CN101427131A - 用于测量磁性粒子的装置和对应的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于磁标记分析物(12)的定性或者定量测量的装置(10)。该装置(10)包括用于测量来自被吸收在测试基体(11)中的样本的分析物(12)的线圈配置(13，18)。该线圈配置包括至少一个测量线圈(13)和关于该测量线圈(13)配置的基准线圈。安排成从该线圈配置(13，18)的信号检测与磁标记分析物(12)的含量相关的电感变化。安排成从在线圈配置(13，18)的输出信号(32)中出现的振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)检测电感变化，该振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)被安排成以输入信号(31)的频率测量。此外，本发明还涉及对应的方法。

Description

用于测量磁性粒子的装置和对应的方法

技术领域

本发明涉及用于磁标记分析物的定性和定量测量的装置，该装置包括线圈配置，该线圈配置由至少一个测量线圈和关于测量线圈配置的基准线圈形成，用于测量来自被吸收在测试基体(test base)中的样本的分析物，并且安排成从该线圈配置的信号检测与磁标记分析物的含量(content)相关的电感变化。此外，本发明还涉及对应的方法。

背景技术

现有技术已知用于在例如分析测试中测量磁性粒子的许多方法和设备。例如，芬兰专利号113297公开了关于如下的构思：使用所谓的无定向线圈配置来测量来自被吸收在测试基体中的样本的分析物。在该专利中，使用线圈配置来检测与磁标记分析物的含量相关的电感变化。

然而，传统线圈技术应用于该配置会涉及例如与设备的灵敏度有关的重要问题。这些问题的一些例子是线圈环中的电容寄生电流。另一个问题为由例如线圈的手动卷绕而导致的线圈的不对称性。

磁性粒子的磁性以及磁性粒子因而在线圈系统中产生的电感变化与例如由环境或测试基体本身引起的误差信号相比是非常不明显的。因此，使用该设备得到的测量结果还有许多待改进之处。

另外，由于根据现有技术的测试基体，例如因试剂较贵，测试基体上的分析物非常小规模地发生反应。因此，测试基体相对于装置的定位例如会产生挑战性问题，同时错误的定位可使测试结果失真。另外，测试基体特别需要卷绕好的线圈结构。

在PCT公报WO-2005111614和WO-2005111615中公开的技术方案也使得线圈装置在分析速测中的应用变成公知。这些技术方案基于从共振频率的变化来检测电感变化。当测量共振频率的变化时，当线圈的电感或者电容器的电容改变时，LC电路的共振峰值改变为不同的频率。然而，线圈的低电感产生了一个问题。所有类型的寄生现象可容易地与具有低电感的线圈联系起来，因此，这些寄生现象还可与以频率形式测得的信号区分开。

PCT公报WO 03/076931 A1也公开从另一种现有技术中已知的测量方式。该测量方式也基于检测频率的变化。

还已知多种所谓的SQUID型方法。然而，这些方法的操作原理需要在很低的、甚至接近绝对零度的温度下操作。这使得在例如POCT(point of care testing，就地检验)应用中的设备复杂。

发明内容

本发明旨在创建用于定性或定量地测量磁标记分析物的改进的装置和对应的方法，与当使用例如基于在室温下工作的线圈配置的已知设备时相比，借助于该装置和方法可产生基本上更准确的测量信息。根据本发明的该装置的特征在所附权利要求1中说明，而与该装置对应的方法的特征在权利要求15中说明。

在根据本发明的装置中，安排成从在线圈配置的输出信号中显示的振幅和/或相位的变化来检测电感变化，并且该振幅和/或相位的变化被安排成以输入信号的频率测量。

根据一个实施例，为了使感抗增加得比电阻大，装置中使用的测量频率被安排在10⁵-10⁹Hz，优选为10⁶-10⁸Hz。这种非常高的测量频率的使用将极大地提高使用该装置得到的测量结果的准确度。

根据一个更优化的实施例，该装置可额外地包括补偿能以几种不同方式形成的误差信号的线圈配置。该装置可用来补偿例如由环境和/或未确定束缚到测试基体的磁性粒子引起的误差信号。基准线圈也可用于该补偿目的。该基准线圈至少可用来补偿由测试基体引起的误差信号等。当然，应当注意的是，在根据本发明的装置中，基准线圈还具有其它功能，从而在本方面涉及的补偿功能绝不会排斥其它功能。根据一个实施例，可以将补偿结构实施为例如差动线圈系统。该差动线圈系统的一个例子可以是阻抗电桥。在该情况中，测量线圈和基准线圈与补偿结构相关。

借助于根据本发明的装置，即使在很弱的磁性分析物的情况下，也能得到非常准确的测量结果。在测量中应用的高测量频率和差动线圈结构意味着，在温度条件方面，该装置非常适合在甚至室温下使用。与现有技术的频率测量相比，根据本发明的装置和方法对于寄生现象不那么敏感，因为寄生现象不能容易地从被测量的输出信号区分出来，其中，以输入信号的频率测量该输出信号的相位差和/或振幅。

根据一个实施例，该装置也能被制得非常终端用户友好。如果测试基体与线圈配置相互作用地集成，则不需要将测试基体单独设置到线圈装置的连接端。那么，这足以将样本放在测试基体上并且进行测量。作为装置实施例，这正好可以尤其在微尺寸规模的线圈中以及例如在就地检验即PoCT应用中被考虑。

根据本发明的装置和方法的其它特征在所附权利要求中说明，而实现的其它优点在说明书部分中详细说明。

附图说明

在下文中，将参考附图更详细地研究本发明，并且本发明不限于下文中说明的实施例，在附图中，

图1-3示出将用在根据本发明的装置中的线圈构造的一些可能的例子，

图4示出根据本发明的装置的第一实施例，其中，应用了差动线圈对，

图5示出根据本发明的装置的第二实施例，其中，应用了差动环形线圈对，

图6示出根据本发明的装置的以电路元件建模的实施例，其中，应用了电桥测量原理，

图7示出应用了图6的电桥测量原理的测量配置的例子，

图8示出根据本发明的装置的第三实施例，其中，应用了线圈在同一平面上的电桥测量，

图9示出根据本发明的装置的实施例，其中，应用了电桥测量并且至少一些线圈在不同的平面上，

图10示出根据本发明的装置的实施例，其中，应用了电桥测量并且线圈在同一平面上成一排。

图11示出图的应用例，其中，通过振幅测量而测量由磁性粒子导致的线圈的电感变化，

图12示出使用图11的测量程序获得的标准图的例子，

图13示出使用根据图11的测量原理测量样本的应用例，以及

图14示出图的应用例，其中，通过相位差测量而测量由磁性粒子导致的线圈的电感变化。

具体实施方式

借助于根据本发明的装置10和基于该装置的测量方法，可检测来自测试基体11的磁性粒子的量。该测量基于使用线圈配置13、18-20，在该测量的操作中，磁性粒子的存在将导致可检测出的发散。

图1-3示出适合用在根据本发明的装置10中的线圈21的一些简化的例子，该线圈21用于磁标记分析物12的定性或定量的测量。

图1示出能被应用在装置10中的线圈21的第一个例子。在该情况下，线圈结构形成平面矩形螺旋，该螺旋的圈数现在为二。伸长的测试基体11可相当自由地定位，但是在任何情况下都相对于线圈21，更概括地，相对于装置的线圈配置，是不对称的。在该情况下，测试基体11横过线圈21，该测试基体的纵向与由接触端子14、15限定的方向成直角，线圈环21可与该接触端子14、15连接。该线圈21的电感间隔的例子一般可以是1pH-1mH，更特殊地，是1nH-1000nH，并且电阻间隔一般是1-100Ω，更特殊地，是10mΩ-10Ω(取决于所用的测量频率)。通常，可以说，电阻值和电感值的主要有效因素是线圈的尺寸。在该情况下，所给的读取值与后文提到的线圈尺寸相适应。

图2示出用在装置10中的线圈21的第二个例子。如实施例所示，线圈21的结构确实可以非常简单。现在，线圈由仅单个导体环形成，因而是图1所示的线圈结构的简化版本。导体环形成单绕平面线圈21，可配置从具有磁性粒子12的测试基体11与该导体环的交互连接。在该情况中，同样，如今在同一侧的接触端子14和15与线圈环21连接。用于该线圈结构的线圈环21的电感间隔的一个例子可以是1nH-20nH，而电阻间隔可以是1mΩ-100mΩ。

图3示出单个线圈21的结构的第三个例子。在该情况下，线圈21由比上述两种情况中的结构还要简单的结构形成。该例子示出线圈21甚至可由直的导体结构、即横过测试基体11的拉伸的导体杆(conductor beam)形成。尽管该结构简单，该结构仍同样被毫无疑义地认为是线圈，这是因为当导体杆21被连接到电子装置时该导体杆21形成电路中的线圈部件。同样，可将接触端子14、15与导体21连接。对于该结构的电感间隔的一个例子可以是100pH-3nH，电阻间隔是0.1mΩ-10mΩ。

图4和图5示出根据本发明的装置10的一些实施例，其中，可应用图1-3所示的线圈结构。在根据本发明的装置10中，线圈配置的基本形式包括至少两个由导体结构形成的线圈13、18，借助于该线圈配置从在测试基体11上吸收的样本测量分析物12，该线圈配置的导体结构可以是例如平面的并且相互电流连接。应当注意的是，为了简化，图1-10没有示出电路板22上可能需要的绝缘体、或者装置10的实际实施要求的/可能需要的与测量电子装置有关的设备。图6示出这种具有全部细节的全体。

图4所示的装置10包括两个平面方形螺旋状线圈13、18，两个线圈13、18在同一平面上彼此相邻并且串联连接。线圈13用于实际测量，靠近线圈13的是用作测量线圈13的基准的线圈18，该线圈18在该情况下用来形成补偿结构。关于测量线圈13配备的基准线圈18可以是例如测量线圈13的相同复制品，或者是其镜像，并且相对于测量线圈13对称地对齐。相同复制品或者镜像特性的使用提高了线圈配置的抗干扰性。线圈13、18之间的距离被配置成使得线圈13、18在测量方面相互足够靠近，然而，另一方面，使得线圈13、18的磁场在测量方面不会显著地相互作用。线圈13、18沿相同方向卷绕。

应当注意的是，测量线圈13和基准线圈形成单个紧凑的整体，使得由测量线圈13和基准线圈形成的线圈配置和关于它们设置的测试基体11相互作用，并且输出是单个测量信号32，根据以输入信号31的频率从该输出测得的振幅和/或相位ΔA、

(delta A、delta phi)中的变化，可得出关于检查中的分析物的必要结论。这简化了传感器10的结构和操作。

在根据本发明的装置中，在该情况中包括单个基准线圈18的基准线圈配置具有几个不同的但不相互排斥的意义。基准线圈的第一个功能是补偿自感、电阻、电阻的温度依赖性以及测量线圈13的电容。大体上，可以说补偿由线圈13自身导致的电参数和不由那些磁性粒子导致的变化。当线圈13、18的自感相同时，在测量线圈13的输出中将出现与粒子量成比例的差值，由于该差值，该测量可被称为差动。另外，基准线圈18还可用来补偿由测试基体11和/或环境导致的误差，这也与该配置的差动性质有关。例如，测试基体11中的未确定束缚的粒子、在多匝线圈与测试基体11的材料之间的可能的电容连接、以及输送样本的介质(样本溶液或者类似物)与粒子和多匝线圈之间的电容连接，可被归为由测试基体11导致的误差。由环境导致的误差的来源是例如由温度变化导致的电阻变化、从输入电子装置23导入的误差信号、地球磁场以及其它干扰。

使用测量线圈13检测测试基体11上的粒子12。可以从线圈13、18之间的触点15进行该测量，即所谓的中间输出测量。如果测试基体11没有粒子，则线圈13、18上从触点14、16供给的交流信号在中间输出15中总计为零。属于线圈配置的测量线圈13的磁场被用来磁化待检测的粒子，使这些待检测的粒子至少与装置10的测量线圈13相互作用。被磁化的粒子增强了测量线圈13自身的磁场，从而测量线圈13将该变化视作电感的变化。作为测量线圈13的磁场增强的结果，在中间输出15中出现与粒子数成比例的相对于输入信号的地的电压。在该方面，的确可以提及差动连接，即，输出为两个信号之间的差值。

因此，装置10的线圈配置13、18-20可被用来检测与磁标记分析物12的含量相对应的电感变化，在根据本发明的装置10及方法中，从以输入信号31的频率测量的在线圈配置13、18的输出信号32中出现的振幅和/或相位ΔA、

的变化，来测量该电感变化。根据一个实施例，可从测量线圈13和基准线圈18的中间输出15的振幅和/或相位ΔA、

的变化来测量该电感变化。该测量方式实现了本说明书后文将提到的特别优点。电感的变化与粒子的数量和位置成比例，该粒子的数量和位置是想要的测量结果，并且可以从粒子的数量和位置得出关于测试结果的结论。在根据本发明的装置的情况中，确实可以提及阻抗/电感传感器，其中测量了线圈导体的特性。

在图4中，测试基体11被置于仅测量线圈13之上。可选择地，如图5的实施例所示，测试基体11可被配置在线圈支路13、18二者的上方。从接触端子14-16到由线圈13、18形成的测量配置具有电连接。

图5示出差动传感器-环对的第二实施例，该差动传感器-环对如今由相互平行的两个单绕平面线圈环13、18形成。该结构比图4所示的实施例的结构略简单，因而更易于制造。在本实施例中，具有磁性粒子12的测试基体11被横向置于两个线圈13、18之上。使测试基体11在线圈13、18二者之上改进了对由测试基体11导致的测量误差的消除等。从接触端子14-16连接到该测量系统，其中，接触端子15再次是用于线圈13、18二者的共同中间输出。应当注意的是，独立于该实施例地，各线圈13、18还可具有自身的接触端子14-16。

在两个实施例中，测量线圈13和形成用于该测量线圈13的补偿结构的基准线圈18现在如此形成差动线圈配置。关于测量线圈13配置的基准线圈18可被用来差动测量与测量线圈13的电感变化相关的输出信号32的振幅A和/或相位

这使周围干扰尤其是由过多的未确定定位的磁性粒子导致的误差信号最小化。

装置10甚至可包括几种用于误差信号的补偿结构。结构的数量及其与测量线圈13的连接取决于每种情况下的测量变化。

图6示出以电路元件建模的装置10的实施例，其中，使用四个线圈13、18-20来应用电桥测量原理。在该情况中，补偿附加结构19、20或结构及其放置(例如，对称，重叠)可主要被用来消除由环境导致的误差信号。可由例如电磁机器和电磁装置以及还由地球磁场导致这些误差信号。另外，电桥测量允许“浮动测量”，在浮动测量中，不将信号与地电位比较，否则可能会导致误差。

在该情况下，补偿结构不仅包括基准线圈18，还包括至少两个附加线圈19、20。在该情况下，测量线圈13、基准线圈18以及补偿结构19、20相对于彼此配置在阻抗电桥中。另外，线圈13、18-20还相对于彼此对称地配置。在该情况下，线圈13、18-20例如可以是测量线圈13的相同复制品或者镜像，用相同复制品或者镜像的特性来提高配置的抗干扰性。从而，测量线圈13、基准线圈18以及补偿结构19、20的电感、电阻和/或电容可以是例如相同大小的。因此，测量线圈13、基准线圈18以及补偿结构19、20的至少一些电参数可以是相同大小的。同样的线圈的应用使得电桥测量的灵敏度大大增加，这是因为所有的阻抗将大体为相同大小。

因此，阻抗电桥由测量线圈13、测量线圈13的基准线圈18、以及测量线圈13和基准线圈18的补偿线圈19、20形成。测试基体11可被例如以图8-10所示的方式配置在至少测量线圈13的上方，在该情况中，测试基体11还被配置在基准线圈18的上方。其余线圈19、20用于补偿。在图6中，线圈13、18-20被示出为绘出其一般等效电路(线圈L、串联电阻器R和并联电容器C_p)。用附图标记23标出信号源。

图6还包括放置共振电容器的一些可能的方式(C_R1-C_R6)。配置该共振电容器的方式的一个例子可以是：使得在电路的输入侧的电容器被串联连接，在测量侧的电容器被并联连接。这些电容器还可与共用基座22上的线圈13、18-20一起制造。这样做的优点是容易达到增加信号的第一放大阶段。

在电桥连接中，在两个分开的线圈对之间测量信号32。将从测量线圈对13、18的中间输出15得到的信号32与相对应的没有粒子的补偿线圈对19、20的中间输出17相比较，从而也可以称为差动测量。同样，也可以称为“浮动”测量，这是因为实际输出即测量信号32与没有电流接触的地电位相比较，例如，与输入装置23的地电位相比较。

图8-10示出放置用于4线圈电桥测量的线圈13、18-20的一些可能的方式。图8示出一个实施例，在该实施例中，线圈13、18-20全部位于相同水平高度，成矩阵状构造。其中，测量线圈13和基准线圈18关于测量信号导体15和17对称地对齐。补偿线圈19、20在相同水平高度上彼此相邻，并像正方形一样。另外，补偿线圈19、20与测量信号导体15、17和第一线圈对13、18关于至少一个轴线对称。因为离开测量信号导体15、17的电流比进入输入-信号导体14、16的电流小得多，所以这种对称配置实现了额外的显著优点，例如，在干扰补偿方面。对称的连续性能延伸到线圈13、18-20的影响区域。当周围的干扰占据支配地位时，线圈13、18-20的影响区域可以说结束了。

具有磁性粒子12的测试基体11横向配置在线圈13、18二者之上。输入-信号导体14、16在电路卡的两侧，测量信号导体15、17在中间且在两个水平高度。在两个测量信号导体15、17之间测量输出信号32(图6中的“输出”)。

图9示出电桥测量的另一个实施例。在该实施例中，线圈对13、18、19、20相互重叠。大体上，可以称之为分层配置，在该配置中，至少一些线圈与其它线圈相比处于不同的水平高度。在相同水平高度上的线圈13、18则可相互平行，例如，成对地对称。如果有非常小的未确定束缚，这些线圈13、18-20可以为单独的(singly)，如后文将更详细地说明的。

测量线圈13和基准线圈18再次关于测量信号导体15、17对称地对齐。输入-信号导体14和16到达侧部。不同于图8所示的实施例，补偿线圈19、20现在位于测量线圈13和基准线圈18下方。在本实施例中，具有磁性粒子12的测试基体11横向地配置在两个“线圈堆”之上。在该情况下，线圈13、18-20的该堆叠几何结构比在图8所示的实施例中更好地使干扰最小化。另外，本实施例允许线圈在测试基体11上的更好的放置。这是一个优点，尤其当使用侧流测试时。

图10示出电桥测量的第三实施例，在该实施例中，线圈13、18-20再次在相同水平高度，但是在本例中成一行的构造。测量线圈13和基准线圈18再次关于测量信号导体15、17对称地对齐。同样，在本例中，输入-信号导体14、16来自侧部。补偿线圈19、20现在位于线圈列的两端、测量线圈13和基准线圈18的任一侧。具有磁性粒子12的测试基体11再次横向配置在所有线圈13、18-20之上。该结构的一个优点是相对于测试基体11更好的对齐。

根据另一个电桥测量实施例，线圈13、18-20还可在柱(post)上集中。在该情况中，可参考图9。与图9不同的是，测量线圈13和基准线圈18的信号导体还可以如下方式设置：如果必要，可例如通过铣削(milling)从线圈周围去除绝缘材料。以该方式，可使测量线圈13和基准线圈18比其周围例如其它导体明显更高。例如，可使图9的导体17设置在导体15的后面和下方。该结构的优点是对于一些测试基体更好的对齐。

根据一个实施例，测试基体11还可与单独的可弃基体(disposablebase)22(图10)上的传感器结构13、18-20集成。在该情况下，至少测量线圈13将集成在测试基体11的紧邻部分中，即被联结到测试基体11或者至少非常接近测试基体11(距离<线圈13的直径的1/10)。在任何情况下，独立于配置，都可提及测试基体11与线圈配置，至少与测量线圈13之间的交互连接。配置测试基体11和线圈13、18的连接的对应方法在该装置中也是可以的，与该连接有关地，可使测试基体11处于可拆卸的方式。在同一可弃基体22上，还可以集成一些或者所有的线圈(基准线圈18、补偿线圈19、20)和/或至少一部分或者甚至全部的测量电子装置。被集成的可弃基体22可被例如电流连接、电容连接或电感连接到电子装置的其余部分。

如上述实施例所示，测试基体11不仅可与线圈平面平行地配置(XY平面)，而且可以垂直地穿过线圈平面(Z轴)。测试区域也可以横穿测量线圈13(在XY平面中)。

不管集成的程度如何，根据本发明的线圈配置可典型地在绝缘体或者半导体上制造。该绝缘体可以是，例如，玻璃(石英)、塑料(FR4)或者半导体氧化物(二氧化硅)。所使用的绝缘体材料取决于制造技术。测量线圈13、基准线圈18和可能存在的补偿线圈/结构19、20可以由诸如铜、铝、金或者银等导电性金属制成，也由例如导电性聚合物或者掺杂半导体等其它导电体制成。为了制造该结构，可以使用例如微加工(micro-machining)方法，例如，光刻、湿蚀刻或者干蚀刻、掺杂、敷金属、印刷电子和/或厚膜技术。也可以使用诸如铣削等机械加工方法来制成该结构。

根据一个实施例，为了增加例如测量线圈13的线圈配置的感抗，装置10的测量频率可以采用比现有技术的已知测量频率更高的频率。该测量频率的一个例子可以是10⁵-10⁹Hz，更特别地，是10⁶-10⁸Hz。对于装置10的线圈13的小尺寸10^-7-10^-1m，更特别地，10^-5-10^-3m，以及在高测量频率10⁵-10⁹Hz，更特别地，10⁶-10⁸Hz，将得到比早期的电感变化测量装置和方法的灵敏度更大的灵敏度。在根据本发明的方法中，使用与供给到线圈配置10的输入信号31相同的频率来进行测量。虽然在一些情况中或在一些测量配置中，频率可能变化，但该变化不会被检测到，因为在本发明的情况中不测量该变化。以输入信号31的频率测量输出信号32的振幅A和/或相位

而不是测量频率变化。

根据本发明，测试基体11也可以具有许多形式。其中的一些例子是所谓的侧流测试、凹洞(pit)测试、毛细管、微流体通道、微阵列、或者将待检测的粒子带到装置10附近的一些其它方式。对于较大量粒子的输送，可使用侧流测试，这是由于该方式简单、可靠、而且不贵。对于较少量的粒子和较小的传感器输送格式，期望特定的定位精度(与线圈13的距离)。微流体比侧向测试更合适，并且可以关于线圈13永久性集成的测试基体11将允许关于线圈13和测试基体11相互的位置的非常高的定位精度。

可使用根据本发明的装置10限定的各个粒子的直径可以是例如在1nm-10μm的范围。特别关注粒子簇，该粒子簇的直径取决于测试基体可以是例如30nm-10μm的范围或者更特别地为100-600nm，该粒子簇由例如5-30nm的更小的粒子形成。磁石或者对应的磁性材料的量可以是例如在1ng-1mg的数量级，并且相对应的样本量例如在1nl-1ml的范围。在该情况下，在测试基体上的粒子数量可以在1-10¹²粒子的范围中，更特别地，在10³-10¹⁰的范围(例如，侧流测试)或者在1-10⁸(例如，小型化的诊断)的范围。粒子的尺寸和数量的最小值和最大值一般取决于所用的线圈配置的应用和尺寸。

测量线圈13的形状，以及可属于装置10的其它线圈装置18-20的形状，可以是例如多边形(例如，正方形、矩形、三角形、六边形)，或者圆形(例如，圆圈、椭圆、欧米加形)，可能是螺旋的、平面的、连续的、导电的、载流导体结构。

在根据本发明的装置10中，至少一个线圈结构13中的导体结构的至少一个尺寸是几微米到几百微米的大小范围的数量级。因此，例如，导体的高度，即厚度(同时，绝缘间距和缠绕间距)可为10^-7-10^-4m，导体的宽度可为10^-6-10^-4m。这里，术语“导体的高度和厚度”指的是与基体22垂直的方向，术语“宽度”指的是与基体22的平面平行的方向。

与属于装置10的各线圈13、18-20的平面(平面截面和/或长度和/或宽度)平行的尺度可以是例如10^-7-10^-2m，特别是10^-5-10^-3m。这在由几个导体形成的线圈结构中尤其如此。取决于制造技术，与平面平行的尺寸的例子可以是3mm x 3mm或者300μm x 300μm。相应地，线圈13、18-20的匝圈的间距可以是例如100μm或者10μm。在应用电桥结构的线圈结构中，线圈13、18-20相互之间的距离可以是1-5mm，例如1-3mm。因此可以大体上称为大线圈或小线圈。

测试基体11的尺寸和测试基体11中的反应区域取决于用途和粒子的数量。适合于输送大量粒子的侧流测试可以是例如3mm宽，50mm长，几百微米厚。侧流测试的测试区域的表面积可以是例如3mm x 1mm，或者5mm x 1mm。在该测试中，粒子分布可以是例如在条(strip)11的整个厚度上的相对均匀的分布。更适合于输送较少粒子的微流体的通道直径可以是例如大约100μm，并且该测试区域的表面积是例如大约300μm x 300μm。在使用微流体而执行的测试中，粒子分布在例如测试区域的表面中，或者在其紧邻。

线圈13、18-20的尺寸对于测量系统的灵敏度具有显著的影响。图1-3所示的实施例示出用于平面线圈的基本几何结构。为了简化，在本例中仅示出矩形线圈形状。已经参考其它可能的线圈形状。图1-3的实施例的线圈的匝数、长度、厚度和宽度可相互不同。线圈的电特性由其几何结构和尺寸所确定。上文对于各种变化给出了基于测量和模拟的近似估计值(不限于这些值)，对于电感和电阻，由铜制成的线圈的横截面积大约是36μm x 100μm，并且线圈的在X和Y方向的横截面是2-4mm。由这些确定的阻抗取决于所使用的频率。

以下是根据本发明的装置10的操作原理和对应的方法的简要说明。可将磁性粒子12带到使用合适的测试基体11的测量线圈13的测量区域。当粒子到达线圈13的磁场的影响之下时，粒子增强线圈13的环境中的磁场。线圈13经历该效应，作为环境的相对磁导率(permeability)的变化(μ_r>1)。这导致测量线圈13的电感(L₀)中的变化(ΔL)。

ΔL＝L₀(μ_r-1)

X_L＝ω₀L₀

与粒子的数量成比例的电感变化(ΔL)可被检测为由感抗(X_L)的变化(ΔX_L)导致的总阻抗(Z)的变化。这提高了在高频处对振幅A和/或相位

的测量的性能。LC电路也可用于该测量，但是在该情况下，同样，测量的是振幅A(y轴)而不是频率。

可以通过测量高频率电压或者被供给到测量线圈13的电流信号31的振幅和/或相位的变化ΔA、

而检测线圈13的电感(例如，1-100nH)及其变化(例如，大约50fH-50pH)。由供应源23给出的输入电压可在0.1-10V之间变化，更特别地，在0.5-2.5V之间变化，而输入电流(阻抗)在0.001-10A之间变化，更特别地，在0.05-1A之间变化。输入电压/电流的频率可在10⁵-10⁹Hz之间变化，更特别地，在10⁶-10⁸Hz之间变化(例如，对于微线圈)。作为频率的例子，可参考在一个5-20MHz、更特别地为7-14MHz的大规模引导(pilot)装置中的使用。通过监测测量线圈13的在暴露于磁性粒子之前和之后的阻抗和/或相位

的绝对值来执行振幅和/或相位的变化ΔA、

的测量，使用被供给到线圈配置10的输入信号31的频率来进行该监测。在该测量配置中最大的问题是外界干扰，该外界干扰使测量结果失真并且降低了测量的可靠性，但是使用补偿结构18-20能够令人惊讶地消除该外界干扰的影响。

可以例如使用图4和图5所示的差动结构进行比较，其中，使用该结构以在基准线圈18处补偿由空测量线圈13(线圈的阻抗和周围干扰)导致的来自被测量的信号的信号。图4示出该差动结构。在该结构中，两个相同的螺旋线圈13、18串联连接，在线圈上供给高频电压或者电流信号31，(上面的电流、电压和频率的典型的变化间隔)。在理想的情况下，可以假设线圈13、18二者的电感和电阻完全相同。因此，线圈13、18二者上的电压在线圈13、18之间的中间输出15中应该相加为零。磁性粒子从该平衡状态偏离。该失衡可以例如作为中间输出15的电流/电压信号32而被测量。

可通过使线圈13或者线圈13、18在适当的频率(特别在10⁶-10⁸Hz的范围)处共振来提高图4和图5所示的装置10的灵敏度。这可通过如图6所示那样增加与电路的测量线圈/多个测量线圈并联或串联的合适电容器，例如使用独立的LC电路来实现。这样的电容器的值至少由线圈的电感和期望的共振频率来确定。对于所指的频率范围，电容可在1fF-1μF之间(例如，具有50nH的线圈)变化，更特别地，在50pF-500nF之间变化。

通过使用图6-10所示的电桥电路可进一步提高测量灵敏度，在该电路中，在两个差动结构的中间输出15、17之间进行测量。使用该结构将得到更大的灵敏度和抗干扰性。图6示出对阻抗电桥的一般描绘，但是也可考虑其它类型的电桥方案。图6包括放置共振电容器C_R1-C_R6的一些可能的方法。可使用这些电容器中的至少一些或者甚至全部。以如下已知方式确定电容器的电容：该方式使用线圈的电感和期望的共振频率作为基础。电容间隔的一个例子可以是1fF-1μF，更特别地，是50pF-500nF。

通过将相反相位和相同振幅的电流和/或电压信号供给到系统的输出，例如，供给到电桥测量的输出，或者供给到差动测量的输出，系统的信号电平可以设置为零。

图7示出测量电路的简化例子，其可以应用在根据图6的线圈配置10中。本领域技术人员将显而易见的是，该测量配置并不意在限制根据本发明的基本思想，而是仅作为一个例子，可借助于该测量配置进行根据本发明的测量。

图6和7所示的第一放大器级24可以是例如低噪声(LNA)、宽带差动放大器，例如，德州仪器THS7530。为了最大化抗噪声度，可以使电桥即线圈配置10的驱动和/或测量侧与变压器(未示出)一起浮动。为了消除低频噪声和50Hz干扰以及允许相位差测量，在放大器24之后，可以是正交检测(quadrature detection)。

可以通过将输出信号32与由DDS振荡器23(同相I)形成的输入信号31的正弦和由DDS振荡器27(正交Q)形成的余弦混合，而使用混合器25、26来执行正交检测。

I和Q混合器25、26的输出被低通滤波器29.1、29.2滤波，被放大，并且被供给到16位ADC30。配置第三DDS振荡器33以消除属于电桥10的线圈13、18、19、20的差异，不管测量电桥的对称性和制造精度如何，仍然出现该差异。借助于该反馈，将振幅和相位受控的平衡信号34供给到电桥10的输出。当在线圈配置10的影响范围内没有磁性粒子时，信号34将电桥10的输出强制为零。

为了减少噪音电平以及防止模块之间的馈通，电路包括必要的防护和电源过滤器。另外，各主要模块可以具有其自己的调节器(未示出)。

在根据本发明的概念中，输出信号32应该理解为例如直接来自电桥10的原始被测信号，或者为以已知的方式操控以允许测量的原始信号。在理想的情况下，原始信号与粒子的数量成正比。由于电桥10的非理想性，电桥10的输出信号一般有偏移。使用校准信号34去除该偏移。在此之后，放大的信号是与粒子成正比的测量信号32，从该测量信号可进行测量。然而，在不改变本发明的基本思想的情况下，其它种类的信号操控对本领域技术人员也将是显而易见的。

通过改变测量线圈13和基准线圈18二者和/或补偿线圈19、20的形状和尺寸(例如，在线圈的平面中)的比率，可以减少由放置样本的误差引起的测量误差，因此可以提高系统的鲁棒性(robustness)。

应当进一步注意的事实是，在根据本发明的装置10中，测量线圈13的基准直接来自电流触点之上的相邻的基准线圈18。通过该电流触点，测量线圈13和基准线圈18可以是相同导体/结构。甚至通过线圈13、18之间单纯直接接触，没有中间电子装置，也将极大地消除干扰。例如，如果基本结构被配置成尽可能地对称和统一，则可消除由劣质元件或者非对称性引起的误差。

图11示出应用的例子，在该例子中，以振幅测量的方式来测量由磁性粒子引起的线圈配置的电感变化。在该情况下，输出电压32的振幅A被测量作为来自测量线圈13和基准线圈18的中间输出15的频率的函数，在该情况下得到相对于输入电压31的振幅差值ΔA。通过在测量线圈13和基准线圈18上供给正弦输入电压，而将由振幅差值ΔA表示的电感变化转换成电信号。从线圈13、18的阻抗(电感)的比率确定从线圈13、18之间的所谓中间输出15测量的电压，并且该电压与磁性粒子的数量成比例。输入信号31的频率，即测量输出信号32时的频率，可以是例如线圈系统的共振频率，但是也可以使用其它频率。

图11的插图示出在如图11的情况下作为时间的函数的输入电压。在该测量中，还可能发生信号的频率和/或相位的变化。应当注意的是，信号不是必须为正弦的，而是可以为例如方波、三角波、冲击或者本领域技术人员所显而易见的一些其它波形。

图12示出使用图11的测量方式获得的典型的标准图的例子。所测的振幅变化ΔA在纵轴上示出，而粒子的相对数量在横轴上示出。纵轴的单位可以是例如伏特(V)、电流(I)，或者当在信号处理中使用AD转换器时甚至为比特(Bit)。如从图12可见，实际的测量结果遵循所用的对数标度的强线性，并且从标准图产生的表示测量偏差的值R²是0.99578。

图13示出使用图11的测量程序测量的样本中的含量CRP(高灵敏度、C活性蛋白质)。测得的振幅变化ΔA在纵轴上示出，与磁性粒子的数量成比例的样本中的CRP含量在横轴上示出。

图14示出图的应用的例子，在该例子中，代替测量振幅A，测量输入电压31和输出电压32之间的相位差

在该情况中，同样，从测量线圈13和基准线圈18之间(中间输出15)进行测量。在该情况中，同样，在测量中也可能发生频率和/或振幅的变化。除正弦之外，信号还可以是例如方波、三角波、冲击、或者本领域技术人员所显而易见的一些其它信号形状。

在根据本发明的装置10中，可以使用几乎理想的基准信号，其从样本中测量出背景(未确定束缚的磁性粒子)，此外还消除外界干扰(例如，地球磁场)。

必须理解的是，上文的说明和相关的附图仅意在说明本发明。因此本发明不限于权利要求公开或陈述的实施例，本发明的在所附权利要求中限定的发明思想的范围内可能的许多不同的改变和修改，对本领域技术人员将显而易见。

Claims (19)

1.一种用于磁标记分析物(12)的定性或者定量测量的装置(10)，该装置(10)包括由至少一个测量线圈(13)和关于该测量线圈(13)配置的基准线圈(18)形成的线圈配置(13，18)，该线圈配置(13，18)用于测量来自被吸收在测试基体(11)中的样本的分析物(12)，并且安排成将从该线圈配置(13，18)的信号(32)检测与所述磁标记分析物(12)的含量相关的电感变化，其特征在于，安排成从在所述线圈配置(13，18)的输出信号(32)中出现的振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)检测所述电感变化，该振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)被安排成以输入信号(31)的频率测量。

2.根据权利要求1所述的装置(10)，其特征在于，为了使所述测量线圈(13)的感抗增加到比电阻大，所述装置(10)的测量频率被配置为10⁶-10⁸Hz。

3.根据权利要求1或2所述的装置(10)，其特征在于，所述装置(10)还包括补偿误差信号的线圈配置(18-20)，该线圈配置(18-20)例如用于补偿由环境和/或不确定地束缚到所述测试基体(11)的磁性粒子导致的误差信号。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的装置(10)，其特征在于，至少所述基准线圈(18)是所述测量线圈(13)的相同复制品或镜像。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述测量线圈(13)、所述基准线圈(18)和可能的补偿线圈结构(19，20)被配置为形成差动线圈配置。

6.根据权利要求3-5中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述补偿线圈结构包括至少两个线圈(19，20)，该两个线圈相对于所述测量线圈(13)和所述基准线圈(18)对称地配置。

7.根据权利要求3-6中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述测量线圈(13)、所述基准线圈(18)和所述补偿线圈结构(19，20)以阻抗电桥形式相对于彼此配置。

8.根据权利要求3-7中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述测量线圈(13)、所述基准线圈(18)和所述补偿线圈结构(19，20)在至少一个电参数方面具有相同大小。

9.根据权利要求7或9所述的装置(10)，其特征在于，形成所述阻抗电桥的线圈(13，18-20)是平面矩阵构造。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的装置(10)，其特征在于，形成所述阻抗电桥的线圈(13，18-20)是层状构造。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述测试基体(11)与所述装置(10)以所述测试基体(11)关于所述线圈配置(13，18)相互作用的方式集成。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述线圈(13，18-20)在平面方向中的尺度是10^-7-10^-2m，优选为10^-5-10^-3m。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述线圈(13，18-20)被配置为形成导体结构，在该导体结构中，导体的厚度是10^-7-10^-4m，宽度是10^-6-10^-4m。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的装置(10)，其特征在于，所述测量线圈(13)和所述基准线圈(18)关于测量信号的导体(15，17)对称地对齐。

15.一种用于分析物(12)的定性或定量测量的方法，在该方法中，使用测试基体(11)测量分析物(12)，并且在该方法中，

将样本吸收到所述测试基体(11)中，以及

使用线圈配置(13，18-20)分析所述测试基体(11)，从该线圈配置(13，18-20)的信号(32)中检测与磁标记分析物(12)的含量相关的电感变化，

其特征在于，从在所述线圈配置(13，18-20)的输出信号(32)中出现的振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)检测所述电感变化，该振幅和/或相位变化(ΔA，Δφ)以输入信号(31)的频率来测量。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述线圈配置包括至少一个测量线圈(13)和关于该测量线圈(13)配置的基准线圈(18)，为了使所述测量线圈(13)的感抗增加到比电阻大，使用10⁶-10⁸Hz的测量频率来进行所述测量。

17.根据权利要求15或16所述的方法，其特征在于，在该方法中，还补偿由环境和/或不确定地束缚到所述测试基体(11)的磁性粒子导致的误差信号。

18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，使用差动线圈配置来进行所述补偿。

19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其特征在于，在所述方法中，所述样本被吸收到测试基体(11)，该测试基体(11)与所述线圈配置(13，18-20)的至少一部分相互作用地集成。

Images