，或者可用已知方法的类似方法制备。

将X和Y部分转化成-A-R₁和-B-R₄部分以及将-A-R₁和-B-R₄部分转化成-A-R₁和-B-R₄定义中所列的其它部分的方法为本领域技术人员所知。举例来说，一些代表性的技术见下文。

Suzuki偶合反应的实例

上述芳基溴和硼酸/酯在标准条件下(在回流下在碳酸铯和钯催化剂的DME水溶液中)偶合，可得到不同的联苯母核。这些可具有两个羰基官能团、两个氨基官能团或这两种类型中的一种。这些反应的一些产物如下(为了简短起见，芳环上的取代基用“C”或“N”表示，R₂和R₃取代基简单表示为‘R’)。

A/B1的产物 A/B2/3的产物

C/D1的产物 C/D2/3的产物

E4的产物

要留意单体即酯对于酸和硝基对于保护的胺的用法，可注意到酰胺和反向酰胺基团可选择性地位于联苯母核任一端。最初的酰胺偶合反应通过胺与酰氯反应或者通过与羧酸和合适的偶联试剂例如HBTU或EDAC/HOBT反应来进行。这之后，根据待转化为第二酰胺的第二官能团，酯水解、被保护的胺脱保护或硝基氢化将提供易于进行如上所述的偶合反应的中间产物，以得到如下所示的最终化合物。

其中酰胺之一被环结构置换的类似物可以通过例如伯酰胺脱水成腈来制备。适当修饰的腈提供了具有杂芳环例如1，2，4-噁二唑或1，2，4-三唑的化合物。可通过类似方法用芳基、碳环基和杂环基置换酰胺。

如上所述，本发明的化合物具有针对丙型肝炎病毒的活性。因此，本发明提供用于改善患者的丙型肝炎的方法，该方法包括给予所述患者有效量的如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。还提供用于缓解或降低患者的丙型肝炎发病率的方法，该方法包括给予所述患者有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供用于治疗人或动物体的下式(Ic)联苯衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、A、B、n和m如式(I)中定义，

前提条件是：(i)当R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/时，A₁ ^/部分带有不是烷基的取代基，或(ii)R₃不是卤素或烷基。

优选在选项(i)中，A₁ ^/上的取代基是一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^//／、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^//／、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/。

更优选在选项(i)中，A₁ ^/上的取代基是一个选自以下的未取代取代基：-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/。

此外，在式(Ic)中，A₁ ^/优选不是环烷基。对于本发明式(Ic)定义的其它优选的取代基是与式(I)化合物的定义、特别是与式(Ia)和式(Ib)化合物取代基的定义有关的取代基。

我们认为某些式(Ic)化合物是新的。因此，本发明还提供如上定义的式(Ic)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在式(Ic)化合物中，A和B相同或不同，各自表示-NR^/-CO-NR^//-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示氢或C₁-C₄烷基。

本发明另还提供包含式(Ic)联苯衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。所述药物组合物通常含有高达85％(重量)的本发明化合物。更通常含有高达50％(重量)的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌无热原的。此外，本发明的药物组合物通常含有是基本纯的旋光异构体的本发明化合物。

本发明化合物可以各种剂型给药。因此，它们可以口服给药，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂。本发明化合物还可以经胃肠外给药，不论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮还是通过输注技术。本发明化合物还可作为栓剂给药。

本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制用于给药。例如，固体口服形式可包含活性化合物以及以下成分：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾合剂；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；总的来说，用于药物制剂的无毒和药理上无活性的物质。这些药物制剂可按已知方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣等过程。

用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可含有例如蔗糖或蔗糖加上甘油和/或甘露醇和/或山梨醇等载体。

混悬剂和乳剂可含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇等载体。用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可含有活性化合物以及药学上可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)等，并且如有需要，还含适量的盐酸利多卡因。

用于注射或输注的溶液剂可含有例如无菌水等载体，或优选为无菌的含水等渗盐水溶液形式。

本发明的化合物可与已知的抗病毒药联用。在这一方面，优选已知的抗病毒药是已知用于治疗丙型肝炎的干扰素和利巴韦林(ClinicalMicrobiology Reviews，2000年1月，67-82)。因此，所述药物通常还包括干扰素和/或利巴韦林。此外，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含：

(a)如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；

(b)干扰素和/或利巴韦林；和

(c)药学上可接受的载体或稀释剂。

还提供单独、同时或序贯用于治疗人或动物体的产品，所述产品包含：

(a)如上定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；和

(b)干扰素和/或利巴韦林。

治疗有效量的本发明化合物用来给予患者。典型剂量约0.01-100mg/kg体重，取决于具体化合物的活性、待治疗患者的年龄、体重和一般健康状况、疾病的类型和严重程度以及给药频率和途径。日剂量水平优选为0.05-16mg/kg体重，更优选为0.05-1.25mg/kg体重。

下面的实施例对本发明进行说明。然而，不以任何方式限制本发明。在这一方面重要的是要了解，实施例部分所用的具体测定法仅用于提供抗丙型肝炎活性的指标。还有许多可行的测定这种活性的测定法，因此，在任一具体测定法中的阴性结果不是决定性的。

实施例

{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酸(350mg)、1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮(236mg)、HBTU(608mg)和N-甲基吗啉(0.3ml)与无水DMF(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得无色沉淀物经过滤收集后干燥(576mg)。

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(中间产物Z)

{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(572mg)的二噁烷溶液(10ml)用浓盐酸(8ml)处理，将混合物在室温下搅拌1小时。然后使混合物碱化后用DCM萃取。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶SPE柱体纯化。用DCM:EtOH:NH₃(200:8:1)洗脱，得到无色胶状物(300mg)。

实施例1

N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺

将中间产物Z(60mg)和4-甲基-哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐(54mg)在含有N-甲基吗啉(0.1ml)的无水DMF(3ml)溶液中于室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)后，所得混合物用DCM萃取。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶SPE柱体纯化。用DCM:EtOH:NH₃(200:8:1)洗脱，得到无色泡沫状物(28mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)2.08(s+m，4H)2.22(s+m，4H)2.38-2.48(m，5H)3.02(s，7H)3.44-3.48(m，2H)3.52(s，2H)3.58-3.66(m，3H)6.85(d，1H)6.92(dd，1H)7.18(d，1H)7.33(d，2H)7.44(d，2H)7.56(s，1H)7.67(d，2H)7.92(d，2H)8.33(s，1H)。

实施例2

(S)-N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-吡咯烷-2-甲酰胺

中间产物Z(60mg)和(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸一叔丁酯(29mg)在含有HBTU(76mg)和N-甲基吗啉(0.03ml)的无水DMF(3ml)溶液中于室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得无色沉淀物经过滤收集后干燥(52mg)。

将该产物溶于二噁烷(4ml)，用浓盐酸(8ml)处理后，将混合物在室温下搅拌4小时。然后使混合物碱化后，用DCM萃取。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶SPE柱体纯化。用DCM:EtOH:NH₃(200:8:1)洗脱，得到无色泡沫状物(16mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)1.62-1.74(m，2H)1.84-2.01(m+s，6H)2.04-2.18(m+s，5H)2.29-2.38(m，4H)2.84-3.06(m，2H)3.36(t，2H)3.43(s，2H)3.53(t，2H)3.72-3.80(m，1H)7.15(d，1H)7.24(d，2H)7.31(d，2H)7.41-7.47(m，2H)7.59(d，2H)7.82(d，2H)8.22(s，1H)9.67(s，1H)。

实施例3

(R)-N-{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-甲基-联苯-3-基}-吡咯烷-2-甲酰胺

实施例3按照实施例2所述方法制备，只是使用(R)-吡咯烷-1，2-二甲酸一叔丁酯。分离出标题化合物(22mg，无色泡沫状物)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)1.62-1.74(m，2H)1.84-2.01(m+s，6H)2.04-2.18(m+s，5H)2.29-2.38(m，4H)2.84-3.06(m，2H)3.36(t，2H)3.43(s，2H)3.53(t，2H)3.72-3.80(m，1H)7.15(d，1H)7.24(d，2H)7.31(d，2H)7.41-7.47(m，2H)7.59(d，2H)7.82(d，2H)8.28(s，1H)9.67(s，1H)。

实施例4

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2’-甲基-5’-(2-甲氨基-乙酰氨基)-联苯-4-甲酰胺

实施例4按照实施例2所述方法制备，只是使用(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸。分离出标题化合物(29mg，无色泡沫状物)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)1.98(s，3H)2.13(s，3H)2.30-2.37(m，5H)2.40(s，3H)3.24(s，2H)3.36(t，2H)3.42(s，2H)3.53(t，2H)7.15(d，1H)7.23(d，2H)7.29(d，2H)7.39-7.46(m，2H)7.60(d，2H)7.82(d，2H)8.35(s，1H)9.20(s，1H)。

5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯

5’-氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯(737mg)和三乙胺(0.81ml)的无水THF(30ml)溶液用环丙烷甲酰氯(0.26ml)处理。将所得混合物在室温下搅拌18小时后，使溶剂蒸发。使残余物在水和DCM之间分配。使无水有机层蒸发，得到浅褐色固体(820mg)。

5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(中间产物Y)

将5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯(620mg)与乙醇(30ml)和2M NaOH(15ml)在室温下搅拌18小时。然后使该混合物酸化后，使乙醇蒸发。所得沉淀物经过滤收集后干燥(560mg)。

5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯

5’-氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯(737mg)和三乙胺(0.81ml)的无水THF(30ml)溶液用环己烷甲酰氯(0.46ml)处理。将该混合物在室温下搅拌18小时后，使溶剂蒸发。使残余物在碳酸钾水溶液和DCM之间分配。使无水有机层蒸发，得到粘性褐色泡沫状物(1.1g)。

5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(中间产物X)

将5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯(粗产物，1.1g)在乙醇(30ml)和2M NaOH(15ml)中在室温下搅拌18小时。然后使该混合物酸化后，使乙醇蒸发。所得沉淀物经过滤收集后干燥(640mg)。

实施例5

N-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

在EDAC(29mg)、HOBT(21mg)和N-甲基吗啉(0.035ml)的无水DMF(1ml)溶液存在下，将中间产物Y(50mg)和4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(52mg)在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到50mg黄褐色固体。

¹H NMR(DMSO，δ)0.98-1.00(d，4H)1.94-1.96(m，1H)2.40(s，3H)3.55(m，2H)3.73-3.84(m，8H)7.46-7.52(m，3H)7.68-7.75(m，4H)7.95-7.99(d，2H)8.20-8.23(d，2H)10.43(s，1H)10.52(s，1H)。

LCMS-ES+＝643。

实施例6

N-[4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例5制备，只是使用中间产物X。分离出标题化合物(90mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.24-1.43(m，5H)1.65-1.77(m，5H)2.20-2.22(s，3H)2.32(t，1H)3.37(s，2H)3.50-3.53(m，8H)7.26-7.33(m，3H)7.48-7.59(m，4H)7.77-7.80(d，2H)8.01-8.05(d，2H)9.85(s，1H)10.34(s，1H)。

LCMS-ES+＝601。

实施例7

N-[4-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

在EDAC(33mg)、HOBT(23mg)和N-甲基吗啉(0.040ml)的无水DMF(1ml)溶液存在下，将中间产物Y(50mg)和4-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(59mg)在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄色固体(17mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.78-0.81(d，4H)1.75-1.80(m，1H)2.21(s，1H)2.46-2.51(m，4H)3.19(m，4H)3.28(m，3H)3.51(s，2H)5.28(s，2H)7.27-7.32(m，3H)7.54-7.60(m，4H)7.76-7.80(d，2H)8.01-8.05(d，2H)10.24(s，1H)10.33(s，1H)。

LCMS-ES+＝625。

实施例8

N-[4-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例7制备，只是使用中间产物X。分离出标题化合物(18mg，黄色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.04-1.74(m，5H)1.74-1.82(m，5H)2.20-2.22(s，3H)2.35(t，1H)2.46-2.51(m，4H)2.71(s，3H)3.19-3.31(m，4H)3.51(s，2H)5.28(s，2H)7.29-7.32(m，2H)7.48-7.59(m，4H)7.77-7.80(d，2H)8.01-8.05(d，2H)8.36(s，1H)9.88(s，1H)10.35(s，1H)。

LCMS-ES+＝667。

实施例9

N-[4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

在EDAC(35mg)、HOBT(23mg)和N-甲基吗啉(0.037ml)的无水DMF(1ml)溶液存在下，将中间产物Y(50mg)和4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(45mg)在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物用硅胶纯化。在30分钟内用0-20％DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(66mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.78-0.81(m，4H)0.86-0.92(t，3H)1.47-1.56(q，2H)1.75-1.78(m，1H)2.21(s，3H)2.24-2.27(m，2H)2.30-2.36(m，4H)3.33(m，2H)3.48(m，4H)7.23-7.32(m，3H)7.48-7.56(m，4H)7.75-7.79(d，2H)8.02-8.05(d，2H)10.21(s，1H)10.30(s，1H)。

LCMS-ES+＝539。

实施例10

N-[4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例9制备，只是使用中间产物X。分离出标题化合物(80mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.90-0.96(t，3H)1.28-1.50(m，4H)1.53-1.56(m，2H)1.59(t，1H)1.78-1.86(m，4H)2.24(s，3H)2.28-2.34(m，2H)2.36-2.56(m，4H)3.37(s，2H)3.51(m，4H)7.26-7.36(m，3H)7.51-7.62(m，4H)7.79-7.83(d，2H)8.05-8.08(d，2H)9.85(s，1H)10.34(s，1H)。

LCMS-ES+＝581。

实施例11

N-[4-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

在EDAC(35mg)、HOBT(23mg)和N-甲基吗啉(0.037ml)的无水DMF(1ml)溶液存在下，将中间产物Y(50mg)和4-(4-丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(45mg)在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物用硅胶纯化。在30分钟内用0-20％DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(28mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.63-0.66(m，4H)0.83-0.85(d，6H)1.62(m，1H)2.06(s，3H)2.19(m，4H)2.70(m，1H)3.18(s，2H)3.33(m，4H)7.08-7.17(m，3H)7.33-7.41(m，4H)7.60-7.64(d，2H)7.86-7.90(d，2H)10.05(s，1H)10.15(s，1H)。

LCMS-ES+＝539。

实施例12

N-[4-(4-异丁酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例11制备，只是使用中间产物X。分离出标题化合物(64mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.02-1.05(d，6H)1.29-1.48(m，6H)1.79-1.87(m，5H)2.25(s，3H)2.55-2.57(m，4H)2.90(m，1H)2.35-2.38(s，2H)3.52(m，4H)7.27-7.37(m，3H)7.52-7.63(m，4H)7.80-7.83(d，2H)8.06-8.09(d，2H)9.86(s，1H)10.35(s，1H)。

LCMS-ES+＝581。

实施例13

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

在HBTU(64mg)和N-甲基吗啉(0.040ml)的无水DMF(1ml)溶液存在下，将中间产物Y(50mg)和4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(40mg)在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到24mg灰白色固体。

¹H NMR(DMSO，δ)0.78-0.80(m，4H)1.75-1.77(m，1H)1.99(s，3H)2.21(s，3H)2.31-2.37(m，4H)3.18(s，2H)3.44(m，4H)7.28-7.32(m，2H)7.49-7.56(m，4H)7.76-7.79(d，2H)8.01-8.04(d，2H)8.24(s，1H)10.25(s，1H)10.33(s，1H)。

LCMS-ES+＝511。

实施例14

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例13制备，只是使用中间产物X。分离出标题化合物(25mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.24-1.43(m，5H)1.67-1.82(m，5H)1.99(s，3H)2.20(s，3H)2.31(t，1H)2.32-2.37(m，4H)3.43(m，4H)3.48(s，2H)7.26-7.32(m，3H)7.48-7.58(m，4H)7.76-7.79(d，2H)8.01-8.05(d，2H)9.85(s，1H)10.33(s，1H)。

LCMS-ES+＝553。

{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(300mg)、1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮(176mg)、EDAC(144mg)、HOBT(102mg)和N-甲基吗啉(0.016ml)与无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得黄褐色固体经过滤收集(462mg)。

LCMS-ES+＝613。

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

将{4’-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(462mg)溶于DCM(4ml)和三氟乙酸(4ml)后在室温下搅拌2小时。使该混合物蒸发后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。然后使无水萃取物蒸发，得到浅褐色泡沫状物(316mg)。

LCMS-ES+＝513。

实施例15

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺(35mg)的无水THF溶液(1ml)用环丙烷甲酰氯(0.015ml)和二异丙基乙胺(0.048ml)处理。将该混合物在室温下搅拌18小时后蒸发。然后残余物用硅胶纯化。在30分钟内用0-20％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(11mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.83-0.85(d，4H)1.79-1.81(m，1H)1.99(s，3H)2.31-2.38(m，4H)3.43-3.48(m，4H)3.48(s，2H)7.29-7.32(m，2H)7.46-7.49(d，1H)7.63-7.71(m，2H)7.72-7.79(m，3H)7.86-7.87(d，1H)8.05-8.08(d，2H)10.35(s，1H)10.53(s，1H)。

LCMS-ES+＝581。

实施例16

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例15制备，只是使用环己烷甲酰氯。分离出标题化合物(28mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.99-1.24(m，2H)1.26-1.45(m，4H)1.68-1.85(m，4H)1.99(s，3H)2.31-2.51(m，4H)3.43(m，4H)3.48(s，2H)7.29-7.32(d，2H)7.44-7.45(d，1H)7.59-7.63(d，2H)7.73-7.79(m，3H)7.88-7.89(d，1H)8.05-8.08(d，2H)10.13(s，1H)10.35(s，1H)。

LCMS-ES+＝623。

2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯-4-甲酸乙酯

将5’-氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酸乙酯(2.15g)、4-吗啉-4-基苯甲酸(1.27g)、N-甲基吗啉(2.05ml)、1-羟基苯并三唑(826mg)和1-乙基-3-(3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.17g)的无水DMF(30ml)溶液在20℃下搅拌18小时。然后使DMF蒸发后，使残余物在水和二氯甲烷之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用1-2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到无色固体(2.4g)。

2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯-4-甲酸(中间产物W)

将2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯-4-甲酸乙酯(2.4g)与THF(25ml)和1M氢氧化钠(50ml)的混合物在100℃下搅拌4小时。使混合物冷却后，使THF蒸发。使残余物酸化，所得无色沉淀物经过滤收集后干燥(1.98g)。

实施例17

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-2’-甲基-5’-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基氨基)-联苯-4-甲酰胺

中间产物W(42mg)、EDAC(19mg)、HOBT(14mg)和N-甲基吗啉(20mg)与无水DMF(2ml)的混合物用1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮(23mg)处理后，在室温下搅拌18小时。然后加入水(6ml)，所得无色沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到灰白色固体(28mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.99(s，3H)2.25(s，3H)2.31-2.38(m，4H)3.25-3.28(m，4H)3.43-3.48(m，6H)3.74-3.76(m，4H)7.02-7.05(d，2H)7.29-7.32(d，3H)7.52-7.55(d，2H)7.74-7.80(m，4H)7.89-7.93(d，2H)8.04-8.07(d，2H)10.01(s，1H)10.34(s，1H)。

LCMS-ES+＝632。

[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯

(3-溴-4-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.4g)和4，4，5，5，4’，4’，5’，5’-八甲基-[2，2’]二[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷基]化合物(4.5g)的无水DMF溶液(55ml)用乙酸钾(5.8g)和(二苯膦基二茂铁)二氯化钯(650mg)处理后，在氮气氛下加热至80℃达16小时。使该混合物蒸发后，残余物在40分钟内用硅胶纯化。用1-20％(4 EtOAc:1己烷)的己烷溶液进行梯度洗脱，得到灰白色固体(2.5g)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.020-1.040(s，6H)1.165(s，9H)1.330(s，6H)2.370-2.377(s，3H)6.90(d，1H)7.20(s，1H)7.65(s，1H)9.05(s，1H)。

5’-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酸

将[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)、4-溴-2-甲磺酰基-苯甲酸(167mg)、碳酸铯(390mg)和四(三苯基膦)合钯(70mg)在水(2ml)和DME(5ml)中在165℃下用微波加热25分钟。使该混合物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用35-100％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液在35分钟内进行梯度洗脱，得到黄褐色泡沫状物(180mg)。

LCMS-ES+＝406。

{4’-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-3’-甲磺酰基-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将5’-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酸(180mg)、4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(120mg)、EDAC(90mg)、HOBT(62mg)和N-甲基吗啉(0.14ml)与无水DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使该混合物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用0-30％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液在35分钟内进行梯度洗脱，得到黄褐色固体(120mg)。

LCMS-ES+＝628。

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-氨基-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将{4’-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-3’-甲磺酰基-6-甲基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(120mg)溶于DCM(2ml)和三氟乙酸(2ml)后在室温下搅拌2小时。使该混合物蒸发后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。然后使无水萃取物蒸发后，得到黄色油状物(95mg)。

LCMS-ES+＝528。

实施例18

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-氨基-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(47mg)和N-甲基吗啉(0.02ml)的混合物用环丙烷甲酰氯(0.010ml)处理后在室温下搅拌18小时。使该混合物蒸发后，残余物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到白色固体(12mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.79-0.81(d，4H)1.76-1.81(m，1H)2.24(s，3H)2.88(m，4H)3.12(m，4H)3.46(s，3H)3.65(s，2H)7.28-7.35(m，3H)7.54-7.61(m，2H)7.68-7.72(m，2H)7.78-7.92(m，4H)10.31(s，1H)10.74(s，1H)。

LCMS-ES+＝596。

实施例19

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-3-甲磺酰基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例18制备，只是使用环己烷甲酰氯。分离出标题化合物(14mg，浅黄色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.12-1.40(m，6H)1.64-1.79(m，4H)2.20(s，3H)2.25-2.30(m，1H)2.86-2.87(m，4H)3.09(m，4H)3.43(s，3H)3.62(s，2H)7.24-7.29(m，3H)7.51-7.69(m，4H)7.75-7.88(m，3H)9.88(s，1H)10.71(s，1H)。

LCMS-ES+＝638。

4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺

将[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(78mg)溶于DCM(2ml)和三氟乙酸(2ml)后在室温下搅拌2小时。使该混合物蒸发后，粗制三氟乙酸盐不经加工即可用于下一步骤(黄色油状物，81mg)。

LCMS-ES+＝234。

N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷-甲酰胺

4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(80mg)的无水DCM溶液(2ml)用N-甲基吗啉(0.08ml)和环丙烷甲酰氯(0.025ml)处理后在室温下搅拌72小时。使该混合物蒸发后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。然后使无水萃取物蒸发后，得到黄色油状物(70mg)，未经加工即可用于最终步骤。

LCMS-ES+＝302。

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-羟基-4-碘-苯甲酰胺

将4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(90mg)、3-羟基-4-碘-苯甲酸(100mg)、EDAC(80mg)、HOBT(60mg)和N-甲基吗啉(0.09ml)与无水DMF的混合物在室温下搅拌18小时。使该混合物蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-30％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到黄色固体(50mg)。

实施例20

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷基氨基)-2-羟基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷-甲酰胺(70mg)、N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-3-羟基-4-碘-苯甲酰胺(50mg)、碳酸铯(33mg)和四(三苯基膦)合钯(10mg)与水(5ml)和DME(10ml)的混合物加热回流16小时。然后使该混合物在饱和碳酸钾溶液和乙酸乙酯之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-30％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到黄褐色固体(6mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.82-0.84(m，4H)1.79-1.82(m，1H)2.13(s，3H)2.93-2.94(m，4H)3.15-3.17(m，4H)3.70(s，2H)7.21-7.24(d，2H)7.35-7.38(d，2H)7.47-7.54(m，4H)7.80-7.83(d，2H)9.82(s，1H)10.18(s，1H)10.29(s，1H)。

LCMS-ES+＝534。

3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酸

在室温下，向4-三氟甲氧基苯甲酸(2.96g)与浓硫酸(19ml)的搅拌溶液中滴加浓硝酸(8.5ml)和浓硫酸(8.5ml)的混合物。15分钟后形成白色沉淀物。将反应物慢慢倒入冰(约100ml)中。一旦冰融化，便将所得悬浮液过滤，残余物用水(3 x 10ml)洗涤后，真空干燥，得到标题化合物(3.41g，白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)7.87(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.59(d，1H)，14.05(br.s)。

LCMS-ES-＝250。

3-氨基-4-三氟甲氧基苯甲酸

在50℃和50巴下，采用H-cube仪器，使3-硝基-4-三氟甲氧基苯甲酸(3g)的甲醇(240ml)溶液氢化。使甲醇溶液蒸发，得到标题化合物(2.58g，白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)5.63(br.s，2H)，7.13(dd，1H)，7.20(dd，1H)，7.42(d，1H)，12.85(br.s)。

3-溴-4-三氟甲氧基苯甲酸

在0℃下，向3-氨基-4-三氟甲氧基苯甲酸(2g)与水(16ml)和48％HBr(12ml)混合物的搅拌溶液中滴加亚硝酸钠(0.64g)的水(8ml)溶液。在0℃下达15分钟后，将该反应混合物用水(12ml)稀释，在室温下，小心倒入溴化亚铜(I)(1.32g)与48％ HBr(8ml)的搅拌溶液中。将所得悬浮液过滤，残余物用水(3 x 5ml)洗涤后，真空干燥，得到标题化合物(2.08g，浅褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)7.87(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.46(d，1H)，13.70(br.s，1H)。

LCMS-ES-＝284。

3-溴-N-(4-吗啉-4-基苯基)-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺

将3-溴-4-三氟甲氧基苯甲酸(515mg)、N-(4-氨基苯基)吗啉(323mg)、EDAC(763mg)、HOBT(538mg)和N-甲基吗啉(597μl)的DMF(5ml)溶液在室温下进行搅拌。1小时后，加入水(10ml)，将所得悬浮液过滤。将残余物真空干燥后，用快速柱色谱法纯化(用2:1石油醚:乙酸乙酯洗脱)。分离出标题化合物(532mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)3.07(t，4H)，3.80(t，4H)，6.84(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.42(d，2H)，7.68(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.07(s，1H)。

LCMS-ES+＝446。

5’-(4-吗啉-4-基苯基氨基甲酰基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸

将3-溴-N-(4-吗啉-4-基苯基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(505mg)、4-羧基苯基硼酸(207mg)和四(三苯基膦)合钯(65mg)的DME溶液(5ml)和Na₂CO₃饱和水溶液(2.5ml)的混合物加热回流。16小时后，使反应物冷却至室温后浓缩至干，得到褐色残余物。将残余物溶于水(10ml)后用2M HCl水溶液处理直到不再起泡。将所得悬浮液过滤，残余物用水(3 x 3ml)洗涤后，真空干燥，得到标题化合物(565mg，浅褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)3.14(t，4H)，3.80(t，4H)，7.01(d，2H)，7.68(m，6H)，8.12(d，2H)，8.21(s，1H)。

LCMS-ES+＝487。

实施例21

6-三氟甲氧基联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基苯基)甲酰胺]-4’-{N-[4-乙酰基哌嗪-1-基-甲基)苯基]甲酰胺}

将5’-(4-吗啉-4-基苯基氨基甲酰基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(100mg)、1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(50mg)、EDAC(86mg)、HOBT(61mg)和N-甲基吗啉(68μl)的DMF(1ml)溶液在室温下进行搅拌。16小时后，加入水(5ml)，并将所得悬浮液过滤。将残余物真空干燥后，用快速柱色谱法纯化(用400:8:1 CH₂Cl₂:EtOH:NH₃洗脱)。分离出标题化合物(73mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.99(s，3H)，2.32(m，2H)，2.38(m，2H)，3.09(t，3H)，3.43(m，4H)，3.48(s，2H)，3.76(t，4H)，6.97(d，2H)，7.31(d，2H)，7.64(d，2H)，7.71(m，5H)，8.13(m，4H)，10.26(s，1H)，10.37(s，1H)。

LCMS-ES+＝703。

(2-甲氧基乙基)-(4-硝基苯基)胺

将1-氟-4-硝基苯(1g)、2-甲氧基乙胺(639mg)和碳酸钾(1.17g)与乙腈(5ml)的混合物在80℃下加热。16小时后，使反应物冷却至室温后过滤。残余物用乙腈(3 x 5ml)洗涤，合并滤液后真空浓缩洗涤物，得到标题化合物(1.37g，黄色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)3.40(t，2H)，3.44(s，3H)，3.66(t，2H)，4.88(br.s，1H)，6.58(d，2H)，8.12(d，2H)。

LCMS-ES+＝197。

(2-甲氧基-乙基)-甲基-(4-硝基苯基)胺

将(2-甲氧基-乙基)-(4-硝基苯基)胺(1g)、甲醛(5ml)、甲酸(5ml)和水(10ml)的混合物加热回流。1小时后，使反应物冷却至室温，然后真空浓缩，得到油性黄色残余物。残余物用Na₂CO₃饱和水溶液处理直到停止起泡。将所得悬浮液过滤，收集的固体用水(3 x 10ml)洗涤后，真空干燥，得到标题化合物(0.92g，黄色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)3.05(s，3H)，3.29(s，3H)，3.52(t，2H)，3.56(t，3H)，6.57(d，2H)，8.04(d，2H)。

LCMS-ES+＝211。

N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯-1，4-二胺

在25℃和40巴下，采用H-cube仪器，使(2-甲氧基-乙基)-甲基-(4-硝基苯基)胺(850mg)的甲醇(80ml)溶液氢化。将甲醇溶液真空浓缩，得到标题化合物(658mg，深红色粘性油状物)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)2.90(s，3H)，3.40(m，7H)，6.69(m，4H)。

LCMS-ES+＝181。

实施例22

6-甲氧基-联苯-3-(N-{4-[(2-甲氧基乙基)甲氨基]苯基}-甲酰胺)-4’-{N-[4-(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基甲基)苯基]甲酰胺}

将3-溴-4-甲氧基苯甲酸(130mg)、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯-1，4-二胺(101mg)、EDAC(238mg)、HOBT(168mg)和N-甲基吗啉(185μl)的DMF(1ml)溶液在室温下进行搅拌。16小时后，加入水(5ml)，将所得悬浮液过滤，得到粘性褐色固体，无需进一步处理即可使用。

将上述固体溶于DME(3ml)，向所得溶液中加入4-羧基苯基硼酸(103mg)、四(三苯基膦)合钯(32mg)和碳酸钠饱和水溶液(1.5ml)。将混合物加热回流。16小时后，使反应物冷却至室温后浓缩至干。向残余物中加入水(10ml)后滴加2M HCl溶液，直到不再形成沉淀物。过滤后，分离的固体实际上变粘，无需进一步处理即可使用。

将上述固体溶于DMF溶液(2ml)，并向该溶液加入4-(1，1-二氧代-1λ⁶-硫代吗啉-4-基甲基)苯胺(167mg)、EDAC(215mg)、HOBT(151mg)和N-甲基吗啉(185μl)。将反应物在室温下搅拌16小时后浓缩至干。残余物用快速柱色谱法纯化(用400:8:1 CH₂Cl₂:EtOH:NH₃洗脱)，得到标题化合物(158mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)2.91(m，5H)，3.13(m，4H)，3.27(m，2H)，3.49(m，4H)，3.67(s，2H)，3.89(s，3H)，6.72(d，2H)，7.34(d，2H)，7.61(m，4H)，7.74(d，2H)，7.77(d，2H)，8.01(m，2H)，8.06(s，1H)，9.92(s，1H)，10.31(s，1H)。

LCMS-ES+＝658。

2’-甲基-5’-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸

向6-甲基-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯(200mg)的DMF溶液(4ml)中加入6-吗啉-4-基吡啶-3-基胺(163mg)、HOBt(123mg)、EDAC(174mg)和N-甲基吗啉(200μl)。将混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(40ml)中，将所得沉淀物真空过滤。用柱色谱法纯化(用0-20％ 20:8:1DCM:EtOH:NH₄OH的DCM溶液进行梯度洗脱)，得到所需产物的乙酯。将该产物溶于乙醇(4ml)和2N NaOH(2ml)，将该溶液在室温下搅拌过夜。使混合物真空蒸发后，残余物用2N HCl(10ml)处理。将所得沉淀物真空过滤并干燥，得到黄色固体(173mg)。

LCMS-ES+＝418。

实施例23

6-甲基-联苯-3-[N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向2’-甲基-5’-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(37mg)、HOBt(22mg)、EDAC(31mg)和N-甲基吗啉(35ul)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，将所得沉淀物真空过滤。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄色固体(32mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)2.10(3H，s)2.47(7H，m)3.54(8H，m)3.83(4H，m)5.88(1H，s)7.01(1H，d)7.44(2H，d)7.64(1H，d)7.74(2H，d)7.88(2H，d)8.01(3H，m)8.22(2H，d)8.35(1H，s)8.61(1H，d)10.28(1H，s)10.45(1H，s)。

LCMS-ES+＝633。

5’-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-溴-4-甲基-苯甲酰胺

向3-溴-4-甲基苯甲酸(1g)的DMF(10ml)溶液中加入1-苄基-哌啶-4-基胺(1.05ml)、HOBT(692mg)、EDAC(982mg)和N-甲基吗啉(1.13ml)。将混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(70ml)中。将所得沉淀物真空过滤。所得固体用水洗涤后，真空干燥，然后无需纯化即可使用(灰白色固体，1.771g)。

LCMS-ES+＝387，389。

5’-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸

向5’-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-溴-4-甲基-苯甲酰胺(1g)和4-羧基苯基硼酸(428mg)与DME(20ml)和水(10ml)的悬浮液中加入碳酸铯(841mg)和四(三苯基膦)合钯(149mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜后蒸发，残余物用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。含水部分用2N HCl酸化，将所得沉淀物真空过滤后，固体用水洗涤并干燥，得到灰白色固体(935mg)。

LCMS-ES+＝429。

实施例24

6-甲基-联苯-3-[N-(1-苄基-哌啶-4-基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向5’-(1-苄基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(28mg)、HOBT(22mg)、EDAC(31mg)和N-甲基吗啉(35μl)。将混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，将所得沉淀物真空过滤，然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄色固体(50mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.60(2H，m)1.76(2H，m)1.99(6H，m)2.38(7H，m)2.56(3H，s)2.81(2H，d)3.43(4H，m)3.48(1H，m)3.78(1H，m)7.32(7H，m)7.44(1H，d)7.58(2H，d)7.97(2H，d)8.05(2H，d)8.36(3H，m)10.36(1H，s)。

LCMS-ES+＝644。

6-氯-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯

向3-溴-4-氯苯甲酸(1g)和4-乙氧基羰基-苯基硼酸(825mg)与DME(20ml)和水(10ml)的悬浮液中加入碳酸铯(2.07g)和四(三苯基膦)合钯(246mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜后蒸发，残余物用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。含水部分用2N HCl酸化，将所得沉淀物真空过滤后，固体用水洗涤并干燥，得到灰白色固体(1.17g)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)1.36(3H，t)4.37(2H，q)7.19(1H，m)7.48(3H，m)8.06(3H，m)。

LCMS-ES-＝303。

(S)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸乙酯

向6-氯-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯(300mg)和(S)-3-(4-氨基-苯基)-3-乙基-哌啶-2，6-二酮(250mg)的DMF(3ml)溶液中加入HOBT(146mg)、EDAC(200mg)和N-甲基吗啉(237μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(30ml)中，并将所得沉淀物真空过滤。用柱色谱法纯化(用50-100％ EtOAc的石油醚溶液进行梯度洗脱)，得到灰白色固体(356mg)。

LCMS-ES+＝519，521。

(S)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸

将(S)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸乙酯(356mg)溶于EtOH(2ml)和2N NaOH(1ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发后，残余物用2N HCl处理。沉淀物经过滤后，将所得黄褐色固体干燥，然后无需纯化即可使用(284mg)。

LCMS-ES+＝507，509。

实施例25

(S)-6-氯-联苯-3-{N-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-甲酰胺}-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向(S)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(30mg)、HOBT(18mg)、EDAC(25mg)和N-甲基吗啉(30μl)。将混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，所得沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄褐色固体(7mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.79(3H，t)1.86(2H，q)1.99(3H，s)2.19(2H，m)2.31(4H，m)2.51(2H，s)3.41(4H，m)3.47(2H，s)7.32(4H，d)7.78(7H，m)8.09(4H，m)10.38(2H，d)。

LCMS-ES+＝706。

(R)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸乙酯

向6-氯-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯(300mg)和(R)-3-(4-氨基-苯基)-3-乙基-哌啶-2，6-二酮(250mg)的DMF(3ml)溶液中加入HOBT(146mg)、EDAC(200mg)和N-甲基吗啉(237μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(30ml)中，将所得沉淀物真空过滤。用柱色谱法纯化(用50-100％ EtOAc的石油醚溶液进行梯度洗脱)，得到灰白色固体(320mg)。

LCMS-ES+＝519。

(R)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸

将(R)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸乙酯(320mg)溶于EtOH(2ml)和2N NaOH(1ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发后，残余物用2N HCl处理。沉淀物经过滤后，将所得黄褐色固体真空干燥，然后无需纯化即可使用(295mg)。

LCMS-ES+＝509。

实施例26

(R)-6-氯-联苯-3-{N-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基]-甲酰胺}-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向(R)-2’-氯-5’-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-4-甲酸(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(30mg)、HOBT(18mg)、EDAC(25mg)和N-甲基吗啉(30μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，所得沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄褐色固体(4mg)。

LCMS-ES+＝706。

2’-氯-5’-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸乙酯

向6-氯-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯(300mg)和4-[1，2，4]三唑-1-基-苯胺(250mg)的DMF(3ml)溶液中加入HOBT(146mg)、EDAC(200mg)和N-甲基吗啉(237μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(30ml)中，所得沉淀物经过滤收集。用柱色谱法纯化(用50-100％ EtOAc的石油醚溶液进行梯度洗脱)，得到灰白色固体(121mg)。

LCMS-ES+＝447。

2’-氯-5’-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸

2’-氯-5’-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸乙酯(121mg)溶于EtOH(2ml)和2N NaOH(1ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发后，残余物用2N HCl处理。沉淀物经过滤后，将所得黄褐色固体真空干燥，然后无需纯化即可使用(106mg)。

LCMS-ES+＝419。

实施例27

6-氯-联苯-3-[N-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向2’-氯-5’-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸(50mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(30mg)、HOBT(18mg)、EDAC(25mg)和N-甲基吗啉(30μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，所得沉淀物经过滤收集。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄褐色固体(29mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.97(3H，s)2.36(4H，m)3.41(4H，m)3.47(2H，s)7.31(2H，d)7.78(7H，m)7.94(2H，d)8.08(4H，m)8.22(1H，s)9.24(1H，s)10.36(1H，s)10.58(1H，s)。

LCMS-ES+＝634。

6-氟-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯

向3-溴-4-氟苯甲酸(500mg)和4-乙氧基羰基-苯基硼酸(442mg)与DME(10ml)和水(5ml)的悬浮液中加入碳酸铯(743mg)和四(三苯基膦)合钯(132mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜后蒸发，残余物用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。含水部分用2N HCl酸化，将所得沉淀物真空过滤后，固体用水洗涤并干燥，得到灰白色固体(432mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)1.34(3H，t)4.34(2H，q)7.50(2H，m)7.76(2H，d)8.06(3H，m)13.25(1H，s)。

LCMS-ES-＝287。

2’-氟-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸乙酯

向6-氟-联苯-3-甲酸-4’-甲酸乙酯(300mg)和4-吗啉-4-基-苯胺(203mg)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT(156mg)、EDAC(219mg)和N-甲基吗啉(251μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(50ml)中，将所得沉淀物真空过滤，得到灰白色固体(350mg)。

LCMS-ES+＝449。

2’-氟-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸

将2’-氟-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸乙酯(350mg)溶于EtOH(20ml)和2N NaOH(10ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发后，残余物用2N HCl处理。残余物用柱色谱法纯化。依次用50:8 DCM:EtOH和DMF洗脱，得到黄褐色固体(190mg)。

LCMS-ES+＝421。

实施例28

6-氟-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向2’-氟-5’-(4-吗啉-4-基-苯基氨基甲酰基)-联苯-4-甲酸(40mg)的DMF(1ml)溶液中加入1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]乙酮(30mg)、HOBT(18mg)、EDAC(25mg)和N-甲基吗啉(30μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，将所得沉淀物真空过滤。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到黄褐色固体(14mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.97(3H，s)2.36(4H，m)3.08(4H，m)3.41(4H，m)3.47(2H，s)3.74(4H，m)6.97(2H，d)7.31(2H，d)7.61(3H，m)7.75(5H，m)8.09(3H，m)10.19(1H，s)10.34(1H，s)。

LCMS-ES+＝636。

3-溴-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯

将4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(500mg)溶于甲酸(2.5ml)、37％(重量/体积)甲醛(2.5ml)和水(5ml)中，在回流下搅拌过夜。反应混合物用Na₂CO₃饱和水溶液碱化后，用DCM萃取。使无水萃取物蒸发后，用硅胶柱色谱法纯化。依次用石油醚和5％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到黄色油状物(416mg)。

¹H-NMR(CDCl₃，δ)2.90(6H，s)3.80(3H，s)6.95(1H，d)7.85(1H，dd)8.15(1H，d)。

LCMS-ES+＝258，260。

6-二甲氨基-联苯-3-甲酸甲酯-4’-甲酸

向3-溴-4-二甲氨基-苯甲酸甲酯(416mg)和4-羧基-苯基硼酸(266mg)与DME(10ml)和水(5ml)的悬浮液中加入碳酸铯(521mg)和四(三苯基膦)合钯(92mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜后，使溶剂蒸发。残余物用水稀释后用乙酸乙酯洗涤。含水部分用2N HCl酸化，将所得沉淀物真空过滤后，灰白色固体用水(273mg)洗涤。

LCMS-ES+＝300。

6-二甲氨基-4’{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-联苯-3-甲酸甲酯

向6-二甲氨基-联苯-3-甲酸甲酯-4’-甲酸(90mg)和4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯胺(134mg)的DMF(2ml)溶液中加入HOBT(61mg)、EDAC(86mg)和N-甲基吗啉(99μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(20ml)中，所得白色固体经过滤收集后干燥(167mg)。

LCMS-ES+＝579。

6-二甲氨基-4’{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-联苯-3-甲酸

将6-二甲氨基-4’{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-联苯-3-甲酸甲酯(167mg)溶于EtOH(2ml)和2N NaOH(1ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发后，残余物用2N HCl处理，然后彻底蒸发。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到灰白色固体(38mg)。

LCMS-ES+＝565。

实施例29

6-二甲氨基-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-(N-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-甲酰胺)

向6-二甲氨基-4’{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-联苯-3-甲酸(38mg)和4-吗啉-4-基-苯胺(16mg)的DMF(1ml)溶液中加入HOBT(12mg)、EDAC(17mg)和N-甲基吗啉(20μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，所得黄褐色固体经过滤收集后干燥(50mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.98(3H，t)1.67(2H，m)2.44(4H，m)2.60(6H，s)3.04(6H，m)3.16(4H，m)3.49(2H，s)3.73(4H，m)6.90(2H，d)7.13(1H，d)7.31(2H，d)7.59(2H，d)7.75(3H，t)7.89(3H，m)8.04(2H，d)9.91(1H，s)10.28(1H，s)。

LCMS-ES+＝725。

6-二甲氨基-4’[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-甲酸甲酯

向6-二甲氨基-联苯-3-甲酸甲酯-4’-甲酸(90mg)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(121mg)的DMF(2ml)溶液中加入HOBT(61mg)、EDAC(86mg)和N-甲基吗啉(99μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(20ml)中，所得白色固体经过滤收集后干燥(155mg)。

LCMS-ES+＝551。

6-二甲氨基-4’[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-甲酸

将6-二甲氨基-4’[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-甲酸甲酯(155mg)溶于EtOH(2ml)和2NNaOH(1ml)，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发后，残余物用2N HCl处理，然后再次蒸发。然后该产物通过制备型HPLC方法A纯化。合并纯的流分后真空浓缩，得到灰白色固体(44mg)。

LCMS-ES+＝537。

实施例30

6-二甲氨基-联苯-3-[N-(4-吗啉-4-基-苯基)-甲酰胺]-4’-{N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酰胺}

向6-二甲氨基-4’[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-联苯-3-甲酸(44mg)和4-吗啉-4-基-苯胺(18mg)的DMF(1ml)溶液中加入HOBT(14mg)、EDAC(19mg)和N-甲基吗啉(22μl)。将该混合物在室温下搅拌过夜后倒入水(10ml)中，所得黄褐色固体经过滤收集后干燥(54mg)。

¹H NMR(DMSO，δ)2.46(4H，m)2.60(6H，s)2.87(3H，s)3.08(8H，m)3.80(2H，s)3.74(4H，m)6.94(2H，d)7.13(1H，d)7.31(2H，d)7.59(2H，d)7.75(3H，t)7.84(3H，m)8.04(2H，d)9.91(1H，s)10.28(1H，s)。

LCMS-ES+＝697。

(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

将5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(300mg)、4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯胺(224mg)、EDAC(144mg)、HOBT(102mg)和N-甲基吗啉(166μl)与无水DMF(3ml)的混合物搅拌16小时。将该混合物用水(12ml)稀释后，收集所得到的黄褐色固体并干燥(459mg)。

LCMS-ES+＝677。

N-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

将(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(459mg)与DCM(4ml)和三氟乙酸(4ml)的溶液搅拌2小时。使该混合物蒸发后，使残余物在EtOAc和饱和碳酸钾之间分配。然后使无水萃取物蒸发后，得到标题化合物(374mg，黄褐色泡沫状物)。

LCMS-ES+＝577。

实施例31

(R)-N-(4’-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基氨基甲酰基}-6-三氟甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-2-甲酰胺

向(R)-N-Boc-2-哌啶甲酸(39.7mg)与无水THF(4ml)和N，N-二异丙基乙胺(60.4μl)冷的(-10℃)搅拌溶液中滴加氯甲酸异丁酯(22.5μl)进行处理10分钟。然后加入N-{4-[4-(丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺(50mg)的无水THF溶液(1ml)，使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌16小时。

使该混合物蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0％-20％20DCM:8EtOH:1NH₃的DCM溶液进行梯度洗脱，得到黄褐色固体(45mg)。

LCMS-ES+＝788。

将上述产物(45mg)溶于DCM(2ml)，然后用三氟乙酸(2ml)处理，将该混合物搅拌2小时。使该混合物蒸发后，使残余物在EtOAc和饱和碳酸钾之间分配。然后使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。在30分钟内用0％-35％ 20DCM:8EtOH:1NH₃的DCM溶液进行梯度洗脱。得到标题化合物(35mg，灰白色固体)。

LCMS-ES+＝688。

¹H NMR(DMSO，δ)0.97-1.03(t，3H)1.38-1.48(m，4H)1.66-1.78(m，4H)2.45(m，4H)2.52-2.63(m，1H)2.99-3.01(m，2H)3.18(m，4H)3.26(m，2H)3.51(m，2H)7.29-7.32(d，2H)7.45-7.49(d，1H)7.60-7.64(d，2H)7.76-7.87(m，3H)7.93-7.94(m，1H)8.05-8.08(d，2H)9.95(s，1H)10.35(s，1H)。

{4’-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将5’-叔丁氧基羰基氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(50mg)、4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(35.2mg)、HBTU(49.6mg)和N-甲基吗啉(30μl)与无水DMF(3ml)的混合物搅拌16小时。反应混合物用水(6ml)稀释，所得固体经过滤收集后干燥，得到黄褐色固体(80mg)。

LCMS-ES+＝649。

实施例32

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

将{4’-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(80mg)与DCM(3ml)和三氟乙酸(3ml)的溶液搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到褐色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步骤。

LCMS-ES+＝549。

将粗制胺(95mg)、异氰酸环己酯(62mg)和N-甲基吗啉(60μl)的无水DMF(3ml)溶液在室温下搅拌48小时。反应混合物用水(6ml)稀释后，所形成的固体经过滤收集。然后该产物用硅胶纯化。在35分钟内用0％-30％ 20DCM:8EtOH:1NH₃的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(26mg，灰白色固体)。

LCMS-ES+＝674。

¹H NMR(DMSO，δ)1.16-1.34(m，6H)1.55-1.83(m，5H)2.47-2.51(m，4H)2.89(s，3H)3.13(m，4H)3.51(m，2H)6.21-6.24(d，1H)7.29-7.75(m，4H)7.59-7.66(m，3H)7.76-7.79(m，2H)8.03-8.66(d，2H)8.66(s，1H)10.37(s，1H)。

4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(1.82g)、4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g)、HBTU(3.51g)和N-甲基吗啉(1.8ml)与无水DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在水和DCM之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(400-200:8:1)洗脱，得到标题化合物(2.64g，浅褐色泡沫状物)。

N-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.63g)在乙醇(50ml)和浓盐酸(20ml)中在室温下搅拌3小时。小心地将混合物用碳酸钾碱化后，用DCM萃取。使无水萃取物蒸发，得到标题化合物(2.25g，奶油泡沫状物)。

实施例33

N-叔丁基-4-(4-{[5’-环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-甲酰胺

将N-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(40mg)和2-异氰酸基-2-甲基-丙烷(0.011ml)与无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在水和DCM之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(150:8:1)洗脱，得到标题化合物(48mg，无色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.72-0.80(m，2H)0.97-1.04(m，2H)1.34(2x s，12H)1.58-1.64(m，1H)2.18(s，3H)2.35-2.42(m，4H)3.26-3.33(m，4H)3.48(s，2H)4.41(s，1H)7.14-7.30(m，5H)7.40-7.72(m，2H)7.68(d，2H)7.83(d，2H)8.57(s，1H)8.77(s，1H)。

实施例34

4-(4-{[5’-环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-氧代-乙酸乙酯

将N-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(40mg)和氯-氧代-乙酸乙酯(0.011ml)与含有N-甲基吗啉(0.01ml)的无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在水和DCM之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(150:8:1)洗脱，得到标题化合物(40mg，无色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.73-0.82(m，2H)1.00-1.05(m，2H)1.35(t，3H)1.54-1.61(m，1H)2.18(s，3H)3.41-3.45(m，4H)3.51(s，2H)3.61-3.65(m，4H)4.32(q，2H)7.17(d，1H)7.27-7.31(m，4H)7.39-7.43(m，2H)7.68(d，2H)7.83(d，2H)8.31(s，1H)8.63(s，1H)。

实施例35

N-(4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例34制备，只是使用(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氯(14.3mg)。得到标题化合物(9mg，无色树胶泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.78-0.85(m，2H)1.03-1.09(m，2H)1.47-1.56(m，1H)2.20(s，3H)2.39-2.46(m，4H)3.37(s，3H)3.46-3.69(m，10H)4.19(s，2H)7.18-7.44(m，7H)7.64(d，2H)7.68(s，1H)7.86(d，2H)8.11(s，1H)。

实施例36

N-{4-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例34制备，只是使用甲氧基-乙酰氯(0.008ml)。得到标题化合物(41mg，无色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.67-0.74(m，2H)0.93-0.98(m，2H)1.44-1.54(m，1H)2.10(s，3H)2.29-2.38(m，4H)3.32(s，3H)3.36-3.42(m+s，4H)3.50-3.56(m，2H)4.00(s，2H)7.07-7.11(m，1H)7.19-7.23(m，4H)7.31-7.34(m，2H)7.58(d，2H)7.74(d，2H)8.05(s，1H)8.39(s，1H)。

实施例37

4-[4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丁酸乙酯

该产物按照实施例34制备，只是使用4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(0.015ml)。得到标题化合物(10mg，橙色胶状物)。

实施例38

N-{4-[4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例34制备，只是使用吗啉-4-甲酰氯(12.7mg)。得到标题化合物(43mg，黄色胶状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.79-0.86(m，2H)1.04-1.10(m，2H)1.52-1.60(m，1H)2.22(s，3H)2.43-2.47(m，4H)3.24-3.33(m，8H)3.52(s，2H)3.67-3.72(m，4H)7.20(d，1H)7.31-7.44(m，6H)7.67(d，2H)7.87(d，2H)8.03(s，1H)8.33(s，1H)。

实施例39

(S)-N-{4-[4-(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将N-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(40mg)和(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(11mg)与含有N-甲基吗啉(0.05ml)和HBTU(49mg)的无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在水和DCM之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(100:8:1)洗脱，得到标题化合物(27mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.78-0.84(m，4H)1.75-1.84(m，1H)2.12(t，2H)2.22(s，3H)2.33-2.43(m，2H)2.52-2.56(m，4H)3.44-3.56(m，6H)4.52-4.60(m，1H)7.25-7.35(m，3H)7.50-7.59(m，4H)7.71-7.80(m，3H)8.04(d，2H)10.24(s，1H)10.33(s，1H)。

实施例40

N-4-{4-[2-(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用(5-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-乙酸(15.7mg)。得到标题化合物(10mg，浅橙色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.77-0.83(m，4H)1.76-1.82(s+m，4H)2.21(s，3H)2.37-2.45(m，4H)3.44-3.53(m，6H)4.57(s，2H)7.23-7.38(m，3H)7.48-7.58(m，4H)7.77(d，2H)8.03(d，2H)10.22(s，1H)10.32(s，1H)11.29(s，1H)。

实施例41

N-{4-[4-(2-氧代-咪唑啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用2-氧代-咪唑啉-4-甲酸(11mg)。得到标题化合物(37mg，无色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.55-0.61(m，4H)1.51-1.59(m，1H)1.99(s，3H)2.06-2.19(m，2H)2.28-2.32(m，4H)3.18-3.40(m，6H)4.31-4.36(m，1H)6.05(s，1H)6.14(s，1H)7.01-7.11(m，3H)7.27-7.36(m，4H)7.56(d，2H)7.82(d，2H)10.01(s，1H)10.11(s，1H)。

实施例42

N-{4-[4-(2-苯基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用苯基氨基-乙酸(13mg)。得到标题化合物(14mg，无色玻璃状物)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.76-0.82(m，4H)1.73-1.81(m，1H)2.21(s，3H)2.32-2.44(m，4H)3.47-3.56(m，6H)3.89(d，2H)5.53(t，1H)6.54-6.67(m，3H)7.04-7.12(m，2H)7.23-7.34(m，3H)7.48-7.58(m，4H)7.78(d，2H)8.03(d，2H)10.21(s，1H)10.31(s，1H)。

实施例43

(S)-N-{4-[4-(2-二丙基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用(S)-2-二丙基氨基-丙酸(15mg)。得到标题化合物(35mg，橙色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.76-0.88(m，10H)1.02-1.05(m，2H)1.12-1.15(m，2H)1.34-1.48(m，4H)2.19(s，3H)2.29-2.49(m，7H)2.81(s，2H)3.50-3.58(m，4H)3.69-3.84(m，2H)7.17(d，1H)7.28-7.45(m，6H)7.69(d，2H)7.85(d，2H)8.35(s，1H)8.61(s，1H)。

实施例44

(S)-N-{4-[4-(2-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用(S)-2-羟基-丙酸(9mg85％水溶液)。得到标题化合物(25mg，浅黄色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.78-0.85(m，2H)1.03-1.07(m，2H)1.33(d，3H)1.49-1.60(m，1H)2.21(s，3H)2.42-2.48(m，4H)3.39-3.45(m，2H)3.53(s，3H)3.60-3.73(m，1H)3.88(brs，1H)4.44-4.48(m，1H)7.20(d，1H)7.29-7.44(m，6H)7.68(d，2H)7.97(d，2H)7.97(s，1H)8.39(s，1H)。

实施例45

N-(4-{4-[2-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基)-乙酰基]-哌嗪-1-基甲基}-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基)-乙酸(16.5mg)。得到标题化合物(38mg，浅黄色泡沫状物)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)0.72-0.79(m，2H)0.96-1.02(m，2H)1.42-1.51(m，1H)2.14(s，3H)2.31-2.39(m，4H)2.96-3.05(m，8H)3.27(s，2H)3.36-3.45(m，4H)3.52-3.59(m，2H)7.11-7.39(m，7H)7.59(d，2H)7.66(s，1H)7.79(d，2H)8.14(s，1H)。

(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮

将4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酸(400mg)和1-甲磺酰基-哌嗪(383mg)与含有N-甲基吗啉(0.51ml)和HBTU(887mg)的无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使该混合物蒸发后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。使无水有机层蒸发，得到黄褐色固体(600mg)。该产物无需纯化即可用于下面的合成步骤。

4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺

将(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮和BH₃·THF络合物(10ml)的混合物加热至80℃达18小时。使混合物冷却后，用甲醇猝灭。然后使溶剂蒸发后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶纯化。在40分钟内用0-30％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(210mg，白色固体)。

实施例46

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(50mg)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(50mg)与含有N-甲基吗啉(0.033ml)和HBTU(65mg)的无水DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水后，固体经过滤收集。然后该产物用硅胶纯化。在45分钟内用0-20％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(43mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.41-1.60(m，5H)1.81-1.94(m，5H)2.37(s，3H)2.49(m，1H)2.68(m，4H)3.07(s，3H)3.32(m，4H)3.83(m，2H)7.39-7.42(d，1H)7.67-7.76(m，4H)7.89-7.93(d，1H)8.21-8.29(m，3H)8.44(s，1H)9.99(s，1H)10.76(s，1H)。

LCMS-ES+＝658。

实施例47

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(50mg)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯胺(57mg)与含有N-甲基吗啉(0.038ml)和HBTU(65mg)的无水DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水后，固体经过滤收集。然后该产物用硅胶纯化。在45分钟内用0-20％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(57mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.55-0.57(d，4H)1.51-1.53(m，1H)1.97(s，3H)2.66(s，3H)2.28(m，4H)2.91(m，4H)3.42(m，2H)7.00-7.03(d，1H)7.27-7.33(m，4H)7.49-7.52(1H)7.80-7.88(m，3H)8.03(s，1H)9.98(s，1H)10.35(s，1H)。

LCMS-ES+＝616。

(4-氨基-2-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮

该产物按照所述的对应于三氟甲基类似物的方法制备，只是使用4-氨基-2-氯-苯甲酸。得到标题化合物(638mg，黄褐色固体)，无需纯化即可用于下面的合成步骤。

3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺

至于三氟甲基类似物，上述酰胺用硼烷进行还原。分离出标题化合物(401mg，无色固体)。

实施例48

N-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例46制备，只是使用3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(22.5mg)。分离出标题化合物(6mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.24-1.43(m，5H)1.67-1.82(m，5H)2.20(s，3H)2.33(m，1H)2.52(m，4H)2.89(s，3H)3.14(m，4H)3.61(m，2H)3.80(s，3H)7.22-7.26(d，1H)7.45-7.59(m，5H)7.74-7.77(d，1H)8.02-8.05(m，3H)9.84(s，1H)10.48(s，1H)。

LCMS-ES+＝624。

实施例49

N-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例47制备，只是使用3-氯-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(22.5mg)。分离出标题化合物(20mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.78-0.81(d，4H)1.75-1.77(m，1H)2.18-2.21(s，3H)2.52(m，4H)2.89(s，3H)3.14(m，4H)3.61(m，2H)7.24-7.27(d，1H)7.45-7.56(m，5H)7.73-7.77(m，1H)8.02-8.05(m，3H)10.23(s，1H)10.47(s，1H)。

LCMS-ES+＝582。

(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮

将2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(500mg)和1-甲磺酰基-哌嗪(416mg)与含有N-甲基吗啉(0.56ml)和HBTU(962mg)的无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(50ml)，所得黄褐色固体经过滤收集后干燥(747mg)。然后在铁粉存在下，将该产物(200mg)在4:1乙酸水溶液(2.5ml)中加热至120℃。将冷却后的混合物通过硅藻土过滤后，使残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。使无水萃取物蒸发，得到白色泡沫状物，无需纯化即可用于下面的步骤。

4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯胺

至于三氟甲基类似物，上述酰胺用硼烷进行还原。分离出标题化合物(63mg，无色油状物)。

实施例50

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例46制备，只是使用4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯胺(30mg)。分离出标题化合物(19mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.16-1.43(m，5H)1.68-1.78(m，5H)2.20(s，3H)2.32(m，1H)2.88(s，3H)3.12(m，4H)3.33-3.36(m，4H)3.51(m，2H)3.80(s，3H)7.22-7.28(m，2H)7.42-7.59(m，6H)8.02-8.05(d，2H)9.84(s，1H)10.31(s，1H)。

LCMS-ES+＝620。

实施例51

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例47制备，只是使用4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯胺(30mg)。分离出标题化合物(35mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.83-0.86(d，4H)1.80-1.82(m，1H)2.26(s，3H)2.93(s，3H)3.17(m，4H)3.41(m，4H)3.56(m，2H)3.85(s，3H)7.29-7.32(m，2H)7.46-7.62(m，6H)8.07-8.10(d，2H)10.28(s，1H)10.36(s，1H)。

LCMS-ES+＝578。

4-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺

将4-溴-2-氟-苯甲酸(100mg)和4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(131mg)与含有N-甲基吗啉(0.12ml)和HBTU(208mg)的无水DMF(2ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得黄褐色固体经过滤收集后干燥(298mg)。

4-溴-2-二甲氨基-N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺

在密闭管中，将4-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺(55mg)和二甲胺(2M THF的溶液，2ml)的混合物在180℃下用微波加热30分钟。然后蒸发溶剂，残余物未经加工即可用于下面的步骤。

实施例52

N-[4-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5’-(环己烷羰基-氨基)-3-二甲氨基-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环己烷甲酰胺(21mg)和4-溴-2-二甲氨基-N-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺(29mg)与含有碳酸铯(20mg)和四(三苯基膦)合钯(O)(7mg)的2:1 DME:水(6ml)的混合物在160℃下用微波加热15分钟。使溶剂蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-30％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(7mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.24-1.43(m，5H)1.78(m，5H)2.21(s，3H)2.31(m，1H)2.80(s，6H)2.88(m，4H)3.12(m，4H)3.65(m，2H)7.02-7.11(m，2H)7.21-7.24(d，1H)7.31-7.34(d，2H)7.52-7.55(m，2H)7.72-7.75(m，3H)9.82(s，1H)11.28(s，1H)。

LCMS-ES+＝604。

2-乙酰氨基-4-溴-苯甲酸甲酯

将2-氨基-4-溴-苯甲酸甲酯(514mg)、三乙胺(0.23ml)和乙酸酐(0.35ml)与无水DCM(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时。混合物用碳酸氢钠溶液洗涤后，使无水有机层蒸发，得到标题化合物(580mg，灰色固体)。

2-乙酰氨基-4-溴-苯甲酸

然后在室温下，将上述产物在乙醇(10ml)和2M氢氧化钠(5ml)中搅拌2小时。然后使乙醇蒸发，残余物用2M HCl酸化。由此形成的固体经过滤收集后干燥，得到黄褐色固体(475mg)。

2-乙酰氨基-4-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺

将2-乙酰氨基-4-溴-苯甲酸(100mg)和4-(1，1-二氧代-1λ^*6^*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯胺(93mg)与含有N-甲基吗啉(0.09ml)和HBTU(147mg)的无水DMF(2ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得黄褐色固体经过滤收集后干燥(178mg)。

实施例53

N-[4-(1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-硫代吗啉-4-基)-苯基]-3-乙酰氨基-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙烷甲酰胺(32mg)和2-乙酰氨基-4-溴-N-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺(50mg)与含有碳酸铯(34mg)和四(三苯基膦)合钯(12mg)的2:1 DME:水(6ml)的混合物在140℃下用微波加热15分钟。使溶剂蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-30％DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(16mg，白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.75-0.77(d，4H)1.71-1.74(m，1H)2.11(s，3H)2.18(s，3H)2.91(m，4H)3.30(m，4H)3.76(m，2H)7.22-7.25(m，1H)7.39-7.58(m，9H)8.10-8.13(d，1H)10.22(s，1H)。

LCMS-ES+＝558。

N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

按照上述方法制备。

(S)-2-({4’-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基甲酰基]-6-三氟甲氧基-联苯-3-基氨基甲酰基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(S)-2-羧甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)和N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺(50mg)与含有N-甲基吗啉(0.02ml)和HBTU(35mg)的无水DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-25％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(40mg，黄褐色固体)。

实施例54

(S)-N-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(2-吡咯烷-2-基-乙酰氨基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

将上述Boc-保护的胺在DCM(2ml)和三氟乙酸(2ml)中搅拌3小时。使该混合物蒸发后，使残余物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶纯化。在35分钟内用0-30％DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(33mg，白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.22-1.41(m，1H)1.66-1.68(m，2H)1.81-1.96(m，1H)2.48-2.51(m，4H)2.76-2.82(m，2H)2.89(s，3H)3.13(m，4H)3.33-3.41(m，2H)3.51(m，2H)7.29-7.33(d，2H)7.46-7.49(d，1H)7.60-7.63(d，2H)7.70-7.79(m，3H)7.85-7.86(d，1H)8.05-8.08(d，2H)10.36(s，1H)。

LCMS-ES+＝661。

实施例55

N-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用甲磺酰基-乙酸(12mg)。得到标题化合物(33mg，无色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.76-0.79(m，4H)1.71-1.80(m，1H)2.19(s，3H)2.32-2.41(m，4H)3.09(s，3H)3.46-3.54(m，6H)4.44(s，2H)7.22-7.31(m，3H)7.46-7.55(m，4H)7.76(d，2H)8.02(d，2H)10.19(s，1H)10.29(s，1H)。

实施例56

N-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用羟基-乙酸(6.5mg)。得到标题化合物(31mg，无色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.74-0.81(m，4H)1.72-1.82(m，1H)2.20(s，3H)2.31-2.42(m，4H)3.39-3.51(m，6H)4.07(d，2H)4.35(t，1H)7.21-7.36(m，3H)7.47-7.57(m，4H)7.78(d，2H)8.02(d，2H)10.22(s，1H)10.31(s，1H)。

实施例57

N-{4-[4-(2-乙酰氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

该产物按照实施例39制备，只是使用乙酰氨基-乙酸(10mg)。得到标题化合物(36mg，灰白色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.77-0.82(m，4H)1.74-1.80(m，1H)1.87(s，3H)2.21(s，3H)2.32-2.41(m，4H)3.40-3.50(m，6H)3.92(d，2H)7.23-7.32(m，3H)7.47-7.56(m，4H)7.77(d，2H)7.94(t，1H)8.03(d，2H)10.20(s，1H)10.30(s，1H)。

5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸乙酯

将5’-氨基-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸乙酯(250mg)和异氰酸基-环己烷(0.29ml)与无水DMF(2ml)的混合物在室温下搅拌16小时。使该混合物蒸发后，残余物用硅胶纯化。在30分钟内用0-30％DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(411mg，白色固体)。

5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸

在室温下，将上述产物在乙醇(30ml)和2M氢氧化钠(15ml)中搅拌3小时。然后使乙醇蒸发，残余物用2M盐酸酸化。所得白色固体经过滤收集后干燥(340mg)。

实施例58

N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酰胺

将5’-(3-环己基-脲基)-2’-三氟甲氧基-联苯-4-甲酸(50mg)、1-[4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-乙酮(28mg)、HBTU(45mg)和N-甲基吗啉(0.03ml)与无水DMF(1ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后加入水(10ml)，所得沉淀物经过滤收集并干燥。然后残余物用硅胶纯化。在30分钟内用0-20％ DCM:EtOH:NH₃(20:8:1)的DCM溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物(15mg，黄褐色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)1.04-1.34(m，5H)1.65-1.84(m，5H)1.99(s，3H)2.31-2.38(m，4H)3.43-3.45(m，4H)3.48(s，2H)6.21-6.24(d，1H)7.29-7.49(m，4H)7.59-7.66(m，3H)7.75-7.79(d，2H)8.04-8.07(d，2H)8.66(s，1H)10.34(s，1H)。

LCMS-ES+＝639。

乙酸3-磺基-丙酯

将市售的丙烷磺酸盐(1g)在DMF(20ml)中用超声处理20分钟以确保溶解。在氮气氛下，将三乙胺(0.5ml)加到搅拌溶液中，再加入乙酰氯(1.1ml)。将所得混合物在氮气氛下搅拌过夜，然后蒸发，得到橙色浆状物。加入DMF(5ml)，然后使该混合物通过硅藻土垫过滤。该垫用DMF(2 x 10ml)洗涤后，使滤液蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物，无需进一步纯化即可用以下一步骤。

乙酸3-[4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-磺酰基]-丙酯

将上述产物(200mg)在亚硫酰氯(2ml)中于50℃加热12小时。使所得橙色溶液蒸发至干，得到黄色固体。将该产物溶于DCM(3ml)，并滴加到N-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(300mg)和三乙胺(0.11ml)与DCM(5ml)的冷却(0℃)搅拌溶液中。使反应物升温至室温并继续搅拌18小时后，加水(5ml)猝灭。有机层经分离后，通过疏水玻璃料并蒸发。粗产物用硅胶纯化(用3:1EtOAc/汽油洗脱)，得到标题化合物(69mg，褐色固体)。

实施例59

N-{4-[4-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将乙酸3-[4-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-哌嗪-1-磺酰基]-丙酯(69mg)和碳酸钾(32mg)在1:1甲醇水溶液(5ml)中搅拌1小时。然后加入HCl(浓)使溶液酸化至pH3。使反应混合物在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，无色固体)。

¹H NMR(DMSO，δ)0.69-0.98(4H，m)，1.71-1.84(1H，m)，1.89-2.03(2H，m)，2.24(3H，s)，2.46-2.62(4H，m)，3.02-3.39(6H，m)，3.57(2H，s)，3.63-3.74(2H，m)，7.25(1H，d)，7.35(2H，d)，7.51(2H，d)，7.55-7.69(2H，m)，7.88(2H，d)，8.09(2H，d)，9.45(1H，s)，9.65(1H，s)。

(S)-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

将4-硝基-苄基溴(391mg)、吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(337mg)和碳酸钾(993mg)与DMF(15ml)的混合物在室温下搅拌18小时。然后使混合物在水和DCM之间分配。使无水有机层蒸发，得到黄色油状物(579mg)，静置时结晶。

(S)-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

将(S)-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg)和铂(5％铂/碳，70mg)在氢气氛下剧烈搅拌3小时。经过滤除去催化剂后使溶剂蒸发。然后残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(100:8:1)洗脱，得到标题化合物(67mg，浅黄色油状物)。

(S)-[1-(4-{[5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-羰基]-氨基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

将5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酸(68mg)、(S)-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(67mg)、HBTU(131mg)和N-甲基吗啉(0.1ml)与无水DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌18小时。使混合物在水和DCM之间分配。使无水萃取物蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(200-50:8:1)洗脱，得到标题化合物(104mg，浅黄色胶状物)。

(S)-N-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将上述Boc-保护的胺在二噁烷(4ml)和浓HCl(2ml)中搅拌3小时。小心地使混合物碱化后，用DCM萃取。然后使溶剂蒸发，得到浅黄色胶状物(94mg)。

实施例60

(S)-N-{4-[3-(丙烷-1-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基}-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺

将(S)-N-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5’-(环丙烷羰基-氨基)-2’-甲基-联苯-4-甲酰胺(43mg)和N-甲基吗啉(0.04ml)与无水DMF(2ml)的混合物用丙烷-磺酰氯(0.04ml)处理后，在室温下搅拌18小时。使混合物在DCM和水之间分配。使无水有机层蒸发后，残余物用硅胶纯化。用DCM:EtOH:NH₃(200:8:1)洗脱，得到标题化合物(9mg，浅黄色固体)。

活性实施例

HCV复制子活性

材料

HCV复制子细胞系

○1b复制子(Huh.7)参见Science 285，110-113。

○Huh-9B：具有持续性双顺反子HCV基因型1b编码序列的肝细胞系：[I₃₈₉lucubineo_3-3’_ET]包括萤火虫萤光素酶-泛蛋白-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和EMCV-IRES驱动的含有细胞培养适应性突变E1202G、T1280I和K1846T的非结构HCV(NS3-NS5B)编码序列(Lohmann等，2001)。

方法

该试验使用96孔平底板的所有96孔进行。在加入化合物前一天准备好各板。然后进行四天测定，在第五天开始进行ELISA显影。

第一天

测定板的设置

对数生长的Huh-9B单层培养物用无菌PBS洗涤除去血清，并用胰蛋白酶处理以便细胞从培养瓶上脱落。

将细胞悬浮于生长培养基中，用血细胞计数器计数。

以总体积100μl/孔不含抗生素的生长培养基(如下所述)，按密度10⁴细胞/孔，将Huh-9B接种到96孔板中，一式两份。

一块板为不透明的白色96孔板，用于基于萤光素酶信号的IC₅₀测定(称为复制子板)，另一板为透明96孔板，用于通过亚甲蓝染色法进行药物毒性的平行测定(称为毒性板)。毒性板的孔G12和H12不接种细胞，用作仅进行本底读数的缓冲液板。

然后在37℃、5％ CO₂环境中将板孵育24小时，得到90％汇合细胞单层。

第二天

加入化合物和化合物稀释液

用不含抗生素的生长培养基，在单独的96孔高容量圆底板中将各化合物稀释液加倍至其最初测定浓度的两倍。

对每个测定板的5种化合物(C1-C5)加上也包括在各板中的对照化合物按下述方法进行了测定。

对8个点加倍稀释系列的化合物进行了测定。最初稀释的各待测化合物为25μM，对照化合物为12.5μM。

仅有1％ DMSO的孔(A1和A2)提供与最大(100％)萤光素酶检测对应的信号。之前的最优化实验表明含有非复制子细胞的萤光素酶信号可忽略，并且按常规不用包括检测对照孔的本底(非特异性)水平。1％ DMSO孔的信号(最大信号)构成了测定窗(assay window)。

用多道移液管，将2 x 96孔稀释板中100μl的各化合物稀释液移到含有100μl培养基的复制子和毒性板的对应孔中以获得所需的终浓度。

第五天

复制子板的萤光素酶检测阶段

将培养基从孔中轻拍至Virkon中，板用热的PBS洗涤一次后，轻轻拍打至干。

用多道吸液管向每孔中加入20μl裂解缓冲液。在这个点上裂解物保持稳定达数小时。

将萤光素酶测定缓冲液放到发光计(Lmax，Molecular Devices)中。

M号注射器用萤光素酶测定缓冲液4x300μl抽洗。将待分析的板放到发光计中，将100μl萤光素酶测定缓冲液自动注入一个孔中，随后通过4秒钟积分读出。

在一秒钟的延期后，向第二孔注入100μl萤光素酶测定缓冲液后通过4秒钟积分读出，如此进行直到对所有96个孔都进行了分析。

一旦读数完成，用去离子水清洗发光计注射系统。

运用Lmax Pro软件包的SOFTmax获取数据。

毒性板的毒性测定：

将培养基从各孔中轻拍至Virkon中，并轻轻拍干。向所有孔的各孔(包括空白G12和H12)中加入100μl 0.5％亚甲蓝的50％甲醇溶液。将板保持在室温下最少1小时。然后将板浸入装有水的塑料盒中轻轻漂洗，轻轻拍干，并保持敞开直到彻底干燥。将染料溶解后，将100μl1％月桂酰肌氨酸加到各孔中，在37℃下振荡1小时。运用SOFTmaxPro软件包，用SpectraMax分光光度计在620nm波长下对各板读数。

结果

SOFTmax数据文档用Excel或text文档输出。然后使用由各化合物获得的标准4参数非线性回归分析数据，计算出IC₅₀。

在上述分析中，对所有孔一式两份的数据进行平均。然后计算出各浓度点与DMSO对照孔百分数的％对照。

实施例	IC₅₀/μM^>1μM，^*<1μM	TD₅₀/μM，^<25μM，^*>25uM
实施例	IC₅₀/μM^>1μM，^*<1μM	TD₅₀/μM，^<25μM，^*>25uM	1	**	*
2	**	*	1	**	*
2	**	*	3	**	*
4	**	*	3	**	*
4	**	*	5	*	**
6	*	**	5	*	**
6	*	**	7	**	*
8	**	**	7	**	*
8	**	**	9	**	*
10	**	**	9	**	*
10	**	**	11	**	*
12	**	**	11	**	*
12	**	**	13	**	*
14	**	**	13	**	*
14	**	**	15	**	*
16	**	*	15	**	*
16	**	*	17	**	**
18	**	**	17	**	**
18	**	**	19	**	**
20	**	*	19	**	**
20	**	*	21	**	**
22	*	**	21	**	**

23	**	**
23	**	**	24	**	*
25	**	**	24	**	*
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27	**	**	26	**	**
27	**	**	28	**	**
29	**	**	28	**	**
29	**	**	30	**	**
31	**	*	30	**	**
31	**	*	32	**	**
33	**	*	32	**	**
33	**	*	34	*	*
35	**	*	34	*	*
35	**	*	36	**	*
37	*	**	36	**	*
37	*	**	38	**	*
39	*	**	38	**	*
39	*	**	40	*	**
41	*	**	40	*	**
41	*	**	42	**	**
43	*	**	42	**	**
43	*	**	44	**	**
45	**	**	44	**	**
45	**	**	46	**	**
47	**	**	46	**	**
47	**	**	48	**	**
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49	**	*	50	**	**
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55	*	**	56	**	*
57	*	**	56	**	*
57	*	**	58	**	**
59	**		58	**	**

Claims

1.一种化合物即下式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或减轻HCV的药物中的用途：

其中：

-R₂和R₃相同或不同，各自表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、卤素、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；

-n和m相同或不同，各自表示0、1或2；

-R₄为C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基或者-A₄、-A₄-A₄ ^/、-L₄-A₄、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分；

-L₄ ^/表示氢或C₁-C₄烷基；

R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-SO₂NR^//R^//、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO-NR^//R^//和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄羟基烷基、羟基、氰基、硝基和-NR^//R^//，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基，

前提条件是：

(b)m为1，R₃为C₁-C₄烷硫基、羟基、巯基、-NR^/R^//、-SO₂-R^///、-NR^/-COR^///或-CO₂R^///，其中R^/和R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，R^///表示C₁-C₄烷基；或者

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

2.权利要求1的用途，其中R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-CO₂R^/、-S(O)₂-R^/、-CONR^//R^//、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-NR^//-CO-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OR^//、-NR^//-SO₂-R^///、-(C₁-C₄亚烷基)-CO-(C₁-C₄亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-SO₂-R^/；和/或(b)1、2或3个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基取代基，其中每个R^/相同或不同且表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

3.权利要求2的用途，其中R₁和R₄中的苯基、杂芳基、杂环基和碳环基部分是未取代的或者被以下取代基取代：(a)一个选自以下的未取代取代基：-S(O)₂(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CO-NHR^///、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-NH-SO₂-R^///、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///；和/或(b)1或2个选自以下的未取代取代基：卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄卤代烷基取代基，其中，每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基。

4.上述权利要求中任一项的用途，其中A₁为苯基。

5.上述权利要求中任一项的用途，其中A₁是未取代的。

6.上述权利要求中任一项的用途，其中所述A₁ ^/部分表示5-6元杂芳基或5-6元杂环基。

7.权利要求6的用途，其中A₁ ^/表示未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代或下列部分：

8.权利要求7的用途，其中R表示-SO₂-(C₁-C₄烷基)。

9.权利要求1-7中任一项的用途，其中式(I)化合物不是其中R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/、A₁ ^/为下列部分的化合物：

其中R为-SO₂-(C₁-C₄烷基)。

10.上述权利要求中任一项的用途，其中A₁ ^//为C₃-C₆环烷基。

11.权利要求10的用途，其中A₁ ^//是未取代的。

12.上述权利要求中任一项的用途，其中每个A₄部分相同或不同，且为苯基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基或C₃-C₆环烷基。

13.上述权利要求中任一项的用途，其中每个A₄部分是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代。

14.上述权利要求中任一项的用途，其中每个A₄ ^/部分相同或不同，且表示苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基。

15.上述权利要求中任一项的用途，其中每个A₄ ^/部分是未取代的或者被C₁-C₂烷基取代。

16.上述权利要求中任一项的用途，其中L₁和L₄相同或不同，且表示C₁-C₄亚烷基。

17.上述权利要求中任一项的用途，其中Y₁表示-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/为氢或C₁-C₄烷基。

18.上述权利要求中任一项的用途，其中每个Het₄和每个Het₄ ^/都相同或不同且表示-O-或-NR^/-，其中R^/为氢或C₁-C₂烷基。

19.上述权利要求中任一项的用途，其中R₁为-A₁-L₁-A₁ ^/，其中A₁、L₁和A₁ ^/如上述权利要求任一项中定义。

20.权利要求19的用途，其中R₁为-苯基-CH₂-A₁ ^/部分，其中A₁ ^/如上述权利要求任一项中定义。

21.上述权利要求中任一项的用途，其中A和B相同或不同，各自表示-NR^/-CO-NR^//-、-CO-NR^/-或-NR^/-CO-，其中R^/和R^//相同或不同，各自表示氢或C₁-C₄烷基。

22.上述权利要求中任一项的用途，其中n为0或1，和/或m为1。

23.上述权利要求中任一项的用途，其中每个R₂相同或不同，且表示-SO₂R^///、-CO₂R^///、羟基或巯基，其中R^///为C₁-C₄烷基。

24.上述权利要求中任一项的用途，其中每个R₃相同或不同，且表示C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基或-NR^/R^//，其中R^/和R^//相同或不同，且表示氢或C₁-C₄烷基。

25.上述权利要求中任一项的用途，其中R₄为-A₄、-A₄-A₄ ^/、-A₄-L₄-A₄ ^/、-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/或-L₄-Het₄-L₄ ^/部分。

27.上述权利要求中任一项的用途，其中：

(e)R₄为-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

28.上述权利要求中任一项的用途，其中所述式(I)联苯衍生物为下式(Ia)联苯衍生物：

其中：

-A₁ ^/为未取代的S，S-二氧代硫代吗啉代、被-NH-SO₂-R^///取代的吡咯烷基或下列部分：

其中R表示-S(O)₂-(C₁-C₄烷基)、-S(O)₂-(C₁-C₄卤代烷基)、-CONHR^///、-COR^///、-CO-CO-OR^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NR^//R^//、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-NH-CO-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///、-CO-(C₁-C₂亚烷基)-O-(C₁-C₂亚烷基)-OR^//、-NH-SO₂-R^///、-SO₂-(C₁-C₄亚烷基)-OH、-(C₁-C₂亚烷基)-CO-(C₁-C₂亚烷基)-CO₂-R^///和-SO₂(C₁-C₂亚烷基)-SO₂-R^///，其中每个R^//相同或不同且表示氢或C₁-C₄烷基，每个R^///相同或不同且表示C₁-C₄烷基；

-n为0或1；

-B表示-NH-CO-NH-、-CO-NH-或-NH-CO-；

-R₅为C₁-C₂烷氧基、C₁-C₂卤代烷基或卤素；

-p为0或1；

-L₄为C₁-C₂亚烷基；

-L₄ ^/为C₁-C₂烷基。

28.权利要求27的用途，其中：

(a)A₁ ^/为下列部分：

(b)n为1；或者

(d)R₄表示-A₄-Het₄-L₄-Het₄ ^/-L₄ ^/。

29.用于治疗人或动物体的如上述权利要求任一项中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。

30.如上述权利要求1-28中任一项中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。

31.一种药物组合物，所述药物组合物包含上述权利要求1-28中任一项中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

32.权利要求31的药物组合物，其还包含干扰素和/或利巴韦林。

33.一种用于同时、单独或序贯用于治疗人或动物体的产品，所述产品含有：

(a)上述权利要求1-28中任一项中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐；

(b)干扰素和/或利巴韦林；和

(c)药学上可接受的载体或稀释剂。

34.一种用于改善患者的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-28中任一项中定义的式(I)联苯衍生物或其药学上可接受的盐。