CN101463012A - 一种吉非替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吉非替尼的制备方法。该方法以异香兰素为原料，合成得到7－甲氧基－6－(3－吗啡啉丙氧基)喹唑啉－4－酮，直接氯化得到的产品和3－氯－4－氟苯胺反应得到盐酸吉非替尼，中和掉盐酸得到吉非替尼。该方法反应条件温和，适于工业化生产。

Description

一种吉非替尼的制备方法

技术领域：

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)的制备方法。

背景技术：

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啡啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa)是表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。

吉非替尼分子结构式

吉非替尼的合成路线主要是阿斯特拉曾尼卡有限公司的K.H.吉布森报道的(WO9633980，CN96193526)，其合成路线如下：

该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱掉6位甲基，乙酰化保护，接着氯代，和3-氯-4-氟苯胺胺化，脱保护，最后和卤代-3-吗啡啉基丙烷反应得到吉非替尼。该方法要使用大量的甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基，这两种试剂无法回收，环境污染大，反应的收率也比较低(<50％)。

中国药科大学的金波等(中国药科大学学报，2005，36，92-94)基本采用该专利方法制备得到吉非替尼，也存在环境污染大，反应收率低的问题。

阿斯特拉曾尼卡有限公司的J.P.吉尔岱和D.莫笛对公司原合成方法进行了改进，设计了一个适合工业化的合成路线(WO2004024703)：

该路线以异香兰素为原料，先将醛基转化为氰基，然后硝化，还原硝基，水解氰基为酰胺，环合，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。该方法虽有改进，可以进行工业化生产，但其氰基的水解比较难控制，不可避免有水解到酸的副产物。

沈阳药科大学的袁立等(中国药物化学杂志，2005，15，39)采用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，路线和J.P.吉尔岱等的方法基本类似，也存在反应副产物多的缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种吉非替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。

本发明所提供的吉非替尼的制备方法，其具体步骤为：

①以异香兰素为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物1；

②化合物1和1-氯-3-吗啡啉丙烷在无机或有机碱作用下反应得到化合物2；

③化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

④化合物3氧化得到化合物4；

⑤化合物4还原得到化合物5；

⑥化合物5环化得到化合物6；

⑦化合物6经氯代后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。

其中化合物1-6的具体结构式见“吉非替尼的合成路线图”中的标识。

其中步骤①中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、醋酐或二氯亚砜；

步骤②中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；

步骤③中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70度；

步骤④中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠、过硼酸钾或过氧化苯甲酸，优选过氧化氢、过硼酸钠；

步骤⑤中，反应的溶剂为1-4碳的醇或乙酸乙酯，优选甲醇和乙醇；催化剂为2％-20％(重量百分比)含量的钯碳、盐酸或醋酸；还原试剂为氢气、甲酸铵、甲酰铵、铁粉、锌粉或保险粉；

步骤⑥中，环化试剂为甲酸或甲酰胺；

步骤⑦中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧膦；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、正己烷或二氯乙烷。

本发明的具体的合成路线如下所示：

吉非替尼的合成路线图

本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实现本发明。

本发明的优点在于：

一、本发明避免了现有技术中必须脱甲基，上保护和脱保护的方法，缩短了合成路线；

二、将硝基还原再水解氰基改为氧化氰基然后再还原硝基，从而避免了氰基水解过程中水解过头的风险；

三、先氧化氰基到酰胺，产物是固体，水溶性差，可以很容易离心，避免使用大量溶剂萃取。

四、所有反应条件都很温和，适于工业化生产。

具体实施方式：

以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

①化合物1的合成

10L四口瓶中加入5L重蒸甲苯，搅拌下加入原料异香兰素1kg，500g盐酸羟胺，160g对甲苯磺酸和5kg无水硫酸镁，加热回流6小时，冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品，合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2.5L石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品750g左右。

②化合物2的合成

化合物1(1kg)，3-吗啡啉-1-氯丙烷2kg，碳酸钾3kg，四丁基碘化铵500g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却，倒入10升冰水中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩得到产品化合物2(1.5kg)，备用。

③化合物3的合成

将化合物2(1kg)溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3升)，中，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应结束，搅拌下倒入50升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心，水洗，烘干，甲醇重结晶得化合物3(1kg)。

④化合物4的合成

将化合物3(1kg)加入DMSO(2升)中，加入2kg碳酸钾，快速滴加双氧水1升，加完，倒入20升冰水中，析出大量固体，离心，干燥，烘干得化合物4(1kg)。

⑤化合物5的合成

将化合物4(1kg)加入8升甲醇中，加入1kg甲酸铵，200g Pd/C，加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合物5直接用于下一步反应。

⑥化合物6的合成

将化合物5(1kg)加入到4升甲酰胺和4升甲酸的混合液中，加热回流反应至原料消失，冷却至室温，冰箱中放置过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到化合物6约800g。

⑦吉非替尼的合成

将化合物6(1kg)加入到20升二氯亚砜中，加毕加入50毫升DMF，加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二氯亚砜，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的产品和间氨基苯乙炔盐酸盐500g加入10升四口瓶中，加入5升DMF，置换氮气保护，加热至100度反应，反应过夜后冷却到10度，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约1kg，用甲醇重结晶，含量99.2％。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH到8-9，析出大量固体，离心，干燥得吉非替尼约800g，含量99.2％。光谱数据和文献吻合。

实施例2

①化合物1的合成

10L四口瓶中加入5L重蒸甲苯，搅拌下加入原料异香兰素1kg，500g盐酸羟胺，160g对甲苯磺酸和4kg无水硫酸钠，加热回流16小时，冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品，合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2.5L石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品800g左右。

②化合物2的合成

化合物1(1kg)，3-吗啡啉-1-氯丙烷2kg，碳酸钾3kg，四丁基溴化铵100g和5升DMF加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却，倒入10升冰水中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩得到产品化合物2(1.45kg)，备用。

③化合物3的合成

将化合物2(1kg)溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3升)和硫酸(1升)中，控制温度不超过10度，加毕，搅拌至反应结束，搅拌下倒入50升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心，水洗，烘干，甲醇重结晶得化合物3(1kg)。

④化合物4的合成

将化合物3(1kg)加入DMSO(2升)中，加入1kg碳酸钠，快速滴加双氧水1升，加完，倒入20升冰水中，析出大量固体，离心，干燥，烘干得化合物4(1kg)。

⑤化合物5的合成

将化合物4(1kg)加入8升乙醇中，加入1kg甲酸铵，200g Pd/C，加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合物5直接用于下一步反应。

⑥化合物6的合成

将化合物5(1kg)加入到4升甲酰胺和4升甲酸的混合液中，加热回流反应至原料消失，冷却至室温，冰箱中放置过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到化合物6约800g。

⑦吉非替尼的合成

将化合物6(1kg)加入到15升二氯亚砜中，加毕加入100毫升DMF，加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二氯亚砜，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的产品和间氨基苯乙炔盐酸盐500g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO，置换氮气保护，加热至100度反应，反应过夜后冷却到10度，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约1kg，用甲醇重结晶，含量99.2％。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH到8-9，析出大量固体，离心，干燥得吉非替尼约780g，含量99.1％。光谱数据和文献吻合。

实施例3

①化合物1的合成

10L四口瓶中加入5L重蒸苯，搅拌下加入原料异香兰素1kg，500g盐酸羟胺，160g对甲苯磺酸和5kg无水硫酸镁，加热回流10小时，冷至室温，过滤，滤饼用热的乙酸乙酯热提至TLC检测无产品，合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩至产品大量析出，加入2.5L石油醚，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得产品780g左右。

②化合物2的合成

化合物1(1kg)，3-吗啡啉-1-氯丙烷3kg，碳酸钾2kg，四丁基溴化铵250g和5升DMSO加入10升四口瓶中，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却，倒入10升冰水中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩得到产品化合物2(1.55kg)，备用。

③化合物3的合成

将化合物2(1kg)溶于5升醋酸中，滴加到冷至0度的硝酸(3升)和硫酸(1升)中，控制温度不超过30度，加毕，搅拌至反应结束，搅拌下倒入50升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心，水洗，烘干，甲醇重结晶得化合物3(1kg)。

④化合物4的合成

将化合物3(1kg)加入DMSO(2升)中，加入200g碳酸钾，快速滴加双氧水1.5升，加完，倒入20升冰水中，析出大量固体，离心，干燥，烘干得化合物4(1kg)。

⑤化合物5的合成

将化合物4(1kg)加入8升乙醇中，加入1kg甲酸铵，100g Pd/C，加热回流，反应完全后，冷至室温，抽滤，滤液浓缩干，剩余物化合物5直接用于下一步反应。

⑥化合物6的合成

将化合物5(1kg)加入到5升甲酰胺和2升甲酸的混合液中，加热回流反应至原料消失，冷却至室温，冰箱中放置过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到化合物6约780g。

⑦吉非替尼的合成

将化合物6(1kg)加入到25升二氯亚砜中，加毕加入100毫升DMF，加热回流，固体溶解后再反应30分钟，小心减压蒸出过量的二氯亚砜，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，小心加到饱和碳酸氢钠溶液中，有大量气体产生，调pH至中性，水洗，干燥，浓缩，得到的产品和间氨基苯乙炔盐酸盐450g加入10升四口瓶中，加入5升DMSO，置换氮气保护，加热至120度反应，反应过夜后冷却到10度，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，烘干得产品吉非替尼盐酸盐约1.1kg，用甲醇重结晶，含量99.2％。将吉非替尼盐酸盐溶于热水中，用氨水调pH到8-9，析出大量固体，离心，干燥得吉非替尼约850g，含量99.0％。光谱数据和文献吻合。

Claims (10)

1、一种吉非替尼的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

①以异香兰素为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物1；

②化合物1和1-氯-3-吗啡啉丙烷在无机或有机碱作用下反应得到化合物2；

③化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

④化合物3氧化得到化合物4；

⑤化合物4还原得到化合物5；

⑥化合物5环化得到化合物6；

⑦化合物6经氯代后和3-氯-4-氟苯胺反应得到吉非替尼。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤①中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、醋酐或二氯亚砜。

3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤②中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。

4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤③中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70度。

5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤④中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇或异丙醇；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠、过硼酸钾或过氧化苯甲酸。

6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的氧化试剂为过氧化氢或过硼酸钠。

7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑤中，反应的溶剂为1-4碳的醇或乙酸乙酯；催化剂为2％-20％含量的钯碳、盐酸或醋酸；还原试剂为氢气、甲酸铵、甲酰铵、铁粉、锌粉或保险粉。

8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于反应的溶剂为甲醇或乙醇。

9、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑥中，环化试剂为甲酸或甲酰胺；

10、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑦中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧膦；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、正己烷或二氯乙烷。