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CN101355968A - 治疗血小板减少的组合物和方法 - Google Patents

治疗血小板减少的组合物和方法 Download PDF

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CN101355968A
CN101355968A CNA200680050677XA CN200680050677A CN101355968A CN 101355968 A CN101355968 A CN 101355968A CN A200680050677X A CNA200680050677X A CN A200680050677XA CN 200680050677 A CN200680050677 A CN 200680050677A CN 101355968 A CN101355968 A CN 101355968A
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K-I·铃木
K·菅泽
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Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明的某些实施方案涉及药物剂型，其包含：治疗有效量的第一药物，其通过结合至人类TPO受体的rhTPO结合位点来激动所述人类TPO受体；和治疗有效量的第二药物，其通过结合至不同于所述rhTPO结合位点的所述人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。

Description

治疗血小板减少的组合物和方法
发明领域
本发明涉及用血小板生成素受体激动剂治疗或预防血小板减少的剂型和方法。
发明背景
血小板是在生理止血和病理性血栓形成中具有重要作用的无核血细胞，由活体的巨核细胞持续产生。像其他血细胞一样，血小板源自多能干细胞。特别地，多能干细胞变成巨核细胞祖细胞，从中形成原巨核细胞、幼巨核细胞和巨核细胞。在巨核细胞成熟过程中，早熟的巨核细胞只进行不涉及细胞分裂以变成多倍体的DNA合成。其后，细胞质开始成熟以形成血小板分离膜，并通过细胞质破碎释放血小板。
由于各种造血功能不良如骨髓发育不良综合征，或者用于恶性肿瘤的化学疗法或放射疗法等而减少血小板数目将引起严重的症状如出血倾向。为了治疗这样的功能障碍，已进行了许多努力来开发多种药物和非药物疗法以提高血小板的数目。一种这样的疗法是血小板输注。尽管血小板输注已经变成治疗血小板减少的有用手段，但由于输注的血小板的短寿命期限等原因，因而不能提供足量血小板，也难以充分改善血小板减少。而且，血小板输注涉及下述问题，包括病毒感染、所有抗体的产生、移植物抗宿主病(GVHD)等。因此，需要研制药物来减轻由各种病症或疗法引起的造血抑制，从而促进血小板数目的恢复。
据报告已经克隆了血小板生成素(下文称为“TPO”)，它是在分化成巨核细胞方面具有重要作用的c-Mpl配体且其刺激巨核细胞的分化和增殖以促进血小板的产生(Kaushansky K.等人，Nature，369，568-571，1994)。已经以TPO作为提高血小板的数目的药物进行临床试验，并且已经证实了它在人类中的可用性和相容性。然而，由于中和抗体在PEG-rHuMGDF，一种TPO(用聚乙二醇改性的天然TPO的163 N-末端氨基酸)的临床试验中被证实(Li J.等人，Blood，98，3241-3248，2001和Basser R.L.等人，Blood，99，2599-2602，2002)，所以担心TPO的免疫原性。而且，由于TPO是蛋白质，所以它会在消化道内分解，因此作为用于口服给药的药物是不实际的。出于相同的原因，认为低分子肽作为口服给药的药物也是不实际的。在这些情况下，为了治疗血小板减少，进行了开发非肽c-Mpl配体的工作，该配体具有低免疫原性且可口服给药。
例如，日本特许公开专利公布Hei 11-152276公开了苯并二氮杂
Figure A20068005067700111
衍生物。WO 99/11262描述了酰基腙衍生物。WO 00/35446描述了重氮萘衍生物。WO 98/09967描述了吡咯并咔唑衍生物。日本特许公开专利公布Hei10-212289描述了吡咯并菲啶衍生物，日本特许公开专利公布2000-44562描述了吡咯并邻苯二甲酰亚胺衍生物。
此外，WO 01/07423描述了由下述通式(VII)表示的化合物，其具有提高血小板数目的活性：
(其中符号如所述公布中所定义)。
WO 01/53267描述了由下述通式(VIII)表示的化合物，其具有提高血小板数目的活性：
X1--Y1-Z1-W1(VIII)
(其中符号如所述公布中所定义)。
日本专利公布3199451描述了2-酰氨基噻唑化合物具有缩胆囊素和胃泌素受体激动剂的作用。The Chemical and Pharmaceutical Bulletin，25，9，2292-2299，1977描述了2-酰氨基噻唑化合物具有抗炎作用。然而，没有关于提高血小板数目的描述。
WO 03/062233和EP 1466912 A1公开了2-酰氨基噻唑衍生物，基于其促进巨核细胞集落形成的作用，这些化合物影响人类c-Mpl-Ba/F3细胞的增殖并具有增加血小板的活性。
WO 04/029049公开了2-酰氨基噻唑衍生物的马来酸盐。
因此，本领域需要治疗血小板减少的组合物和方法。
本文引用的所有文献，包括上述文献的全部内容据此引入本文作为参考。
发明概述
本发明某些实施方案的目的是提供用于治疗血小板减少的TPO受体激动剂的药物组合物。
本发明某些实施方案的目的是提供利用TPO受体激动剂治疗血小板减少的方法。
根据上述和其他目的，在某些实施方案中，本发明涉及药物剂型，其包含：治疗有效量的第一药物，其通过结合至rhTPO结合位点激动人类TPO受体；和治疗有效量的第二药物，其在不同于所述rhTPO结合位点的结合位点激动人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括向有此需要的患者共同给药治疗有效量的第一药物和治疗有效量的第二药物，所述第一药物通过结合至rhTPO结合位点激动人类TPO受体，所述第二药物在不同于所述rhTPO结合位点的结合位点激动所述人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括给药有效量的化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体，以使血小板增加至少约150％、至少约200％、至少约270％、至少约300％、至少约1000％或至少约5000％。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括向患者给药治疗有效量的人类TPO受体激动剂，从而使得给药所述激动剂使血小板增加上至约300％、上至约500％、上至约1000％、上至约5000％或上至约10000％。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括向已经接受针对血小板减少的治疗的患者给药治疗有效量的化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括向有此需要的患者以至少0.01mg/kg/天的剂量给药化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体；在给药后确定所述患者体内的血小板计数；并任选地调整所述化合物的剂量。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其包括向有此需要的患者共同给药治疗有效量的第一药物和治疗有效量的第二药物，所述第一药物通过结合至rhTPO结合位点激动人类TPO受体，所述第二药物通过结合至不同于所述rhTPO结合位点的所述人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体，其中所述第二药物不置换所述第一药物。
在某些实施方案中，本发明涉及在需要输血的患者中通过共同给药治疗有效量的化合物和输注物(transfusate)来治疗血小板减少的方法，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体，从而使得与单独给药输注物相比，给药所述激动剂增加了血小板。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少和降低与输血相关的病毒感染和抗体的发生率的方法，所述方法通过向有此需要的患者给药治疗有效量的化合物来进行，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其通过向有此需要的人类或动物以至少0.01mg/kg/天的剂量给药化合物来进行，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体结合位点来激动所述人类TPO受体；监测产生的血小板的增加；并调整化合物的剂量以确定是否有必要调整剂量。
在某些实施方案中，本发明涉及增加患者中的血小板的方法，其通过向有此需要的患者给药治疗有效量的化合物来进行，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体结合位点来激动所述人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其通过诊断需要在不同于rhTPO结合位点的结合位点激动人类TPO受体的患者，并向所述患者给药治疗有效量的化合物来进行，所述化合物通过结合至不同于所述rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗血小板减少的方法，其通过筛选通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的化合物，并向有此需要的患者给药治疗有效量的药物来增加血小板来进行。
在本发明的实施方案中，TPO激动剂以从约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天；从约0.01mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.5mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.1mg/kg/天至约2mg/kg/天或从约1mg/kg/天至约3mg/kg/天的量给药。优选地，以该量给药的TPO激动剂是本文公开的式X的化合物。
在本发明的某些实施方案中，所述TPO激动剂以从约1mg/天至约50mg/天；从约5mg/kg/天至约30mg/天；从约10mg/天至约25mg/天；或从约15mg/天至约20mg/天的量给药。
在优选实施方案中，所述TPO激动剂经口服给药。
在某些实施方案中，本发明涉及进行药物生意的方法，其包括：筛选在不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点激动所述人类TPO受体的化合物；并在分销网络中出售所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及进行药物生意的方法，其包括：筛选通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的化合物；并告知(inservice)保健人员所述化合物增加血小板。
在本文公开的某些实施方案中，所述TPO受体激动剂是通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的化合物。
在本文公开的某些实施方案中，所述TPO受体激动剂是式(I)的2-酰氨基噻唑化合物或其药学可接受的盐、碱、多晶型物、代谢物或衍生物：
Figure A20068005067700141
式(I)
其中Ar1为芳基、单环芳族杂环或双环稠合杂环，它们中每一个可以是被取代的(条件是当R1为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的芳基或吡啶基，且R2为由下述通式(II)表示的基团时；Ar1不为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的苯基或吡啶基)；R1为芳基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的；R2为由下述通式(II)、(III)或(IV)表示的基团：
其中n为1-3的整数；m为1-3的整数(当n或m为2或更大的整数时，CR20R21和CR22R23可以相同或不同)；X为O、S或由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；E、G、J、L独立地为N或由C--R29表示的基团，条件是它们中至少一个为C--R29，R20、R21、R22、R23、R26、R27、R28、R29：它们可以相同或不同，为--H；--OH；--O-低级烷基；任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳基烷基；任选取代的芳族杂环；任选取代的芳族杂环烷基；任选取代的非芳族杂环；任选取代的低级烯基；任选取代的低级烷叉基；--COOH；--COO-低级烷基；--COO-低级烯基；--COO-低级亚烷基-芳基；--COO-低级亚烷基-芳族杂环；氨基甲酰基或氨基，它们中每一个可被一个或多个选自低级烷基和环烷基的基团取代，而低级烷基和环烷基可以各自被卤素、--OH、--O-低级烷基或--O-芳基取代；--NHCO-低级烷基；或氧代；R24和R25可相同或不同，为--H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基或任选取代的非芳族杂环。
在本发明的某些实施方案中，由通式(I)表示的化合物中的Ar1优选地为苯基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的。在某些其他实施方案中，Ar1优选地为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的。在其他实施方案中，Ar1优选地为苯基，其在2-和6-位是未被取代的，在3-位被--H、--F、--Cl或--Br取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在4-位是被取代的；或吡啶-3-基，其在2-和4-位未被取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在6-位是被取代的。在某些其他实施方案中，Ar1优选地为在4-位被基团--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基取代的苯基，或者在6-位被基团--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基取代的吡啶-3-基。
“RY”是可被一个或多个选自下述的基团取代的低级烷基：--OH、--O-低级烷基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基、--CO2H、--CO2-低级烷基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、氰基、芳基、芳族杂环、非芳族杂环和卤素原子。
通式(I)的化合物中的R1优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可以是被取代的。在某些其他实施方案中，R1优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素原子和三氟甲基的基团取代。在某些其他实施方案中，R1优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当被2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)。
通式(I)的化合物中的R2优选地为由通式(II)表示的基团。在其他实施方案中，R2优选地为由通式(II)表示的基团，其中n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。在某些其他实施方案中，R2优选地为4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基或4-丙基哌嗪-1-基。
在某些其他实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当被2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)；R2为由通式(II)表示的基团(其中n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团)；且Ar1为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的。
在本文公开的某些实施方案中，所述TPO受体激动剂是式(V)的2-酰氨基噻唑化合物或其药学可接受的盐、碱、多晶型物、代谢物或衍生物：
Figure A20068005067700161
式(V)
其中Ar2是如(I)中所述的由Ar1表示的基团，条件是排除吲哚-2-基；R3是如(I)中所述的由R1表示的基团；R4是如(I)中所述的由R2表示的基团，条件是排除由通式(IV)表示的基团。
在某些实施方案中，通式(V)的化合物中的Ar2优选地为苯基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的。在某些实施方案中，Ar2优选地为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的。在其他实施方案中，Ar2优选地为在2-和6-位未被取代，在3-位被--H、--F、--Cl或--Br取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在4-位被取代的苯基；或者为在2-和4-位未被取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在6-位被取代的吡啶-3-基。在某些其他实施方案中，Ar2优选地为在4-位被选自--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基的取代基取代的苯基，或者为在6-位被选自--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基的取代基取代的吡啶-3-基。
在某些实施方案中，通式(V)的化合物中的R3优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可以是被取代的。在某些实施方案中，R3优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素原子和三氟甲基的基团取代。在某些其他实施方案中，R3优选地为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当用2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)。
在某些实施方案中，通式(V)的化合物中的R4优选地为由通式(II)表示的基团。在某些实施方案中，R4更优选地为由通式(II)表示的基团，其中n为2，m为2，且X为N--R26或C(--R27)--R28。在某些其他实施方案中，R4更优选地为4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基或4-丙基哌嗪-1-基。
在某些实施方案中，本发明使用式(V)的化合物，其中Ar2为苯基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的。
在另一实施方案中，本发明利用式(V)的化合物，其中R3为苯基或噻吩基，它们中每一个可以是被取代的；R4为由通式(II)表示的基团；Ar2为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。
在又一实施方案中，本发明利用式(V)的化合物，其中R3为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当被2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；R4为由通式(II)表示的基团；Ar2为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。
在又一实施方案中，本发明利用式(V)的化合物，其中R4为4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基或4-丙基哌嗪-1-基；R3为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当被2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)；n为2，m为2，X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；R4为由通式(II)表示的基团；Ar2为苯基或吡啶基，它们中每一个可以是被取代的；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。
在又一实施方案中，本发明利用式(V)的化合物，其中Ar2为在2-和6-位未被取代，在3-位被--H、--F、--Cl或--Br取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在4-位被取代的苯基；或者为在2-和4-位未被取代，在5-位被--F、--Cl或--Br取代，且在6-位被取代的吡啶-3-基；R4为4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基或4-丙基哌嗪-1-基；R3为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当用2或3个卤素原子取代时，卤素原子可以相同或不同)；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；R4为由通式(II)表示的基团；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。
在又一实施方案中，本发明利用式(V)的化合物，其中Ar2为在4-位被选自--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基的基团取代的苯基；或者为在6-位被选自--O--RY、--NH--RY、任选取代的哌啶-1-基和任选取代的哌嗪-1-基的基团取代的吡啶-3-基(其中RY是可以被一个或多个选自下述的基团取代的低级烷基：--OH、--O-低级烷基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基、--CO2H、--CO2-低级烷基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、氰基、芳基、芳族杂环、非芳族杂环和卤素原子)；R4为4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基、4-丙基哌啶-1-基、4-环己基哌嗪-1-基或4-丙基哌嗪-1-基；R3为苯基或噻吩基，它们中每一个可被1-3个卤素原子取代(当被2或3个卤素原子取代时，所述卤素原子可以相同或不同)；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；R4为由通式(II)表示的基团；n为2，m为2，且X为由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团。
为了更充分地理解本文描述的发明，为本公开的目的提供下述定义：
“控释”指通过本发明的目的，活性药物或其药学可接受的游离碱、盐、多晶型物、衍生物或它们的组合以受控速率从制剂中释放，从而使得在延长的时间期间内，例如在约8至约24小时内保持活性药物的治疗上有益的血液水平(至少处于最低有效水平并低于毒性水平)，从而使得所述制剂适合每日三次、两次或一次给药。
为了本发明的目的，术语“人类患者”意指患有与被给药的药物相关的疾病的个体。
共同给药指给药包含本文公开的第一药物和第二药物的单一组合物，或者将本文公开的第一药物和第二药物作为分开的组合物给药，其中每个给药间隔至少一部分重叠。
附图简述
图1是曲线图，其描绘了在i)式X、ii)TPO或(iii)TPO+式X的存在下，在无血清液体培养基中将G-CSF-动员的人类外周血CD34+细胞培养14天后所产生的巨核细胞的数目。
图2和3是曲线图，其描绘了在i)式X、ii)TPO或(iii)TPO+式X的存在下，在无血清液体培养基中将G-CSF-动员的人类外周血CD34+细胞培养14天后所产生的定向造血干细胞(图2)和巨核细胞祖细胞(图3)的数目。
图4、5和6是曲线图，其描绘了在i)式X、ii)TPO或(iii)TPO+式X的存在下，在无血清液体培养基中将G-CSF-动员的人类外周血CD34+细胞培养14天后，定向造血干细胞(图4)、巨核细胞祖细胞(图5)和巨核细胞(图6)的时间过程。
发明详述
在某些实施方案中，本发明利用的化合物是2-酰氨基噻唑衍生物，其结构特征是在其2-位被酰氨基取代，且含氮杂环的氮原子直接连接至其5-位。在WO 03/062233和EP 1466912 A1中公开了这样的化合物，这些文献在此引入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以增加血小板。这些化合物也称为“c-Mpl配体”，其通过增殖人类c-Mpl Ba/F3细胞并促进人类CD34+分化成巨核细胞，从而导致血小板增加来发挥作用。这些细胞的增殖可能是由于所述化合物能够结合至人类血小板生成素受体(下文的“TPO受体”)。
血小板是在生理止血和病理性血栓形成中具有重要作用的无核血细胞，并由活体的巨核细胞持续产生。像其他血细胞一样，血小板源自多能干细胞。特别地，多能干细胞变成巨核细胞祖细胞，从中形成原巨核细胞、幼巨核细胞和巨核细胞。在巨核细胞成熟过程中，早熟的巨核细胞只进行不涉及细胞分裂以变成多倍体的DNA合成。其后，细胞质开始成熟以形成血小板分离膜，并通过细胞质破碎释放血小板。
由于本发明的化合物能够增加血小板，所以本文描述的组合物和方法可用于治疗或预防由先前存在的病症例如但不限于AIDS、晚期肝病、骨髓发育不良综合征引起的血小板减少，或者由目前的或之前给药的药物治疗引起的血小板减少。血小板减少也可由特发性血小板减少性紫癜或疾病固有的血小板减少引起。
血小板减少是血小板数目异常低下的疾患。血小板减少有时与异常出血、药物治疗(如化学疗法)，以及甚至许多医学疾患有关。信号和症状通常包括凝血困难、鼻子出血和淤伤。
目前对血小板减少的治疗包括但不限于输血、口服皮质类固醇、免疫抑制剂、摘除脾脏或治疗潜在病症。
在某些其他实施方案中，本文描述的化合物可以与用于治疗血小板减少和/或其他血液疾患的其他活性药物一起给药。在某些实施方案中，将所述激动剂与另一造血生长因子共同给药，所述另一造血生长因子为例如：红细胞生成素、干细胞因子、白介素(白介素1-12)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞/巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、血小板生成素(TPO)或它们的任意组合与混合物。
在某些其他实施方案中，本文描述的化合物可以与其他实验性或研究性的造血因子例如但不限于rThrombopoietin(为CIT开发/Pliva)、AMG-531(ITP的II期/Amgen)和GSK-115(Glaxo-Smithkline的II期)共同给药。
在本发明的又一实施方案中，本文描述的化合物可以与许多其他药物共同给药。例如，本文描述的化合物可以与镇痛药、抗血友病因子、抗出血药、抗肿瘤药、抗溃疡药、抗酸药、皮质类固醇、生长激素、补血药、免疫抑制药、血小板活化因子及它们的任意组合与混合物共同给药。
在某些实施方案中，本发明所用的化合物包括但不限于：
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-3-氟-4-羟基苯甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌啶子基)噻唑-2-基]-2-甲氧基异烟酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]异喹啉-6-甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(3-羟基丙氧基)烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-[(3-羟基丙基)氨基)]烟酰胺、
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-4-(4-氰基哌啶子基)-3，5-二氟苯甲酰胺、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-羧酸、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-6-氟苯基)哌啶-4-羧酸、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-甲酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羟基甲基哌啶子基)烟酰胺、
1-(3-氯-5-{[5-(4-环己基哌嗪-1-基)-4-(4-氟苯基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
1-(3-氯-5-{[5-(4-环己基哌嗪-1-基)-4-(3-三氟甲基-苯基)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]哌啶子基}烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-{4-[(3-甲氧基丙基)氨基甲酰基]哌啶子基}烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-[4-(吗啉代羰基)哌啶子基]烟酰胺，和
它们的药学可接受的盐。
在某些其他实施方案中，本发明所用的化合物包括但不限于：
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-2-甲氧基异烟酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基-]喹啉-6-甲酰胺、
3-氯-N-[4-(5-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-噻唑-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺、
3，5-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
3-溴-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-噻唑-2-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺、
N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-羟基苯甲酰胺、
(.+-.)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羟基哌啶子基)烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基-]-6-[(2-羟基乙基)氨基]烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(4-羟基哌啶子基)烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺、
6-(4-氨基甲酰基哌啶子基)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(-4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺、
(±)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-6-[(2，3-二羟基丙基)氨基]烟酰胺、
(.+-.)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-6-[(四氢-3-呋喃基)甲氧基]烟酰胺、
6-(4-氨基甲酰基哌啶子基)-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(-4-丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(4-羟基哌啶子基)苯甲酰胺、
1-(2-溴-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-羧酸、
1-(2-溴-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1-(4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]氨基甲酰基-2，6-二氟苯基)哌啶-4-羧酸、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(4-氰基哌啶子基)苯甲酰胺、
1-(4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2，6-二氟苯基)哌啶-4-甲酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-4-(4-羟基哌啶子基)苯甲酰胺、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基)哌啶-4-羧酸、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-4-(4-氰基哌啶子基)-5-氟苯甲酰胺、
1-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-6-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺、
1-(3-氯-5-{[4-(3-氯苯基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-羧酸、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺、
[1-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-{4-[(二甲基氨基)羰基]哌啶子基}烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-{4-[(甲基氨基)羰基]哌啶子基}烟酰胺、
[4-(3-氯-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酸、
6-[4-(乙酰基氨基)哌啶子基]-5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]烟酰胺、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟-4-[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
[4-(2-氯-4-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]氨基甲酰基}-6-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酸、
3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-5-氟-4-(4-磺酰氨基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、
4-[4-(氨基甲酰基甲基)哌嗪-1-基]-3-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)噻唑-2-基]-5-氟苯甲酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-[4-(丙基氨基甲酰基)哌啶子基]烟酰胺、
5-氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基-)噻唑-2-基]-6-{4-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]哌啶子基}烟酰胺，和
它们的药学可接受的盐。
优选地，本发明所用的化合物是具有下述结构式的式X的化合物(或其药学可接受的盐)：
Figure A20068005067700251
在本发明的某些实施方案中，式(I)-(V)和(X)的化合物可以用作通过增加血小板数目来治疗或预防血小板减少的药物。
在本发明化合物通式的定义中，除非另有说明，术语“低级”指具有1-6个碳原子的直链或支化碳链。
因此，“低级烷基”指具有1-6个碳原子的烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，其中那些具有1-3个碳原子的基团如甲基、乙基、丙基和异丙基是优选的。
“低级烯基”指具有2-6个碳原子的烯基，其实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，其中那些具有2-3个碳原子的基团如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和3-丙烯基是优选的。
“低级烷叉基”指具有1-6个碳原子的烷叉基，其实例包括甲叉基、乙叉基、丙叉基、丁叉基、戊叉基、己叉基等，其中那些具有1-3个碳原子的基团如甲叉基、乙叉基、1-丙叉基和2-丙叉基是优选的。
“低级亚烷基”指具有1-6个碳原子的二价烷基，其中那些具有1-4个碳原子的基团如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、甲基亚乙基、四亚甲基、二甲基亚甲基和二甲基亚乙基是优选的。
“环烷基”指具有3-8个碳原子的碳环，其可以是部分不饱和的。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环丁烯基、环己烯基、环辛二烯基等。
“芳基”指具有6-14个碳原子的单环至三环芳环，其中苯基和萘基是优选的，且苯基是更优选的。
“芳基烷基”指被“芳基”取代的“低级烷基”，其实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、萘基甲基、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。
“单环芳族杂环”指5-6元一价芳族杂环或其部分氢化环，它们可以包含氮原子、氧原子或硫原子，其实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
“双环稠合杂环”指与芳基或单环芳族杂环稠合的一价芳族杂环或其部分氢化环，它们可以包含氮原子、氧原子或硫原子，其实例包括吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲唑基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、喹啉基(quinolidinyl)、二氮杂萘基、萘基(naphthylidinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并氧戊环基(benzoxolanyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolanyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)等。
“芳族杂环”指与“双环稠合杂环”合并的“单环芳族杂环”。
“芳族杂环烷基”指被“芳族杂环”取代的“低级烷基”，其实例包括噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、噻唑基甲基、噁唑基甲基、咪唑基甲基、噻吩基乙基、呋喃基乙基、吡啶基乙基等。
“非芳族杂环”指一价非芳族杂环，它们可以与芳基或单环芳族杂环稠合，并具有相同或不同的一个或多个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，其实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、二氮杂
Figure A20068005067700271
基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基等。
术语“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“配体”指与酶、受体、蛋白质等结合的低分子量物质，包括激动剂和拮抗剂，其中激动剂是优选的。
作为可以用于术语“任选取代的”或“可以是被取代的”的取代基，可以使用通常用作各基团的取代基基团，每个基团都可以具有一个或多个取代基。
作为可以用于R1的定义中的“可以各自被取代的芳基或单环芳族杂环”，R20、R21、R22、R23、R26、R27、R28和R29的定义中的“任选取代的环烷基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基烷基”、“任选取代的芳族杂环”、“任选取代的芳族杂环烷基”和“任选取代的非芳族杂环”，以及R24和R25定义中的“任选取代的环烷基”和“任选取代的非芳族杂环”的取代基，可以列举下述基团(a)至(h)。其中，“RZ”是可以被一个或多个选自下述的基团取代的低级烷基：--OH、--O-低级烷基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、芳基、芳族杂环和卤素。
(a)卤素；
(b)--OH、--O--RZ、--O-芳基、--OCO--RZ、氧代(＝O)；
(c)--SH、--S--RZ、--S-芳基、--SO--RZ、--SO-芳基、SO2--RZ、--SO2-芳基、可以被一个或两个RZ取代的磺酰氨基；
(d)氨基，其可以被一个或两个RZ、--NHCO--RZ、--NHCO-芳基、--NHCO2--RZ、--NHCONH2、--NHSO2--RZ、--NHSO2-芳基、--NHSO2NH2、硝基取代；
(e)--CHO、--CO--RZ、--CO2H、--CO2--RZ、可以被一个或两个RZ任选取代的氨基甲酰基、氰基；
(f)芳基和环烷基，它们中每一个可被一个或多个选自下述的基团取代：--OH、--O-低级烷基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基、卤素和RZ；
(g)芳族杂环或非芳族杂环，它们中每一个可被一个或多个选自下述的基团取代：--OH、--O-低级烷基、可以被一个或两个低级烷基取代的氨基、卤素和RZ；
(h)低级烷基，其可以被选自(a)至(g)中描述的一个或多个取代基取代。
作为可以用于R20、R21、R22、R23、R26、R27、R28和R29的定义中的“任选取代的低级烷基”、“任选取代的低级烯基”和“任选取代的低级烷叉基”，以及R24和R25的定义中的“任选取代的低级烷基”的取代基，可以列举(a)至(g)中描述的基团。
作为可以用于Ar1的定义中的“可以各自被取代的芳基、单环芳族杂环或双环稠合杂环”的取代基，可以列举氧代(条件是所述氧代只可用于双环稠合杂环)；以及由通式(VI)表示的基团，
-A-B--C-D-E
其中A为单键或任选取代的环胺二基(条件是所述环胺二基用其环胺的氮原子与Ar1结合)；B为单键、--O--、--NH--、--N(--RZ)--、--NHCO--、--CO--、--CONH--或--CON(--RZ)；C为单键或低级亚烷基或低级亚烯基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素和-OH的基团取代；D为单键、--NHCO--、--NHSO2--、--CO--或--SO2--；E为H；卤素；--OH；--O--RZ；--O--CO--RZ；可以被一个或两个RZ取代的氨基；--RZ；氰基；芳基，环烷基，芳族杂环或非芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的，条件是从由通式(VI)表示的基团中排除--CH2-非芳族杂环和-CH＝CH-非芳族杂环(条件是非芳族杂环的碳原子被亚甲基取代)；在Ar1为芳基或单环芳族杂环的情况下，它们中每一个可以是被取代的，排除下述基团：
如下基团，其中-A-和--B--形成单键，--C--为单键或亚乙基或亚乙烯基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素和--OH的基团取代，且-D-为--CO--，
如下基团，其中-A-和--B--形成单键，--C--为单键或亚乙基或亚乙烯基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素和--OH的基团取代，-D-为--SO2--，且-E-为可以被一个或两个RZ取代的氨基，
如下基团，其中-A-和--B--形成单键，--C--为单键或亚乙基或亚乙烯基，它们中每一个可被一个或多个选自卤素和--OH的基团取代，-D-为单键，-E-为一价芳基、部分未氢化的单环芳族杂环或与部分未氢化的单环芳族杂环稠合的环，它们中每一个可以是被取代的，
如下基团，其中-A-为单键，且--B--为--CO--，
如下基团，其中-A-、--B--、--C--和-D-形成单键，且-E-为一价芳基、部分未氢化的单环芳族杂环或与部分未氢化的单环芳族杂环稠合的环。
在-A-的定义中，“环胺二基(条件是所述环胺二基用其环胺的氮原子与Ar1结合)”指二价3-8元(在5-15元稠环或螺环的情况下)芳族或非芳族环胺，其具有至少一个氮原子，还可以具有相同或不同的一个或多个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，包括稠环和螺环，且Ar1直接被至少一个氮原子取代。其实例包括二价氮杂
Figure A20068005067700291
、吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、氮杂环庚烷(azepane)、二氮杂环庚烷(diazepane)、N-甲基二氮杂环庚烷、吗啉、硫代吗啉、异二氢吲哚、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]十一烷等。
作为可以用于-A-的定义中的“任选取代的环胺二基”和-E-的定义中的“可以各自被取代的芳基、环烷基、芳族杂环或非芳族杂环”的取代基，可以例举(a)至(h)中描述的基团，以及可被(a)至(h)基团取代的低级烷叉基。
由通式(I)或(V)表示的本发明的人类TPO受体激动剂可以根据取代基种类包含不对称碳原子。在某些实施方案中，基于不对称碳原子，可以存在旋光异构体。本发明的人类TPO受体激动剂可以包括这些旋光异构体的混合物或分离的异构体。在某些实施方案中，可以存在本发明的人类TPO受体激动剂的互变异构体(可列举互变异构体2-羟基吡啶和2-吡啶酮)。在又一实施方案中，本发明的人类TPO受体激动剂可以包括作为混合物的异构体或分离的异构体。在某些实施方案中，所述人类TPO受体激动剂是经标记的化合物，即本发明还包括其中用放射性同位素或非放射性同位素标记一个或多个原子的化合物。
本发明中使用的人类TPO受体激动剂可以是游离碱、药学可接受的盐、多晶型物、代谢物、衍生物或它们的任意组合的形式。
药学可接受的盐可以包括但不限于无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等；与无机碱如钠、钾、镁、钙等的盐；与有机碱如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等的盐；以及铵盐等。
在某些其他实施方案中，所述人类TPO受体激动剂可以是水合物或溶剂合物的形式。在另一个实施方案中，所述人类TPO受体激动剂可以包括代谢成通式(I)或(V)的一种或多种人类TPO受体激动剂的前药。
本发明中使用的药物可以与药学可接受的成分一起包含在口服剂型中。
药学可接受的成分包括但不限于酸化剂、抗微生物剂、碱化剂、抗氧化剂、杀菌剂、抑菌剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、干燥剂、稀释剂、分散剂、软化剂、乳化剂、填充剂、成膜剂、调味剂、胶凝剂、造粒剂、润滑剂、增塑剂、防腐剂、增溶剂、硬化剂、助悬剂、甜味剂、增粘剂、湿润剂等。
在某些优选的实施方案中，所述药物可以包含在速释口服剂型中。在其他优选的实施方案中，所述药物可以包含在控释剂型中。本发明的剂型可以包括但不限于片剂和软或硬明胶胶囊剂。
在某些实施方案中，所述药物可以包含在压制成片剂或填充在软或硬明胶胶囊内的多颗粒中。所述多颗粒可以是球体、小珠、小丸、棒、微粒如微球体等。
在某些实施方案中，所述口服剂型可以是控释剂型，其中所述药物被包含在控释基质中。在其他实施方案中，所述药物可被包含在控释多颗粒中。在其他实施方案中，所述药物可被包含在具有控释包衣的速释剂型中。
本发明的多颗粒可以压制成片剂或填充到软或硬明胶胶囊中以提供口服固体剂型。在某些实施方案中，可以用速释衣料、控释衣料或肠溶衣料将本发明的片剂和胶囊剂包衣。
在另一实施方案中，所述药物可被包衣在小珠上以提供速释小珠。在某些实施方案中，可以用速释衣料将小珠包衣。在其他实施方案中，可以用控释衣料将小珠包衣。
在某些其他实施方案中，所述药物可以包含在口服溶液剂、乳剂、混悬剂等中。
尽管口服剂型是优选的，但预期药物可以作为注射剂经胃肠外给药或作为溶液剂、混悬剂、乳剂等经鼻饲给药。
当预期组合治疗时，可以在相同或不同的剂型中，通过相同或不同的给药途径给药所述药物。
优选实施方案详述
下述实施例说明了本发明的各方面。它们不应被理解为以任何方式限制权利要求。
实施例I
血小板生成素(TPO)是332氨基酸细胞因子，它是生成血小板的主要生理调节剂。使用基于人类受体(c-Mpl)-表达Ba/F3细胞(c-Mpl-Ba/F3细胞)增殖的高通量生长测定法，筛选化合物库以鉴定一套新的c-Mpl激动剂。结构修饰导致式X的发现，它在几个细胞基础的测定(例如c-Mpl-依赖性方式增殖(EC50＝3.3nM，对Ba/F3细胞生长无影响)以及诱导人类脐带血CD34+细胞的巨核细胞集落形成(EC50＝25nM))中显示出与TPO相等的效能。
当用rhTPO或式X将G-CSF-动员的人类外周血CD34+细胞培养12天，并检查多倍性的程度时，发现用式X处理的细胞的多倍性水平与用rhTPO处理的细胞的多倍性水平并无不同。重要的是，式X处理导致人类c-Mpl-表达Ba/F3细胞的信号传导响应，例如STAT3、STAT5和ERK激活，这类似于rhTPO处理的结果。在这方面，已证明式X对TPO受体激动剂活性具有明显的种特异性，因为信号通道的激动只发生在人类和黑猩猩的血小板中。
通过抗磷酸-STAT5免疫印迹测定法判断，其他种族如狒狒、恒河猴、食蟹猴、松鼠猴、绢毛狨、小猎犬、豚鼠、猪、兔、仓鼠、大鼠或小鼠的血小板对式X处理未显示信号响应，而所有这些种族的血小板均显示对rhTPO处理显示出信号响应。
还使用人类血小板检查了式X对TPO结合至人类c-Mpl的影响，发现在上至100mM的浓度下，式X不影响rhTPO结合至人类c-Mpl。因此这些结果证实式X在人类c-Mpl上的作用位点不同于rhTPO的作用位点。所以我们的数据提示式X是对人类血小板具有特异性作用的新的TPO受体激动剂，且它应该是用于治疗人类血小板减少的有用药物。
实施例II
式X和TPO对人类CD34 + 细胞分化成巨核细胞的影响
在该研究中，检查式X和TPO的组合对巨核细胞生成的影响。
在无血清液体培养系统中，用式X和TPO的组合、式X或rhTPO培养G-SCF-动员的人类外周血CD34+细胞。使用流式细胞仪测量CD34+CD41-细胞(定向造血干细胞)、CD34+CD41+细胞(巨核细胞祖细胞)和CD34-CD41+细胞(巨核细胞)的数目。
在第14天，单独的式X或TPO以剂量依赖的方式增加了巨核细胞的数目，且式X的最大活性类似于TPO的最大活性(图1)。而且，在3nM TPO的存在下，式X剂量依赖性地增加了巨核细胞的数目，对巨核细胞分化具有最大影响(图1)。
设想组合使用式X和TPO对巨核细胞生成具有加和效应。与单独的式X或TPO相比，通过组合式X和TPO，定向造血干细胞(图2)和巨核细胞祖细胞(图3)的数目增加得更多。这些结果显示式X与TPO组合不仅增加了巨核细胞，而且增加了定向造血干细胞和巨核细胞祖细胞。
然后，在3μM式X、3nM TPO或3μM式X+3nM TPO的存在下，评价每种类型细胞数目变化的时间过程(图4、5和6)。与单独的式X或TPO相比，式X与TPO的组合在第6天后增加了定向造血干细胞的数目(图4)，在第10天和第14天增加了巨核细胞祖细胞的数目(图5)，在第6天后增加了巨核细胞的数目(图6)。这些结果提示，式X和TPO的加和效应更强，适于在培养的早期阶段增加定向造血干细胞的数目。
为了该研究的目的，使用流式细胞仪计数图1中标绘的巨核细胞(CD34-CD41+细胞)的数目。数据表示5次独立实验的平均值±SE。与使用Dunnett’s试验的3nM TPO相比，*：p＜0.05，***p＜0.001。
使用流式细胞仪分别计数图2和3中标绘的定向造血干细胞(CD34-CD41+细胞：a)和巨核细胞祖细胞(CD34+CD41+细胞：b)的数目，然后与使用Dunnett’s试验的3nM TPO相比。
在指示的天数，使用流式细胞仪计数图4、5和6中标绘的在指示的天数定向造血干细胞(CD34-CD41+细胞：a)、巨核细胞祖细胞(CD34+CD41+细胞：b)和巨核细胞(CD34-CD41+细胞：c)的数目。数据表示5个独立实验的平均值±SE。与使用Dunnett’s试验的3nM TPO相比，*：p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
实施例III
非肥胖性糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠的特征在于它是人类造血干细胞的有效的移植物植入模型，因为这种模型导致制备人类血小板。通过这种方式，我们在移植了人类造血干细胞的产生人类血小板的NOD/SCID小鼠中检查了式X的体外血小板增加作用。
在该研究中，我们使用可商购的冷藏保存的人类胎肝CD34+细胞作为人类造血干细胞的来源。将细胞移植到亚致死量照射(240cGy)的NOD/SCID小鼠体内。在移植4周后人类血小板开始出现在这些小鼠的外周血中。人类血小板的产生持续直至移植后6个月。持续14天向已证实可稳定产生人类血小板的NOD/SCID小鼠口服给药不同剂量的式X(0，0.3和3mg/kg/天)。
从1mg/kg/天及之上开始，口服给药式X剂量依赖性地增加了由这些小鼠产生的人类血小板数目。在第14天，在约1mg/kg/天剂量下，人类血小板计数的增加达到约2.7倍，在3mg/kg/天剂量下达到约3.0倍。停止给药式X引起人类血小板计数回落到治疗前的水平。在研究过程中鼠血小板数目没有变化。
然后，为了评价在这些小鼠外周血中产生的人类血小板的功能，检查了用凝血酶受体激动剂肽(TRAP)刺激的人类血小板刺激的激活依赖性标记物CD62P(P-选择蛋白)的表达。通过用TRAP刺激来自移植小鼠的血液，诱导了CD62P在人类血小板上表达，提示在NOD/SCID小鼠中产生的人类血小板是有功能的。而且，在给药式X之前和之后，评价由TRAP诱导的在人类血小板上的CD62P表达的最大响应，其类似于用载体组获得的结果。这些结果提示式X是用于治疗血小板减少的患者的口服活性TPO受体激动剂。
在前面的说明书中，已参考具体示例性的实施方案及其实施例描述了本发明。然而，要明白的是在不背离由所附权利要求限定的更宽泛的本发明的主旨和范围的情况下，可对本发明进行各种修饰和改变。因此要以例示性的而非限制的方式理解说明书和附图。

Claims (37)

1.药物剂型，其包含：
治疗有效量的第一药物，其通过结合至人类TPO受体的rhTPO结合位点来激动所述人类TPO受体；和治疗有效量的第二药物，其通过结合至不同于所述rhTPO结合位点的所述人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
2.权利要求1的药物剂型，其中所述第一药物和所述第二药物加和地激动所述人类TPO受体。
3.权利要求1的药物剂型，其中所述第二药物不从所述人类TPO受体的rhTPO结合位点置换所述第一药物。
4.权利要求1的药物剂型，其中所述第二药物是式(I)的化合物
式(I)
或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合，
其中Ar1为芳基、单环芳族杂环或双环稠合杂环，它们中每一个可以是被取代的(条件是当R1为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的芳基或吡啶基，且R2为由下述通式(II)表示的基团时；Ar1不为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的苯基或吡啶基)；R1为芳基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的；R2为由下述通式(II)、(III)或(IV)表示的基团：
Figure A2006800506770003C1
其中n为1-3的整数；m为1-3的整数(当n或m为2或更大的整数时，CR20R21和CR22R23可以相同或不同)；X为O、S或由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；E、G、J、L独立地为N或由C--R29表示的基团，条件是它们中至少一个为C--R29，R20、R21、R22、R23、R26、R27、R28、R29：它们可以相同或不同，为--H；--OH；--O-低级烷基；任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳基烷基；任选取代的芳族杂环；任选取代的芳族杂环烷基；任选取代的非芳族杂环；任选取代的低级烯基；任选取代的低级烷叉基；--COOH；--COO-低级烷基；--COO-低级烯基；--COO-低级亚烷基-芳基；--COO-低级亚烷基-芳族杂环；氨基甲酰基或氨基，它们中每一个可被一个或多个选自低级烷基和环烷基的基团取代，而低级烷基和环烷基可以各自被卤素、--OH、--O-低级烷基或--O-芳基取代；--NHCO-低级烷基；或氧代；R24和R25相同或不同，为--H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基或任选取代的非芳族杂环，或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合。
5.权利要求4的药物剂型，其中所述第二药物为式X的化合物
Figure A2006800506770003C2
或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合。
6.权利要求1的药物剂型，其中所述第一药物为rhTPO。
7.权利要求1的药物剂型，其还包含药学可接受的赋形剂。
8.权利要求1的药物剂型，其中所述剂型是速释剂型。
9.权利要求1的药物剂型，其中所述剂型是控释剂型。
10.权利要求8和9的药物剂型，其中所述剂型是片剂或胶囊剂。
11.治疗血小板减少的方法，其包括向有此需要的患者共同给药治疗有效量的第一药物和治疗有效量的第二药物，所述第一药物通过结合至人类TPO受体的rhTPO结合位点来激动所述人类TPO受体，所述第二药物通过结合至不同于所述rhTPO结合位点的所述人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
12.权利要求11的方法，其中所述第一药物和所述第二药物同时或依次给药。
13.权利要求11的方法，其中所述第一药物和所述第二药物被包含在同一制剂中。
14.权利要求11的方法，其中所述第一药物和所述第二药物被包含在不同的制剂中。
15.权利要求11的方法，其中所述第一药物和所述第二药物的共同给药加和地激动所述人类TPO受体。
16.权利要求11的方法，其中所述第二药物是式(I)的化合物：
Figure A2006800506770004C1
式(I)
或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合，
其中Ar1为芳基、单环芳族杂环或双环稠合杂环，它们中每一个可以是被取代的(条件是当R1为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的芳基或吡啶基，且R2为由下述通式(II)表示的基团时；Ar1不为各自可被一个或多个选自低级烷基、--CO-低级烷基、--COO-低级烷基、--OH、--O-低级烷基、--OCO-低级烷基和卤素原子的基团取代的苯基或吡啶基)；R1为芳基或单环芳族杂环，它们中每一个可以是被取代的；R2为由下述通式(II)、(III)或(IV)表示的基团：
Figure A2006800506770005C1
其中n为1-3的整数；m为1-3的整数(当n或m为2或更大的整数时，CR20R21和CR22R23可以相同或不同)；X为O、S或由N--R26或C(--R27)--R28表示的基团；E、G、J、L独立地为N或由C--R29表示的基团，条件是它们中至少一个为C--R29，R20、R21、R22、R23、R26、R27、R28、R29：它们可以相同或不同，为--H；--OH；--O-低级烷基；任选取代的低级烷基；任选取代的环烷基；任选取代的芳基；任选取代的芳基烷基；任选取代的芳族杂环；任选取代的芳族杂环烷基；任选取代的非芳族杂环；任选取代的低级烯基；任选取代的低级烷叉基；--COOH；--COO-低级烷基；--COO-低级烯基；--COO-低级亚烷基-芳基；--COO-低级亚烷基-芳族杂环；氨基甲酰基或氨基，它们中每一个可被一个或多个选自低级烷基和环烷基的基团取代，而低级烷基和环烷基可以各自被卤素、--OH、--O-低级烷基或--O-芳基取代；--NHCO-低级烷基；或氧代；R24和R25相同或不同，为--H、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基或任选取代的非芳族杂环，或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合。
17.权利要求16的方法，其中所述第二化合物是式X的化合物：
或其药学可接受的盐、多晶型物、衍生物、游离碱或它们的组合。
18.权利要求11的方法，其中所述第二药物以从约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天；从约0.01mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.5mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.1mg/kg/天至约2mg/kg/天或者从约1mg/kg/天至约3mg/kg/天的剂量给药。
19.权利要求11的方法，其中所述第一药物为rhTPO。
20.治疗血小板减少的方法，其包括：
给药有效量的化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体以使血小板增加至少150％。
21.权利要求20的方法，其包括给药有效量的所述化合物以使血小板增加至少200％。
22.权利要求20的方法，其包括给药有效量的所述化合物以使血小板增加至少270％。
23.权利要求20的方法，其包括给药有效量的所述化合物以使血小板增加至少300％。
24.治疗血小板减少的方法，其包括：
给药有效量的化合物，所述化合物激动人类TPO受体，从而使血小板增加上至约300％、上至约500％、上至约1000％、上至约5000％或上至约10000％。
25.权利要求20-24中任一项的方法，其中所述药物以从约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天；从约0.01mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.5mg/kg/天至约3mg/kg/天；从约0.1mg/kg/天至约2mg/kg/天或者从约1mg/kg/天至约3mg/kg/天的量给药。
26.权利要求25的方法，其中所述血小板减少是特发性血小板减少性紫癜或疾病固有的血小板减少的结果。
27.权利要求25的方法，其中所述血小板减少由药物疗法(例如化学疗法)诱导。
28.权利要求25的方法，其中所述血小板减少是先前存在的医学病症的结果。
29.治疗血小板减少的方法，其包括：
向已接受血小板减少治疗的患者给药治疗有效量的化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
30.在需要输血的人类或动物中治疗血小板减少的方法，其包括：
共同给药治疗有效量的化合物和输注物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体，以使与单独输血的给药相比，激动剂的给药使血小板增加。
31.治疗血小板减少的方法，其包括：
向有此需要的患者以至少0.01mg/kg/天的剂量给药式X的化合物：
Figure A2006800506770008C1
确定给药后患者中的血小板计数；并
任选地调整所述化合物的剂量。
32.治疗血小板减少的方法，其包括：
诊断需要通过结合不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的患者；并
向所述患者给药有效量的化合物，所述化合物通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体。
33.治疗血小板减少的方法，其包括：
筛选在不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点激动所述人类TPO受体的化合物；并
向有此需要的患者给药有效量的所述药物以增加血小板。
34.进行药物生意的方法，其包括：
筛选通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的化合物；和
在分销网络中出售所述化合物。
35.进行药物生意的方法，其包括：
筛选通过结合至不同于rhTPO结合位点的人类TPO受体的结合位点来激动所述人类TPO受体的化合物；和
告知保健人员所述化合物增加血小板。
36.治疗血小板减少的方法，其包括：
向有此需要的患者给药从约1mg/天至约50mg/天；从约5mg/kg/天至约30mg/天；从约10mg/天至约25mg/天或者从约15mg/天至约20mg/天的式X的化合物：
Figure A2006800506770009C1
或其药学可接受的盐。
37.药物组合物，其包含至少一种赋形剂和从约1mg/天至约50mg/天；从约5mg/kg/天至约30mg/天；从约10mg/天至约25mg/天或者从约15mg/天至约20mg/天的式X的化合物：
Figure A2006800506770009C2
或其药学可接受的盐。
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