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CN101443325A - 作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶 - Google Patents

作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶 Download PDF

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CN101443325A
CN101443325A CNA2007800176717A CN200780017671A CN101443325A CN 101443325 A CN101443325 A CN 101443325A CN A2007800176717 A CNA2007800176717 A CN A2007800176717A CN 200780017671 A CN200780017671 A CN 200780017671A CN 101443325 A CN101443325 A CN 101443325A
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CN
China
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amino
methyl
pyrimidine
piperidin
benzamide
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CNA2007800176717A
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斯蒂芬·K·扎恩
博詹·比斯特
吉多·贝梅尔特
乌尔里克·格特勒
安德烈亚斯·曼图利迪斯
乌尔里克·赖泽
安德烈亚斯·斯库普
弗拉维奥·索尔卡
乌尔里克·汤奇-格伦特
马赛厄斯·特鲁
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中R1、R2、R4、Rg、X、m、n及p如权利要求1中定义，这些化合物适合治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病，且涉及其在制备具有上述特性的药物中的用途。

Description

作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶
本发明涉及通式(1)的新化合物及其异构体
Figure A200780017671D00071
其中基团R1、R2、R4、Rg、X、m、n及p具有权利要求及说明书中给出的含义，以及用来制备这些嘧啶的方法及其作为药物组合物的用途。
本发明的目的是指明可用来预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新活性物质。
发明详述
现在已出乎意料地发现，其中基团R1、R2、R4、Rg、X、m、n及p皆具有下文给出的含义的通式(1)化合物用作特定的细胞周期激酶的抑制剂。因此，本发明化合物可用来(例如)治疗与特定的细胞周期激酶的活性有关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
本发明涉及通式(1)化合物
Figure A200780017671D00072
其中
X表示N或CH，且
R1表示被R3且任选地被一或多个R4取代的C3-10环烷基，且
R2表示选自下列的基团：氢、卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基及C7-16芳基烷基，且
R3表示选自下列的合适的基团：-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc及-N(Rf)C(O)NRcRc，且
R4表示选自Ra、Rb及被一或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团，且
各个Ra皆相互独立地选自：C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rb皆表示合适的基团且各个皆独立地选自：＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及-N(Rf)CN(Rf)NRcRc，且
各个Rc皆相互独立表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rd皆相互独立地表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳烷基，且
各个Re皆是合适的基团且各个皆独立地选自：＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及-N(Rg)CN(Rf)NRfRf，且
各个Rf皆相互独立地表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rg取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rg皆相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
m表示0或1，且
n表示0、1、2、3或4，且
p表示0、1或2，任选地呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，且任选地呈其药理上可接受的酸加成盐形式，条件是以下化合物除外
4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺，
2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
2-氯-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-异丙基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[5-溴-4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-碘-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{4-[(1R，2S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-环戊基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{4-[(1R，2S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰胺，
N-甲基-4-{4-[(1R，2S)-2-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-4-{4-[(1R，2S)-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，3S)-3-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1S，3R)-3-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氰基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，及
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-环丙基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
在本发明一方面涉及通式(1)化合物，其中X表示N。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物，其中m等于1。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物，其中R2表示选自卤素及C1-4卤代烷基的基团。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物，其中R2表示-CF3。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物，其中R1表示C4-6环烷基。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物，其中R1表示环戊基。
在本发明另一方面涉及用作药物组合物的通式(1)化合物或其药学上有效的盐。
在本发明另一方面涉及用来制备具有抗增殖活性的药物组合物的通式(1)化合物或其药学上有效的盐。
在本发明另一方面涉及药物制剂，其包含作为活性物质的一或多种通式(1)的化合物或其药学上有效的盐以及任选地与常规的赋形剂和/或载体。
在本发明另一方面涉及通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的用途。
在本发明另一方面中涉及药物制剂，其包括通式(1)化合物，任选地呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地其药学上有效的盐；以及至少一不同于式(1)的其他抑制细胞生长或细胞毒性活性物质。
定义
在本文中，下列定义皆适用，除非另有说明。
每一情况下，烷基取代基指饱和的、不饱和的直链或支链脂肪烃基团(烷基基团)且该定义包括饱和的烷基基团及不饱和的烯基及炔基基团二者。每一情况下，烯基取代基是具有至少一个双键的直链或支链不饱和的烷基基团。每一情况下，炔基取代基指具有至少一个叁键的直链或支链的不饱和的烷基基团。
杂烷基表示包含1至3个杂原子的直链或支链脂肪烃链，而该杂烷基链中每个可用的碳原子及杂原子各自皆可任选地独立地经取代且这些杂原子相互独立地选自O、N、P、PO、PO2、S、SO及SO2(例如，二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、2-二异丙基氨基乙基、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基)。
卤代烷基是指其中一或多个氢原子由卤素原子替代的烷基基团。卤代烷基包括饱和的烷基基团及不饱和的烯基及炔基基团二者，例如(例如)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C＝C-CF3、-CHFCH2CH3及-CHFCH2CF3。
卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基指单环或多环，其中该环体系可是饱和的环但也可是不饱和的、非芳香环或螺环化合物，其任选地亦可包含双键，例如(例如)环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、降冰片基、降冰片烯基、茚满基、金钢烷基、二环[2.2.3]辛烷基、螺庚烷基及螺[4.2]庚烷基。
环烷基烷基包括如上所定义的非环状烷基，其中与碳原子(通常与末端C原子)结合的氢原子被如上所定义的环烷基基团替代。
芳基是指具有6至12个碳原子的单环或二环，例如(例如)苯基及萘基。
芳基烷基包括如上所定义的非环状烷基，其中与碳原子(通常与末端C原子)结合的氢原子被如上所定义的芳基基团替代。
杂芳基指包含一个或多个可相同或不同的杂原子(例如，氮、硫或氧原子)替代一个或多个碳原子的单环或多环。实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及三嗪基。二环杂芳基基团的实例是吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基与苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、吲哚啉基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂环戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色烯酮基、色满酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、吲哚啉基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹噁啉基-N-氧化物、呔嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S，S-二氧化物。
杂芳基烷基包含如上所定义的非环状烷基，其中与碳原子(通常与末端C原子)结合的氢原子被如上所定义的杂芳基基团替代。
杂环烷基是指包括3至12个碳原子且带有杂原子(例如氮、氧或硫)替代一个或多个碳原子的饱和的或不饱和的、非芳香单环、多环或桥接多环或螺环化合物。所述的杂环基基团的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂二环[2，2，1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、3.8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷及2，6-二氮杂-二环[3.2.2]壬烷。
杂环烷基烷基是指如上所定义的非环状烷基，其中与碳原子(通常与末端C原子)结合的氢原子是由如上所定义的杂环烷基基团替代。
单词“被取代”指直接结合所述原子的氢原子是由不同原子或不同原子性基团取代。二价取代基(例如＝O、＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2及其他)要求取代两个直接结合所述原子的氢原子。因此，该类二价取代基不一定是芳香族系统中的取代基。
缩写列表
 
eq 当量 IR 红外光谱
Ac 乙酰基 cat.，cat 催化剂，催化量的
Bn 苄基 conc. 浓缩
Boc 叔丁氧基羰基 bp.，b.p. 沸点
Bu 丁基 LC 液相层析法
resp. 分别 LDA 二异丙基氨基锂
cHex 环己烷 min 分钟
DC 薄层层析法 Me 甲基
DCC 二环己基碳二亚胺 MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷 MS 质谱法
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶 NMP N-甲基吡咯烷酮
DMF N，N-二甲基甲酰胺 NMR 核磁共振
DMA N，N-二甲基乙酰胺 Ph 苯基
DMSO 二甲亚砜 Pr 丙基
EE 乙酸乙酯 rac 外消旋
ESI 电喷雾离子化 Rf(Rf) 保留系数
Et 乙基 RP 反相
EtOH 乙醇 RT 环境温度或保留时间(HPLC)
h 小时 tert 叔
hex 己基 THF 四氢呋喃
 
HPLC 高效液相层析法 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐
Hünig碱 N-乙基-二异丙基胺 UV 紫外
i 异异
下文实施例用于说明本发明而非对其范围加以限制。
概述
除非说明相反的情形，否则所有反应皆在可购得装置中使用化学实验室中常规的方法实施。所用溶剂皆以分析纯品质购得且未经进一步纯化即使用。所有试剂皆直接用于合成中而无需进一步纯化。
空气-和/或湿气-敏感起始物质优选地在保护气体下储存且使用这些起始物质的相应反应及操作应在保护气体(氮气或氩气)下实施。
层析法
对于制备型中等压力层析(MPLC，正相)而言，使用得自Millipore(Granula Silica Si-60A 35-70微米)的硅胶或得自Macherey Nagel(Polygoprep 100-50 C18)的C-18 RP硅胶(RP-相)。
薄层层析是在由Merck制造的硅胶60 DC板(含有荧光指示剂F-254)上实施。
对于制备型HPLC而言，使用由Waters制备的柱(XTerra Prep.MS C18，5微米，30*100毫米或XTerra Prep.MS C18，5微米，50*100毫米OBD或Symmetrie C18，5微米，19*100毫米)，分析型HPLC(监测反应)是用由Agilent制造的柱(Zorbax SB-C8，5微米，21.2*50毫米)实施。
对于手性HPLC而言，使用由Daicel Chemical Industries有限公司制造的柱(各种尺寸及5微米材料的Chiralpak AD-H、Chiralpak AS、ChiracelOD-RH、Chiracel OD-H或Chiracel OJ-H)。
HPLC-质谱分析/UV-光谱测定
用于表征实施例的保留时间/MS-ESI+是使用由Agilent制造的HPLC-MS装置(带有质量检测器的高效液相层析法)产生。
构造该装置以使在层析(柱：XTerra MS C18，2.5微米，2.1*30毫米，Messrs.Waters，部件编号186000592)后串连二极管阵列检测器(由Agilent制造的G1315B)与质量检测器(1100LS-MSD SL；G1946D；Agilent)。
以1.1毫升/分钟的流速操作该装置。对于分离过程而言，在3.1分钟内运行梯度(开始时梯度：水/乙腈95/5，结束时梯度：水/乙腈5/95；将0.1％HCOOH(甲酸)添加至这些两种溶剂的每一种中)。
当起始化合物的制备未加以说明时，则这些化合物可购得或可由类似于已知化合物或本文所述的方法产生。文献中所述物质是使用已公布的合成方法制备。
本发明化合物的制备
本发明化合物可使用下文所述的合成方法制备，通式的各个取代基皆具有上文所述的含义。这些方法仅欲作为对本发明的阐释，而非意欲使本发明限定于其内容且并非将所要求保护的化合物的范围限定于这些实施例。
                     合成方案A
Figure A200780017671D00161
                        合成方案B
Figure A200780017671D00171
                    合成方案C
                    合成方案D
Figure A200780017671D00173
任选地在合成二氨基嘧啶后，亦可转化一个或多个官能团(FG1或FG2)。此阐述于相关的实施例中。
                 合成方案E
Figure A200780017671D00181
A-1a)2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶
Figure A200780017671D00182
将48克(267毫摩尔)的5-三氟甲基脲嘧啶悬浮于210毫升磷酰氯(POCl3)中，同时除去水分。将47.7克(320毫摩尔，1.2当量)二乙基苯胺逐滴缓慢添加至该悬浮液中，以使温度保持在25℃与30℃之间。于添加结束后，在水浴中将该混合物再搅拌5-10分钟并在80-90℃下加热5-6小时，同时除去水分。将所得混合物搅入约1200克含有硫酸的冰水中，并在每一情形下皆用500毫升醚或叔丁基-甲基-醚立即萃取含水相3次。用300毫升含有硫酸的冰水(约0.1M)且用冷盐水溶液洗涤合并的醚萃取物2次，并进行干燥。滤除干燥剂并在真空下去除溶剂。在真空(10毫巴)下经由短柱(头部温度：65-70℃)蒸馏残余物以得到35.3克液体，在保护气体下将其倒出并储存之。
DC：Rf＝0.83(cHex:EE＝3:1)
4-氨基苯甲酸苄基酯
Figure A200780017671D00191
将15.01克(89.9毫摩尔)的4-硝基苯甲酸悬浮于500毫升乙腈中且随后与15.03克(108.7毫摩尔，1.2当量)碳酸钾混合。边搅拌边逐滴添加15.4克(90.4毫摩尔，1.01当量)溴苄，并在搅拌下60℃下将该反应混合物加热5小时。将其与750毫升蒸馏水混合，用250毫升EE萃取4次并在合并有机相后用硫酸钠进行干燥。于真空下去除所有挥发成分后，将粗产物相继悬浮于甲苯中2次并在真空下进行蒸发。得到20.6克(80.1毫摩尔)4-硝基苯甲酸苄基酯，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤中。
将20.6克该4-硝基苯甲酸苄基酯溶于350毫升二噁烷中，且将该溶液与6.9克(49.9毫摩尔，0.61当量)阮内镍混合。在5巴H2压力下边搅拌边氢化该混合物达16小时。滤除催化剂并在真空下去除所有挥发成份。得到17克4-氨基苯甲酸苄基酯。
A-2a)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸苄基酯
将10克(44毫摩尔)4-氨基苯甲酸苄基酯溶于200毫升DMA中，添加8毫升Hünig碱(0.97当量)并在室温下将溶于50毫升DMA中的10.4克(48.21毫摩尔)2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶逐滴添加至该溶液中。在60℃下过夜搅拌该反应混合物，然后与300毫升DCM混合，并用水进行萃取(3次，300毫升)。干燥有机相并在真空中去除溶剂。将粗产物与100毫升甲醇混合、消化并静置2小时。然后将其搅拌10分钟，滤出沉淀并用甲醇进行洗涤。最后将粗产物再次悬浮于甲醇中，过滤，用少量甲醇洗涤并在真空干燥器中于60℃下干燥。得到8.5克A-2a。
Rf＝0.71(硅胶，cHex:EE＝1:2)
MS-ESI+：408(M+H)+
A-3a)4-[4-((1R，2S)-2-羧基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸苄基酯
Figure A200780017671D00202
将2.05克(5毫摩尔，1当量)A-2a及1克(1S，2R)-2-氨基-1-环戊烷甲酸盐酸盐(6毫摩尔，1.2当量)置于18毫升EtOH中，添加7.3毫升(42.5毫摩尔，8.5当量)Hünig碱并在70℃下将该混合物搅拌4小时。将该反应混合物搅入275毫升水中，过滤以去除不溶性物质，用饱和的KHSO4水溶液将滤液调节至pH2，搅拌5分钟并抽滤所形成的沉淀。用水洗涤粗产物，在真空下干燥并得到2.37克A-3a。
MS-ESI+：501(M+H)+
以类似方法实施使用(1R，2S)-2-氨基-1-环戊烷甲酸或(1R*，2S*)-(±)-2-氨基-1-环戊烷甲酸的合成。相应产物标为A-2b(手性，A-2a的对映异构体)及A-2c(外消旋)。
(1S，2R)-2-氨基环戊烷甲酸盐酸盐的制备
Figure A200780017671D00211
该合成是根据Forro，E.及Fueloep，F.(2003)Lipase-CatalyzedEnantioselective Ring Opening of Unactivated Alicyclic-Fused β-Lactams in anOrganic Solvent.Org.Lett.5，1209-1212实施。
A-4a)4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸苄基酯
Figure A200780017671D00212
将2.59克(4.9毫摩尔)A-3a、2.21克(6.9毫摩尔，1.4当量)TBTU及4.21毫升(24.6毫摩尔，5当量)Hünig碱溶于75毫升DMF中，并在室温下搅拌20分钟。然后添加0.63毫升(7.38毫摩尔，1.5当量)异丙胺并在室温下过夜搅拌该混合物。经由碱性氧化铝对其实施抽滤，用DMF洗涤并将母液搅入400毫升水中，再搅拌30分钟并抽滤沉淀。用水洗涤粗产物并在真空下进行干燥。就纯化而言，在5℃下用50毫升乙腈对其实施搅拌30分钟，抽滤，用若干冷乙腈洗涤并在真空下干燥残余物。得到2.13克A-4a。
Rf＝0.53(硅胶，cHex:EE＝1:1)
MS-ESI+：542(M+H)+
以类似方法分别使用乙胺及环丙胺制备化合物A-4d及A-4e，并在用于实施例9及10的合成顺序中用作离析物。
Figure A200780017671D00221
A-5a)4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
Figure A200780017671D00222
将2.13克(3.9毫摩尔)A-4a溶于150毫升THF中，并添加250毫克氢氧化钯/C-催化剂(20重量％Pd-碳)。在6巴H2压力下于室温下边搅拌边将该混合物氢化16小时。然后添加30毫升甲醇，经由硅藻土滤除催化剂，用甲醇洗涤并蒸发滤液。将残余物与45毫升EtOH煮沸，缓慢冷却至5℃，再搅拌1小时且随后抽滤并用冷EtOH进行洗涤。得到2.46克A-5a。
Rf＝0.46(硅胶，CH2Cl2:甲醇:AcOH 5:1:0.1)
MS-ESI+：452(M+H)+
对映异构体化合物A-5b及外消旋体A-5c的合成是以类似方法实施。
A-5d)4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
将250毫克(2.8毫摩尔，1当量)B-1a溶于1毫升DMA中，并添加0.74毫升(4.3毫摩尔，5.5当量)Hünig碱。然后添加461毫克(2.4毫摩尔，3当量)顺式-2-氨基环丁烷-甲酰胺并将该反应混合物加热至70℃。于1小时后，反应完成。将该反应混合物与RP凝胶混合，在真空下去除各挥发成份，并通过柱层析经由RP相纯化产物并进行分离(经12分钟水/乙腈78/22(+0.2％甲酸)至水/甲醇58/42)。合并相应产物部分，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到50毫克A-5d。
甲基-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-胺(合成实施例1的离析物)
Figure A200780017671D00241
将2克(11.8毫摩尔，1当量)1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶酮溶于10毫升THF中，添加3.99克(59.1毫摩尔，5当量)甲胺盐酸盐，并在室温下将该反应混合物搅拌1小时。然后添加4.85克(59.1毫摩尔，5当量)乙酸钠及2.78克(11.82毫摩尔，1当量)三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下将该反应混合物搅拌16小时。通过薄层层析法监测反应表明全部转化。对其实施过滤以去除不溶性物质，将滤液与硅胶混合并在真空下去除挥发成份。通过柱层析(正相，硅胶，DCM/甲醇/NH3(含水)7/3/0.3)纯化得到373毫克胺。
Rf＝0.47(硅胶，CH2Cl2/甲醇/NH3 6:4:0.4)
(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-胺(合成实施例5的离析物)
Figure A200780017671D00242
在120℃下将10克的4-(Boc-氨基)哌啶、4毫升溴乙烷及10克碳酸钾在75毫升DMA中搅拌2小时。将该反应混合物搅入500毫升水中，用150毫升EE萃取3次，用MgSO4干燥有机相，蒸发并将残余物溶于300毫升乙醚中。将其与存于1，4-二噁烷中的20毫升4M氢氯酸混合同时用冰进行冷却，在0℃下再搅拌15分钟且抽滤沉淀，用乙醚洗涤并在真空下干燥。得到11.5克(1-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐，其无需任何进一步纯化即可使用。
将1克(3.8毫摩尔，1当量)(1-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐溶于25毫升DMF中，添加378毫克(9.4毫摩尔，2.5当量，60％分散液于油中)氢化钠并于添加246微升(3.95毫摩尔，1.1当量)碘甲烷后将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物搅入150毫升水中，用饱和的NaHCO3水溶液调节至pH8并用50毫升EE萃取3次。用MgSO4干燥有机相，在真空下去除溶剂并得到300毫克(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。将其置于5毫升DCM中，添加928微升氢氯酸(4M的1，4-二噁烷溶液，3当量)并在室温下将该混合物搅拌4小时。于转化达到仅约30％后，添加1毫升三氟乙酸并在室温下将该混合物搅拌1小时。在真空下使其蒸发且粗(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-胺，可用于酰胺偶合而无需进一步纯化。
4-异丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(合成实施例6的离析物)
Figure A200780017671D00251
将500毫克(2.51毫摩尔，1当量)1-Boc-4-哌啶酮置于7毫升1，2-二氯乙烷中，添加214微升(2.51毫摩尔，1当量)异丙胺并在室温下将该混合物搅拌20分钟。于添加145微升(2.51毫摩尔，1当量)冰乙酸后，分批地添加745毫克(3.5毫摩尔，1.4当量)三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下过夜搅拌该混合物。将该反应混合物与25毫升饱和的NaHCO3水溶液混合，然后在气体产生结束后，用20毫升DCM对其实施萃取3次，用MgSO4干燥经合并有机相，在真空下去除溶剂并得到527毫克胺产物，其无需任何进一步纯化即可使用。
(±)-顺式-2-氨基环丁烷甲酰胺
Figure A200780017671D00261
将5克(20.1毫摩尔，1当量)顺式-2-(苄氧基羰基氨基)-环丁烷甲酸溶于10毫升THF中，并添加3.9克(24.1毫摩尔，1.2当量)羰基二咪唑(CDI)。在室温下将澄清溶液搅拌40分钟且随后添加26.6毫升氨水溶液(1.4摩尔，70当量，28-30％)。于添加30分钟后，将该反应混合物倒至500毫升水上并用150毫升EE萃取3次。于合并有机相、用MgSO4干燥并在真空下去除所有挥发成份后，得到4.05克N-Z-顺式-2-氨基环丁烷甲酰胺。
MS-ESI+：249(M+H)+
为去除保护基团，在0℃下将2克(8.06毫摩尔，1当量)产物悬浮于100毫升溴化氢(33％)的冰乙酸溶液中，并在0℃下搅拌2小时。将该溶液搅入约500毫升乙醚中，抽滤沉淀并在乙醚中搅拌2小时。用THF洗涤沉淀并得到呈氢溴酸盐的1.27克顺式-2-氨基环丁烷甲酰胺。
MS-ESI+：115(M+H)+
(±)-顺式-2-氨基环丁烷甲酸异丙基酰胺
Figure A200780017671D00262
将1克(4毫摩尔，1当量)顺式-2-(苄氧基羰基氨基)-环丁烷甲酸溶于2毫升THF中，并添加3.22克(10毫摩尔，2.5当量)TBTU及3.43毫升(20毫摩尔，5当量)Hünig碱。在室温下将该悬浮液搅拌30分钟且随后逐滴添加513微升(6.02毫摩尔，1.5当量)异丙胺。在室温下搅拌16小时后，转化完成并将该反应混合物搅入200毫升水中。用50毫升EE对其实施萃取3次。于合并有机相后，用MgSO4干燥并在真空下去除所有挥发成份，得到1.1克N-Z-顺式-2-氨基环丁烷甲酸异丙基酰胺。
Rf＝0.57(硅胶，CH2Cl2/甲醇/NH3 9/1/0.1)
MS-ESI+：291(M+H)+
为去除保护基团，在0℃下将1.1克(3.79毫摩尔，1当量)产物悬浮于100毫升溴化氢(33％)的冰乙酸溶液中，并在0℃下搅拌2小时。将该溶液搅入约500毫升乙醚中，抽滤沉淀并在乙醚中搅拌2小时。在用THF洗涤沉淀后，得到呈氢溴酸盐形式的644毫克顺式-2-氨基环丁烷甲酸异丙基酰胺。
MS-ESI+：157(M+H)+
B-1a)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure A200780017671D00271
将2克(4.91毫摩尔)A-2a溶于88毫升二噁烷中，添加220毫克氢氧化钯(1.57毫摩尔，0.32当量)并在3巴H2压力及室温下将该混合物搅拌16小时。经由过滤反应混合物，用THF洗涤，在真空下使滤液除掉溶剂并得到1.31克B-1a，其未经进一步纯化即使用。
MS-ESI+：318(M+H)+
B-2a)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰氯
Figure A200780017671D00281
将1.31克(4.13毫摩尔)B-1a悬浮于100毫升甲苯中，边搅拌边小心添加360微升(4.96毫摩尔，1.2当量)亚硫酰氯并将该溶液回流1小时。于冷却至室温后在真空下去除所有挥发成份，并使残余物B-2a进一步反应而无需任何纯化。
B-3a)4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将1.36克(4.05毫摩尔)B-2a溶于10毫升THF中，并与1.04毫升(6.1毫摩尔，1.5当量)Hünig碱混合。于添加589微升(4.1毫摩尔，1当量)1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶后，在室温下将该溶液搅拌1小时。将反应混合物倒入约100毫升蒸馏水中，搅拌30分钟并用100毫升EE萃取含水相3次。在用MgSO4干燥有机相后，过滤并在真空下去除挥发成份，得到1.64克B-3a。
Rf＝0.30(硅胶，CH2Cl2/甲醇/NH3 5/1/0.1)
MS-ESI+：428(M+H)+
B-4c)(±)-(1S＊，2R＊)-2-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸
Figure A200780017671D00291
将1克(2.34毫摩尔)B-3a溶于2.9毫升DMA中且随后添加1.2毫升(7.01毫摩尔，3当量)Hünig碱。于添加465毫克(2.81毫摩尔，1.2当量)顺式-2-氨基-1-环戊烷甲酸(外消旋)后，在120℃下将该混合物搅拌约30分钟。将该反应混合物与RP凝胶混合，在真空下去除挥发成份，通过柱层析经由RP相纯化产物并进行分离(经10分钟水/乙腈85/15(+0.2％甲酸)至水/乙腈72/28)。合并相应产物部分，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到578毫克B-4c。
MS-ESI+：521(M+H)+
B-4a是以类似方法使用EtOH作为溶剂且(1S，2R)-2-氨基环戊烷甲酸作为起始物质而制备。
B-4a)(1S，2R)-2-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸
Figure A200780017671D00301
MS-ESI+：521(M+H)+
B-4d)(1S，3R)-3-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸
Figure A200780017671D00302
将200毫克(0.46毫摩尔，1当量)B-3a溶于750微升DMA中，并添加160微升(0.92毫摩尔，2当量)Hünig碱。然后添加72毫克(0.56毫摩尔，1.2当量)(1S，3R)-3-氨基环戊烷甲酸，并边搅拌边将该反应混合物加热至120℃持续40分钟。将该反应混合物与RP凝胶混合，在真空下去除挥发成份，通过柱层析经由RP相纯化产物并进行分离(经20分钟自水/乙腈85/15(+0.2％甲酸)至水/乙腈76/24)。合并相应产物部分，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到150毫克B-4d。
对映异构体化合物B-4e可以类似方法使用(1R，3S)-3-氨基环戊烷甲酸制备。
Figure A200780017671D00311
3-氨基-二环[2，2，2]辛烷-2-甲酸
将9.7克(99.9毫摩尔，1当量)马来酰亚胺悬浮于100毫升苯中且随后在5℃下缓慢添加悬浮于20毫升苯中的8克(99.9毫摩尔，1当量)环己二烯。将该反应混合物缓慢加热至回流温度并在搅拌下回流3小时。于冷却至0℃后，滤出沉淀并在真空下进行干燥。得到14.7克环加成产物。
MS-ESI+：178(M+H)+
将12.2克(68.6毫摩尔，1当量)该环加成产物溶于240毫升EE中，并添加1.2克钯-活性碳(20％w/w Pd，11.3毫摩尔，0.16当量)。在室温下于氢气氛(5巴)下搅拌该反应混合物直至不再吸收氢气(20小时)。然后添加甲醇与DCM(1/1，50毫升)的混合物，滤除催化剂并在真空下去除挥发成份。得到12.1克产物，其无需进一步纯化即可反应。
在0℃下将3.7毫升(72.2毫摩尔，1当量)溴逐滴添加至36.6克(652.2毫摩尔，9当量)氢氧化钾于水中的溶液中。将13克(72.7毫摩尔，1当量)氢化产物添加至该溶液中同时继续冷却至0℃。在温热至室温后，将混合物加热至60℃持续2.5小时。使该反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液酸化并在真空下去除所有挥发成份。用冷水研磨残余物，滤出沉淀，将滤液蒸发至干燥状态，用热1-丁醇煎煮，再次过滤以去除不溶性物质并用热1-丁醇进行洗涤。在真空下蒸发滤液，并自EtOH再结晶产生2.4克标题化合物。
MS-ESI+：170(M+H)+
B-4f)3-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-二环[2，2，2]辛烷-2-甲酸
Figure A200780017671D00321
B-4f是以类似于B-4a的方法使用EtOH作为溶剂通过使3-氨基-二环[2，2，2]辛烷-2-甲酸与B-3a反应而制备。
MS-ESI+：561(M+H)+
B-4g)3-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环丁烷甲酸
Figure A200780017671D00322
B-4g是以类似于B-4a的方法使用EtOH作为溶剂通过使顺式-3-氨基-环丁烷甲酸与B-3a反应而制备。
B-4h)(±)-(1S＊，2R＊)-2-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己烷甲酸
Figure A200780017671D00331
B-4h是以类似于B-4a的方法使用1-丁醇作为溶剂通过使(±)-顺式-2-氨基-环己烷甲酸与B-3a反应而制备。
B-4i)(±)-(1S＊，6R＊)-6-(2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己-3-烯甲酸
Figure A200780017671D00332
B-4i是以类似于B-4a的方法使用1-丁醇作为溶剂通过使(±)-顺式-2-氨基-环己-3-烯甲酸(Messrs.BioBlocks)与B-3a反应而制备。
顺式-(±)-2-氨基-环戊烷甲酸-异丙基酰胺
Figure A200780017671D00333
将55毫克(0.43毫摩尔)顺式-(±)-2-氨基-环戊烷甲酸悬浮于900微升(25当量)异内胺中，并添加205毫克(0.064毫摩尔，1.5当量)TBTU及550微升DMF。将该混合物搅拌16小时且将该反应混合物吸收于DCM/甲醇/NH3(含水)9/1/0.1中，并与7毫升硅胶混合。于真空下去除所有挥发成份后，对残余物实施层析(硅胶DCM/甲醇/NH39/1/0.1)。得到63毫克标题化合物。
Rf＝0.33(硅胶，DCM/甲醇/NH3 85/15/1.5)
手性化合物(1S，2R)-2-氨基环戊烷-甲酸异丙基酰胺是以类似于该步骤使用(1S，2R)-2-氨基环戊烷甲酸而制备。此外，多数酰胺是以此方式由2-氨基环戊烷甲酸(外消旋或手性)开始而制备。
合成C-1型化合物的通用方法
将相应R2取代的2，4-二氯嘧啶A-1(可购得或(例如)通过如针对A-1a所述的相应脲嘧啶的氯化而制备)溶于THF(二噁烷、DMA、NMP、丙酮或DCM)(约2-5毫升/毫摩尔)、1-1.6当量Hünig碱(三乙胺、碳酸钾或另一种合适碱)中，并将该反应混合物保持在受控温度下(对于极具反应性的嘧啶为-78℃，对于具有较低反应性趋势的嘧啶为室温或更高温度)。然后添加溶于相应溶剂(见上文)中的约0.75-1当量的胺且视所用嘧啶的反应性，可将该反应混合物加以搅拌或解冻或在相应温度下加热一定的时间。于反应结束(通过HPLC或DC监测的反应)后，将该反应混合物与硅胶混合并在真空下去除所有挥发成份。通过柱层析纯化产生所期望的取代产物。视该嘧啶的基团R2，产生不同比率的两种可能区域异构体。其通常可由层析法加以分离。
C-1c)(±)-(1S＊，2R＊)-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷-甲酸异丙基酰胺
将2克(9.2毫摩尔)A-1a及1.8毫升(11.2毫摩尔，1.2当量)Hünig碱溶于60毫升THF中，冷却至-78℃，然后在-78℃下逐滴缓慢添加溶于60毫升THF中的顺式-(±)-2-氨基环戊烷甲酸-异丙基酰胺。边搅拌边将该反应混合物解冻至室温过夜。然后添加40毫升硅胶并在真空下去除所有挥发成份。通过柱层析分离这些两种区域异构体产物，所期望区域异构体是第一次经洗脱产物(硅胶，经30分钟cHex/EE自85/15至80/20)。分离590毫克C-1c及690毫克区域异构体产物C-1c’。
Rf(C-1c)＝0.21(硅胶，cHex/EE 3/1)，[Rf(C-1c’)＝0.10]
MS-ESI+：351(M+H)+
UV最大＝246纳米
C-1a(1S，2R)-2-(2-氯-5-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸-异丙基酰胺
Figure A200780017671D00352
手性化合物C-1a是以类似方法由(1S，2R)-2-氨基环戊烷甲酸异丙基酰胺制备。
C-1d(1S，2R)-2-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸-异丙基酰胺
Figure A200780017671D00361
将1克(6.1毫摩尔，1当量)5-甲基-2，4-二氯嘧啶(以类似于A-1a的方法制备)溶于3毫升DMA中且随后逐滴添加5.3毫升(30.5毫摩尔，5当量)Hünig碱。添加1.03克(6.1毫摩尔，1当量)(1S，2R)-2-氨基环戊烷甲酸异丙基酰胺，并在70℃下将该反应混合物搅拌1小时。HPLC监测表明反应完全且仅生成一种区域异构体。将该反应混合物与RP凝胶混合，在真空下去除挥发成份，通过柱层析经由RP相纯化产物并进行分离(经15分钟水/乙腈(每一情形下皆为+0.2％甲酸)自82/18至60/40)。合并相应产物部分，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到956毫克C-1d。
Rf＝0.15(硅胶，cHex：EE1∶1)
MS-ESI+：297/299(M+H)+
C-1e(1S，2R)-2-(2-氯-5-溴-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸-异丙基酰胺
Figure A200780017671D00362
C-1e是以类似于C-1d的制备方法在70℃下使用1-丁醇(0.7M)作为溶剂并搅拌2小时而合成。通过在真空下蒸发使其分离并用甲醇洗涤沉淀。
MS-ESI+：361/363(M+H)+
C-1f(1S，2R)-2-(2，5-二氯-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸异丙基酰胺
Figure A200780017671D00371
C-1f以类似于C-1d的制备的方法使用DCM(0.3M)作为溶剂而合成。在0℃下合并起始化合物并在室温下将该反应混合物搅拌6小时。
Rf＝0.63(硅胶，EE)
C-2a 4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-2-乙氧基-苯甲酸
Figure A200780017671D00372
将120毫克(0.34毫摩尔，1当量)C-1a与102毫克(0.56毫摩尔，1.7当量)2-乙氧基-4-氨基苯甲酸悬浮于500微升DMA(无水)中，与221微升HCl的二噁烷溶液(0.89毫摩尔，2.6当量，4M)混合并在70℃下振荡2.5小时。将该反应混合物倒入10毫升水中，用浓盐酸水溶液酸化并滤出沉淀。于真空下干燥后，得到143毫克C-2a且未经进一步纯化即使用。
以类似方法用其他经2-烷氧基取代的苯甲酸实施该反应(合成起始化合物用于制备实施例131、133及134)。2-氯-4-氨基-苯甲酸是用于实施例135的制备。
2-乙氧基-4-氨基-苯甲酸
Figure A200780017671D00381
将4.05克(21.7毫摩尔，1当量)2-羟基-4-硝基-苯甲酸溶于40毫升甲醇中，并逐滴缓慢添加1.8毫升(24.8毫摩尔，1.14当量)亚硫酰氯。在50℃下将该混合物回流2小时并再搅拌2小时。于冷却后在真空下去除挥发成份，并得到4.36克粗2-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可反应。将1克(5.1毫摩尔，1当量)甲基酯溶于25毫升DMF中，添加2.1克(15.3毫摩尔，3当量)碳酸钾且随后逐滴添加1.4毫升(18.8毫摩尔，3.7当量)溴代乙烷。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，随后倒入100毫升水中，并用浓盐酸水溶液将pH调节至pH3。用100毫升EE对其实施萃取2次，用MgSO4干燥且于真空下去除所有挥发成份后，得到1.28克2-乙氧基-4-硝基-苯甲酸甲酯。将1.28克(5.06毫摩尔，1当量)硝基化合物溶于50毫升甲醇中，添加一刮勺尖阮内镍并在高压釜中于4巴氢气压力下将该反应混合物搅拌16小时。经由
Figure A200780017671D0038133509QIETU
滤除催化剂并在真空下除掉滤液中的所有挥发成份。得到0.99克苯胺[MS-ESI+：351(M+H)+]。
将该量溶于5毫升甲醇中，并添加0.35克(14.6毫摩尔，2.9当量)氢氧化锂于10毫升水中的溶液。于室温下搅拌16小时后，在真空下浓缩该反应混合物，将残余物吸收于10毫升水中，并用盐酸水溶液实施酸化。滤出沉淀，用水洗涤并在真空下进行干燥。得到392毫克2-乙氧基-4-氨基-苯甲酸。
C-2d 4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基-氨基]-苯甲酸
Figure A200780017671D00391
将956毫克(3.2毫摩尔，1当量)C-1d溶于5.4毫升1-丁醇中，并将该溶液与446毫克(3.2毫摩尔，1当量)4-氨基-苯甲酸混合。于添加105微升(0.42毫摩尔，0.13当量)氢氯酸的二噁烷(4M)后，边搅拌边将该混合物回流2小时。于冷却后，滤出所形成的沉淀并用2毫升冷1-丁醇进行洗涤。于真空下干燥后，得到1.15克C-2d，且未经进一步纯化即使用。
MS-ESI+：398(M+H)+
C-2e 4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基-氨基]-苯甲酸
C-2e是以类似于C-2d的制备的方法合成。
D-1a)(±)-4-[4-((1R＊，2S＊)-2-氨基-环己基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure A200780017671D00401
将500毫克(1.17毫摩尔，1当量)B-3a溶于5毫升1-丁醇中，并与760微升(4.44毫摩尔，3.8当量)Hünig碱混合。然后添加165微升(1.40毫摩尔，1.2当量)顺式-1，2-二氨基环己烷并将该反应混合物在微波中加热至150℃持续15分钟。在真空下去除所有挥发成份，并将残余物吸收于DCM中。然后用稀氯化铵水溶液洗涤混合物2次，用MgSO4干燥有机相，在真空下去除溶剂并得到477毫克D-1a。
MS-ESI+：506(M+H)+
D-1b)(±)-4-[4-((1R＊，2S＊)-2-氨基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure A200780017671D00402
将364毫克(0.85毫摩尔，1当量)B-3a溶于1毫升DMA中且随后添加177毫克(1.02毫摩尔，1.2当量)顺式-1，2-二氨基环戊烷二盐酸盐。将该反应混合物与1.5毫升(8.76毫摩尔，10.3当量)Hünig碱混合并在微波中边搅拌边加热至150℃持续20分钟。然后在真空下去除所有挥发成份，并使粗产物(418毫克)进一步反应而无需纯化。
E-1)2-甲硫基-1H-嘧啶-4-酮
Figure A200780017671D00411
将20克(153毫摩尔)2-硫脲嘧啶悬浮于250毫升甲醇中且随后添加8.7克(152.9毫摩尔，1当量)甲醇钠。在室温下将该溶液搅拌5分钟且随后逐滴添加12.4毫升(198.8毫摩尔，1.3当量)碘甲烷。过夜搅拌该反应混合物，然后倒至水上并用约150毫升氯仿萃取3次。用MgSO4干燥经合并有机相，在真空下去除溶剂并得到16克E-1。
E-2)4-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure A200780017671D00412
将4.1克(28.8毫摩尔)E-1溶于10毫升二乙二醇二甲醚(diglyme，diethyleneglycol dimethylether)中，并将该溶液与4.79克(34.6毫摩尔，1.2当量)4-氨基苯甲酸混合。将该反应混合物回流16小时。于冷却至室温后抽滤沉淀，用少量二乙二醇二甲醚然后用乙醚进行洗涤并在真空下实施干燥。得到5.27克E-2。
MS-ESI+：232(M+H)+
E-3)4-(5-溴-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
Figure A200780017671D00421
将9克(38.9毫摩尔)E-2置于10毫升乙酸中，并向其中逐滴添加溶于50毫升乙酸中的2.1毫升(40.9毫摩尔，1.05当量)溴溶液，并在室温下将该混合物搅拌约1小时。将该反应混合物搅入800毫升水中，抽滤沉淀并用水洗涤所得沉淀并在真空下进行干燥。得到11.5克E-3。
Rf＝0.27(硅胶，EE:甲醇7:3)
MS-ESI+：309/311(M+H)+
E-5)4-(4-氯-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰氯，及
E-4)4-(4-氯-5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
将5克(16.1毫摩尔)E-3悬浮于70毫升磷酰氯中，并边搅拌边回流1小时。在剧烈搅拌下将该反应混合物逐滴添加至600毫升水/冰中，再搅拌30分钟并滤出粗酸E-4。在真空下对其实施干燥且未经进一步纯化即使用。
为制备酰氯，将2.7克(8.2毫摩尔)该粗酸溶于20毫升甲苯中，并添加715微升(9.9毫摩尔，1.2当量)亚硫酰氯。在回流温度下将该反应混合物搅拌1小时且随后在真空下蒸发。于真空下干燥后，得到2.9克E-5。
E-6)4-(5-溴-4-氯-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
Figure A200780017671D00431
将500毫克(1.44毫摩尔，1当量)E-5溶于20毫升THF中，并与370微升(2.16毫摩尔，1.5当量)Hünig碱、随后与209微升(1.44毫摩尔，1当量)1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶混合。在室温下将该反应混合物搅拌16小时且随后倒入250毫升水中。用150毫升EE对其实施萃取4次。用MgSO4干燥经合并有机相并在真空下去除溶剂。得到418毫克E-6。
Rf＝0.64(硅胶，DCM:甲醇:NH3 5:1:0.1)
MS-ESI+：440/442(M+H)+
E-7a) (1S，2R)-2-(5-溴-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸
将1.91克(4.35毫摩尔，1当量)E-6悬浮于5毫升DMA中，并与1.5毫升(8.7毫摩尔，2当量)Hünig碱混合。将865毫克(5.22毫摩尔，1.2当量)(1S，2R)-2-氨基环戊烷-甲酸添加至该溶液中，并在120℃(CEM微波，100瓦)下将该反应混合物搅拌120分钟。蒸发该反应混合物，将其搅入约200毫升水中，并用100毫升EE实施萃取3次。用MgSO4干燥经混合有机相并在真空下蒸发。然后添加RP凝胶，在真空下去除挥发成份，通过柱层析经由RP相纯化产物并实施分离(经20分钟水/乙腈(每种情况下皆为+0.2％甲酸)自92/8至79/21)。合并相产物部分并通过冷冻干燥除掉溶剂。得到1.26克E-7a。
MS-ESI+：531/533(M+H)+
E-7b)(±)-(1S＊，2R＊)-2-(5-溴-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酰基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基氨基)-环戊烷甲酸
Figure A200780017671D00441
E-7b是以类似于E-7a的方法使用外消旋顺式-2-氨基-环戊烷甲酸制备。
实施例1
4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将100毫克(0.22毫摩尔)A-5a溶于2毫升DMF中，添加190微升(1.11毫摩尔，5当量)Hünig碱及112毫克(0.35毫摩尔，1.6当量)TBTU。在室温下将该反应混合物搅拌30分钟且随后逐滴添加88毫克(0.38毫摩尔，1.7当量，含量80％)甲基-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基)-胺。在室温下将该混合物搅拌2天，经由碱性氧化铝过滤反应混合物，然后与RP凝胶混合，在真空下去除挥发成份，并通过柱层析经由RP相纯化产物并实施分离(经15分钟水/乙腈(每一情况下皆为+0.2％甲酸)自80/20至55/45)。合并相应产物部分，与浓盐酸混合，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到呈盐酸盐形式的61毫克化合物1。
实施例3、5及8是以类似方法制备。在外消旋实施例2及7的情况下使用A-5c，在实施例4的情况下使用A-5b替代A-5a。实施例9-10亦是以类似于通用合成方案A的方法使用通过A-4b及A-4c的氢解得到的苯甲酸制备(类似于针对A-5a所述的方法)，实施例84是使用A-5d制备。
实施例6
N-异丙基-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
其是如以针对实施例1所述的方法，通过酰胺偶合由A-5a开始而合成。在该方法中，4-异丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯用作胺组份。然后使偶合产物去掉保护基团并如下实施甲基化。
在室温下将得自A-5a的98毫克偶合产物及4-异丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在2毫升DCM及2毫升三氟乙酸中搅拌2小时。添加10毫升水并用碳酸钠调节至pH10。用15毫升DCM萃取该混合物3次，用MgSO4干燥有机相，在真空下去除挥发成份，并使粗产物(50毫克)直接进一步反应。出此目的，将50毫克(0.08毫摩尔，1当量)产物置于1毫升DMA中，添加13微升甲醛(37％于水中，0.16毫摩尔，2当量)并在室温下将该混合物搅拌20分钟。逐滴添加5微升冰乙酸，然后分批添加92毫克(0.43毫摩尔，5当量)三乙酰氧基硼氢化钠并在室温下过夜搅拌该混合物。将其与20毫升水混合，缓慢添加10毫升饱和的NaHCO3水溶液，用10毫升DCM萃取该混合物3次并用MgSO4进行干燥。然后添加RP凝胶，在真空下去除挥发成份，并通过柱层析经由RP相纯化产物并实施分离(经15分钟水/乙腈82/18(每一情况下皆为+0.2％甲酸)至60/40)。合并相应产物部分，与浓盐酸混合，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到呈盐酸盐形式的7毫克化合物6。
实施例12
4-{4-[(1R＊，2S＊)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将80毫克(0.15毫摩尔，1当量)B-4c溶于3毫升THF中，并与264微升(1.54毫摩尔，10当量)Hünig碱混合。将69毫克(0.22毫摩尔，1.5当量)TBTU添加至该溶液中，并在室温下将其搅拌40分钟。使悬浮液与数滴DMF混合，藉此使所有不溶成份变成溶液。然后添加17毫克(0.23毫摩尔，1.5当量)D-丙胺醇并在室温下将该混合物搅拌16小时。然后将该反应混合物与10毫升RP凝胶混合并在真空下去除所有挥发成份。通过层析经由RP-相(经15分钟乙腈/水15/85+(每一情况下皆为0.2％甲酸)至30/70)对其实施纯化。于合并产物部分、添加盐酸(4M于二噁烷中)及冷冻干燥后，得到85毫克12的盐酸盐。
实施例13-83、85-108、125、126及127皆是以类似方法使用相应甲酸衍生物B-4及胺组份制备，同时任选地可使用邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐替代TBTU作为偶合剂。
实施例128-130是根据通用合成方案A制备，合成顺序是以A-1a与4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸苄基酯的反应开始。
实施例110
(±)-4-[4-((1R＊，2S＊)-2-乙酰基氨基-环己基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将50毫克(0.1毫摩尔，1当量)D-1a(实施例109)溶于0.5毫升NMP中，然后添加17微升(0.12毫摩尔，1.2当量)三乙胺并将9微升(0.12毫摩尔，1.2当量)乙酰氯逐滴添加至该溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，与RP凝胶混合并在真空下去除所有挥发成份。通过层析经由RP相对其实施纯化。得到30毫克化合物110。
实施例112-114是以类似方法由D-1a及相应羧酰氯开始而制备。实施例120-123是以类似方法通过在针对实施例110所述的条件下酰化由D-1b(实施例124)开始而制备。该合成方法亦用于合成化合物111及115，而在此情况下该反应是用相应磺酰氯实施。在实施例116情况下，在针对实施例110所述条件下使脲衍生物D-1a与N，N-二甲基氨基甲酰氯反应。
实施例117
117是以类似于B-4a的制备的方法由B-3a及3-内-氨基二环(2，2，1)-庚-5-烯-2-内-甲酸起始使用1-丁醇作为溶剂而制备。
实施例118
118是以类似于B-4a的制备的方法由B-3a及2-金刚烷胺-盐酸盐起始而制备。
实施例119
其是以类似于实施例12的方法使用实施例117作为离析物而合成。于酰胺偶合发生后，在室温下通过在催化量Pd/C存在下与甲酸(11当量)的反应边搅拌边使不饱和的中间体化合物在THF中氢化并以此方式得到实施例119。
实施例132
2-乙氧基-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将46毫克(0.09毫摩尔，1当量)C-2a溶于1.2毫升DMF中且随后添加81微升(0.47毫摩尔，5当量)Hünig碱及42毫克(0.13毫摩尔，1.4当量)TBTU。在室温下将该混合物搅拌5分钟且随后逐滴添加21微升(0.14毫摩尔，1.5当量)1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶。在室温下使该反应混合物搅拌2小时且随后通过层析经由RP相直接实施纯化。(经10分钟水/乙腈(每一情况下皆为+0.2％甲酸)自83/17至65/35％)。于合并产物部分、添加500微升盐酸(4M于二噁烷中)及冷冻干燥后，得到47毫克132的盐酸盐。
实施例131及133-135是以类似方法通过酰胺偶合自相应酸衍生物C-2制备，这些酸衍生物C-2是自C-1a及被相应取代的4-氨基苯甲酸通过亲核芳香族取代而得(例如，针对C-2a的合成所述者)。
实施例136
(±)-4-[4-((1R＊，2S＊)-2-异丙基氨基甲酰基-环丁基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将150毫克(0.35毫摩尔，1当量)B-3a溶于1.3毫升EtOH中，并添加81微升(0.88毫摩尔，2.5当量)Hünig碱。于添加100毫克(0.42毫摩尔，1.2当量)(±)-顺式-2-氨基环丁烷甲酸异丙基酰胺后，将该反应混合物加热至70℃并在该温度下搅拌16小时。然后将该反应混合物与10毫升RP凝胶混合并在真空下去除所有挥发成份。通过层析经由RP相(经15分钟乙腈/水自10/90至30/70)对其实施纯化。于合并产物部分、添加100微升二噁烷盐酸(4M)及冷冻干燥后，得到86毫克136的盐酸盐。
实施例139
(±)-4-[5-溴-4-((1R＊，2S＊)-2-环丙基氨基甲酰基)-环戊基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将55毫克(0.10毫摩尔，1当量)E-7b溶于1毫升DMF中，添加88微升(0.5毫摩尔，5当量)Hünig碱及46毫克(0.14毫摩尔，1.4当量)TBTU。在室温下将该反应混合物搅拌10分钟且随后逐滴添加11毫克(0.15毫摩尔，1.5当量)异丙胺。在室温下使该混合物搅拌2天，经由碱性氧化铝过滤该反应混合物，然后与RP凝胶混合，在真空下去除挥发成份，并通过柱层析经由RP相纯化产物并实施分离(经10分钟水/乙腈(每一情况下皆为+0.2％甲酸)自88/12％至75/25)。合并相应产物部分，与100微升二噁烷盐酸(4M)混合，通过冷冻干燥除掉溶剂并得到呈盐酸盐形式的25毫克化合物139。
实施例137、138、140-144及146是以类似方法制备，而在142、143及146的情况下使用手性起始化合物E-7a。
实施例145/147
145及147是以类似于实施例1的制备的方法通过C-2d及C-2e分别地与1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶的酰胺偶合而合成。
实施例1-147
Figure A200780017671D00511
Figure A200780017671D00521
Figure A200780017671D00531
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Figure A200780017671D00671
Figure A200780017671D00681
这些实施例描述了本发明化合物的生物活性而非将本发明限定于这些实施例。
如通过DNA染色随后FACS或Cellomics阵列扫描分析所证实，本发明化合物对增殖的抑制主要是由染色体分离中的差错介导。错误分离的累积会导致产生大量多倍体，最终导致增殖的抑制或甚至细胞调亡。根据其生物特性，本发明通式(I)的化合物、其异构体及其生理上可接受的盐皆适合治疗特征为过度或异常细胞增殖的各种疾病。
实施例Aurora-B激酶分析
放射性酶抑制分析是使用在N末端位置有GST标记的大肠杆菌表达的重组体Xenopus laevis Aurora B野生型蛋白(氨基酸60-361)与得自细菌并经纯化的Xenopus laevis INCENP(氨基酸790-847)的复合体进行研究。亦可以相同方式使用Xenopus laevis Aurora B突变体(G96V)与Xenopus laevisINCENP790-847的复合体。
表达及纯化
经由BamHI及SalI切割位点将Xenopus laevis的Aurora-B60-361的编码序列克隆到pGEX-6T的修饰形式(Amersham Biotech)中。载体包含两个通过核糖体结合位点分隔的克隆序列盒，此允许双顺反子表达。在该构型中，Xenopus laevis Aurora B是由第一序列盒表达，且Xenopus laevisINCENP790-847是由第二序列盒表达。所产生载体是pAUB-IN847。
首先使大肠杆菌菌株BL21(DE3)与pUBS520辅助质粒及pAUB-IN847共转化，此后使用0.3mM IPTG以0.45-0.7的OD600诱导蛋白表达。然后在23-25℃及搅动下继续表达约12-16小时。
然后通过离心去除细菌并使用超声借助每升大肠杆菌培养物20-30毫升裂解缓冲液使粒状物在溶胞缓冲液(50mM Tris/Cl pH7.6、300mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA、5％甘油、Roche完全蛋白酶抑制剂片)中溶解。通过离心(12000rpm，45-60分钟，JA20转子)使经裂解物质去除碎屑。在4℃下用每升大肠杆菌培养物300微升平衡的GST Sepharose FastFlow(Amersham Biosciences)培育上清液4-5小时。然后用30体积裂解缓冲液洗涤柱材料且随后用30体积切割缓冲液(50mM Tris/Cl pH7.6、150mMNaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡。为从Aurora B上切割GST标记，每毫克底物使用10单位Prescission Protease(Amersham Biosciences)并在4℃下培育该混合物16小时。将包含切割产物的上清液装载至用离子交换缓冲液(50mM Tris/Cl pH7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡的6毫升Resource Q柱(Amersham Biosciences)上。当其流过时截留AuroraB/INCENP复合体，然后实施浓缩并装载至用SEC缓冲液(10mM Tris/Cl pH7.6、150mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA)平衡的Superdex 200尺寸排阻层析(SEC)柱上。收集包含该Aurora B/INCENP复合体的级分并使用Vivaspin浓缩器(分子量排阻3000-5000Da)浓缩至12毫克/毫升的最终浓度。将用于激酶分析的等份试样(例如240纳克/微升)自该储备溶液转移至冷冻缓冲液(50mM Tris/Cl pH8.0、150mM NaCl、0.1mM EDTA，0.03％Brij-35，10％甘油，1mM DTT)中，并储存在-80℃下。
激酶分析
将测试物质置于聚丙烯板(96孔，Greiner编号655 201)中以包括10μM至0.0001μM的浓度范围。该分析中DMSO的最终浓度为5％。将30微升蛋白混合物(50mM Tris/Cl pH7.5、25mM MgCl2，25mM NaCl，167μM ATP，10纳克Xenopus laevis Aurora B/INCENP复合体于冷冻缓冲液中)移液至提供于25％ DMSO中的10微升测试物质中，并使其在室温下培育15分钟。然后添加10微升肽混合物(100mM Tris/Cl pH7.5、50mM MgCl2，50mMNaCl，5μM NaF，5μM DTT，1μCi γ-P33-ATP[Amersham]，50μM底物肽[生物素-EPLERRLSLVPDS或其多体或生物素-EPLERRLSLVPKM或其多体、或生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]。使该反应培育75分钟(环境温度)且通过添加180微升6.4％三氯乙酸停止并在冰上培育20分钟。首先用100微升70％乙醇且随后用180微升三氯乙酸平衡多筛滤板(Millipore，MAIP NOB10)并使用合适抽吸装置去除液体。然后施加已停止的激酶反应物。在用180微升％三氯乙酸实施5次洗涤步骤后，每一情况下皆干燥板的下半部分(在55℃下10至20分钟)并添加25微升闪烁混合剂(Microscint，Packard编号6013611)。所掺入的γ-磷酸使用Wallac 1450Microbeta Liquid Scintillation Counter定量。将不含测试物质或不含底物肽的样品用作对照。使用Graph Pad Prism软件得到IC50值。
本发明化合物的抗增殖活性是在增殖测试中对培养的人类肿瘤细胞和/或在细胞周期分析中于(例如)NCI-H460肿瘤细胞上测定。在两种测试方法中，化合物1-147呈现良好至极好的活性，即(例如)在NCI-H460增殖测试中EC50值低于5微摩尔/升，通常低于1微摩尔/升。
对培养的人肿瘤细胞增殖抑制的测量
为测量对培养的人类肿瘤细胞的增殖，在RPMI 1640培养基(Gibco)及10％胎牛血清(Gibco)中培养肺肿瘤细胞系NCI-H460的细胞(得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC))并在对数生长期收获。然后以1000个细胞/孔的密度将这些NCI-H460细胞置于96-孔平底板(Falcon)的RPMI 1640培养基中，并在培育箱(在37℃及5％ CO2下)中培育过夜。以不同浓度(溶于DMSO中；DMSO最终浓度：0.1％)将活性物质添加至这些细胞中。培育72小时后，将20微升AlamarBlue试剂(AccuMedInternational)添加至每个孔中，并使这些细胞再培育5-7小时。培育后，AlamarBlue试剂的颜色变化是在Wallac Microbeta荧光光谱仪中测定。EC50值是使用Standard Levenburg Marquard算法(GraphPadPrizm)进行计算。
细胞周期分析是(例如)使用FACS分析(荧光激活细胞分析仪(Fluorescence Activated Cell Sorter))或通过Cellomics阵列扫描(细胞周期分析)实施。
FACS分析
碘化丙锭(PI)以化学计量方式结合至双链DNA，且因此适合根据细胞DNA含测量定细胞周期的G1、S及G2/M期中细胞的比例。G0及G1期中细胞具有两倍的DNA含量(2N)，而G2或有丝分裂期细胞具有4N DNA含量。
对于PI染色，例如，使1.75×106个NCI-H460细胞接种于75平方厘米的细胞培养烧瓶上，且于24小时后，或者添加0.1％ DMSO作为对照样或者以不同浓度(于0.1％ DMSO中)添加物质。用该物质或用DMSO培育这些细胞42小时。然后使这些细胞用胰蛋白酶分开并离心。用经缓冲盐水溶液(PBS)洗涤细胞沉淀物且随后在-20℃下以80％固定这些细胞至少2小时。于用PBS再次洗涤步骤后，用Triton X-100(Sigma；0.25％于PBS中)使这些细胞在冰上渗透5分钟，且随后用碘化丙锭溶液(Sigma；10微克/毫升)及RNAse(Serva；1毫克/毫升)以比率9:1在黑暗中培育至少20分钟。
DNA测量是在Becton Dickinson FACS Analyzer中用氩气镭射仪(500毫瓦，发射波长488纳米)实施；得到数据并使用DNA Cell Quest Programme(BD)进行评价。
Cellomics阵列扫描
以2000个细胞/孔的密度将NCI-H460细胞接种至96-孔平底板(Falcon)的RPMI 1640培养基(Gibco)及10％胎牛血清(Gibco)中，并在培育箱(在37℃及5％CO2下)中培育过夜。以不同浓度(溶于DMSO中；DMSO最终浓度：0.1％)将活性物质添加至这些细胞中。于培育42小时后，抽滤培养基，在环境温度下用4％甲醛溶液及Triton X-100(1:200于PBS中)固定这些细胞10分钟并同时使其渗透，且随后用0.3％ BSA溶液(Calbiochem)洗涤2次。然后在环境温度下于黑暗中通过添加50微升/孔的4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；Molecular Probes)且最终浓度为300nM对DNA染色1小时。然后用PBS小心洗涤这些制备物2次，用黑色粘膜粘住这些盘并在Cellomics阵列扫描仪中使用CellCycle BioApplication程式进行分析，并使用Spotfire观察及评价。
本发明物质是Aurora激酶抑制剂。根据其生物特性，本发明通式(I)的化合物、其异构体及其生理上可接受的盐皆适合治疗特征为过度或异常细胞增殖的各种疾病。
所述的疾病包括(例如)：病毒感染(例如，HIV及Kaposi’s肉瘤)；炎性及自身免疫疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿兹海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生生物感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤(例如，癌瘤及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；由细胞(例如纤维母细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加为特征的增生疾病；骨疾病及心血管疾病(例如再狭窄症及肥大)。
例如，可用本发明化合物治疗以下癌症(但不限于)：脑肿瘤例如(例如)听神经瘤，星形细胞瘤例如毛细胞型星形细胞瘤、原纤维性星形细胞瘤、原浆型星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤及胶质细胞瘤，脑淋巴瘤，脑转移，垂体性肿瘤例如催乳素瘤、HGH(人类生长激素)产生肿瘤及ACTH产生肿瘤(促肾上腺皮质激素)，颅咽管瘤，成神经管细胞瘤，脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤(赘瘤)例如(例如)植物神经系统肿瘤例如交感神经系统神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节细胞瘤(嗜铬细胞瘤，副细胞节瘤)及颈动脉小球肿瘤，末梢神经系统上肿瘤例如截断神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)，许旺氏细胞瘤(Schwannoma))及恶性许旺氏细胞瘤，以及中枢神经系统肿瘤例如脑瘤及骨髓肿瘤；肠癌例如(例如)直肠、结肠、肛门、小肠及十二指肠的癌瘤；眼睑肿瘤例如基底细胞癌或基础细胞癌瘤；胰癌或胰腺癌瘤；膀胱癌或膀胱癌瘤；肺癌(支气管癌瘤)例如(例如)小细胞支气管癌瘤(燕麦细胞癌瘤)及非小细胞支气管癌瘤例如扁平上皮癌瘤、腺癌瘤及大细胞支气管癌瘤；乳腺癌例如(例如)乳房癌瘤例如浸润性腺管癌瘤、胶样癌瘤、小叶侵袭性癌瘤、管状癌瘤、腺囊性癌瘤及乳头状癌瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)例如(例如)伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、低恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈样肉芽肿病；子宫癌或子宫内膜癌瘤或子宫体癌瘤；CUP症候群(未知原发性癌)；卵巢癌或卵巢癌瘤，例如黏液癌、子宫内膜癌或浆液癌；胆囊癌；胆管癌，例如(例如)Klatskin肿瘤；睾丸癌，例如(例如)精原细胞瘤及非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如(例如)恶性淋巴瘤，何杰金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)例如慢性淋巴管白血病、白血性网状内皮组织增殖、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞癌，伯基特氏淋巴瘤、T-区蕈样真菌病、大细胞间变性成淋巴细胞瘤及成淋巴细胞瘤；喉癌，例如(例如)声带肿瘤、声门上、声门及声门下喉肿瘤；骨癌，例如(例如)骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜曙红细胞肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、巨细胞肿瘤、纤维性结构不良、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头颈肿瘤，例如(例如)唇、舌、口底、口腔、齿龈、上颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如(例如)肝细胞癌瘤(liver cellcarcinoma或hepatocellular carcinoma，HCC)；白血病，例如(例如)急性白血病例如急性淋巴管/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)；慢性白血病，例如慢性淋巴管白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)；胃癌或胃癌瘤，例如(例如)乳头状、管状及黏液腺癌瘤、印戎细胞癌瘤、腺鳞状癌瘤、小细胞癌瘤及未分化癌瘤；黑素瘤，例如(例如)表浅扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、雀斑-恶性黑素瘤及肢端着色斑性黑素瘤；肾癌，例如(例如)肾脏细胞癌瘤或肾上腺样瘤或格腊维次(氏)瘤；食管癌或食管癌瘤；阴茎癌；前列腺癌；喉癌或咽癌瘤，例如(例如)鼻咽癌瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；视网膜母细胞瘤，阴道癌或阴道癌瘤；扁平上皮癌瘤，腺癌瘤，原位性癌瘤，恶性黑素瘤及肉瘤；甲状腺瘤，例如(例如)乳头状、滤胞及脊髓甲状腺癌瘤，以及间变性癌瘤；脊髓瘤、皮质的表皮样癌及扁平上皮癌；胸腺瘤，尿道癌及外阴癌。
这些新颖化合物任选地亦可与放射疗法或其他“现有技术”化合物(例如，例如，抑制细胞生长或细胞毒性物质、细胞增生抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体)组合用来预防、短期或长期治疗上述疾病。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明其他活性物质组合使用，任选地亦可与其他医药活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给药的化学治疗剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素(例如，他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、乙酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)，芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如，乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林(luprolide))，生长因子抑制剂(生长因子例如(例如)“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”抑制剂是(例如)“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪胺酸激酶抑制剂，例如(例如)吉非替尼)(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔单抗(
Figure A200780017671D0074134226QIETU
)及曲妥单抗)；抗代谢物(例如，抗叶酸制剂，例如甲氨蝶呤、雷替曲塞，嘧啶类似物，例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨及吉西他滨，嘌呤及腺嘌呤核苷类似物，例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化试剂(例如，雌莫司汀、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺，亚硝基脲例如(例如)卡莫司汀及洛莫司汀、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如(例如)长春碱、长春地辛、长春瑞滨及长春新碱；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如，鬼臼乙叉甙，例如(例如)依托泊苷及磷酸依托泊苷(etopophos)、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康、米托蒽醌)及各种化学治疗剂，例如阿密磷定、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、α干扰素、亚叶酸钙、利妥昔单抗(rituximab)、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、氨羟二磷酸二钠及卟菲尔钠。
合适制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液-尤其用于注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注的溶液、酏剂、乳液或可分散粉剂。这些药物活性化合物的含量应介于占组合物整体的0.1至90重量％、优选地0.5至50重量％之间，即该量足以达成下文指定剂量范围。若需要，则每天可将指定剂量分成若干次服用。
合适片剂可(例如)通过将活性物质与常规的赋形剂混合来获得，这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)，崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)，粘合剂(例如淀粉或明胶)，润滑剂(例如硬脂酸镁或滑石粉)和/或延时释放的试剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。这些片剂亦可包括若干层。
因此，包衣片剂可通过用通常用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石粉、钛白或糖)涂覆以类似于片剂方式产生的芯而制备。为达成延时释放或预防不相容性，该芯亦可由多层组成。同样地，该片剂涂层可由许多层组成以达成延迟释放，可使用上述用于片剂的赋形剂。
因此，包含本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外包含甜味剂(例如糖精、甜精、甘油或糖)及增味剂，例如调味剂，例如香草醛或柑橘萃取物。其亦可包含悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，湿润剂(例如，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
用于注射及输注的溶液按常规方式制备，例如添加等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选地使用乳化剂和/或分散剂，同时(例如)若将水用作稀释剂，则任选地有机溶剂可用作溶剂化试剂或溶解助剂，并转移至注射瓶或安瓿或输注瓶中。
包含一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可(例如)通过将这些活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨醇)混合并将其装入明胶胶囊中而制备。
合适栓剂可(例如)通过与出于此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用的赋形剂包括(例如)水；可药用的有机溶剂，例如石蜡(例如石油级份)、植物油(例如落花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如(例如)天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
这些制剂是通过常规方法给药，优选地通过经口或经皮途径、更优选地通过经口途径给药。对于经口给药而言，片剂除上述载体外当然还可包含诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙添加剂以及诸如淀粉(优选地马铃薯淀粉)、明胶及诸如此类的各种添加剂。此外，润滑剂(例如，硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉)可同时用于制片过程。在水性悬浮液的情形下，除上述赋形剂外活性物质亦可与各种增味剂或着色剂组合使用。
对于非经肠使用而言，可使用活性物质与合适液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量是介于1至1000毫克/小时、优选地介于5与500毫克/小时之间。
然而，取决于体重、给药途径、个体对药物的响应、其制剂的性质及给药时间或间隔，有时可能需要偏离指定量。因此，在某些情形下，使用低于上文给出的最低剂量可能已足矣，而在其他情形下可能不得不超出上限。当大量给药时，可建议在一天内将其分成许多小剂量。
下文的制剂实施例阐明本发明而非限制其范围：
药物制剂的实施例
A)片剂                         /片剂
式(1)的活性物质                100毫克
乳糖                           140毫克
玉米淀粉                       240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮               15毫克
硬脂酸镁                       
                               500毫克
将经精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。使该混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法造粒并干燥。将这些颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合在一起。压制该混合物以产生合适形状及尺寸的片剂。
B)片剂                    /片剂
式(1)的活性物质           80毫克
乳糖                      55毫克
玉米淀粉                  190毫克
微晶纤维素                35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮          15毫克
羧甲基淀粉钠              23毫克
硬脂酸镁                  
Figure A200780017671D00771
                          400毫克
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，使该混合物过筛并与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，对该颗粒实施干燥并筛选。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并加以混合并压制该混合物以形成合适尺寸的片剂。
C)安瓿溶液
式(1)的活性物质             50毫克
氯化钠                      50毫克
注射用水                    5毫升
将活性物质在其自身pH下或任选地在pH5.5至6.5下溶于水中，并添加氯化钠使其等渗。过滤所得溶液使其不含热源并将滤液在无菌条件下转移至安瓿中，然后对安瓿实施灭菌并通过熔化密封。这些安瓿分别含有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。
序列表
<110>贝林格尔.英格海姆国际有限公司(Boehringer Ingelheim International GmbH)
<120>作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶
<130>Case 12-0260
<160>3
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>1
Figure A200780017671D00781
<210>2
<211>13
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>2
Figure A200780017671D00782
<210>3
<211>28
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成肽
<400>3

Claims (12)

1.通式(1)化合物，
Figure A200780017671C00021
其中
X表示N或CH，且
R1表示被R3且任选地被一个或多个R4取代的C3-10环烷基，且
R2表示选自下列的基团：氢、卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基及C7-16芳基烷基，且
R3表示选自下列的合适的基团：-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(O)ORc及-N(Rf)C(O)NRcRc，且
R4表示选自下列的基团：Ra、Rb，及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra，且
各个Ra皆相互独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rb皆表示合适的基团且各自独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及-N(Rf)CN(Rf)NRcRc，且
各个Rc皆相互独立地表示氢或任选地被一或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rd皆相互独立地表示氢或任选地被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Re皆是合适的基团，各自独立地选自：＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf及-N(Rg)CN(Rf)NRfRf，且
各个Rf皆相互独立地表示氢或任选地被一个或多个相同或不同的Rg取代的选自下列的基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
各个Rg皆相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6员杂烷基、3-8员杂环烷基，4-14员杂环烷基、5-12员杂芳基及6-18员杂芳基烷基，且
m表示0或1，且
n表示0、1、2、3或4，且
p表示0、1或2，
任选地呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，及任选地呈其药理上可接受的酸加成盐形式，条件是不包括以下化合物
4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺，
2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
2-氯-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
2-氟-4-[4-((1R，2S)-2-异丙基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-硝基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氟-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氯-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-异丙基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[5-溴-4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-碘-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{4-[(1R，2S)-2-(吡咯烷-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-环戊基氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-{4-[(1R，2S)-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰胺，
N-甲基-4-{4-[(1R，2S)-2-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(1R，2S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
N-甲基-4-{4-[(1R，2S)-2-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-环戊基氨基]-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，3S)-3-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1S，3R)-3-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-氰基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，及
4-[4-((1R，2S)-2-氨基甲酰基-环戊基氨基)-5-环丙基-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X表示N。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中m等于1。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R2表示选自卤素及C1-4卤代烷基的基团。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2表示-CF3。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R1表示C4-6环烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1表示环戊基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上有效的盐，其是用作药物组合物。
9.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上有效的盐，其是用来制备具有抗增殖活性的药物组合物。
10.药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物或其药学上有效的盐，任选地与常规的赋形剂和/或载体的组合。
11.如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫疾病的药物组合物中的用途。
12.药物制剂，其包括如权利要求1至7中任一项的通式(1)化合物及至少一种不同于式(1)的其他抑制细胞生长或细胞毒性活性物质，该通式(1)化合物任选地呈互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式且任选地呈其药学上有效的盐形式。
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