CN101330916A - 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法 - Google Patents
经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了某些1－或2－位被取代的1H－咪唑并[4，5－c]喹啉、6，7，8，9－四氢－1H－咪唑并[4，5－c]喹啉、1H－咪唑并[4，5－c][1，5]萘啶、6，7，8，9－四氢－1H－咪唑并[4，5－c][1，5]萘啶和1H－咪唑并[4，5－c]吡啶，含有上述化合物的药物组合物，制备上述化合物的方法，以及上述化合物作为免疫调节剂用于诱导动物中细胞因子生物合成的方法和用于治疗病毒疾病和肿瘤疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年12月16日递交的美国临时申请60/751,392的优先权，所述临时申请通过引用插入本文。
背景技术
已发现某些化合物可用作免疫应答改进剂(IRM)，这使得所述化合物可用于治疗各种失调症。然而，对于能够通过诱导细胞因子(cytokine)的生物合成或其它手段调整免疫应答的化合物具有持续的需求。
发明内容
现在已发现某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉、6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉、1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶、6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶和1H-咪唑并[4，5-c]吡啶能调整细胞因子的生物合成。一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的下式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物：
其中R、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA′、RB′、X′、X″、X″′、n和m如下文所示；或者这些化合物的药学上可接受盐。
包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的化合物或盐的组合物，当被施予动物时，可用于调节细胞因子的生物合成(例如诱导一种或多种细胞因子的生物合成或生成)并以其他方式调节免疫应答。由于所述组合物能够调节细胞因子的生物合成，因而可用于治疗各种病症，诸如对免疫应答中的上述变化具有响应的病毒疾病和肿瘤疾病。
另一方面，本发明还提供了式IIa、III、IVa和Va化合物及其药学上可接受盐。
另一方面，本发明提供了诱导动物细胞中细胞因子生物合成的方法，治疗动物中的病毒疾病的方法和/或治疗动物中的肿瘤疾病的方法，所述方法施予所述动物一种或多种式IIa、III、IVa和/或Va的化合物或盐，或者含有一种或多种式I、II、IIa、III、IV、IVa、V和/或Va的化合物和/或其药学上可接受盐的药物组合物。
另一方面，本发明提供了一种合成式I、II、IIa、III、IV、IVa、V和Va化合物的方法，以及可用于合成上述化合物的中间体化合物。
本文中，“一”、“该”、“所述”、“至少一种”和“一种或多种”可互换使用。
出现在说明书和权利要求书中的术语“包括”及其变形不具有限制性含义。
本发明的上述发明内容并未详细描述本发明中所公开的每个实施方式或每种施行方式。以下描述更具体地阐述各个实施方式。本文还通过实施例列表给出了可在各种组合中使用的指导方针。在各个情况下，所列实例仅仅作为典型实例，不应被解释为排他性实例。
具体实施方式
一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的下式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物：
其中R、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA′、RB′、X′、X″、X″′、n和m如下文所示；或其药学上可接受盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式I化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基(1，1-dioxidotetrahydo-2H-thiopyran-4-y1)；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA和RB连在一起形成稠苯环或稠吡啶环，所述稠苯环或稠吡啶环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；其中，所述稠吡啶环为
或RA和RB连在一起形成稠环己烯环或稠四氢吡啶环，所述稠环己烯环或稠四氢吡啶环未被取代或在碳原子上被一个或多个R基团取代；其中，所述稠四氢吡啶环为
或RA为烷基，且RB为氢或烷基；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基(alkylarylenyl)、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该药物组合物的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-；R3在7-或8-位。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的下式II化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基(alkylarylenyl)、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该药物组合物的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-；R3在7-或8-位。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式III化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R9选自氢和烷基；
或者上式化合物的药学上可接受盐。在该药物组合物的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式IV化合物：
IV
其中：
X′选自-CH2、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该药物组合物的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-；R3在7-或8-位。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式V化合物：
X′选自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA′为烷基；并且RB′为氢或烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该药物组合物的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式IIa化合物：
其中：
X″选自-CH2-、-CH(CH3)-和-O-；
R1a选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该式IIa化合物或其药学上可接受盐的另一实施方式中，X″为-CH2-。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式III化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；并且
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；并且
R9选自氢和烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该式III化合物或其药学上可接受盐的另一实施方式中，X′选自-CH2-、-NH-和-O-。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式IVa化合物：
其中：
X′″选自-CH2-、-CH(CH3)-；
R1a选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3a选自：
-Z-R4、
-Z-X-R4；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代；并且
R9选自氢和烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该式IVa化合物或其药学上可接受盐的另一实施方式中，X′″为-CH2-；R3在7-或8-位。
在另一实施方式中，本发明提供了一种式Va化合物：
其中：
X″选自-CH2-、-CH(CH3)-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA′为烷基；并且RB′为氢或烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。在该式Va化合物或其药学上可接受盐的另一实施方式中，X″为-CH2-。
正如本领域技术人员应当理解到的，对于本文中存在的任意化合物，在所述化合物任意实施方式中的以下各个变量(例如R、R1、R1a、R2、R3、R3a、RA、RB、RA′、RB′、R4、X、X′、X″、X″′、Y，、Z、A、Q等)可以与所述化合物任意实施方式中的一个或多个其它变量组合并且与本文所述任意结构式相关联。各个变量的所得组合中的每一个描述的化合物都是本发明的实施方式，或者各个变量的所得组合中的每一个与药学上可接受载剂组合得到的组合物都是本发明的实施方式。
对于某些实施方式，例如包括式I化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，RA和RB连在一起形成稠苯环或稠吡啶环，所述稠苯环或稠吡啶环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；其中，所述稠吡啶环为
或RA和RB连在一起形成稠环己烯环或稠四氢吡啶环，所述稠环己烯环或稠四氢吡啶环未被取代或在碳原子上被一个或多个R基团取代；其中，所述稠四氢吡啶环为
或RA为烷基，且RB为氢或烷基。
对于某些实施方式，例如包括式I化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，RA和RB连在一起形成稠苯环或稠吡啶环，所述稠苯环或稠吡啶环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；其中，所述稠吡啶环为
其中，所述加粗键表示所述环稠化的位置。对于这些实施方式中的一些，RA和RB连在一起形成稠苯环，所述稠苯环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代。对于这些实施方式中的一些，所述稠苯环未被取代。或者，对于这些实施方式中的一些，RA和RB连在一起形成稠吡啶环，所述稠吡啶环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代。对于这些实施方式中的一些，所述稠吡啶环未被取代。
对于某些实施方式，例如包括式I化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，RA和RB连在一起形成稠环己烯环或稠四氢吡啶环，所述稠环己烯环或稠四氢吡啶环未被取代或在碳原子上被一个或多个R基团取代；其中，所述稠四氢吡啶环为
其中，所述加粗键表示所述环稠化的位置。对于这些实施方式中的一些，RA和RB连在一起形成稠环己烯环，所述稠环己烯环未被取代或被一个或多个R基团取代。对于这些实施方式中的一些，所述稠环己烯环未被取代。或者，对于这些实施方式中的一些，RA和RB连在一起形成稠四氢吡啶环，所述稠四氢吡啶环未被取代或在碳原子上被一个或多个R基团取代。对于这些实施方式中的一些，所述稠四氢吡啶环未被取代。
对于某些实施方式，例如包括式I化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，RA为烷基，且RB为氢或烷基。对于这些实施方式中的一些，RA和RB二者都为甲基。
对于某些实施方式，例如包括式V化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，RA′为烷基，RB′为氢或烷基。对于这些实施方式中的一些，RA′和RB′二者都为甲基。
对于某些实施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或者上述包括R3的实施方式中任意一个，R3选自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4。对于这些实施方式中的一些，R3为-Z-R4。对于这些实施方式中的一些，R4选自芳基、芳基亚烷基、杂芳基、和杂芳基亚烷基，其中，芳基、芳基亚烷基、杂芳基、和杂芳基亚烷基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、氨基烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；并且Z为键。对于这些实施方式中的一些，R3为羟基苯基、(羟甲基)苯基、(氨甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。或者对于R3为-Z-R4实施方式中的一些，R4为包含一个或多个氮原子并且可选包含环氧原子或环硫原子的杂环基，其中，所述杂环基团的连接点为氮原子之一，并且其中，所述杂环未被取代或被一个或多个独立地选自氧代、烷基、芳基和芳基亚烷基的取代基取代；并且Z为键。对于这些实施方式中的一些，所述杂环为单环，并且包含4至6个环原子。对于这些实施方式中的一些，所述杂环未被取代或被一个或多个独立地选自氧代、烷基和芳基亚烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，所述杂环未被取代或被一个或多个独立地选自氧代和烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，所述杂环选自：
其中，R′为烷基。
对于这些实施方式中的一些，所述杂环选自：
其中，R′为烷基。
对于这些实施方式中的一些，所述杂环选自：
对于这些实施方式中的一些，所述杂环为：
对于某些实施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或者上述包括R3的实施方式中任意一个，除了R3为-Z-R4以外，R3为-Z-X-Y-R4。对于这些实施方式中的一些，R4选自氢、烷基和杂环基；Y选自-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-NH-S(O)2-；X为亚苯基；并且Z为键。对于这些实施方式中的一些，R3为(甲磺酰氨基)苯基(例如，R4为甲基，Y为-NH-S(O)2-)。或者，对于这些实施方式中的一些，R4选自烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷基的取代基取代；Y选自：-S(O)2-、-C(O)-和-C(O)-N(R8)-；
X为
并且Z为键。或者，对于R3为-Z-X-Y-R4实施方式中的一些，R4为氢或烷基；Y为-C(O)-N(R8)-和-C(O)-O-；R8为C1-4烷基；X为亚烷基或亚烯基；并且Z为键。对于这些实施方式中的一些，R4为C1-4烷基；Y为-C(O)-N(R8)-；X为亚烷基。或者，对于R3为-Z-X-Y-R4实施方式中的一些，R4为被马来酰亚氨基(maleimidyl)取代的烷基；Y为-NH-C(O)-；X为被一个-O-基团插入的亚烷基；并且Z为-O-。
对于某些实施方式，例如包括式I或II化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，R3选自羟基苯基、(羟甲基)苯基、4-(氨甲基)苯基、3-(甲磺酰氨基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
对于某些实施方式，例如包括式I或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，R3选自羟基苯基、(羟甲基)苯基、(甲磺酰氨基)苯基。
对于某些实施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或者上述包括R3的实施方式中任意一个，除了R3为-Z-R4或-Z-X-Y-R4以外，R3为-Z-X-Y-X-Y-R4。对于这些实施方式中的一些，R3为-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4，其中，R4为氢或C1-4烷基，Yb为-C(O)-O-，Xg为亚烷基，Ya为-NHC(O)-，Xf为被一个-O-基团插入的亚烷基，并且Z为-O-。
对于某些实施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或者上述包括R3的实施方式中任意一个，除了R3为-Z-R4、-Z-X-Y-R4或-Z-X-Y-X-Y-R4以外，R3为-NH-Q-R4。对于这些实施方式中的一些，Q为-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R8)-或-S(O)2-；并且R4为烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，R8为氢或C1-4烷基。对于这些实施方式中的一些，Q为-C(O)-，并且R4为烷基或芳基。对于这些实施方式中的一些，Q为-S(O)2-，并且R4为烷基或芳基。或者，对于这些实施方式中的一些，Q为-C(O)-，并且R4为杂环基，该杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基或氧代基的取代基取代；并且所述杂环基为含有一个或多个氮原子的杂环基，其中，所述杂环基的连接点为氮原子之一。对于这些实施方式中的一些，所述杂环基团为单环并且包含5至6个环原子。对于这些实施方式中的一些，R4为哌啶-1-基。
对于某些实施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或者上述包括R3(或R3a)的实施方式中任意一个，R3(或R3a)在7-或8-位上。对于这些实施方式中的一些，R3(或R3a)在7-位上。或者，对于这些实施方式中的一些，R3(或R3a)在8-位上。下式列出了7-和8-位的位置：
对于某些实施方式，例如包括式II、III或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或上述包括n的实施方式中任意一个，n为0。
对于某些实施方式，例如包括式II、III或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，R选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和-N(R9)2。对于这些实施方式中的一些，R为羟基或-N(R9)2。对于这些实施方式中的一些，R为-N(R9)2。对于这些实施方式中的一些，R9为氢。或者，对于这些实施方式中的一些，R9为烷基。对于这些实施方式中的一些，m为0，n为1。对于这些实施方式中的一些，R在7-位上。多于这些实施方式中的一些，R在8-位上。
对于某些实施方式，例如包括式II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，m为0。
对于某些实施方式，例如包括式II或IV化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，m和n都为0。
对于某些实施方式，包括上述实施方式中任意一个，R2选自-NH2、-CH3，-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基和羟基C1-4烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，R2选自-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基-CH2-OH和-CH2-C1-3亚烷基-OH。对于这些实施方式中的一些，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羟甲基和2-羟乙基。对于这些实施方式中的一些，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。对于这些实施方式中的一些，R2选自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
对于某些实施方式，包括上述实施方式中的任意一个，R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基。对于这些实施方式中的一些，R1为四氢-2H-吡喃-4-基。
对于某些实施方式，包括上述存在X′的实施方式中任意一个，X′选自-CH2-、-NH-和-O-。或者，对于这些实施方式中的一些，X′为-CH2-。或者，对于这些实施方式中的一些，X′为-NH-。或者，对于这些实施方式中的一些，X′为-O-。
对于某些实施方式，例如式Va实施方式，RA′为烷基，RB′为氢或烷基。对于这些实施方式中的一些，RA′和RB′都为甲基。
对于某些实施方式，例如式IIa实施方式或上述式Va实施方式中任意一个，除了X″为-CH2-以外，X″选自-CH2-、-CH(CH3)-和-O-。对于这些实施方式中的一些，X″为-CH2-。
对于某些实施方式，例如式IVa实施方式，X″′为-CH2-。
对于某些实施方式，包括上述式IVa实施方式中任意一个，m为1，R3a选自-Z-R4和-Z-X-R4。对于这些实施方式中的一些，R3a选自羟苯基和(羟甲基)苯基。
对于某些实施方式，包括上述式III或IVa实施方式中任意一个，R选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和-N(R9)2。对于这些实施方式中的一些，R为羟基。对于这些实施方式中的一些，n为1。
对于某些实施方式，包括上述式III或IVa实施方式中任意一个，除了n为1以外，n为0。
对于某些实施方式，包括上述式IVa实施方式中任意一个，除了m为1以外，m为0。
对于某些实施方式，包括上述式IVa实施方式中任意一个，除了m或n为1以外，m和n都为0。
对于某些实施方式，包括上述式IIa或IVa实施方式中任意一个，R1a选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基。对于这些实施方式中的一些，R1a为四氢-2H-吡喃-4-基。
对于某些实施方式，包括上述式III或Va实施方式中任意一个，R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基。对于这些实施方式中的一些，R1为四氢-2H-吡喃-4-基。
对于某些实施方式，包括上述式IIa、III、IVa或Va实施方式中任意一个，R2选自-NH2、-CH3，-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH、-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基和羟基C1-4烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羟甲基和2-羟乙基。对于这些实施方式中的一些，R2选自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
对于某些实施方式，R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下)的取代基取代。
对于某些实施方式，R4选自烷基、芳基、杂芳基和芳基亚烷基，其中，各个芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基可以未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、氨烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。
对于某些实施方式，R4选自芳基和杂芳基，其中，各个芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个独立地选自羟基、羟烷基或氨烷基的取代基取代。
对于某些实施方式，R4选自羟苯基、(羟甲基)苯基、(氨甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
对于某些实施方式，R4为烷基、芳基、芳基亚烷基或杂芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷基的取代基取代。
对于某些实施方式，R4为烷基或芳基。
对于某些实施方式，R4选自氢、烷基和杂环基。
对于某些实施方式，R4为氢。
对于某些实施方式，R4为烷基。
对于某些实施方式，R4为杂环基，所述杂环基包含一个或多个环氮原子，并且可选包含环氧原子或环硫原子，其中，所述杂环基的连接点为所述氮原子之一，并且，所述杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自氧代基、烷基、芳基和芳基亚烷基的取代基取代。对于某些实施方式，杂环基为单环并且包括4至6个环原子。对于这些实施方式中的一些，杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自氧代基、烷基和芳基亚烷基的取代基取代。对于这些实施方式中的一些，杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自氧代基和烷基的取代基取代。
对于某些实施方式，R4为杂环基，所述杂环基选自：
其中，R′为烷基。
对于某些实施方式，R4为杂环基，所述杂环基选自：
其中，R′为烷基。
对于某些实施方式，R4为杂环基，所述杂环基选自：
对于某些实施方式，R4为
对于某些实施方式，R4为哌啶-1-基。
对于某些实施方式，R5选自：
对于某些实施方式，R5为
对于某些实施方式，R6选自＝O和＝S。
对于某些实施方式，R6为＝O。
对于某些实施方式，R6为＝S。
对于某些实施方式，R7为C2-7亚烷基。
对于某些实施方式，R7为C2-4亚烷基。
对于某些实施方式，R8选自氢、C1-10烷基、C2-10亚烷基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基。
对于某些实施方式，R8为氢、C1-10烷基或羟基-C1-10亚烷基。
对于某些实施方式，R8为C1-4烷基。
对于某些实施方式，R8为氢。
对于某些实施方式，R9选自氢和烷基。
对于某些实施方式，R9为氢。
对于某些实施方式，R9为烷基。
对于某些实施方式，R10为C3-8亚烷基。
对于某些实施方式，R10为亚戊基。
对于某些实施方式，R′为氢、烷基或芳基。
对于某些实施方式，R′为烷基。
对于某些实施方式，R′为氢。
对于某些实施方式，A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-
对于某些实施方式，A选自-CH2-、-O-和-N(烷基)-。
对于某些实施方式，A为-O-。
对于某些实施方式，A′选自-O-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-和-CH2-。
对于某些实施方式，Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-。
对于某些实施方式，Q选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(O)2-N(R8)-、-C(O)-O-和-C(O)-S-。
对于某些实施方式，Q为-C(O)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-或-S(O)2-N(R8)-。
对于某些实施方式，Q为-C(R6)-。
对于某些实施方式，Q为键。
对于某些实施方式，V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-。
对于某些实施方式，V为-N(R8)-C(O)-。
对于某些实施方式，W选自键、-C(O)-和-S(O)2-。
对于某些实施方式，W为键。
对于某些实施方式，X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入。
对于某些实施方式，X为亚苯基。
对于某些实施方式，X为
对于某些实施方式，X为C1-4亚烷基。
对于某些实施方式，X为亚甲基。
对于某些实施方式，Y选自-O-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-O-N(R8)-Q-、-O-N＝C(R4)-、-C(＝N-O-R8)-、-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
对于某些实施方式，Y为-N(R8)-Q-。
对于某些实施方式，Y选自-N(R8)-C(O)-、-N(R8)-S(O)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、-N(R8)-S(O)2-N(R8)-、-N(R8)-C(R6)-O-和-N(R8)-C(R6)-S-。
对于某些实施方式，Y选自-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-NH-S(O)2-
对于某些实施方式，Y选自-S(O)2-、-C(O)-和-N(R8)-C(O)-。
对于某些实施方式，Z为键或-O-。
对于某些实施方式，Z为键。
对于某些实施方式，Z为-O-。
对于某些实施方式，a和b各自独立地为1至6的整数，前提条件是，a+b≤7。对于某些实施方式，a和b各自独立地为1、2或3。对于某些实施方式，各个a和b均为2。
对于某些实施方式，m为0或1，前提条件是，当m为1时，n为0或1。
对于某些实施方式，m为1，n为0或1。
对于某些实施方式，m为1，n为0。
对于某些实施方式，m为0。
对于某些实施方式，n为0、1或2。
对于某些实施方式，n为1。
对于某些实施方式，n为0。
对于某些实施方式，m为0，n为0。
对于某些实施方式，例如包括式I、II、III、IV、IVa、V或Va化合物或其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或式III、IVa或Va化合物或盐的实施方式方式，或者上述式中含有-NH2基团(例如，R2为-NH2)的实施方式的任意一个，所述-NH2基团可以被-NH-G1基团替代，从而形成前体药物。在这种实施方式中，G1选自-C(O)-R″、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基、-C(O)-O-R″、-C(O)-N(R″′)R″、-C(＝NY2)-R″、-CH(OH)-C(O)-OY2、-CH(OC1-4烷基)Y0、-CH2Y1和-CH(CH3)Y1。对于某些实施方式，G1选自-C(O)-R″、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基和-C(O)-O-R″。优选地，R″和R″′各自独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基，上述各个基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-4亚烷基、杂芳基C1-4亚烷基、卤代C1-4亚烷基、卤代C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提条件是，R″′也可以为氢。优选地，α-氨基酰基为衍生自如下氨基酸的酰基，所述氨基酸选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。优选地，Y2选自氢、C1-6烷基和苄基。优选地，Y0选自C1-6烷基、羧基-C1-6亚烷基、氨基-C1-4亚烷基、N-单C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基和N，N-二C1-6烷基氨基-C1-4亚烷基。优选地，Y1选自N-单C1-6烷基氨基、N，N-二C1-6烷基氨基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基；
对于某些实施方式，包括上述存在G1的实施方式中的任意一个，G1选自-C(O)-R′、α-氨基酰基和-C(O)-O-R′。
对于某些实施方式，包括上述存在G1的实施方式中的任意一个，G1选自-C(O)-R′、α-氨基-C2-11酰基和-C(O)-O-R′。α-氨基-C2-11酰基包括含有总共至少2个碳原子且至多11个碳原子的氨基酸，并且还包括一个或多个选自O、S和N的杂原子。
对于某些实施方式，例如包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物及其药学上可接受盐的药物组合物的实施方式，或式IIa、III、IVa或Va化合物或盐的实施方式，或上述式中含有-OH基团(例如，R2为-CH2OH)的实施方式中任意一个，所述-OH基团可以被-O-G2基团替代，从而形成前体药物。在这种实施方式中，G2选自-X2-C(O)-R″、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基、-X2-C(O)-O-R″、-C(O)-N(R″′)R″和-S(O)2-R″。对于这些实施方式中的一些，X2选自键、-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-和-CH2-NH-(在-X2-C(O)-O-R″的情况下)。优选地，R″和R″′各自独立地选自C1-10烷基、C3-7环烷基、苯基和苄基，上述各个基团可以未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1- 6烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4亚烷基、杂芳基-C1-4亚烷基、卤代-C1-4亚烷基、卤代-C1-4烷氧基、-O-C(O)-CH3、-C(O)-O-CH3、-C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-NH2、-NH2和-S(O)2-NH2的取代基取代，前提条件是，R″′也可以为氢。优选地，α-氨基酰基为衍生自如下氨基酸的α-氨基酰基，所述氨基酸选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。
对于某些实施方式，包括上述含有α-氨基酰基的实施方式中任意一个，α-氨基酰基为衍生自如下天然存在的氨基酸的α-氨基酰基，所述氨基酸选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。
对于某些实施方式，包括上述含有α-氨基酰基的实施方式中任意一个，α-氨基酰基是由在蛋白质中发现的氨基酸衍生的α-氨基酰基，其中，所述氨基酸选自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。
对于某些实施方式，包括上述存在G2的实施方式中的任意一个，G2选自α-氨基-C2-5烷酰基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基氨基甲酰基。
对于某些实施方式，本发明提供了一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的上述式IIa、IVa或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐以及药学上可接受载剂。
对于某些实施方式，本发明提供了一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括施予所述动物有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的或化合物或盐，或包括有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。对于这些实施方式中的一些，细胞因子选自IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-10和IL-12。对于这些实施方式中的一些，细胞因子为IFN-α或TNF-α。对于这些实施方式中的一些，细胞因子为IFN-α。
对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗需要治疗的动物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。
对于某些实施方式，本发明提供了一种治疗需要治疗的动物中的肿瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述动物治疗有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐，或包括治疗有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的实施方式中任意一个的化合物或盐的药物组合物。
本文中所用术语“烷基”、“烷烯基”、“烷炔基”和前缀“烷”包括直链和支链基团和环状基团，例如环烷基和环烷烯基。除非另有声明，这些基团包括1至20个碳原子，烷烯基包括2至20个碳原子，烷炔基包括2至20个碳原子。在一些实施方式中，这些基团总共具有至多10个碳原子，至多8个碳原子，至多6个碳原子或至多4个碳原子。环状基团可以为单环或多环，并且优选具有3至10个环碳原子。示例性环状基团包括，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、金刚烷基和被取代的和未被取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。
除非另有声明，“亚烷基”、“-亚烷基-”、“亚烯基”、“-亚烯基-”、“亚炔基”和“-亚炔基-”为二价形式的上述“烷基”、“烷烯基”和“烷炔基”。当“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”被取代时，分别使用术语“亚烷基”、“亚烷烯基”和“亚烷炔基”。例如芳基亚烷基包括“亚烷基”片段，其中芳基连接到所述片段上。
术语“卤代烷基”包括被一个或多个卤原子取代的烷基，包括全氟化基团。其它包括前缀“卤代”的基团也属于这类。合适的卤代烷基的实例为氯代甲基、三氟甲基等。
本文中所用术语“芳基”包括碳环芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。
除非另有声明，术语“杂原子”指原子O、S或N。
术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(例如O、S、N)的芳族环或环系。在一些实施方式中，术语“杂芳基”包括含有2至12个碳原子、1-3个环、1-4个杂原子并且O、S和/或N作为杂原子的环或环系。合适的杂芳基包括，呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧化吡啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。
术语“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如O、S、N)的非芳族环或环系，并且包括所有上述杂芳基的全饱和和部分不饱和衍生基团。在一些实施方式中，术语“杂环基”包括含有2至12个碳原子、1至3个环、1至4个杂原子并且O、S和N作为杂原子的环或环系。示例性杂环基团包括，吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、四氢吡喃基、奎宁环基、环己亚胺基(氮杂环庚烷基)、1，4-氧氮杂环庚烷基(1，4-oxazepanyl)、高哌嗪(二氮杂环庚烷)、1，3-二氧戊环基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、二氢异喹啉-(1H)-基、八氢异喹啉-(1H)-基、二氢喹啉-(2H)-基、八氢喹啉-(2H)-基、二氢-1H-咪唑基、3-氮杂双环[3.2.2]壬-3-基等。
术语“杂环基”包括双环和三环杂环系。上述环系包括稠环和/或桥环以及螺环。稠环除了饱和或部分饱和环以外，还可以包括芳族环，例如苯环。螺环包括通过一个螺环原子连接形成的两个环，并且包括通过两个螺环原子连接形成的三个环。
当“杂环”包括氮原子时，杂环基团的连接点可以为所述氮原子。
术语“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”为上述“芳基”、“杂芳基“和“杂环基”的二价形式。当“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”被取代时，分别使用术语“亚芳基”、“杂亚芳基”和“亚杂环基”。例如烷基亚芳基包括亚芳基片段，其中烷基连接到所述片段上。
当本文中所述任意式子中存在一个以上基团(或取代基或变量)时，各个基团(取代基或变量)被独立地选择，而不管是否明示。例如，对于式-N(R9)-，各个R9基团被独立地选择。在另一实施例中，当存在一个以上Y基团时，各个Y基团被独立地选择。在另一实施例中，当存在一个以上-N(R8)-Q-R4基团(例如存在一个以上-Y-R4基团，并且这些基团都含有-N(R8)-Q-基团)时，各个R8基团被独立地选择，各个Q基团被独立地选择，并且各个R4基团被独立地选择。
本发明包括本文所述化合物(包括中间体)的药学上可接受形式中的任意一种，包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物等。具体地，如果化合物具有光学活性，那么本发明具体包括该化合物的各种对映异构体以及所述对映异构体的外消旋混合物。应当理解到，术语“化合物”包括上述形式中的任意一种或全部，而不论是否明示(尽管在一些情况下，“盐类”是明示的)。
术语“前体药物”意指如下化合物，该化合物可以在体内发生转化从而形成上述盐、溶剂物、多晶型物或异构体形式中任意一种形式的免疫应答改进化合物。前体药物本身可以是上述盐、溶剂化物、多晶型物或异构体形式中任意一种形式的免疫应答改进化合物。可以通过各种机理发生所述转化，例如通过化学(例如溶剂分解或在例如血液中水解)或酶生物转化。T.Higuchi和W.Stella的″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了对各种前体药物用途进行的讨论。
本发明的化合物(包括中间体)可以以不同互变异构形式存在，并且所有所述形式都包括在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指具有不同能量的结构异构体，这些异构体可经过低能量势垒相互转化。例如，质子互变异构体(质子转移互变异构体)包括通过质子迁移发生的相互转化，诸如酮类-烯醇和亚胺-烯胺异构化作用。当本发明组合物中的化合物具有R2基团的氨基时，可以发生在氨基的氮原子和在3-位的氮原子之间的质子迁移。例如，下式Ia和Ib是互变异构形式。
化合物的制备
本发明的化合物可以通过各种合成路线来合成，所述合成路线包括具体在本说明书的启示下与化学领域那些已知的方法类似的方法。原料通常可得自商业供应商，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wisconsin，USA)或者可利用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过在如下一般性描述的方法来制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York，(1967-1999版)；Alan R.Katritsky，Otto Meth-Cohn，Charles W.Rees，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，v.1-6，Pergamon Press，Oxford，England，(1995)；Barry M.Trost和Ian Fleming，Comprehensive Organic Synthesis，v.1-8，Pergamon Press，Oxford，England，(1991)或Beilsteins Handbuch derorganischen Chemie，4，Aufl.Ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany(包括附录)，这些也可通过Beilstein在线数据库得到)。
为了说明，以下所描述的反应示意图提供了用于合成本发明化合物以及重要中间体的潜在路线。对于各个反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将了解到，其它合成路线也可用于合成本发明的化合物。尽管在以下反应性示意图中描述并讨论了具体原料和试剂，但是可以容易地替换成其它原料和试剂，以得到各种衍生物和/或反应条件。另外，还可以在本发明公开内容的启示下，利用本领域技术人员已知的常规方法。对通过下述方法制成的化合物中的一些进行进一步改进。
在本发明化合物的制备中，有时需要保护特定官能团，同时在中间体的其它官能团上进行反应。根据特定官能团的形式和反应步骤的条件，对于上述保护的要求会发生变化。合适的氨基保护基团包括，乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。合适的羟基保护基包括，乙酰基和甲硅烷基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基。对于保护基团及其用途的一般性描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，USA，1991。
常规的分离和纯化方法和技术可用于分离本发明的化合物，以及其中所涉及的各种中间体。所述技术可以包括例如所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、利用诸如硅胶的常用吸收剂的柱色谱法以及薄层色谱法)、重结晶法和差异(例如液-液)萃取技术。
对于本发明的某些实施方式，化合物可以根据反应示意图I来制备，其中，R、R1、R2、X″′和n如上所述，E为碳(咪唑并喹啉)或氮(咪唑并萘啶)。
在反应示意图I的步骤(1)中，式XX的4-氯-3-硝基喹啉或4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与式R1-X″′-NH2胺进行反应，得到式XXI化合物。该反应可以通过如下过程实施：在诸如三乙胺的碱的存在下，将胺加入式XX化合物在合适的溶剂诸如无水四氢呋喃中的溶液中。所述反应在环境温度下，在低于环境温度(诸如0℃)下或者在高温(诸如45℃)下进行。许多式XX化合物是已知的，或者可以利用已知合成方法制备，参见例如美国专利4,689,338(Gerster)、5,268,376(Gerster)、5,389,640(Gerster等)、6,194,425(Gerster等)、6,331,539(Crooks等)、6,451,810(Coleman等)、6,541,485(Crooks等)、6,660,747(Crooks等)、6,683,088(Crooks等)、6,656,938(Crooks等)和美国专利申请2004/0147543(Hays等)。式Ri-X″′-NH2胺中的一些可商购，另外一些可以利用已知合成方法制备。
在反应示意图I的步骤(2)中，式XXI化合物还原成式XXII化合物。可以利用常规的非均相氢化催化剂诸如在碳上的铂实施上述反应。可以在Parr装置中在适当的溶剂(诸如乙腈、甲苯、乙醇、甲醇和/或异丙醇)中便利地实施该反应。
其它还原方法也可用于步骤(2)中的还原。例如，可以将连二亚硫酸钠的水溶液加入式XXI化合物在合适的溶剂(诸如乙醇或异丙醇)中的溶液或悬浮液中。该反应可以在高温(例如回流)下或者在环境温度下实施。
对于反应示意图I的步骤(3)，式XXII化合物(i)与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤化物进行反应，然后(ii)进行环化，从而得到式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。在部分(i)中，可选在诸如三乙胺的碱的存在下，将酰卤化物加入式XXII化合物在合适的溶剂(诸如乙腈或无水二氯甲烷)中的溶液中。该反应可以在低温(例如0℃)下或者在环境温度下进行。在部分(ii)中，在碱的存在下，将部分(i)的产物在醇溶剂中加热。例如，部分(i)的产物在过量三乙胺的存在下在乙醇中回流或者与甲醇氨共同加热。
或者，可以通过将式XXII化合物与羧酸或其等价物进行反应来进行步骤(3)。适当的羧酸等价物包括原酯和1，1-二烷氧基烷基烷酸酯。对羧酸或其等价物进行选择，从而使其在式XXIII化合物上提供所需的R2取代基。例如，原戊酸三乙酯得到R2为丁基的化合物。该反应可以在无溶剂下进行或者在诸如无水甲苯的惰性溶剂中进行。该反应在高温下进行。可选利用诸如吡啶盐酸盐的催化剂。
或者，当R2为-NH2时，该反应可以通过如下过程实施：将式XXII化合物与溴化氰在诸如乙醇的适当溶剂中进行反应。该反应可以在高温(例如回流)下进行。
反应示意图I
对于本发明的一些实施方式，化合物可以根据反应示意图II来制备，其中，R、R1、R2、E、X″′和n如上所述，R3d如下所述。式XXIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶可以根据反应示意图I来制备。
式XXIV化合物可以进行已知的钯催化偶联反应，诸如Suzuki偶联反应和Heck反应。例如，式XXIV化合物与式R3d-B(OH)2硼酸、其酸酐或式R3d-B(O-烷基)2硼酸酯进行Suzuki偶联，其中，R3d为-R4b、-Xa-R4、-Xb-Y-R4或-Xb-R5，上式中，Xa为亚烷基；Xb为亚芳基、杂亚芳基或被亚芳基或杂亚芳基插入或终止的亚烯基；R4b为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可以未被取代或如上述R4中定义取代；R4、R5和Y如上所定义，从而得到式XXV化合物。众多式R3d-B(OH)2硼酸、其酸酐或式R3d-B(O-烷基)2硼酸酯可商购，其它的可利用已知的合成方法容易地制备。
Heck反应也可被用在反应示意图II中，从而得到式XXV化合物，其中，R3d为-Xa-R4b和-Xa-Y-R4。通过式XXIV化合物与式H2C＝C(H)-R4b或H2C＝C(H)-Y-R4化合物进行偶联，来实施Heck反应。这些经乙烯基取代的化合物中的一些可商购，其它的可通过已知方法制备。可以根据美国专利申请2004/0147543(Hays等)所述方法中的任意一种实施上述Suzuki偶联和Heck反应。
还可以通过经钯催化的偶联反应诸如Stille偶联或Sonogashira偶联来制备式XXV化合物，其中，R3d为-Xc-R4，Xc为亚炔基，R4如上所述。通过式XXIV化合物与式(烷基)3Sn-C≡C-R4、(烷基)3Si-C≡C-R4或H-C≡C-R4进行偶联，来实施上述反应。
如上所述通过钯参与的偶联反应制备的式XXV化合物，其中，R3d为-Xa-R4、-Xa-Y-R4、-Xb2-Y-R4、-Xb2-R5或-Xc-R4，上式中，Xb2为被亚芳基或杂亚芳基插入或终止的亚烯基，Xa、Xc、Y、R4和R5如上所述，可以进行亚烯基或亚炔基的还原反应，从而得到其中R3d为-Xd-R4、-Xd-Y-R4、-Xe-Y-R4或-Xe-R5的式XXV化合物，其中，Xd为亚烷基，Xe为被亚芳基或杂亚芳基插入或终止的亚烷基，R4、R5和Y如上所述。可以根据美国专利申请2004/0147543(Hays等)中所述的方法通过氢化反应来实施上述还原。
铜参与的偶联反应可用于制备式XXV化合物，其中，R3d为-NH-C(R6)-R4、-NH-SO2-R4。该反应可以如下实施：将式XXIV化合物与式-NH-C(R6)-R4或-NH-SO2-R4的酰胺或磺酰胺，在碘化铜(I)、磷酸钾和外消旋反式-1，2-二氨基环己烷的存在下，在诸如1，4-二氧杂环己烷的合适溶剂中，进行组合。该反应可以在诸如110℃的高温下实施。上式中的一些酰胺和磺酰胺可商购，另一些可通过常规方法制备。这些反应条件还可以用于使式XXIV化合物与各种含氮杂环偶联，从而得到式XXV化合物，其中，R3d为-杂环基、-亚杂环基-R4或-亚杂环基-Y-R4，其中，所述杂环基或亚杂环基通过氮原子连接到喹啉或萘啶环上。
另外，可以利用钯参与的偶联来制备上述式XXV化合物中的一些，其中，R3d为-杂环基、-亚杂环基-R4或-亚杂环基-Y-R4，其中，所述杂环基或亚杂环基通过氮原子连接到喹啉或萘啶环上，其中，所述反应通过如下过程便利地实施：将式XXIV化合物与含氮杂环化合物在三(二亚苄基丙酮)二钯、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘、叔丁氧化钠和诸如甲苯的适当溶剂的存在下进行组合。该反应可以在诸如80℃的高温下实施。还可以使用国际申请WO05/123080(Merrill等)中所述的合成方法。这些反应条件还可用于制备其中R3d为-NH-R4的化合物。
反应示意图II
对于本发明的某些实施方式，可以根据反应示意图III来制备化合物，其中，R、R1、R2、E、X″′和m如上所述，Bn为苄基，R3e如下所述。
在反应示意图III的步骤(1)中，式XXVI的苄氧苯胺或苄氧基氨基吡啶采用由2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯生成的缩合产物进行处理，从而得到式XXVII亚胺。该反应可以通过如下来进行：将式XXVI化合物的溶液添加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的热混合物中，并将该反应在诸如45℃的高温下加热。式XXVI苯胺和氨基吡啶中的一些可商购，另一些可通过已知合成方法制备。例如，可以利用Holladay等的方法(Biorg.Med.Chem.Lett.，8，2797-2802页，1998)制备式XXVI的苄氧基吡啶。
在反应示意图III的步骤(2)中，式XXVII的亚胺热解并且环化，从而得到式XXVIII化合物。该反应通常在诸如DOWTHERM A热传导流体的介质中在200至250℃范围内的温度下实施。
在反应示意图III的步骤(3)中，式XXVIII化合物在常规的硝化条件下硝化，从而得到式XXIX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇或苄氧基-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇。该反应通常通过如下过程实施：在诸如丙酸的合适溶剂中，将硝酸添加到的式XXVIII化合物中，并将混合物在诸如125℃的高温下加热。
在反应示意图III的步骤(4)中，利用常规的氯化化学反应，将式XXIX的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇或苄氧基-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇氯化，从而得到式XXX的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉或苄氧基-4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。该反应通常通过如下过程实施：在诸如DMF的合适溶剂中，将式XXIX化合物采用氧氯化磷进行处理。该反应可以在诸如100℃的高温下实施。
反应示意图III的步骤(5)、(6)和(7)可以分别按照反应示意图I的步骤(1)、(2)和(3)的方法来进行。
在反应示意图III的步骤(8)中，式XXXI的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶中的苄基发生裂解，从而得到式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶醇。该裂解可以在Parr装置中在氢解条件下利用合适的非均相催化剂(诸如在碳上的钯)在诸如乙醇的溶剂中来实施。或者，该反应可以在合适的氢化催化剂的存在下通过转移氢化来实施。转移氢化可以通过如下过程实施：在诸如碳上钯的催化剂的存在下，将甲酸铵添加到式XXXI化合物在诸如乙醇的合适溶剂中的溶液中。该反应在高温(例如溶剂的回流温度)下实施。
在反应示意图III的步骤(9)中，利用Williamson型醚合成反应，式XXXII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶醇转化成经取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。该反应通过如下过程实施：在碱的存在下，式XXXII化合物采用式卤代-R4b、卤代-亚烷基-R4、卤代-亚烷基-Y-R4或卤代-亚烷基-R5的芳基卤化物、烷基卤化物或芳基亚烷基卤化物进行处理。该反应可以通过如下过程实施：在诸如碳酸铯的合适碱的存在下，将上述卤化物与式XXXII化合物在诸如DMF的溶剂中合并。该反应可以在环境温度下或在高温下实施，所述温度例如为65℃或85℃。上式中的各种烷基卤化物、芳基亚烷基卤化物和芳基卤化物可商购，包括经取代的苄基溴化物和氯化物、经取代的或未经取代的烷基和芳基亚烷基溴化物和氯化物以及取代的氟代苯。上式卤化物中的另一些可以利用常规的合成方法来制备。可以使用国际申请WO2005/020999(Lindstrom等)和WO2005/032484(Lindstrom等)中所述的方法。
反应示意图III
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图IV制备如下化合物，其中，R、R1、R2、E、X″′和n如上所定义。在反应示意图IV中，式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶还原成式XXXIV化合物。该反应可以通过如下过程实施：将式XXIII化合物悬浮于或溶于三氟乙酸中，加入氧化铂(IV)并氢化。该反应可以在Parr装置中实施。
反应示意图IV
对于本发明的某些实施方式，可以根据反应示意图V制备如下化合物，其中，R1、R2、RA′、RB′和X″′如上所定义。
在反应示意图V的步骤(1)至(3)中，式XXXV的2，4-二氯-硝基吡啶转化成式XXXVI的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。这些步骤可以根据反应示意图I的步骤(1)至(3)的常规方法来进行。式XXXV的2，4-二氯-硝基吡啶是已知的，或者可以利用已知合成方法来制备，参见例如美国专利6,525,064(Dellaria等)和其引用的参考文献。
在反应示意图V的步骤(4)中，从式XXXVI的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶中除去氯基团，从而得到式Vc的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。该反应可以利用甲酸铵和非均相催化剂(如碳上钯)在含有乙醇和甲醇的溶剂混合物中实施。该反应在高温(例如溶剂体系的回流温度)下实施。
反应示意图V
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图VI制备如下化合物，其中，R、R1、R2、E和n如上所定义。
在反应示意图VI的步骤(1)中，式XXXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺与式R1＝O的酮在酸性条件下进行反应，从而得到式XXXVIII的腙。该反应可以通过如下过程实施：在诸如冰醋酸的酸的存在下，将酮加入式XXXVII的化合物在诸如乙腈的合适溶剂中的溶液中。该反应在诸如110℃的高温下进行。式XXXVII的化合物是公知的，或者可以利用已知的合成方法来制备，例如美国专利申请2005/0054640(Griesgraber等)和国际申请WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的参考文献。
在反应示意图VI的步骤(2)中，式XXXVIII的腙还原成式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。该反应可以通过如下过程实施：将硼氢化钠加入式XXXVIII的化合物在诸如甲醇的合适溶剂中的溶液中。该反应在环境温度下或低于环境温度(例如0℃)下进行。
反应示意图VI
对于本发明的某些实施方式，可以根据反应示意图VII制备如下化合物，其中，R、R1、R2、R3d、E和m如上所定义。
在反应示意图VII的步骤(1)和(2)中，利用反应示意图VI的步骤(1)和(2)的方法，式XL经溴取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺转化成式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。式XL的化合物是已知的，或可以利用已知的合成方法来制备，例如美国专利申请2005/0054640(Griesgraber等)和国际申请WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的参考文献。
在反应示意图VII的步骤(3)中，利用反应示意图II中所述的方法，式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶转化成式XLII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。
反应示意图VII
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图VIII制备如下化合物，其中，R、R1、R2、R3e、Bn、E和m如上所定义。
在反应示意图VIII的步骤(1)和(2)中，利用反应示意图VI的步骤(1)和(2)的方法，式XLIII的经苄氧基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-胺或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺转化成式XLIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。式XLIII的化合物是已知的，或者可以利用已知合成方法制备，例如美国专利申请2005/0054640(Griesgraber等)和国际申请WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的参考文献。
在反应示意图VIII的步骤(3)和(4)中，分别利用反应示意图III的步骤(8)和(9)中所述的方法，式XLIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶转化成式XLV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。
反应示意图VIII
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图IX制备如下化合物，其中，R、R1、R2、E和n如上所定义。在反应示意图IX中，式XXXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶还原成式XLVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。如反应示意图IV所述可以实施上述还原。
反应示意图IX
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图X制备如下化合物，其中，R1、R2、RA′和RB′如上所定义。
在反应示意图X的步骤(1)和(2)中，利用反应示意图VI的步骤(1)和(2)的方法，式XLVII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺转化成式XLVIII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。式XLVII的化合物是已知的，或可以利用已知合成方法制备，例如国际申请WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的参考文献。
在反应示意图X的步骤(3)中，从式XLVIII的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺中除去氯基团，从而得到式Vd的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。如反应示意图V的步骤(4)所述可以实施该反应。
反应示意图X
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图XI制备如下化合物，其中R、R1、R2、E、m和n如上所定义，D为溴或苄氧基。
在反应示意图XI中，式XLIX的N-(4-氯喹啉-3-基)酰胺或N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)酰胺与式R1ONH2·HCl的羟胺盐酸盐进行反应并环化，从而得到式L的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。该反应可以通过如下过程实施：将羟胺盐酸盐加入式XLIX化合物在诸如乙醇的醇溶剂中的溶液中。该反应可以在高温(诸如溶剂的回流温度)下实施。式XLIX的N-(4-氯喹啉-3-基)酰胺或N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)酰胺是已知的或可以利用已知合成方法制备，例如国际申请WO06/028962(Krepski等)。
可以利用反应示意图II中所述的通用方法对式L化合物(其中，m为1，D为溴)进一步加工。可以利用反应示意图III中所述的通用方法对式I化合物(其中，m为1，D为苄氧基)进一步加工。
反应示意图XI
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图XII制备如下化合物，其中，R、R1、R2、Bn、E和n如上所定义。
在反应示意图XII的步骤(1)中，式LI的N-(4-氯喹啉-3-基)酰胺或N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)酰胺与O-苄基羟胺盐酸盐进行反应并环化，从而得到式LII的1-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。该反应可以通过如下过程实施：将O-苄基羟胺盐酸盐添加到式LI化合物在诸如异丙醇的醇溶剂中的溶液中。该反应可以在高温(诸如溶剂的回流温度)下实施。式LI的N-(4-氯喹啉-3-基)酰胺和N-(4-氯[1，5]萘啶-3-基)酰胺是已知的，或可以利用已知合成方法制备，例如国际申请WO06/028962(Krepski等)。
在反应示意图XII的步骤(2)中，LII的1-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1-苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶的苄基裂解，从而得到式LIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-醇。该裂解可以在Parr装置中在氢解条件下利用合适的非均相催化剂(诸如碳上钯)在诸如乙醇的溶剂中实施。或者，该反应可以在合适的氢化催化剂的存在下通过转移氢化来进行。转移氢化可以通过如下过程实施：在诸如碳上钯的催化剂的存在下，将甲酸铵加入式LII化合物在诸如乙醇的合适溶剂中的溶液中。该反应在高温(例如溶剂的回流温度)下实施。
在反应示意图XII的步骤(3)中，式LIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-醇转化成式LIV经醚取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。该反应可以通过如下过程实施：在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，使式LIII化合物采用式卤化-R1的卤化物进行处理。该反应可以通过如下过程实施：将卤化物、式LIII化合物和DBU的混合物在密闭的压力容器中在高温(例如120℃)下加热。式卤化-R1的卤化物中的一些可商购，另一些可以利用已知的合成方法制备。
反应示意图XII
对于本发明的一些实施方式，可以根据反应示意图XIII制备如下化合物，其中，R、R1、R2、Bn和n如上所定义。
在反应示意图XIII的步骤(1)中，式LV的N-(4-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)酰胺与O-苄基羟胺盐酸盐进行反应并环化，从而得到式LVI的1-苄氧基-4-氯-5，6，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。该反应可以如反应示意图XII的步骤(1)所述来进行。式LV的N-(4-氯-5，6，7，8-四氢喹啉-3-基)酰胺是已知的，或可以利用已知的合成方法制备，例如国际申请WO06/028962(Krepski等)。
在反应示意图III的步骤(2)中，1-苄氧基-4-氯-5，6，7，8-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的苄基和氯基裂解，从而得到式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇。该裂解可以如反应示意图XII的步骤(2)所述来进行。
在反应示意图XIII的步骤(3)中，例如反应示意图XII的步骤(3)所述的方法，式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇裂解成式IIIb的经醚取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
反应示意图XIII
对于本发明的某些实施方式，可以根据反应示意图XIV制备如下化合物，其中，RA′、RB′、R1和R2如上所定义。
在反应示意图XIV的步骤(1)中，式XXXV的2，4-二氯-3-硝基吡啶还原成式LVIII的2，4-二氯吡啶-3-胺。该还原可以利用反应示意图I的步骤(2)中所述的方法来进行。
在反应示意图XIV的步骤(2)中，式LVIII的2，4-二氯吡啶-3-胺与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤反应，从而得到式LIX的N-(2，4-二氯吡啶-3-基)酰胺。该反应可以通过如下过程实施：可选在诸如三乙胺的碱的存在下，将酰卤加入式LVIII的2，4-二氯吡啶-3-胺在诸如无水二氯甲烷的合适溶剂中的溶液中。该反应可以在低温(例如0℃)下或在环境温度下进行。
在反应示意图XIV的步骤(3)、(4)和(5)中，分别利用反应示意图XIII的步骤(1)、(2)和(3)中所述的方法，使式LIX的N-(2，4-二氯吡啶-3-基)酰胺转化成式Ve的经醚取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
反应示意图XIV
也可以利用反应示意图I至XI中所示的合成路线的各种变化来制备本发明组合物中所用的化合物和本发明的化合物，这对本领域技术人员来说是明显的。还可以利用以下实施例中所述的合成路线来制备本发明组合物中所用的化合物和本发明的化合物。
药物组合物和生物活性
本发明的药物组合物包含治疗有效量的上述本发明的化合物或盐以及药学上可接受载剂。
术语“治疗有效量”和“有效量”意指，足以起到治疗或预防疾病作用的化合物或盐的量，所述治疗作用或预防疾病作用诸如为诱导细胞因子、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。在本发明的药物组合物中使用的化合物或盐的精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，所述因素诸如为化合物或盐的物理和化学特征、载剂的性质、所需给药方案。
在一些实施方式中，本发明的组合物将包含足量的活性成分或前体药物，从而使施予研究对象的化合物或盐的剂量为约100纳克/千克(ng/kg)至约50毫克/千克(mg/kg)，优选为约10微克/千克(μg/kg)至约5mg/kg。
在其它实施方式中，本发明的组合物包含足量的活性成分或前体药物，从而使根据Dubois方法计算的剂量例如为约0.01mg/m2至约5.0mg/m2，在所述方法中，利用研究对象的体重计算研究对象的体表面积(m2)∶m2＝(wt kg0.425×身高cm0.725)×0.007184，但是在一些实施方式中，通过施予在上述剂量范围以外的化合物或盐或组合物来实施所述方法。在这些实施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究对象足量的化合物，从而使剂量为约0.1mg/m2至约2.0mg/m2，例如剂量为约0.4mg/m2至约1.2mg/m2。
可以使用各种剂型，诸如片剂、锭剂、胶囊、非肠道配制品、糖浆、乳膏、软膏剂、气雾配制剂、透皮贴剂、透粘膜贴剂等。可以采用常规药学上可接受载剂和添加剂利用常规方法来制备这些剂型，所述方法通常包括，使活性成分与载剂结合的步骤。一般而言，组合物可以通过如下制备：将活性成分与液体载剂、细微粉碎的固体载剂或二者均匀且密切地结合在一起，然后，如果需要，使所述产品成型成所需剂型。
药学上可接受载剂可以为固体、液体或已压缩形成液体的气体。现有药学配制品中所用的合适药学载剂是已知的。载剂可以具有各种形式，这依赖于用于给药的制剂的形式，诸如系统给药(包括，但不限于，口服、非胃肠道给药、静脉内给药或鼻部给药)和局部给药。
在制备口服剂型中的药物组合物时，可以使用如下常规药学载剂中的任意一种，在口服液体制剂(例如，乳液、悬浮液、酏剂、溶液、糖浆)的情况下，载剂例如为，水、乙二醇、油和醇；在口服固体制剂(例如，药丸、颗粒、粉末、胶囊、片剂)的情况下，载剂例如为，淀粉、糖(包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇)、硅酸、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸盐、胶质、糊精、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯树胶、丙三醇、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、低熔点蜡、可可油、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、高岭土和斑脱土、云母、硬脂酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。
适于口服使用的水性溶液可以通过如下制备：将活性组分溶于水中，并且其中添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂和增稠剂。适于口服使用的水性悬浮液可以通过如下制备：将活性组分以细微分散形式分散在具有粘性材料或增稠剂的水中，所述粘性材料或增稠剂例如为合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它已知的悬浮试剂。
在胶囊、片剂和药丸的情况下，剂型还可以包括缓冲试剂。口服组合物还可以包括如下佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
用于肠胃外注射的药物组合物包括，药学上可接受无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及仅在使用前重新组成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性载剂和非水载剂的例子包括，水；水性溶液诸如盐水(sotinic氯化钠溶液)、Ringer溶液、葡萄糖溶液和Hank溶液；乙醇；多元醇(诸如1，3-丁二醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物；植物油诸如橄榄油、玉米油、棉花子油、芝麻油和蓖麻油；合成单甘油酯油或双甘油酯油；以及有机酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需颗粒的尺寸并且通过使用表面活性性来维持适当的流动性。
这些组合物还可以包含如下佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过掺入各种抗菌剂和抗真菌剂来抑制微生物的活性，所述试剂例如为，对羟基苯甲酸酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括诸如糖、氯化钠等的等渗压试剂也是需要的。可以通过掺入延缓吸收的试剂(诸如单硬脂酸铝和明胶)，从而延长可注射药学剂型的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，需要通过皮下注射或肌内注射来延缓药物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶材料或无定型材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率依赖于其溶解速率，而溶解速率依赖于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解在或悬浮在油媒介中来延缓胃肠外施予的药剂的吸收。
可注射药库剂型(depot form)可以通过如下制成：在可生物降解聚合物(诸如聚交酯-聚乙醇酸)中形成药物的微胶囊基质。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的形式，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的例子包括，聚(原酯)和聚(酸酐)。可注射药库配制品还可以通过如下制备：在脂质体或可与身体组织相容的微乳液中封装药物。
例如可以通过在留菌过滤器(bacterial-retaining filter)上过滤或者通过掺入如下无菌试剂来对可注射配制品进行消毒，所述无菌试剂为仅在使用前溶于或分散于无菌水中或其它无菌可注射媒介中的无菌固体组合物形式。
局部给药用药物组合物可以包括上述液体剂型以及软膏剂、乳膏、吸液、气雾剂、喷雾、散粉和扑粉，它们可以通过如下制备：相应的活性组分与局部配制品、干配制品、液体配制品、乳膏配制品和气雾剂配制品中常用的常规药学上可接受载剂组合。软膏和乳膏例如可以采用水性基质或油基来配制，所述基质中添加适当增稠剂和/或凝胶试剂。上述基质可以包括例如水和/或油，诸如矿物油、液体石蜡、白蜡或植物油。根据所述基质的性质可用的增稠剂包括，软蜡、硬脂酸铝、十六十八醇(cetostearylalcohol)、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、氢化羊毛脂、蜂蜡等。或者，活性组分可以配制形成如下合适洗液或乳膏，其中，所述洗液或乳膏中的活性组分悬浮在或溶解在例如如下一种或多种的混合物中：矿物油、去水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、十六十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
例如，对于鼻内应用或吸入应用，本发明的药物组合物和化合物和/或盐可以以气雾剂形式施予。以气雾剂形式由加压的容器或喷雾器释放活性成分，可以使用合适的推进剂，诸如二氧化碳、空气、二氯二氟甲烷、三氯代氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，2，2-四氟乙烷或其它合适的气体。在加压气雾器的情况下，通过用于输送定量药物的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的凝胶胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)或弹药筒可被配制成含有活性组分的粉末混合物以及合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)。
本文中所述的化合物和/或盐以及组合物还可以以经皮贴剂、经粘膜贴剂等的形式输送。经皮输送或经粘膜输送领域中常用的基质型或库存型贴剂可用于上述目的。本文中，诸如压敏粘合基质的基质或药库中的载剂作为药学上可接受载剂。
在治疗方案中，本发明的化合物或盐可以以单一治疗剂的形式施予，或者本发明的化合物或盐可以与一种或多种其它活性试剂组合施予，所述活性剂包括额外免疫应答改进剂、抗病毒剂、抗生素、抗体、蛋白质、多肽、寡核苷酸等。
根据下述测试进行的实验已表明本发明的组合物和化合物或盐诱导某些细胞因子的生成。这些结果表明，该化合物或盐或组合物可用于以多种不同方式调节免疫应答，从而该化合物或盐或组合物可用于治疗各种失调症。
可通过服用本发明的化合物、盐或组合物诱导产生的细胞因子通常包括干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子(TNF-α)以及某些白介素(IL)。通过本发明的化合物或盐诱导生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12以及各种其它细胞因子。作为其它作用，这些和其它细胞因子可以抑制病毒的生成和肿瘤细胞的生长，这使得所述化合物、盐或组合物可用于治疗病毒疾病和肿瘤疾病。因此，本发明提供了一种诱导动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的本发明的化合物、盐或组合物。服用所述化合物、盐或组合物从而诱导细胞因子生物合成的动物含有下文所述疾病，例如病毒疾病或肿瘤疾病，并且本发明化合物、盐或组合物的施予可以提供一种治疗疗法。或者，可以将所述化合物、盐或组合物在动物患上所述疾病以前施予所述动物，从而该化合物、盐或组合物的施予可以提供一种预防性治疗。
除了能够诱导细胞因子的生成以外，本发明的化合物或盐还能够影响先天免疫应答的其它方面。例如可以刺激自然杀伤细胞的活性，这是由于细胞因子诱导所产生的作用。所述化合物或盐还可以活化巨噬细胞，反过来这刺激了氧化氮的分泌和其它细胞因子的生成。另外，该化合物或盐可以引起B-淋巴细胞的繁殖和分化。
本发明的化合物或盐还可以对已获得的免疫应答具有影响。例如，在施予所述化合物或盐的过程中，可以间接诱导T助手型1(TH1)细胞因子IFN-γ的生成并且可以抑制T助手型1(TH2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生成。
无论是用于疾病的预防性治疗或治疗疗法，还是对先天或已获取的免疫性起作用，所述化合物、盐或组合物可以单独施予或与一种或多种例如疫苗佐剂形式的活性组分组合使用。当施予其它组分时，所述化合物或盐可以与其它组分单独施予，一起但彼此不相关(例如溶液形式)施予，或一起并且彼此结合(诸如(a)共价连接或(b)非共价结合，例如以胶状悬浮液形式)。
本文所确定的本发明的化合物、盐或组合物可用于治疗的病症包括，但不限于：
(a)病毒疾病，诸如由如下病毒感染所引起的疾病：线病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒，诸如天花或牛痘，或触染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(例如流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞体病毒(RSV))、冠状病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳头状瘤病毒，诸如那些引起生殖疣、常见疣或脚底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(例如B型肝炎病毒)、黄病毒(例如C型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录酶病毒(慢病毒，例如HIV)；
(b)细菌疾病，诸如由如下细菌感染所引起的疾病，所述细菌例如为，埃希杆菌、肠杆菌、沙门菌、葡萄球菌、志贺菌、利斯特菌、气杆菌、螺杆菌、克雷白菌、变形杆菌、假单胞菌、粪链球菌、衣原体、支原体、肺炎球菌、萘瑟菌、梭菌、杆菌、棒状杆菌、分支杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗威斯特菌、色素杆菌、布鲁杆菌、耶尔森菌、嗜血杆菌或鲍特杆菌；
(c)其它传染性疾病，诸如衣原体、真菌疾病，其包括，但不限于，念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌脑膜盐；或寄生疾病，其包括，但不限于，疟疾、肺孢子虫病、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病和锥体虫感染；
(d)肿瘤疾病，诸如上皮内肿瘤、宫颈异常、光化性角化病、基细胞癌、扁平细胞癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、白血病，所述白血病包括，但不限于，急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤和毛细胞白血病和其它癌症；
(e)TH2-介导的遗传性过敏症，诸如遗传性过敏皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏、过敏性鼻炎和Ommen氏综合征；
(f)某些自体免疫性疾病，诸如系统性红斑狼疮、自发性凝血细胞增多、多发性硬化、盘状红斑狼疮、局限性脱发；和
(g)与伤口修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的疤痕(例如增强包括慢性伤口的伤口的愈合)。
另外，本发明的化合物或盐可用作疫苗佐剂，与任何会提高体液和/或细胞介导的免疫应答的物质结合使用，所述物质例如为活性病毒免疫原、细菌免疫原或寄生免疫原；非活性病毒免疫原、源瘤免疫原、原生动物免疫原、源于生物体免疫原、真菌免疫原或细菌免疫原；类毒素；毒素；自抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；多肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体同源疫苗；重组蛋白质等，上述物质可用于如下疾病：BCG、霍乱、瘟疫、伤寒症、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、A型流感、B型流感、副流感、脊髓灰质炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、风疹、黄热病、破伤风、白喉、嗜血杆菌流感b、肺结核、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、细胞巨化病毒、登革热、猫白血病、禽疫、HSV-1和HSV-2、猪瘟、日本脑炎、呼吸道合胞体病毒、轮状病毒、乳突淋瘤病毒、黄热病和Alzheimer氏疾病。
本发明的化合物、盐或组合物特别有助于缺乏免疫功能的个体。例如，该化合物、盐或组合物可用于治疗机会性感染和肿瘤，上述疾病会在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫性被抑制后出现。
因此，可以通过如下方法治疗患有上述各种类型的疾病(例如病毒疾病或肿瘤疾病)中的一种或多种的动物：施予所述动物治疗有效量的本文所述实施方式中任意一个式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或盐或者包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或盐的组合物或其组合。也可以通过如下方法对动物进行接种：施予所述动物治疗有效量的本文所述实施方式中任意一个式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或盐或者包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或盐的组合物或其组合作为疫苗佐剂。在一个实施方式中，提供了一种对动物进行接种的方法，所述方法包括：施予所述动物有效量的本文所述化合物、盐或组合物作为疫苗佐剂。
对诱导细胞因子生物合成有效的化合物、盐或组合物的用量指，足以使一种或多种类型的细胞(诸如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B细胞)生成一种或多种数量被提高(被诱导)高于其背景水平的细胞因子(诸如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12)的用量。其精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。在其它实施方式中，预期的数量使剂量为约0.01mg/m2至约5.0mg/m2(根据上述Dubois方法计算)，但是在一些实施方式中，通过施予在上述剂量范围以外的化合物、盐或组合物来诱导细胞因子的生物合成。在这些实施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究对象足量的化合物、盐或组合物，从而使剂量为约0.1mg/m2至约2.0mg/m2，例如剂量为约0.4mg/m2至约1.2mg/m2。
本发明还提供了一种治疗动物中病毒感染的方法和一种治疗动物中肿瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的本发明的化合物、盐或组合物。对治疗或抑制病毒感染有效的用量是指，与未经治疗的对照动物相比，会降低病毒感染如下显性中的一种或多种的用量，所述显性例如为病毒损害、病毒负载、病毒生成速率和迁移率。对于上述治疗有效的精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。对治疗肿瘤病症有效的化合物、盐或组合物的用量是指，会减小肿瘤尺寸或瘤灶数量的用量。同样地，其精确量可以根据本领域技术人员已知的因素发生变化，但预期的剂量为约100ng/kg至约50mg/kg，优选为约10μg/kg至约5mg/kg。在其它实施方式中，预期的数量使剂量为约0.01mg/m2至约5.0mg/m2(根据上述Dubois方法计算)，但是在一些实施方式中，通过施予在上述剂量范围以外的化合物、盐或组合物来实施上述方法。在这些实施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究对象足量的化合物、盐或组合物，从而使剂量为约0.1mg/m2至约2.0mg/m2，例如剂量为约0.4mg/m2至约1.2mg/m2。
除了本文详细描述的配制品和用途以外，对适用于本发明化合物的其它配制品、用途和施予装置在例如国际申请WO 03/077944和WO02/036592、美国专利6,245,776以及美国申请2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633和2005/0009858中进行描述。
通过以下实施例对本发明的目的和优点进一步进行阐述，但这些实施例中所述的特定物质及其用量以及其它条件和细节并不构成对本发明的不适当的限制。
实施例
在一些实施例中，利用COMBIFLASH系统(得自Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，Nebraska，USA的自动高效快速纯化产品)、HORIZONHPFC系统(得自Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA的自动高效快速纯化产品)或INTELLIFLASH快速色谱系统(得自AnaLogix，Inc，Burlington，Wisconsin，USA的自动快速纯化系统)实施常规高效快速色谱法(制备HPLC)。实施例中给出了各个纯化中所用洗脱液。在一些色谱分离中，80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/浓缩的氢氧化铵(CMA)的溶剂混合物作为洗脱液的极性组分。在这些分离中，CMA以指定比率与氯仿混合。
实施例1
2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶
A部分
将氧氯化磷(2.55mL，27.5mmol)滴加到4-羟基-3-硝基[1，5]萘啶(5g，26.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的悬浮液中。将所得混合物加热至60℃，以溶解所有固体。该反应在60℃下维持10分钟，然后冷却至环境温度。将溶液倒入冰水(150mL)中，然后搅拌1小时。通过过滤分离出固体，用水洗涤至滤液为中性，然后在真空下干燥30分钟，从而得到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶。将该物质与四氢呋喃(THF，30mL)混合。将三乙胺(7.32mL，52.5mmol)和1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺盐酸盐(4.17g，27.5mmol)在THF中的混合物滴加到上述浆液中。将反应混合物搅拌整夜，然后用水稀释。将固体通过过滤分离，并真空干燥，从而得到6.8g 3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-4-胺。
B部分
将3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-4-胺(2.5g，8.67mmol)、5％碳上钯(0.25g)和乙腈(50mL)的混合物置于在氢气压力下的Parr装置中。当反应完全后，将混合物通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤饼采用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到2.37g微桔黄色油状粗制N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺。
C部分
在氮气气氛下，将N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(1.19g，4.61mmol)在无水二氯甲烷(25mL)中的溶液在冰浴中冷却10分钟。一次性加入无水三乙胺(1.0mL，6.92mmol)。滴加3-甲氧基丙酰氯(0.55mL，5.07mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌，直到液相色谱(LC)分析表明反应完全。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到桔色固体状粗制3-甲氧基-N4-{4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基][1，5]萘啶-3-基}丙酰胺。将该物质悬浮于无水乙醇(25mL)中并与无水三乙胺(2.25mL，16.14mmol)混合。将混合物置于氮气环境下并在110℃下加热整个周末。将反应混合物在减压下浓缩，然后采用二氯甲烷(100mL)稀释。将桔色层依次采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到0.82g灰白色固体。将该材料悬浮于冰冷的甲基叔丁基醚(MTBE，10mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的MTBE洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到0.39g浅灰色固体状2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，mp 124-126℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.23(s，1H)，8.99(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.50(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.73(dd，J＝8.5，4.7，1H)，4.85(d，J＝6.3，2H)，3.91(t，J＝6.7，2H)，3.78(dd，J＝11.0，3.2，2H)，3.29(s，3H)，3.26(t，J＝6.7，2H)，3.14(td，J＝11.3，2.2，2H)，2.24(m，1H)，1.50-1.35(m，4H)；13C NMR(125Hz，d6-DMSO)δ154.5，149.1，145.0，138.8，138.7，137.5，134.8，133.0，122.2，69.6，66.6，58.1，50.2，36.0，29.7，27.2；C18H22N4O2的计算分析结果为：C，66.24；H，6.79；N，17.17。测试结果为：C，66.23；H，6.99；N.17.42。
实施例2
2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶
按照实施例1的通用方法制备2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，但利用乙氧基乙酰氯替代部分C中的3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到0.92g褐色固体。将该材料悬浮于冰冷的二乙醚(10mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的二乙醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到0.46g浅灰色固体状2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，mp 94-96℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.27(s，1H)，9.00(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.52(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.75(dd，J＝8.5，4.7，1H)，4.88(d，J＝6.3，2H)，4.85(s，2H)，3.78(dd，J＝11.0，3.2，2H)，3.60(q，J＝6.9，2H)，3.14(td，J＝11.3，2.2，2H)，2.36(m，1H)，1.50-1.35(m，4H)，1.16(t，J＝6.9，3H)；13C NMR(125Hz，d6-DMSO)δ152.4，149.2，145.6，139.2，138.4，137.5，135.0，133.6，122.6，66.6，65.6，64.1，50.7，36.0，29.8，14.9；C18H22N4O2的计算分析结果为：C，66.24；H，6.79；N，17.17。测试结果为：C，65.96；H，7.00；N，17.15。
实施例3
[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲醇
在氮气氛下，将N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(1.57g，6.08mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液在冰浴中冷却10分钟。将无水三乙胺(1.30mL，9.12mmol)一次性加入。滴加乙酸基乙酰氯(0.75mL，6.69mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌，直到液相色谱(LC)的分析表明反应完全。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到桔色固体状粗制乙酸2-氧代-2-({4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基][1，5]萘啶-3-基}氨基)乙酯。将该材料悬浮于无水乙醇(35mL)中并与无水三乙胺(3.0mL，21.30mmol)混合。将混合物置于氮气氛下，并在110℃下加热整个周末。加入50％的氢氧化钠(1mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用氯仿(100mL)稀释。将有机层依次采用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到1.00g灰白色固体。将该材料悬浮于冰冷的二乙醚(20mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的二乙醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到0.94g浅灰色固体状[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲醇，mp 186-188℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)9.25(s，1H)，9.00(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.52(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.75(dd，J＝8.5，4.7，1H)，5.80(t，J＝6.0，1H)，4.90(d，J＝6.3，2H)，4.85(d，J＝6.0，2H)，3.78(dd，J＝11.0，3.2，2H)，3.14(td，J＝11.3，2.2，2H)，2.36(m，1H)，1.49-1.36(m，4H)；13C NMR(125Hz，d6-DMSO)δ155.4，149.2，145.5，139.1，138.4，137.5，135.1，133.6，66.6，56.4，50.6，36.0，29.8；C16H18N4O2的计算分析结果为：C，64.41；H，6.08；N，18.78。测试结果为：C，64.40；H，5.98；N，19.11。
实施例4
2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶
将N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(1.25g，4.84mmol)、原丙酸三乙酯(1.20mL，5.81mmol)、吡啶盐酸盐(25mg，0.22mmol)和甲苯(20mL)的混合物置于热(130℃)油浴中。约4小时后，加入额外的吡啶盐酸盐(25mg)并将反应混合物加热整夜。液相色谱/质谱(LC/MS)分析表明该反应未完全。加入额外的甲苯(50mL)并在反应烧瓶上安装Dean-Stark分水器。3小时后，LC/MS分析表明该反应完全。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料悬浮于己烷(20mL)中，通过过滤分离，采用己烷洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到458mg浅粉色固体状2-乙基-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，mp 132-134℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.23(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.49(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.71(dd，J＝8.5，4.7，1H)，4.80(d，J＝6.3，2H)，3.78(dd，J＝11.0，3.2，2H)，3.15(td，J＝11.3，2.2，2H)，3.02(q，J＝7.5，2H)，2.36(m，1H)，1.49-1.36(m，7H)；13C NMR(125Hz，d6-DMSO)δ157.7，149.0，144.9，138.8，138.7，137.4，134.8，133.2，122.1，66.6，50.1，35.9，29.7，20.0，11.4；C17H20N4O的计算分析结果为：C，68.91；H，6.80；N，18.90。测试结果为：C，68.69；H，7.08；N，18.81。
实施例5
2-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶
将在安装有Dean-Stark分水器的烧瓶中的N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(1.46g，5.65mmol)、原丁酸三甲酯(1.2mL，6.78mmol)、吡啶盐酸盐(35mg，0.28mmol)和甲苯(60mL)的混合物置于热(150℃)油浴中。1小时后，LC/MS分析表明原料已被消耗完了，并已形成了酰胺中间体。加入浓盐酸(3滴)。2小时后，LC/MS分析表明酰胺己环化。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到0.97g灰白色固体。将该材料悬浮于冰冷的乙醚(20mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的乙醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到0.55g灰白色固体状2-丙基-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，mp122-125℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.23(s，1H)，8.98(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.49(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.71(dd，J＝8.5，4.7，1H)，4.80(d，J＝6.3，2H)，3.78(dd，J＝11.0，3.2，2H)，3.14(td，J＝11.3，2.2，2H)，2.97(q，J＝7.6，2H)，2.24(m，1H)，1.93(sextet，J＝7.6，2H)，1.49-1.35(m，4H)，1.04(t，J＝7.1，3H)；13C NMR(125Hz，d6-DMSO)δ156.6，149.0，144.9，138.79，138.74，137.4，134.8，133.0，122.1，66.6，50.1，36.0，29.7，28.3，20.3，13.8；C18H22N4O的计算分析结果为：C，69.65；H，7.14；N，18.05。测试结果为：C，69.52；H，7.38；N，17.95。
实施例6
8-溴-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将氧氯化磷(10.6mL，113.8mmol)滴加到6-溴-4-羟基-3-硝基喹啉
(30.00g，81.28mmol)和DMF(250mL)的混合物中。1.5小时后，将反应混合物倒入冰水(400mL)中，同时搅拌。将固体通过过滤分离，用水洗涤，并在高真空、环境温度下干燥整夜，从而得到粗制6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(＞32g)。
B部分
在氮气氛下，将THF(75mL)和三乙胺(14.6mL，104.4mmol)依次加入粗制6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(15.0g，52.2mmol)和1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺盐酸盐(8.30g，54.8mmol)的混合物中。将反应混合物置于45℃的油浴中2小时，然后在减压下浓缩。将残余物采用THF(30mL)和水(200mL)稀释。减压下除去THF。将固体通过过滤分离并干燥，从而得到7.55g 6-溴-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。
C部分
将6-溴-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(7.56g)、5％碳上钯(0.76g)、甲醇(25mL)和乙腈(95mL)的混合物置于在氢气压力下的Parr装置中。当反应完全后，将混合物通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤饼采用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到6.94g微桔黄色油状6-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。
D部分
按照实施例1的C部分中的通用方法，6-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(6.94g，20.64mmol)与乙氧基乙酰氯(2.5mL，22.70mmol)反应，然后环化，但是利用6-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用乙氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物悬浮于二乙醚(20mL)中，通过过滤分离，用二乙醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到3.03g灰白色固体状8-溴-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 136-139℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.22(s，1H)，8.46(d，J＝2.2，1H8.10(d，J＝8.9，1H)，7.85(dd，J＝8.9，2.2，1H)，4.83(s，2H)，4.65(d，J＝7.3，2H)，3.81(dd，J＝11.7，2.5，2H)，3.60(q，J＝7.0，2H)，3.15(td，J＝11.6，2.2，2H)，2.16(m，1H)，1.54-1.42(m，4H)，1.16(t，J＝6.9，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ152.3，145.4，142.8，136.5，132.6，132.4，130.0，123.3，119.6，118.8，66.5，65.6，64.2，50.4，35.6，29.9，14.9；C19H22N3O2Br的计算分析结果为：C，56.40；H，5.49；N，10.39。测试结果为：C，56.30；H，5.45；N，10.26。
实施例7
2-苄基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
在氮气氛下，将THF(90mL)和三乙胺(17.5mL，125.6mmol)依次添加到粗制的4-氯-3-硝基喹啉(13.10g，62.81mmol)和1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺盐酸盐(10.0g，65.95mmol)的混合物中。将反应混合物置于45℃的油浴中1小时，然后在减压下浓缩。将残余物采用THF(30mL)和水(200mL)稀释。在减压下除去THF。将固体通过过量分离并干燥，从而得到16.10g浅黄色固体状3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。
B部分
将3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(2.50g)、10％的碳上钯(0.25g)和乙醇(40mL)的混合物置于在氢压力下的Parr装置中。当反应完全后，将混合物通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤饼采用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到2.23g微桔黄色油状N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。
C部分
按照实施例1的C部分中的通用方法，N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(2.23g，8.67mmol)与苯基乙酰氯(1.25mL，9.54mmol)反应，然后环化，但是利用N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用苯基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物悬浮于MTBE(20mL)中，通过过滤分离，依次用MTBE和水洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到459mg灰白色固体状2-苄基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 177-180℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)9.15(s，1H)，8.35(m，1H)，8.15(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.37-7.23(m，5H)，4.54(d，J＝7.2，2H)，4.44(s，2H)，3.77(dd，J＝10.6，2.8，2H)，3.07(td，J＝11.6，1.8，2H)，2.05(m，1H)，1.55-1.38(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ154.5，144.3，144.1，136.8，136.3，133.2，130.3，128.8，128.5，126.6，126.5，120.8，117.5，66.5，50.2，35.7，33.1，29.5；C23H23N3O的计算分析结果为：C，77.28；H，6.49；N，11.76。测试结果为：C，76.89；H，6.44；N，11.58。
实施例8
2-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例1的C部分中的通用方法，N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(1.37g，5.32mmol)与甲氧基乙酰氯(0.55mL，5.85mmol)反应，然后环化，但是利用N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用甲氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物悬浮于MTBE(20mL)中，通过过滤分离，依次用MTBE和水洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到101mg灰白色固体状2-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 136-139℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.19(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，4.80(s，2H)，4.62(d，J＝7.5，2H)，3.79(dd，J＝11.7，2.5，2H)，3.37(s，3H)，3.13(td，J＝11.7，1.9，2H)，2.18(m，1H)，1.52-1.41(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ154.5，144.3，144.1，136.8，136.3，133.2，130.3，128.8，128.5，126.6，126.5，120.8，117.5，66.5，50.2，35.7，33.1，29.5；C18H21N3O2的计算分析结果为：C，69.43；H，6.80；N，13.49。测试结果为：C，69.21；H，6.77；N，13.59。
实施例9
[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇
按照实施例3的通用方法制备[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇，但是利用N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到1.47g灰白色固体。将该材料悬浮于冰冷的二乙醚(20mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的二乙醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到1.07g浅灰色固体状[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇，mp 165-169℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.16(s，1H)，8.39-8.37(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，5.77(t，J＝5.7，1H)，4.84(d，J＝6.0，2H)，4.66(d，J＝7.2，2H)，3.79(dd，J＝5.0，2.5，2H)，3.14(td，J＝12.0，2.2，2H)，2.19(m，1H)，1.51-1.40(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ154.7，144.7，144.2，136.0，133.5，130.3，126.8，126.5，121.0，117.6，66.5，56.6，50.3，35.6，29.7；C17H19N3O2的计算分解结果为：C，68.67；H，6.44；N，14.13。测试结果为：C，68.32；H，6.21；N，13.86。
实施例10
2-丙基1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将在安装有Dean-Stark分水器的烧瓶中的N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(2.20g，8.55mmol)、原丁酸三甲酯(1.9mL，10.69mmol)、吡啶盐酸盐(50mg，0.43mmol)和甲苯(90mL)的混合物置于热(150℃)油浴中。3.5小时后，LC/MS分析表明反应完全。将反应混合物在减压下浓缩。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料悬浮于冰冷的MTBE(20mL)中，通过过滤分离，采用冰冷的MTBE洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到763mg灰白色固体状2-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 126-129℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.14(s，1H)，8.34-8.33(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，4.54(d，J＝7.2，2H)，3.79(dd，J＝10.1，2.95，2H)，3.13(td，J＝11.7，2.3，2H)，2.95(t，J＝7.6，2H)，2.12(m，1H)，1.90(sextet，J＝7.6，2H)，1.53-1.45(m，4H)，1.04(t，J＝7.2，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ155.9，144.2，144.0，136.3，133.0，130.3，126.43，126.40，120.7，117.5，66.5，49.9，35.7，29.6，28.6，20.3，13.8；C19H23N3O·1.0H2O的计算分析结果为：C，69.71；H，7.70；N，12.84。测试结果为C，69.73；H，7.64；N，12.85。
实施例11
2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例10的通用方法制备2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是利用原乙酸三乙酯替代原丁酸三甲酯。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料在沸腾的MTBE(50mL)重结晶，通过过滤分离，采用冰冷的MTBE洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到763mg浅灰色固体状2-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 159-162℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.10(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，4.52(d，J＝7.6，2H)，3.80(dd，J＝11.0，2.5，2H)，3.16(td，J＝11.6，2.5，2H)，2.66(s，3H)，2.15(m，1H)，1.53-1.45(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ152.8，143.99，143.95，136.2，133.0，130.3，126.45，126.42，120.6，117.4，66.5，50.4，35.7，29.7，14.2；C17H19N3O的计算分析结果为：C，72.57；H，6.81；N，14.93。测试结果为：C，72.84；H，6.96；N，15.06。
实施例12
2-(4-乙氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例1的C部分中的通用方法，N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(2.75g，10.69mmol)与4-乙氧基苯基乙酰氯(2.1mL，11.76mmol)反应，然后环化，但是利用N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用4-乙氧基苯基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-30％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料悬浮于沸腾的MTBE(40mL)中，通过过滤分离，用冷却的MTBE洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到1.30g灰白色固体状2-(4-乙氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 162-166℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.15(s，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.25-7.23(d，J＝8.7，2H)，6.90-6.85(d，J＝8.8，2H)，4.52(d，J＝7.3，2H)，4.35(s，2H)，3.97(q，J＝6.9，2H)，3.77(dd，J＝11.3，3.2，2H)，3.07(td，J＝11.7，1.6，2H)，2.05(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)，1.29(t，J＝6.9，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ157.3，154.8，144.3，144.1，136.3，133.2，130.3，129.8，128.4，126.6，126.4，120.8，117.5，114.4，66.6，62.9，50.2，35.7，32.3，29.5，14.6；C25H27N3O2的计算分析结果为：C，74.79；H，6.78；N，10.47。测试结果为：C，74.49；H，6.65；N，10.47。
实施例13
6-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
在氮气氛下，将丙二酸亚异丙酯(72g)和原甲酸三乙酯(220mL)的混合物在100℃的油浴中加热3小时。将反应混合物冷却至60℃，并分批加入2-苄氧基苯胺。将反应混合物冷却至环境温度整夜，然后将其采用二乙醚稀释。将固体通过过滤分离，并用二乙醚洗涤，从而得到129g 5-{[(2-苄氧基)苯基亚氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
B部分
将得自A部分的材料缓缓添加至热(200℃)DOWTHERM A传热流体(600mL)中。将混合物在210℃下加热，直到停止回流。将反应混合物冷却至环境温度。将固体通过过滤分离并用二乙醚洗涤，从而得到67g8-苄氧基喹啉-4-醇。
C部分
将硝酸(3.7mL，1.5当量)加入8-苄氧基喹啉-4-醇(10g，1当量)在丙酸(100mL)中的热(120℃)溶液中。将反应混合物在120℃下加热3小时，然后冷却至环境温度。将沉淀物通过过滤分离，并用水(100mL)洗涤，从而得到9.7g 8-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇。
D部分
将氧氯化磷(3.3mL，35.72mmol)滴加到8-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(7.56g，25.52mmol)在DMF(250mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌整夜，然后将其倒入冰水(150mL)中同时搅拌。将固体通过过滤分离，用水洗涤，并在高真空环境温度下干燥，从而得到8.03g黄色固体状8-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉。
E部分
按照实施例7的A部分的通用方法，8-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(8.03g，25.51mmol)与1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺盐酸盐(4.06mmol，26.79mmol)进行反应，但用8-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉替代4-氯-3-硝基喹啉，从而得到浅棕色固体状8-苄氧基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。
F部分
将8-苄氧基-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(2.00g)、5％的碳上钯(0.2g)、甲醇(8mL)和乙腈(28mL)置于在氢压力下的Parr装置中。当反应完全后，将混合物通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤饼采用乙腈洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到1.85g微桔黄色油状8-苄氧基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。
G部分
按照实施例1的C部分中的通用方法，8-苄氧基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(1.85g，5.09mmol)与乙氧基乙酰氯(0.60mL，5.60mmol)反应，然后环化，但是利用8-苄氧基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用乙氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到758mg灰白色固体状6-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 106-109℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.14(s，1H)，7.94(d，J＝8.8，1H)，7.62(t，J＝8.2，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.43-7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，5.33(s，2H)，4.82(s，2H)，4.61(d，J＝7.3，2H)，3.80(dd，J＝12.0，4.4，2H)，3.58(q，J＝6.9，2H)，3.11(td，J＝11.7，1.6，2H)，2.2(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)，1.42-1.32(m，2H)，1.29(t，J＝6.9，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ155.2，151.9，142.9，137.2，136.3，135.9，133.6，128.4，127.8，127.0，118.8，113.0，108.8，70.0，66.6，65.5，64.3，50.5，35.7，29.7，14.9；C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.12；H，6.86；N，9.72。
实施例14
2-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
按照实施例1的C部分中的通用方法，6-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(10.53g，31.32mmol)与3-甲氧基丙酰氯(3.7mL，34.45mmol)反应，然后环化，但是利用6-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺。将粗制产物悬浮于乙二醚(20mL)中，通过过滤分离，用乙二醚洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到8.59g白色固体状8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
将8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)、苯基硼酸(0.22g，1.78mmol)、三苯基膦(12mg，0.044mmol)、乙酸钯(4mg，0.0148mmol)、1-丙醇(10mL)、碳酸钠(0.19g，1.78mmol)和水(2mL)的混合物除气并充氮反复三次。将黄色溶液置于热(100℃)油浴中约18小时。减压下除去1-丙醇。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，然后减压下浓缩，从而得到浅黄色固体。将该材料通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的2-丙醇(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的2-丙醇洗涤，并在60℃下干燥，从而得到375mg灰白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 204-208℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.15(s，1H)，8.44(d，J＝1.9，1H)，8.23(d，J＝8.9，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.84-7.83(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，4.66(d，J＝6.9，2H)，3.92(t，J＝6.6，2H)，3.83(dd，J＝11.1，2.5，2H)，3.30(s，3H)，3.26(t，J＝6.6，2H)，3.19(td，J＝11.7，1.9，2H)，2.28(m，1H)，1.58-1.54(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.8，144.3，143.3，140.0，138.0，136.6，133.0，130.9，129.1，127.8，127.2，125.7，118.5，117.7，69.7，66.4，58.1，50.1，35.8，29.9，27.4，25.5；C25H27N3O2·0.25H2O的计算分析结果为：C，73.94；H，6.83；N，10.35。测试结果为：C，73.98；H，6.76；N，10.10。
实施例15
8-(3-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与3-氯苯基硼酸(0.28g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的乙酸丙酯(10mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的乙酸丙酯洗涤，并在60℃下干燥，从而得到75mg灰白色固体状8-(3-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 161-164℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.17(s，1H)，8.44(d，J＝1.6，1H)，8.23(d，J＝8.9，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.0，1H)，7.87(s，1H)，7.82(dd，J＝7.6，0.9，1H)，7.58(t，J＝7.9，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)，4.66(d，J＝5.1，2H)，3.91(t，J＝6.6，2H)，3.85(d，J＝10.7，2H)，3.30(m，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.29(m，1H)，1.58-1.51(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.9，144.6，143.5，142.1，136.7，136.4，133.9，133.1，130.9，127.6，127.1，125.9，125.5，119.1，117.6，69.7，66.4，58.1，50.0，35.7，29.9，27.4；C25H26N3O2Cl的计算分析结果为：C，68.88；H，6.01；N，9.64。测试结果为：C，68.80；H，5.84；N，9.41。
实施例16
{3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]苯基}甲醇
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与3-(羟甲基)苯基硼酸(0.27g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为5-30％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的乙腈(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的乙腈洗涤，并在60℃下干燥，从而得到344mg灰白色固体状{3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]苯基}甲醇，mp 171-173℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.15(s，1H)，8.42(d，J＝1.6，1H)，8.23(d，J＝8.5，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.77(s，1H)，7.70(dd，J＝7.6，0.9，1H)，7.49(t，J＝7.6，1H)，7.37(d，J＝7.6，1H)，5.26(t，J＝5.7，1H)，4.62(d，J＝6.3，2H)，4.60(d，J＝5.7，2H)，3.91(t，J＝6.6，2H)，3.84(d，J＝11.3，2H)，3.30(m，3H)，3.27-3.19(m，4H)，2.29(m，1H)，1.56-1.52(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.8，144.3，143.5，143.3，139.7，138.1，136.6，133.0，130.9，128.9，125.9，125.6，125.5，125.2，118.4，117.7，69.7，66.5，62.8，58.1，50.1，35.8，29.8，27.4；C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.57；H，6.61；N，9.68。
实施例17
2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与2-甲氧基苯基硼酸(0.27g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为5-30％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，并在60℃下干燥，从而得到362mg灰白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 165-168℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.14(s，1H)，8.37(d，J＝1.9，1H)，8.15(d，J＝8.8，1H)，7.81(dd，J＝8.6，1.5，1H)，7.46(dd，J＝7.5，1.6，1H)，7.47(td，J＝8.5，1.6，1H)，7.20(d，J＝8.2，1H)，7.09(t，J＝7.2，1H)，4.55(d，J＝7.3，2H)，3.91(t，J＝6.7，2H)，3.83-3.81(m，5H)，3.30(m，3H)，3.25-3.19(m，4H)，2.29(m，1H)，1.56-1.32(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ156.3，153.6，144.1，143.0，136.4，136.0，133.0，130.8，129.7，129.4，129.3，128.3，121.0，120.9，117.2，112.0，69.7，66.4，58.1，55.8，50.1，35.7，29.7，27.3；C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.14；H，6.63；N，9.54。
实施例18
2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与2-甲基苯基硼酸(0.24g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，并在60℃下干燥，从而得到408mg灰白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 180-183℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.17(s，1H)，8.17(d，J＝8.5，1H)，8.15(d，J＝1.9，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.6，1H)，7.38-7.30(m，4H)，4.55(d，J＝7.3，2H)，3.90(t，J＝7.0，2H)，3.81(dd，J＝11.4，3.2，2H)，3.29(m，3H)，3.24(t，J＝6.6，2H)，3.16(t，J＝10.4，2H)，2.35(s，3H)，2.21(m，1H)，1.47(qd，J＝12.0，4.4，2H)，1.35-1.33(m，2H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.8，144.3，142.9，141.0，139.2，136.6，134.9，132.9，130.5，129.99，129.95，128.1，127.7，126.1，120.7，117.3，69.7，66.4，58.1，50.0，35.6，29.7，27.4，20.2；C26H29N3O2的计算分析结果：C，75.15；H，7.03；N，10.11。测试结果为：C，74.84；H，6.98；N，10.08。
实施例19
2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与3-甲基苯基硼酸(0.24g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，并在60℃下干燥，从而得到410mg灰白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 138-141℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.14(s，1H)，8.41(d，J＝1.9，1H)，8.21(d，J＝8.5，1H)，7.99(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.42(t，J＝7.5，1H)，7.25(d，J＝7.2，1H)，4.62(d，J＝6.0，2H)，3.91(t，J＝7.0，2H)，3.85(d，J＝10.7，2H)，3.30(m，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，1.57-1.52(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.8，144.2，143.3，139.9，138.3，138.1，136.6，133.0，130.8，129.0，128.4，128.0，125.6，124.3，118.5，117.6，69.7，66.4，58.1，50.1，35.7，29.8，27.4，21.1；C26H29N3O2的计算分析结果为：C，75.15；H，7.03；N，10.11。测试结果为：C，75.25；H，6.92；N，10.00。
实施例20
2-(2-甲氧基乙基)-8-(4-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与4-甲基苯基硼酸(0.24g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，并在60℃下干燥，从而得到410mg灰白色固体状(2-甲氧基乙基)-8-(4-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 150-153℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.40(d，J＝1.9，1H)，8.20(d，J＝8.8，1H)，7.97(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.72(d，J＝7.9，2H)，7.35(d，J＝7.9，2H)，4.64(d，J＝6.4，2H)，3.91(t，J＝6.9，2H)，3.83(d，J＝12.0，2H)，3.27(s，3H)，3.25(t，J＝7.0，2H)，3.19(t，J＝11.6，2H)，2.38(s，3H)，2.26(m，1H)，1.54(qd，J＝12.9，4.4，2H)，1.47(m，2H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ153.7，144.1，143.2，137.9，137.3，137.1，136.6，133.0，130.8，129.7，127.0，125.5，118.0，117.7，69.7，66.4，58.1，50.1，35.8，29.9，27.4，20.7；C26H29N3O2的计算分析结果为：C，75.15；H，7.03；N，10.11。测试结果为：C，75.02；H，6.92；N，10.03。
实施例21
3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]苯酚
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与3-羟基苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-30％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的乙醇(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的乙醇洗涤，并在60℃下干燥，从而得到150mg灰白色固体状3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]苯酚，mp 256-259℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.61(s，1H)，9.14(s，1H)，8.38(d，J＝1.6，1H)，8.20(d，J＝8.5，1H)，7.92(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.32(t，J＝7.8，1H)，7.23(d，J＝7.9，1H)，7.18(t，J＝2.2，1H)，6.83(dd，J＝7.9，1.5，1H)，4.62(d，J＝7.0，2H)，3.91(t，J＝6.6，2H)，3.83(d，J＝10.8，2H)，3.30(m，3H)，3.25(t，J＝6.7，2H)，3.20(t，J＝11.3，2H)，2.25(m，1H)，1.54(qd，J＝12.9，3.5，2H)，1.53-1.49(m，2H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ158.0，153.8，144.2，143.3，141.4，138.1，136.6，133.0，130.8，130.1，125.6，118.3，117.9，117.6，114.8，114.1，69.7，66.4，58.1，50.1，35.8，29.8，27.4；C25H27N3O3·0.25H2O的计算分析结果为：C，71.16；H，6.57；N，9.96。测试结果为：C，71.42；H，6.32；N，9.90。
实施例22
8-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与3，4-二氯苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的乙腈(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的乙腈洗涤，并在60℃下干燥，从而得到357mg灰白色固体状8-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 192-195℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)
9.17(s，1H)，8.43(d，J＝1.8，1H)，8.23(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝2.2，1H)，8.02(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.86(dd，J＝8.2，2.2，1H)，7.80(d，J＝8.5，1H)，4.66(d，J＝5.4，2H)，3.91(t，J＝6.6，2H)，3.83(d，J＝11.0，2H)，3.30(m，3H)，3.27-3.20(m，4H)，2.27(m，1H)，1.58-1.50(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ154.0，144.7，143.6，140.6，136.7，135.3，133.0，131.9，131.1，131.0，130.6，129.2，127.3，125.4，119.2，117.5，69.7，66.4，58.1，50.0，35.6，29.9，27.4；C25H25N3O2Cl2的计算分析结果为：C，63.83；H，5.36；N，8.93。测试结果为：C，63.63；H，5.07；N，8.92。
实施例23
8-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)与4-氟苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶联。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到浅黄色固体。将该材料在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，并在60℃下干燥，从而得到267mg灰白色固体状8-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 181-184℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)9.15(s，1H)，8.40(d，J＝1.9，1H)，8.21(d，J＝8.9，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.40-7.36(m，2H)，4.65(d，J＝6.7，2H)，3.91(t，J＝6.9，2H)，3.82(d，J＝11.3，1.9，2H)，3.30(s，3H)，3.26(t，J＝6.7，2H)，3.18(td，J＝11.4，2.2，2H)，2.24(m，1H)，1.56-1.44(m，4H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ163.1，161.1，153.9，144.3，143.2，136.7(d，J＝36.4)，136.4(d，J＝3.9)，133.0，130.9，129.23，129.16，125.6，118.4，117.6，115.9(d，J＝22.1)，69.7，66.4，58.1，50.0，35.7，29.9，27.4；C25H26N3O2F的计算分析结果为：C，71.58；H，6.25；N，10.02。测试结果为：C，71.51；H，5.98；N，9.91。
实施例24
2-(环丙基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例1的C部分中的通用方法，N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(2.23g，8.67mmol)与环丙基乙酰氯(1.1mL，9.54mmol)反应，然后环化，但是利用N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用环丙基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。将粗制产物悬浮于MTBE(20mL)中，通过过滤分离，依次用MTBE和水洗涤。将所得固体在沸腾的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重结晶，通过过滤分离，用冰冷的己烷洗涤，然后在80℃下干燥，从而得到572mg灰白色固体状2-(环丙基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 190-193℃。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.16(s，1H)，8.35-8.33(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.72-7.67(m，2H)，4.53(d，J＝7.3，2H)，3.79(dd，J＝11.1，3.1，2H)，3.13(td，J＝11.7，1.9，2H)，2.95(d，J＝6.6，2H)，2.12(m，1H)，1.48(qd，J＝12.6，4.1，2H)，1.43-1.35(m，2H)，1.34-1.27(m，1H)，0.58-0.54(m，2H)，0.32-0.29(m，2H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ155.7，144.3，144.0，136.4，133.0，130.3，126.46，124.40，120.7，117.5，66.5，50.0，35.7，31.4，29.5，9.2，4.7；C20H23N3O的计算分析结果为：C，74.74；H，7.21；N，13.07。测试结果为：C，74.51；H，7.48；N，13.11。
实施例25
2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺
A部分
将冰醋酸(2mL)加入2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺(2.00g，10.1mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液中，从而得到溶液。加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.86mL，20.2mmol)。将反应混合物置于氮气氛下并加热至110℃。通过HPLC监测该反应的进程。3天后，将反应混合物冷却至环境温度，用5％碳酸钠溶液(10mL)中和，然后在减压下浓缩。将残余物在氯仿(40mL)和水(10mL)之间分配。有机层依次采用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到2.82g黄褐色固体状2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-亚基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺。
B部分
将A部分的材料(2.82g，10.1mmol)在甲醇(40mL)中的溶液在冰浴中冰冻。在5分钟内将硼氢化钠(0.764g，20.2mmol)分批加入。将分那样混合物温热至环境温度1.5小时。将反应混合物通过缓慢添加饱和的氯化铵溶液(5mL)来猝灭，然后在减压下浓缩。将残余物在氯仿(75mL)和10％碳酸钠溶液(20mL)之间分配。有机层依次采用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到黄褐色泡沫。将这种材料在乙腈中重结晶两次，从而得到308mg黄褐色晶体状2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺，209-211℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.90-8.87(m，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，2.68(s，3H)，1.66-1.42(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.5，143.3，132.7，132.5，129.0，126.2，125.2，120.7，116.5，64.5，55.4，30.2，12.6。MS(APCI)m/z 283.04(M+H)+；C16H18N4O的计算分析结果为：C，68.06；H，6.43；N，19.84；测试结果为：C，67.85；H，6.44；N，20.12。
实施26
2-(乙氧基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺
按照实施例25的通用方法制备2-(乙氧基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺，但是利用2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺替代2-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺。将粗制产物在乙腈中重结晶，从而得到415mg白色晶体状2-(乙氧基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺，mp 113-116℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.97-8.94(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.85-3.81(m，2H)，3.68-3.59(m，1H)，3.67(q，J＝7.0Hz，2H)，3.25-3.17(m，2H)，1.68-1.42(m，4H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.5，145.1，144.6，133.7，133.5，130.1，127.6，126.4，121.9，117.7，65.9，65.6，63.2，57.0，31.1，15.4。MS(ESI)m/z327.28(M+H)+；C18H22N4O2的计算分析结果为：C，66.24；H，6.79；N，17.16。测试结果为：C，65.92；H，6.90；N，17.19。
实施例27
2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
在氮气氛下，将三乙胺(2.51mL，18.0mmol)加入4-氯-3-硝基喹啉(1.87g，8.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中。将所得溶液在冰浴中冰冻，然后加入(S)-(+)-四氢糠基胺(1.02mL，9.89mmol)。将该反应缓缓温热至环境温度过夜。将反应混合物在氯仿(30mL)和水(20mL)之间分配。有机层依次采用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到2.36g黄色/桔色固体状3-硝基-N-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]喹啉-4-胺。
B部分
将碳上钯(0.24g，5％)加入A部分的材料在乙腈中的溶液(100mL)中。将混合物置于氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下4小时。将反应混合物在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤饼采用乙腈冲洗，直到滤液澄清。将滤液在减压下浓缩，从而得到2.08g桔色油状N4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]喹啉-3，4-二胺。
C部分
将三乙胺(2.38mL，17.1mmol)加入B部分的材料(2.08g，8.55mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液中。将该溶液置于氮气氛下并在冰水浴中冰冻。在2分钟内滴加乙氧基乙酰氯(1.10g，8.98mmol)。将反应混合物缓缓温热至环境温度。1.5小时后，加入额外的乙氧基乙酰氯(0.50mL)。将该反应搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，从而得到桔色油状中间体酰胺。将油溶于乙醇(50mL)中。加入三乙胺(3.58mL，25.7mmol)和浓盐酸(2滴)，并将反应混合物加热至100℃3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下浓缩。将残余物溶于氯仿(60mL)中。将有机溶液依次采用10％碳酸钠溶液(20mL)，水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到桔色油。油通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到桔色油。将油采用MTBE(约40mL)开始在环境温度下研磨，然后在冰水浴中研磨1小时。将固体通过过滤分离，并在50℃的真空下干燥整夜，从而得到2.10g白色固体状2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 92-94℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.45-8.43(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.73-7.68(m，2H)，4.94-4.90(m，2H)，4.79-4.72(m，2H)，4.33-4.27(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.61-3.55(m，3H)，2.18-2.12(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.88-1.74(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ152.3，145.1，144.7，136.2，134.2，130.6，127.3，126.7，121.7，118.1，77.9，67.9，65.9，64.9，49.9，29.0，25.7，15.3；MS(APCI)m/z 312.18(M+H)+；C18H21N3O2的计算分析结果为：C，69.43；H，6.80；N，13.49；测试结果为：C，69.39；H，6.87；N，13.62。
实施28
2-(乙氧基甲基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例27的通用方法制备2-(乙氧基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-胺，但是利用(R)-(-)-四氢糠基胺替代(S)-(+)-四氢糠基胺。将粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到桔色油。该油在MTBE中结晶两次，从而得到白色晶体状2-(乙氧基甲基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 89-92℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.75-7.67(m，2H)，4.95-4.89(m，2H)，4.80-4.70(m，2H)，4.34-4.26(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)，3.62-3.55(m，3H)，2.21-2.10(m，1H)，1.98-1.72(m，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ152.2，145.1，144.7，136.2，134.2，130.6，127.3，126.7，121.7，118.1，77.8，67.9，65.9，64.9，49.9，29.0，25.7，15.3；MS(APCI)m/z 312.19(M+H)+；C18H21N3O2的计算分析结果为：C，69.43；H，6.80；N，13.49；测试结果为：C，69.31；H，6.98；N，13.68。
实施例29
2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐
将氧化铂(IV)(0.430g，1.89mmol)加入2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.590，1.89mmol)在三氟乙酸(25mL)中的溶液中。将该混合物置于在氢压力(50psi，3.4×105Pa)下的Parr装置中24小时。将反应混合物采用氯仿(20mL)和甲醇(5mL)稀释并在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤饼采用额外的溶剂冲洗，将滤液在减压下浓缩，从而得到澄清的无色油。油在水(15mL)中悬浮，通过滴加10％的氢氧化钠将混合物的pH调节至13，然后将混合物采用二氯甲烷(4×15mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(15mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到澄清无色油。油通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为5-20％的CMA洗脱)纯化，从而得到澄清的无色油。将油与二乙醚(15mL)合并，并滴加盐酸在乙醇中的溶液，直到形成沉淀。研磨固体，并将其在冰水浴中冰冻30分钟。将固体通过过滤分离，并在真空干燥器中干燥整夜，从而得到108mg白色固体状2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐，mp 156-159℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.83(s，1H)，4.98-4.83(m，2H)，4.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.35-3.28(m，1H)，3.13-3.08(m，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.04-1.85(m，6H)，1.78-1.66(m，1H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ159.6，145.0，144.8，137.1，131.4，121.9，79.1，69.1，67.7，64.6，50.4，28.9，27.7，25.8，24.2，21.1，20.6，14.4；MS(APCI)m/z 316.18(M+H)+；C18H26ClN3O2·0.5H2O的计算分析结果为：C，59.91；H，7.54；N，11.64；测试结果为：C，59.52；H，7.57；N，11.52。
实施例30
2-(乙氧基甲基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐
按照实施例29的方法，制备并纯化2-(乙氧基甲基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐，但是利用2-(乙氧基甲基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉替代2-(乙氧基甲基)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。得到白色固体状产物，mp 153-155℃；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.83(s，1H)，4.90(q，J＝16.5Hz，2H)，4.64(d，J＝13.3Hz，1H)，4.49(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.73-3.62(m，3H)，3.35-3.28(m，1H)，3.14-3.07(m，3H)，2.24-2.13(m，1H)，2.02-1.85(m，6H)，1.78-1.67(m，1H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，D2O)δ159.6，145.0，144.8，137.0，131.4，121.9，79.1，69.1，67.7，64.6，50.4，28.9，27.7，25.8，24.2，21.1，14.4；MS(APCI)m/z 316.19(M+H)+；C18H26ClN3O2·0.7H2O的计算分析结果为：C，59.32；H，7.58；N，11.53；测试结果为C，59.17；H，7.80；N，11.46。
实施例31
1-环己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例27的方法，制备1-环己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中利用环己烷甲基胺替代(R)-(+)-四氢糠胺，在C部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-12％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色固体。将固体在乙腈中重结晶两次，并在80℃的真空烘箱中干燥，从而得到白色晶体状1-环己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。mp 129-131℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.74-7.66(m，2H)，4.49(d，J＝7.4Hz，2H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.23(t，J＝6.7Hz，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.67-1.54(m，5H)，1.26-0.99(m，5H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.0，144.6，144.4，136.6，133.3，130.7，126.9，126.8，121.0，117.9，70.1，58.5，51.0，38.6，30.0，27.8，26.1，25.7；MS(ESI)m/z 324.23(M+H)+；C20H25N3O的计算分析结果为：C，74.27；H，7.79；N，12.99；测试结果为：C，74.08；H，7.82；N，12.77。
实施例32
2-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
在氮气氛下，将叠氮化钠(2.18g，33.5mmol)加入2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(5.00g，27.9mmol)在DMF中的溶液中。将混合物加热到50℃。24小时后，加热额外的叠氮化钠(1.5g)。总共3天后，将反应混合物冷却至环境温度，用二乙醚(90mL)稀释并过滤。有机部分依次采用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到3.88g黄色油状2-(叠氮甲基)四氢-2H-吡喃。
B部分
将碳上钯(0.39g，10％)加入A部分的材料在乙醇中的溶液(30mL)中。将混合物置于氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下Parr装置中15小时。将反应混合物在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤饼采用1∶1的甲醇∶乙醇冲洗。将滤液浓缩而并未加热，从而得到2.41g澄清的苍白色油状1-四氢-2H-吡喃-2-基甲基胺。
C部分
按照实施例27的方法，制备2-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中利用1-四氢-2H-吡喃-2-基甲基胺替代(S)-(+)-四氢糠胺，在C部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色油。将油结晶，然后在MTBE/己烷中重结晶，从而得到白色晶体状2-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氢-2H-吡喃-2-基甲基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。mp 108-110℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.70-7.67(m，2H)，4.75(dd，J＝5.7，3.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝15.8，9.0Hz，1H)，3.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.77-3.69(m，2H)，3.32(s，3H)，3.28-3.24(m，2H)，3.16-3.08(m，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.50-1.41(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.5，144.5，136.5，133.5，130.6，126.9，126.7，121.2，117.8，76.5，70.0，68.0，58.4，55.3，50.2，29.0，27.8，25.7，22.8MS(APCI)m/z 326.20(M+H)+；C19H23N3O2的计算分析结果为：C，70.13；H，7.12；N，12.91；测试结果为：C，70.31；H，7.16；N，13.08。
实施例33
2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]乙醇
将2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.54g，1.66mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液置于氮气氛下，并在冰水浴中冰冻。滴加三溴化硼(1.74mL，在二氯甲烷中为1M)。将反应混合物缓缓温热至环境温度整夜。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到黄褐色固体。将固体与氨在甲醇中的溶液(20mL，为7N)合并，并搅拌2小时。加入硅胶(5g)，将混合物在减压下浓缩，得到细粉末。将该材料加载到制备HPLC柱(100g硅胶)上，该柱用在氯仿中梯度为1-20％的CMA洗脱。将含有产物的各个级分合并，并在减压下浓缩，从而得到白色泡沫。将泡沫在二乙醚(10-15mL)中研磨2小时。将固体通过过滤分离，并在真空烘箱中干燥整夜，从而得到57mg灰白色固体状2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]乙醇；mp 151-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，4.87(t，J＝5.4Hz，1H)，4.76(dd，J＝15.6，3.0Hz，1H)，4.62(dd，J＝15.7，6.8Hz，1H)，3.96-3.90(m，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.21-3.09(m，3H)，1.93-1.90(m，1H)，1.84(br，1H)，1.51-1.41(m，4H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ155.2，144.5，136.5，133.4，130.6，126.9，126.7，121.2，117.9，76.5，68.0，59.6，50.3，31.0，29.1，25.7，22.8；MS(APCI)m/z312.20(M+H)+；C18H21N3O2的计算分析结果为：C，69.43；H，6.80；N，13.49；测试结果为：C，69.08；H，6.76；N，13.28。
实施例34
1-环戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例27的方法，制备1-环戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中利用环戊基甲基胺盐酸盐替代(S)-(+)-四氢糠胺。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄褐色固体。将该材料在乙酸正丙酯中重结晶，从而琥珀色晶体状1-环戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。mp95-98℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.40-8.38，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，4.84(s，2H)，4.68(d，J＝7.6Hz，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.69-1.56(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ151.7，145.2，144.7，136.4，133.8，130.7，127.4，127.0，121.5，118.0，65.9，64.8，50.0，40.5，29.8，24.7，15.3；MS(ESI)m/z 310.32(M+H)+；C19H23N3O的计算分析结果为：C，73.76；H，7.49；N，13.58；测试结果为：C，73.83；H，7.42；N，13.61。
实施例35
[1-(环戊基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇
将1-环戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(120mg，0.39mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液置于氮气氛下，并在冰水浴中冰冻。滴加三溴化硼(0.58mL，在二氯甲烷中为1M)。将反应混合物缓缓温热至环境温度整夜。将反应混合物采用甲醇(5mL)猝灭，然后在减压下浓缩，从而得到桔色固体。将固体与氨在甲醇中的溶液(10mL，为7N)合并，并搅拌30分钟。加入硅胶(3g)，将混合物在减压下浓缩，得到细粉末。将该材料加载到制备HPLC柱(40g硅胶)上，该柱用在氯仿中梯度为1-25％的CMA洗脱。将含有产物的各个级分合并，并在减压下浓缩，从而得到灰白色固体。将固体在乙腈中重结晶，并在80℃的真空烘箱中干燥3小时，从而得到46mg白色晶体状[1-(环戊基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇；mp 168-170℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.40-8.38(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，5.79(t，J＝5.8Hz，1H)，4.84(d，J＝5.9Hz，2H)，4.72(d，J＝7.7Hz，2H)，2.54-2.49(m，1H)，1.70-1.58(m，4H)，1.52-1.44(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ154.4，144.6，144.1，135.9，133.3，130.2，126.7，126.4，121.0，117.6，56.6，49.4，40.1，29.4，24.2；MS(APCI)m/z 282.11(M+H)+；C17H19N3O的计算分析结果为：C，72.57；H，6.81；N，14.93；测试结果为：C，72.60；H，6.72；N，15.02。
实施例36
2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺
A部分
将2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(40g，1当量)、三乙胺(50.4mL，2.0当量)、肼基甲酸叔丁酯(47.8g，2.0当量)和无水DMF(400mL)的混合物在氮气氛65℃下加热2天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在10％碳酸钠(500mL)和二氯甲烷(500mL)之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷(500mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，从而得到暗棕色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在己烷中梯度为40-60％的乙酸乙酯洗脱)纯化，从而得到琥珀色油。将油与甲苯搅拌，然后在减压下浓缩，从而得到43.5g黄褐色晶体状2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯。
B部分
将2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯(39.1g)、5％碳上铂(4.0g)和甲苯(800mL)的混合物置于氢气压力(50psi，3.4×105Pa)下的Parr装置中16小时。将反应混合物在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤饼采用甲醇和二氯甲烷洗涤。将滤液在减压下浓缩，从而得到32.8g黄褐色固体状2-(3-氨基-2-氯-5，6-二甲基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯。
C部分
将2-(3-氨基-2-氯-5，6-二甲基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯(24.75g，86.3mmol)、三乙胺(18.0mL，129mmol)和二氯甲烷(500mL)的混合物在冰浴中冰冻。滴加乙氧基乙酰氯(11.6g，94.9mmol)。将反应混合物保持冰冻1小时，然后温热至环境温度整夜。加入额外的乙氧基乙酰氯(0.3当量)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)洗涤。将有机层过滤，然后在减压下浓缩，从而得到酰胺中间体。将该材料溶于乙醇(175mL)和水(50mL)中。加入氢氧化钠(10.4g，259mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。采用盐酸和碳酸钠将反应混合物的pH调节至11。将反应混合物用水(300mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相过滤，然后在减压下浓缩，从而得到27.2g桔色固体状4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基氨基甲酸叔丁酯。
D部分
在氮气氛下，将三氟乙酸(50mL)在5分钟内加入C部分的材料在二氯甲烷(200mL)中的冰冻(冰浴)溶液中。将反应混合物保持在冰冻下1小时，然后温热至环境温度。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到琥珀色油。油在二氯甲烷(250mL)和水(250mL)之间分配。采用碳酸钠将水层的pH调节至约12，然后将有机层用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，从而得到琥珀色油。油在乙酸乙酯中研磨，从而得到5g黄褐色晶体状4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。母液通过制备HPLC(硅胶，采用在二氯甲烷中梯度为0-10％的甲醇洗脱)纯化，从而得到10.8g缓缓凝固的琥珀色油状4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。
E部分
在氮气氛下，将4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺(5.95g，23.4mmol)、四氢噻喃-4-酮(5.43g，46.7mmol)、乙腈(60mL)和冰醋酸(20mL)的混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下浓缩，从而得到棕色油。油在二氯甲烷(100mL)和10％碳酸钠(100mL)之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，从而得到棕色油。油通过制备HPLC(硅胶，采用在二氯甲烷中梯度为0-7％的甲醇洗脱)纯化，从而得到6.2g黄色固体状4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-4H-噻喃-4-亚基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。
F部分
在氮气氛下，将硼氢化钠(2.0g，52.7mmol)在5分钟内加入E部分的材料(17.6mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中。2小时后，该反应采用饱和的氯化铵(40mL)猝灭，然后搅拌5分钟。将甲醇在减压下除去。将剩余的水相与碳酸钠(5g)和水(100mL)合并，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，从而得到琥珀色油。油通过制备HPLC(硅胶，采用在二氯甲烷中梯度为0-6％的甲醇洗脱)纯化，从而得到4.96g浅黄色固体状4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。
G部分
将4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺(0.5g，1.41mmol)、甲酸铵(0.9g，14.8mmol)、乙醇(50mL)和甲醇(25mL)的混合物用氮气冲洗。加入10％碳上钯(0.5g)，将反应混合物加热至80℃。3小时后，将反应混合物冷却至环境温度，加入额外的甲酸铵(0.9g)和10％碳上钯(0.5g)，然后将反应混合物加热回流额外3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到澄清的油。油在5％氢氧化钠(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到0.45g澄清的油。该材料通过制备HPLC(硅胶，采用在二氯甲烷中梯度为0-7％的甲醇洗脱)纯化，从而得到澄清的油(0.34g)。油结晶，然后在乙酸乙酯中重结晶，然后将其在50℃的高真空下干燥16小时，从而得到0.16g白色晶体状2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺；mp109-111℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，6.71(d，J＝1.6Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.61(q，J＝7.0Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.61(s，3H)，2.61-2.53(m，4H)，2.50(s，3H)，1.84(m，2H)，1.49(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 321(M+H)+；C16H24N4OS·0.50H2O的计算分析结果为：C，58.33；H，7.65；N，17.01；测试结果为：C，58.18；H，7.63；N，16.91。
实施例37
N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺
A部分
在氮气氛下，将4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺(1.00g，2.82mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物在冰浴中冷却。加入3-氯过苯甲酸(1.78g，60％，6.20mmol)，并将反应混合物温热至环境温度。HPLC分析表明，1小时后该反应完成。利用3.46g原料使该反应再次进行。将两个反应混合物合并，用5％碳酸钠洗涤，然后在减压下浓缩，从而得到4.2g浅桔色固体状粗制4-氯-N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺。
B部分
将4-氯-N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺(0.5g，1.28mmol)、甲酸铵(0.9g，14.8mmol)、乙醇(40mL)和甲醇(20mL)的混合物用氮气冲洗。加入10％碳上钯(0.5g)，将反应混合物加热至80℃3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到白色固体。固体在5％氢氧化钠(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到0.40g白色固体。该材料通过制备HPLC(硅胶，采用在二氯甲烷中梯度为0-10％的甲醇洗脱)纯化，从而得到白色固体(0.34g)。该固体在乙酸乙酯/甲醇中重结晶，然后在80℃的高真空下干燥16小时，从而得到0.23g白色晶体状N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺，mp 194-196℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，6.94(d，J＝1.3Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44(m，1H)，3.21-2.95(m，4H)，2.62(s，3H)，2.51(s，3H)，1.96-1.76(m，4H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 353(M+H)+；C16H24N4O3S的计算分析结果为：C，54.53；H，6.86；N，15.90。测试结果为：C，54.54；H，7.05；N，15.90。
实施例38
2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将原丙酸三乙酯(0.938mL，4.66mmol)和吡啶盐酸盐(50mg，0.47mmol)依次加入N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(1.2g，4.66mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中。将混合物加热回流4小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将所得固体溶于回流的乙腈中。将溶液干燥，然后将其在减压下浓缩。大部分残余物再次溶于回流的乙腈(剩余少量固体)，并将混合物冷却。将固体通过过滤分离，用乙腈洗涤，并在真空下干燥2小时，从而得到1.05g浅绿色晶体状2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 169-170℃。MS(ESI)m/z 296.33(M+H)+；C18H21N3O的计算分析结果为：C，73.19；H，7.17；N，14.23。测试结果为：C，72.99；H，7.21；N，14.39。
实施例39
2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将乙氧基乙酰氯(0.476g，3.89mmol)滴加到N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(1.0g，3.89mmool)在混合的二氯甲烷(40mL)和三乙胺(0.540mL，3.89mmol)中的溶液中。30分钟后，减压下除去二氯甲烷。将粗制的酰胺中间体溶于乙醇(40mL)中。加入三乙胺(2.6mL)，并将反应混合物加热至回流。4小时后，加入额外的三乙胺(1mL)，并将反应混合物加热回流整夜。加入额外的三乙胺(1mL)并将反应混合物再加热回流2小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后在减压下除去乙醇。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。将有机相在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-15％的CMA洗脱)纯化，然后采用回流的乙腈处理。将固体通过过滤分离，然后在真空下干燥恒业，从而得到0.97g灰白色固体状2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.123.5-125℃。MS(ESI)m/z 326.24(M+H)+；C19H23N3O2的计算分析结果为：C，70.13；H，7.12；N，12.91。测试结果为：C，70.25；H，7.25；N，13.00。
实施例40
2-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例38的方法制备2-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是利用原戊酸三甲酯替代原丙酸三乙酯。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-15％的CMA洗脱)纯化，接着在乙腈中结晶，从而得到白色固体状2-丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.135-136.5℃。MS(ESI)m/z 324.05(M+H)+；C20H25N3O的计算分析结果为：C，74.27；H，7.79；N，12.99。测试结果为：C，74.25；H，7.91；N，13.00。
实施例41
2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐
按照实施例30的通用方法，制备2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐，但是利用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-15％的CMA洗脱)纯化，接着采用回流的乙腈处理。将所得油用二乙醚稀释，然后与氯化氢在二乙醚中的溶液(1.0mL，1.0M)合并。将所得固体通过过滤分离，用二乙醚洗涤，并干燥，从而得到0.550g灰白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐，m.p.217℃，分解。MS(ESI)m/z 326.19(M+H)+；C19H23N3O2·1.0HCl的计算分析结果为：C，63.06；H，6.68；N，11.61；Cl，9.80。测试结果为：C，62.84；H，6.57；N，11.33；Cl，9.55。
实施例42
2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉二盐酸盐
将2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.400g，1.36mmol)在三氟乙酸中的溶液加入含有被三氟乙酸浸润的氧化铂IV(0.300g，1.25mmol)的Parr容器中。将该容器置于氢气压力下整个周末。将反应混合物在CELITE过滤试剂层上过滤。将滤饼采用10％在二氯甲烷中的甲醇冲洗。将滤液在减压下浓缩。将残余物采用饱和的碳酸钠水溶液和少量50％氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机相依次采用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为5-25％的甲醇洗脱)纯化，然后溶于二氯甲烷中。蒸发溶液，将残余物溶于二乙醚(5mL)中并用氯化氢在二乙醚中的溶液(3.0mL，1.0M)处理。将所得沉淀物通过过滤分离。将固体与乙腈合并并加热至回流。将混合物冷却，同时搅拌。将固体通过过滤分离，用乙腈洗涤，然后在真空下干燥，从而得到0.224g白色粉末状2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉二盐酸盐，m.p.251-252.5℃。MS(ESI)m/z 300.21(M+H)+；C18H25N3O·2.0HCl·1.0H2O的计算分析结果为：C，55.39；H，7.49；N，10.77；Cl，18.17。测试结果为：C，55.42；H，7.87；N，10.73；Cl，18.26。
实施例43
N-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-2-甲基丙酰胺
在装有搅拌棒的小瓶中，将二氧杂环己烷(1.3mL)加入7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.500g，1.23mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(32mg，0.031mmol)、碳酸铯(0.560g，1.72mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(54mg，0.093mmol)和异丁酰胺(0.127g，1.47mmol)的混合物中。小瓶用氮气冲洗，用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热整夜。将反应混合物用含有痕量甲醇的氯仿稀释，然后通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-15％的CMA洗脱)纯化。将所得泡沫状残余物(0.476g)溶于乙腈中，然后静置整夜。将固体通过过滤分离，用乙腈冲洗，并干燥，从而得到0.129g白色固体状N-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-2-甲基丙酰胺，m.p.203-204.5℃。MS(ESI)m/z 411.28(M+H)+；C23H30N4O3的计算分析结果为：C，67.29；H，7.37；N，13.65。测试结果为：C，67.28；H，7.45；N，13.57。
实施例44
{5-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基}甲醇
将1，2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)加入7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.500g，1.24mmol)、5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-3-硼酸(0.398g，1.49mmol)和碳酸钾(0.598g，4.34mmol)的混合物中，并将所得浆液用氮气冲洗。加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.043g，0.062mmol)。将混合物用氮气冲洗，然后加热回流1小时。有机层通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-10％的CMA洗脱)纯化。将所得固体溶于混合的THF(10mL)和水(5mL)中。加入乙酸(5mL)，并将混合物搅拌整夜。该反应采用2M碳酸钠碱化，并在减压下除去THF。将固体通过过滤分离，用水洗涤，并干燥，从而得到0.368g白色粉末状{5-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]吡啶-3-基}甲醇，m.p.218-220℃。MS(ESI)m/z 433.20(M+H)+；C25H28N4O3·1.0H2O的计算分析结果为：C，66.65；H，6.71；N，12.43。测试结果为：C，66.51；H，6.39；N.12.34。
实施例45
2-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-3-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将1，2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)加入7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.500g，1.24mmol)、吡啶-3-硼酸(0.183g，1.49mmol)和碳酸钾(0.598g，4.34mmol)的混合物中，并将所得浆液用氮气冲洗。加入二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.043g，0.062mmol)。将混合物用氮气冲洗，然后加热回流1小时。有机层通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-15％的CMA洗脱)纯化。将所得油溶于二氯甲烷中，然后在减压下除去溶剂。利用乙腈重复上述过程，从而得到0.474g苍黄色油。油在二乙醚中研磨，然后静置整夜。将固体通过过滤分离，用二乙醚洗涤，并干燥，从而得到0.345g白色固体状2-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-3-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.150-151℃。MS(ESI)m/z 403.25(M+H)+；C24H26N4O2的计算分析结果为：C，71.62；H，6.51；N，13.92。测试结果为：C，71.90；H，6.85；N，14.09。
化合物1
7-苄氧基-2-乙基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将氢氧化铵(1L)加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液，并将该反应在环境温度下搅拌整夜。加入额外的氢氧化铵(500mL)，并将该反应搅拌另外4天。在减压下除去甲醇。将固体氯化钠加入水层中，水层用氯仿(3×150mL)萃取。经合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到11.4g白色固体状四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺。
B部分
将四氢-2H-吡喃-4-碳酰胺(11.4g，88.3mmol)在THF(441mL)中的溶液冷却至0℃。在10分钟内分六批次加入氢化铝锂(10.0g，265mmol)。在两次添加之间，将反应烧瓶用氮气冲洗。当反应混合物不再鼓泡后，将反应混合物加热回流6小时。然后，将该反应冷却至0℃，并滴加乙酸乙酯，直到停止鼓泡。然后加入甲醇，直到停止鼓泡。依次添加水(10mL)，15％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(30mL)。倾倒出有机级分，并将剩余的灰色固体用氯仿洗涤。将合并的有机级分在硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺。
C部分
将7-(苄氧基)-3-硝基喹啉-4-醇(12.3g，41.6mmol)在DMF(83mL)中浆化。一次性加入氧氯化磷(4.2mL，45mmol)并将混合物在100℃下加热5分钟。将溶液冷却至40℃，然后倒入冰水(总体积400mL)中，从而得到黄褐色沉淀物。将沉淀物过滤并用水洗涤。干燥后，将固体溶于二氯甲烷中，并分离残余水。经有机级分在无水硫酸钠和无水硫酸镁(大约50/50的混合物)上干燥。将有机级分过滤到反应烧瓶(具有7-(苄氧基)-3-氯-4-硝基喹啉有机化的总体积为约425mL)中。将烧瓶冷却至8℃，并加入三乙胺(11.6mL，83.0mmol)。将在二氯甲烷(50mL)中的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺(6.0g，52mmol)滴加到混合物中。除去冷却浴，并将反应搅拌16小时。加入水(200mL)，然后搅拌30分钟。分离各层，并将有机级分依次用饱和的氯化钠水溶液洗涤，在无水的硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在2-丙醇中重结晶，从而得到14.1g黄色粉末状7-(苄氧基)-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。
D部分
将7-(苄氧基)-3-硝基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(14.1g，35.6mmol)和5％碳上铂(2.0g)加入Parr容器中。该固体采用乙腈(200mL)涂覆并被置于氢化器上。将该容器除气三次，用50psi(3.4×105Pa)氢气充气，并摇动3小时，如果需要再补充氢气。6小时后，通过在CELITE过滤试剂上过滤除去催化剂。将CELITE用乙腈洗涤，直到滤液澄清(～300mL)。在减压下将溶剂蒸发至1/2体积并冷却至8℃。将丙酰氯(3.15mL，35.6mmol)在3分钟内滴加到溶液中。除去冷却浴，并将该反应搅拌16小时。将所得沉淀物过滤并用乙腈洗涤。在真空下干燥1小时，从而得到14.2g黄褐色固体状N-{7-(苄氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二盐酸盐。
E部分
将N-{7-(苄氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二盐酸盐(14.2g，31.1mmol)在乙醇(150mL)中浆化，并用水(50mL)稀释。加入在水(15mL)中的碳酸钾(12.3g，89mmol)，并将该反应搅拌直到溶解(～30分钟)。然后，将该反应加热至60℃16小时。在减压下蒸发乙醇，并将残余物的水用二氯甲烷萃取。将有机级分依次采用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，从而得到棕色粘稠油。油在乙腈(约200mL)中结晶，从而得到8.4g白色固体状7-(苄氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.143-145℃。C25H27N3O2的计算分析结果为：C，74.79；H，6.78；N，10.47。测试结果为：C，74.58；H，7.05；N，10.50。
化合物2
2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇
将7-(苄氧基)-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(8.3g，20.7mmol)加入含有被乙腈浸润的10％碳上钯(1.5g)的Parr容器中。加入甲醇(160mL)，并将该容器置于氢化器上。将该容器除气三次，用50psi(3.4×105Pa)氢气充气。将该容器摇动16小时，如果需要再补充氢气。通过在玻璃纤维滤纸上过滤除去催化剂。将催化剂用3∶1的氯仿/甲醇洗涤。将滤液合并，并在减压下浓缩，从而得到6.1g苍白色固体。小部分这种材料通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-25％的CMA洗脱)纯化。将残余物采用甲醇浆化。将混合物加热至回流，然后冷却至环境温度整夜。将固体通过过滤分离，用甲醇洗涤，并干燥，从而得到110mg白色固体状2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，m.p.318℃，分解。MS(ESI)m/z 312.07(M+H)+；C18H21N3O2的计算分析结果为：C，69.43；H，6.80；N，13.49。测试结果为：C，69.42；H，6.89；N，13.45。
实施例46
2-乙基-7-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(0.800g，2.57mmol)、四氢糠基氯化物(0.293mL，2.70mmol)、碳酸铯(1.67g，5.14mmol)和DMF(20mL)合并，然后加热至65℃。3小时后，LC/MS分析表明没有产物。加入额外当量的酰氯，并将反应混合物在100℃下加热整夜。将反应混合物冷却至环境温度，用水(80mL)稀释，然后依次采用乙酸乙酯、二乙醚和二氯甲烷萃取。将乙酸乙酯和二乙醚萃取物合并，然后用水(2×50mL)洗涤。将二氯甲烷萃取物用水(3×50mL)洗涤。将有机相合并，在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC纯化两次(硅胶，采用在氯仿中线性梯度为2-20％的CMA洗脱，然后硅胶，采用在氯仿中线性梯度为1-20％的CMA洗脱)。将残余物溶于少量回流的乙酸乙酯中。将溶液用己烷稀释，直到溶液混浊，然后使其静置。将固体通过过滤分离，并干燥，从而得到0.214g白色固体状2-乙基-7-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.146-147.5℃。MS(ESI)m/z 396.07(M+H)+；C23H29N3O3的计算分析结果为：C，69.85；H，7.39；N，10.62。测试结果为C，69.75；H，7.43；N，10.50。
实施例47
2-乙氧基甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在氮气氛下，将甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.50g，1.24mmol)、吗啉(0.11mL，1.49mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(39mg，0.037mmol)、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化钠(0.17g，1.74mmol)的小瓶中。用氮气对混合物鼓泡。将小瓶用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热15小时。将反应混合物用氯仿(2mL)稀释，然后通过棉花塞过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到桔色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色固体。将该材料在乙酸正丙酯中重结晶，从而得到150mg白色晶体状2-乙氧基甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 197-199℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.56(d，J＝7.4Hz，2H)，3.82-3.80(m，6H)，3.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.31-3.29(m，4H)，3.19-3.10(m，2H)，2.23-2.14(m，1H)，1.52-1.44(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ151.1，150.2，146.6，145.1，135.1，134.4，122.0，117.9，112.5，111.0，67.0，66.5，65.8，64.7，50.7，48.5，35.9，30.1，15.3；MS(APCI)m/z 411.10(M+H)+；C23H30N4O3的计算分析结果为：C，67.29；H，7.37；N，13.65；测试结果为：C，67.18；H，7.70；N，14.00。
实施例48
1-[2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]吡咯烷-2-酮
在氮气氛下，将甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.50g，1.24mmol)、2-吡咯烷酮(0.13mL，1.49mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(39mg，0.037mmol)、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化钠(0.17g，1.74mmol)的小瓶中。用氮气对混合物鼓泡。将小瓶用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热15小时。将反应混合物用氯仿(2mL)稀释，然后通过棉花塞过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到绿色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色固体。将该材料在乙酸正丙酯/庚烷中重结晶，从而得到0.114g白色晶体状1-[2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]吡咯烷-2-酮，mp 145-147℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.61(d，J＝7.4Hz，2H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.59(t，J＝8.0Hz，2H)，2.29-2.09(m，3H)，1.56-1.35(m，4H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.7，151.8，145.7，145.2，138.8，135.9，134.0，121.8，119.8，118.8，114.2，67.0，65.9，64.7，48.5，36.0，32.8，30.1，17.8，15.3；MS(APCI)m/z 409.08(M+H)+；C23H28N4O3的计算分析结果为：C，67.63；H，6.91；N，13.72；测试结果为：C，67.45；H，7.10；N，13.46。
实施例49
N-(环丙基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-胺
在氮气氛下，将甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.50g，1.24mmol)、环丙基甲基胺(0.13mL，1.49mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(39mg，0.037mmol)、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化钠(0.17g，1.74mmol)的小瓶中。用氮气对混合物鼓泡。将小瓶用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热15小时。将反应混合物用氯仿(2mL)稀释，然后通过棉花塞过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到桔色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色固体。将该材料在乙腈中重结晶，从而得到0.26g黄色晶体状N-(环丙基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-胺，mp 161-163℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.22(t，J＝5.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.50(d，J＝7.4Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.56(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.07(m，2H)，3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24-2.09(m，1H)，1.53-1.33(m，4H)，1.18-1.08(m，4H)，0.55-0.49(m，2H)，0.30-0.25(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.4，148.5，147.4，144.5，134.8，134.2，121.7，117.6，108.8，106.8，67.0，65.7，64.7，50.6，47.7，35.9，30.1，15.3，10.8，4.0；MS(APCI)m/z 395.09(M+H)+；C23H30N4O2的计算分析结果为：C，70.02；H，7.66；N，14.20；测试结果为：C，69.81；H，7.65；N，14.17。
化合物3
8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例13的通用方法，制备8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中用4-苄基氧苯胺替代2-苄基氧苯胺。将粗制产物通过在庚烷/乙酸乙酯中重结晶来纯化，从而得到灰白色固体状8-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 105-108℃。C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.50；H，6.60；N，9.70。
化合物4
7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例13的通用方法，制备7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中用3-苄基氧苯胺替代2-苄基氧苯胺。将粗制产物通过在庚烷/乙酸乙酯中重结晶来纯化，从而得到灰白色固体状7-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 136-139℃.C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.27；H，7.05；N，9.76。
实施例50
8-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例13的通用方法，制备8-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中用4-苄基氧苯胺替代2-苄基氧苯胺，在G部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。将粗制产物通过在庚烷/乙酸乙酯中重结晶来纯化，从而得到灰黄色固体状8-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 133-136℃。C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.05；H，6.99；N，9.60。
实施例51
7-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
按照实施例13的通用方法，制备7-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中用3-苄基氧苯胺替代2-苄基氧苯胺，在G部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。将粗制产物通过在庚烷/乙酸乙酯中重结晶来纯化，从而得到浅桔色固体状7-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 119-122℃。C26H29N3O3的计算分析结果为：C，72.37；H，6.77；N，9.74。测试结果为：C，72.26；H，7.06；N，9.80。
实施例52
7-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-胺
A部分
将三乙胺(43mL，0.31mol)一次性加入7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(60g，0.21mol)在DMF(200mL)中的冰冻(冰浴)悬浮液中，从而得到溶液。滴加1-四氢-2H-吡喃-4-基甲基胺(36g，0.31mol)在DMF(50mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冰冻，然后用水(150mL)猝灭，然后搅拌30分钟。将固体通过过滤分离，依次用水和二乙醚洗涤，然后在65℃的真空烘箱中干燥，从而得到36.2g黄色固体状(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)胺。
B部分
在Parr容器中依次加入A部分的材料、乙腈(1L)和碳上铂(3.7g)。将容器置于氢气压力下，直到LC/MS分析表明反应完成了。将硫酸镁加入反应混合物中，然后将其在CELITE过滤助剂层上过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到35g琥珀色油状粗制7-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基喹啉-3，4-二胺。
C部分
将7-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基喹啉-3，4-二胺(3g，9mmol)、溴化氰(1.4g，13mmol)和乙醇(100mL)的混合物加热回流整夜。LC/MS分析表明，该反应未完全。加入额外两当量的溴化氰。继续加热，直到LC/MS分析表明，该反应完成了约80％。将反应混合物在减压下浓缩，从而得到深棕色油。将油溶于二氯甲烷中，并用水洗涤。在水层中形成的沉淀物通过过滤分离。通过与2N氢氧化钠(200mL)在室温下搅拌2小时，使该材料转化成游离碱。游离碱通过制备HPLC(硅胶，采用在含有0.4％氢氧化铵的氯仿中的6.7％甲醇洗脱)纯化，采用二乙醚洗涤，并干燥，从而得到300mg红棕色固体状7-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-胺，mp＞275℃。Cl6H17BrN4O·0.20HBr的计算分析结果为：C，50.95；H，4.54；N，14.85。测试结果为：C，50.58；H，4.38；N，14.66。
实施例53-92
将8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(20mg，0.10mmol)在7∶3体积∶体积(v∶v)氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加入试管中，并通过真空离心除去溶剂。依次加入下表中列出的硼酸(0.11mmol)和正丙醇(1.6mL)。将试管用氮气冲洗。依次加入乙酸钯(II)(150μL，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)、2M碳酸钠水溶液(600μL)、去离子水(113μL)和0.15mol％三苯基膦在正丙醇中的溶液(53μL，0.0078mmol)。将试管用氮气冲洗、加盖、然后在80℃的沙浴中加热整夜。对于实施例92，将冰醋酸(500μL)、四氢呋喃(500μL)和去离子水(500μL)加入试管中。将该反应在60℃下加热2小时。
将各个试管中的物质根据如下过程通过Waters Oasis SampleExtractions Cartridge MCX(6cc)。加入盐酸(3mL，1N)，从而调整各个实施例至pH＜5，并且，可选利用低氮气压，将所得溶液推过所述Cartridge。可选利用低氮气压力，将Cartridge用甲醇(5mL)洗涤，并转移到干净的试管中。然后，可选利用低氮气压力，将1％氨在甲醇中的溶液(2×5mL)推过Cartridge，并将洗脱液收集，并通过真空离心浓缩。
各化合物通过制备高效液相色谱利用Waters FractionLynx自动纯化系统纯化。利用Waters LC/TOF-MS分析各级分，并将合适的级分离心蒸发，从而得到所需化合物的三氟乙酸盐。进行反相制备液相色谱，该色谱具有5-95％B的非线性梯度洗脱液，其中，A是0.05％三氟乙酸/水，B为0.05％三氟乙酸/乙腈。通过质量选择性触发来收集各个级分。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例93-128
A部分
按照实施例6的通用方法制备8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在D部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。将粗制产物在二乙醚中研磨，通过过滤分离，并干燥，从而得到白色固体状8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
按照实施例53-92的方法制备并纯化下表中的各个化合物，不同之处在于，将该反应加热4小时而非整夜，并用8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例129-157
A部分
按照实施例6的通用方法制备7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在B部分中用7-溴-4-氯-3-硝基喹啉替代6-硝基-4-氯-3-硝基喹啉。将粗制产物在二乙醚中研磨，然后在乙腈中重结晶两次，从而得到白色结晶固体状产物。
B部分
按照实施例53-92的方法制备并纯化下表中的各个化合物，不同之处在于，将该反应加热4小时而非整夜，并用7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。按照实施例92的方法制备实施例156，不同之处在于，该反应加热4小时而非2小时。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例158-204
A部分
按照实施例6的通用方法制备7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，但是在A部分中用7-溴-4-羟基-3-硝基[1，5]萘啶替代6-溴-4-羟基-3-硝基喹啉。将粗制产物在二乙醚中研磨，通过过滤分离，用二乙醚冲洗，并干燥，从而得到白色固体状产物。
B部分
按照实施例53-92的方法制备并纯化下表中的各个化合物，不同之处在于，将该反应加热4小时而非整夜，并用7-溴-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。按照实施例92的方法制备实施例204，不同之处在于，该反应加热4小时而非2小时。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例205-240
A部分
按照实施例6的通用方法制备7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶，但是在A部分中用7-溴-4-羟基-3-硝基[1，5]萘啶替代6-溴-4-羟基-3-硝基喹啉，在D部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。将粗制产物在MTBE中研磨，通过过滤分离，用MTBE冲洗，并干燥，从而得到灰黄色固体状产物。
B部分
按照实施例53-92的方法制备并纯化下表中的各个化合物，不同之处在于，将该反应加热4小时而非整夜，用7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例241-277
A部分
将3-甲氧基丙酰氯(4.37g，35.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入粗制7-溴-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(32.5mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。将所得酰胺中间体在乙醇(300mL)中浆化。加入碳酸钾(6.73g，49mmol)在水(100mL)中的溶液，使得完全溶解。将溶液加热回流整夜，然后冷却至环境温度。在减压下除去乙醇，并将所得水性浆液用二氯甲烷(2×350mL)萃取。将合并的萃取物依次采用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在减压下浓缩，从而得到红紫色固体。该材料通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-10％的CMA洗脱)纯化，接着在乙腈中重结晶，从而得到6.5g黄褐色结晶固体状7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
B部分
按照实施例53-92的方法制备并纯化下表中的各个化合物，不同之处在于，将该反应加热4小时而非整夜，用7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例278-285
将7-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-胺(18mg，0.10mmol)在7∶3体积∶体积(v∶v)氯仿∶甲醇(2mL)中的溶液加入测试试管中，通过真空离心除去溶剂。依次加入下表中列出的硼酸(0.11mmol)和正丙醇(1.6mL)。将试管用氮气冲洗。依次加入乙酸钯(II)(150μL，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)、2M碳酸钠水溶液(600μL)、去离子水(63μL)和0.15mol％三苯基膦在正丙醇中的溶液(53μL，0.0078mmol)。将试管用氮气冲洗、加盖、然后在80℃的沙浴中加热整夜。加入乙酸钯(II)(150μL，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)，并将各试管加热额外4小时。对于实施例285，将冰醋酸(500μL)、三氟乙酸(500μL)和去离子水(500μL)加入试管中。将该反应在60℃下加热4小时。按照实施例53-92的方法纯化反应混合物。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
化合物5
2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺
在氮气氛下，将4-氯-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺(1.00g，1当量)与甲酸铵(1.94g，10.5当量)、甲醇(40mL)和乙醇(80mL)合并。将混合物用氮气冲洗数次，加入10％碳上钯(1.00g)，然后将反应混合物加热至80℃3小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将其通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物在5％氢氧化钠(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，采用3％在氯仿中的甲醇洗脱)纯化。该材料在40℃的真空下干燥16小时，从而得到0.52g白色固体状2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-胺，mp 94-97℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，5.46(d，J＝3.2Hz，1H)，4.87(br s，2H)，4.00(m，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45-3.25(m，3H)，2.68(s，3H)，2.60(s，3H)，1.77-1.44(m，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(APCI)m/z 305(M+H)+；C16H24N4O2·0.50H2O的计算分析结果为：C，61.32；H，8.04；N，17.88。测试结果为：C，60.92；H，7.93；N，17.75。
化合物6
2-乙氧基甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺
如国际申请WO 06/026760的实施例36中所述，制备2-乙氧基甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺。
化合物7
[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲醇
在氮气氛下，将三溴化硼(2.00mL，在二氯甲烷中为1M，2当量)滴加到2-乙氧基甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-胺(0.327g，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的冰冻(冰水浴)溶液中。将反应缓缓温热至环境温度，并搅拌整夜。18小时后，反应通过滴加水(2mL)猝灭，并加入甲醇(10mL)。减压下除去二氯甲烷和甲醇，从而得到水性浆液。加入氨在甲醇中的溶液(10mL，7M)，并将混合物搅拌1小时。加入硅胶(3g)，并将浆液加载于制备HPLC柱上，该柱然后采用在氯仿中梯度为1-30％的CMA洗脱，从而得到黄色固体。固体通过制备HPLC(40g硅胶，采用在氯仿中梯度为1-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到15mg浅黄色固体。该材料在乙腈中重结晶，从而得到5mg浅黄色晶体状[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-2-基]甲醇，mp 203-205℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.04(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.5Hz，1H)，5.56(t，J＝6.1Hz，1H)，4.83(d，J＝6.1Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.82-3.75(m，1H)，3.24-3.20(m，2H)，1.65(br，2H)，1.57-1.50(m，2H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.1，149.6，145.5，138.7，137.3，137.1，134.3，132.1，122.5，65.2，56.4，54.7，30.6；MS(APCI)m/z300.17(M+H)+；C15H17N5O2的计算分析结果为：C，60.19；H，5.72；N，23.40；测试结果为：C，59.91；H，5.41；N，23.05。
实施例286
2-(乙氧基甲基)-8-吗啉-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
在氮气氛下，将甲苯(2.50mL)加入含有8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.45g，1.11mmol)、吗啉(0.12mL，1.33mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(35mg，0.033mmol)、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(42mg，0.0664mmol)和叔丁氧化钠(0.15g，1.55mmol)的小瓶中。用氮气对混合物鼓泡。将小瓶用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热20小时。将反应混合物用氯仿(2mL)稀释，然后通过棉花塞过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到桔色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料在乙酸乙酯/庚烷中重结晶，从而得到178mg灰白色固体状2-乙氧基甲基-8-(吗啉-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 167-170℃；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.94(s，1H)，8.00(d，J＝9.2，1H)，7.54(dd，J＝9.1，2.9，1H)，7.43(d，J＝2.8，1H)，4.80(s，2H)，4.62(d，J＝7.3，2H)，3.81(m，6H)，3.57(q，J＝6.9，2H)，3.32(m，4H)，3.16(td，J＝11.3，1.9，2H)，2.25(m，1H)，1.50(qd，J＝12.9，4.4，2H)，1.47(m，2H)，1.15(t，J＝7.0，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ151.4，149.0，141.6，139.1，136.4，132.8，130.9，118.4，102.5，66.5，66.0，65.4，64.3，50.5，48.4，36.0，29.9，14.9；C23H30N4O3的计算分析结果为：C，67.29；H，7.37；N，13.65。测试结果为：C，67.46；H，7.19；N，13.78。
实施例287
1-[2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]吡咯烷-2-酮
在氮气氛下，将甲苯(2.50mL)加入含有8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.45g，1.11mmol)、2-吡咯烷酮(0.10mL，1.33mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(35mg，0.033mmol)、(±)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(42mg，0.066mmol)和叔丁氧化钠(0.15g，1.55mmol)的小瓶中。用氮气对混合物鼓泡。将小瓶用TEFLON加衬盖密封，然后在80℃下加热20小时。将反应混合物用氯仿(2mL)稀释，然后通过棉花塞过滤。将滤液在减压下浓缩，从而得到绿色固体。固体通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为0-25％的CMA洗脱)纯化，从而得到灰白色固体。将该材料在乙酸乙酯/庚烷中重结晶，从而得到65mg灰白色固体状1-[2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]吡咯烷-2-酮，mp 152-155℃；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.10(s，1H)，8.90(d，J＝2.2，1H)，8.16(d，J＝9.1，1H)，7.90(d，J＝9.2，2.2，1H)，4.80(s，2H)，4.58(d，J＝7.6，2H)，4.04(t，J＝7.2，2H)，3.81(t，J＝11.1，2H)，3.59(q，J＝6.9，2H)，3.16(m，2H)，2.60(t，J＝8.2，2H)，2.34(m，1H)，2.14(quin，J＝7.6，2H)，1.49(m，4H)，1.16(t，J＝6.9，3H)；13CNMR(125MHz，d6-DMSO)δ174.5，151.7，143.8，140.8，137.6，136.2，133.2，130.6，119.2，117.5，109.5，66.6，65.5，64.3，50.6，48.2，35.5，32.5，29.7，17.4，14.9；C23H28N4O3的计算分析结果为：C，67.63；H，6.91；N，13.72。测试结果为：C，67.47；H，6.87；N，13.62。
实施例288
2-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
A部分
将N-(4-氯喹啉-3-基)丁酰胺(8.4g，33.8mmol)、O-苄基羟基氨盐酸盐(7.0g，43.9mmol)和异丙醇(100mL)合并，然后在60℃加热7小时。将反应混合物冷却至环境温度，并形成沉淀物。倾倒出上层清液。沉淀物在二氯甲烷(100mL)和饱和的碳酸钠水溶液(50mL)之间分配。分离各层，并将有机层用水(2×25mL)洗涤，在碳酸钾上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到7.3g黑色油状1-苄氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，该油静置下开始结晶。
B部分
将A部分的材料(23mmol)，10％碳上钯(0.50g)和乙醇(90mL)的混合物置于氢气压力(30psi，2.1×105Pa)下3小时。将反应混合物通过CELITE过滤试剂层过滤。将滤液采用二氯甲烷(25mL)稀释，并形成沉淀物。将沉淀物通过过滤分离，从而得到1.6g 2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇。滤液在减压下浓缩，从而得到额外的产物。
C部分
将2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-醇(0.4g，1.8mmol)、4-氯四氢吡喃(0.4g，3.3mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.4g，2.6mmol)合并到压力容器中。将容器密封，然后在120℃的烘箱中加热22小时。以更大规模(×8)重复该反应。将小规模和较大规模的反应混合物合并，然后在二氯甲烷(150mL)和饱和碳酸钠水溶液(25mL)之间分配。将有机层分离，用水(3×25mL)洗涤，在碳酸钾上干燥，过滤，然后在减压下浓缩，从而得到4.8g棕色油状粗制产物。该材料通过柱色谱(硅胶，采用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，其中每升二氯甲烷中含有5mL的氢氧化铵)纯化，从而得到0.98g黄色油状2-丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。C18H21N3O2+H+的HRMS(ESI)计算结果为：312.1712，测试结果为：312.1712。
实施例289
2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-醇
将如实施例13所述制备的6-(苄氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(407mg，0.943mmol)在乙酸(10mL)中45％HBr中的溶液在65℃下加热1.5小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并通过50％氢氧化钠水溶液缓缓调节至pH为7。将淡棕色沉淀物通过过滤分离，洗涤，并干燥。将固体在沸腾的己烷/乙酸乙酯(15mL)中重结晶，从而得到117mg灰色针状2-(乙氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-醇，mp 173-177℃。C19H23N3O3·0.20H2O的计算分析结果为：C，66.15；H，6.84；N，12.18。测试结果为：C，66.13；H，6.84；N，12.02。
实施例290
2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇
将7-(苄氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.00g，2.32mmol，如实施例51所述制备)，10％碳上氢氧化钯(0.1g)和乙醇(20mL)的混合物在Parr装置氢化18小时。将混合物在CELITE过滤试剂上过滤，并将滤液在减压下浓缩。所得油通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中的0-35％CMA洗脱)，从而得到灰白色固体。将固体悬浮于沸腾乙腈(20mL)中，过滤，用冷乙腈洗涤，然后干燥，从而得到0.429g白色针状2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，mp 242-245℃。C19H23N3O3的计算分析结果为：C，66.84，6.79；N，12.31。测试结果为：C，66.72；H，6.68；N，12.22。
实施例291-293
将2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(0.75g，2.2mmol，如实施例290所述制备)。碳酸铯(3.59g，11mmol)和DMF(20mL)的混合物在75℃下加热30分钟。将下表中的试剂(2.75mmol)加入混合物中，然后加热17至23小时。在65℃下减压除去DMF。残余物在氯仿(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层分离出来，并用盐水(50mL)洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤，并在减压下浓缩。粗制油通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中的10-35％CMA洗脱)，从而得到淡黄色固体。将固体溶于乙醇(10mL)中，并加入无水氯化氢在乙醇中的溶液(3.0M，约5mL)。将该溶液在室温下搅拌15分钟。在减压下除去溶剂，并将淡黄色固体悬浮于冷乙醇(约15mL)中。将固体通过过滤分离，用冷乙醇洗涤，并干燥，从而得到下表所示结构的盐酸盐。
实施例291：分离得到576mg灰黄色针状2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 220-224℃。C25H34N4O4·2.40HCl的计算分析结果为：C，55.39；H，6.77；N，10.34。测试结果为：C，55.41；H，6.97；N，10.19。
实施例292：分离得到273mg棕色针状2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 205-209℃。C26H36N4O3·3.25HCl的计算分析结果为：C，54.68；H，6.93；N，9.81。测试结果为：C，54.68；H，6.84；N，9.66。
实施例293：分离得到401mg棕色针状2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp 205-209℃。C26H36N4O3·3.25HCl的计算分析结果为：C，54.68；H，6.93；N，9.81。测试结果为：C，54.68；H，6.84；N，9.66。
实施例294
1-(环庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉
将环庚基氰化物(3.00mL，22.5mmol)，10％碳上钯(0.42g)和在乙醇中的3M氯化氢的混合物在Parr装置中氢化整夜。将氧化铂(0.10g)加入反应混合物中，然后该反应混合物在Parr装置中氢化4小时。将反应混合物通过CELITE过滤试剂过滤，此后用乙醇冲洗。将滤液浓缩，从而得到固体，该固体用二乙醚(50mL)进行处理。将白色固体通过过滤分离，并干燥，从而得到1.57g 1-环庚基甲胺盐酸盐。
按照实施例27的通用方法，制备1-(环庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中用1-环庚基甲胺盐酸盐替代(S)-(+)-四氢糠胺，在B部分中用碳上钯(10％w/w)作为催化剂，用甲醇/乙腈作为溶剂。粗制产物通过制备HPLC(硅胶，采用在氯仿中梯度为1-15％的CMA洗脱)纯化，从而得到黄色油。将油溶于甲醇/氯仿中，并用约0.25g的活性炭处理2小时。将混合物通过CELITE过滤试剂过滤，将滤液浓缩并干燥，从而得到黄色油状1-(环庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；C21H27N3O·0.2CH4O的计算分析结果为：C，74.05；H，8.15；N，12.22；测试结果为：C，73.84；H，8.13；N，12.17。
实施例295-320
将含有8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(如实施例6所述制备)(40mg，0.10mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(5.6mg，0.06当量)和(+/-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(7.6mg，0.12当量)的甲苯溶液(250μL)加入含有1M在THF中的叔丁氧化钾(150μL)和下表所列试剂之一(1.5当量)的试管中。将试管用氮气冲洗、加盖、然后在80℃的沙浴中加热整夜。在真空离心过程中除去溶剂，并按照实施例53-92的方法纯化产物。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例321-350
将含有7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(如实施例129-157所述制备)(40mg，0.10mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.3mg，0.03当量)和(+/-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(4.0mg，0.06当量)的甲苯溶液(250μL)加入含有1M在THF中的叔丁氧化钾(150μL)和下表所列试剂之一(1.2当量)的试管中。将试管用氮气冲洗、加盖、然后在80℃的沙浴中加热整夜。将含有三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3.3mg，0.03当量)和(+/-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(4.0mg，0.06当量)的甲苯溶液(250μL)加入各个试管中。将试管用氮气冲洗、加盖、然后在80℃的沙浴中加热整夜。在真空离心过程中除去溶剂，并按照实施例53-92的方法纯化产物。下表表示各个实施例所用试剂，所得化合物的结构和分离出的三氟乙酸盐的测定质量。
实施例351
5-{[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]氨基}-5-氧代戊酸
A部分
将搅动着的2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇(2.00g，5.86mmol)、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.74mmol)和三苯基膦(1.77g，6.74mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液置于氮气氛下并冷却至0℃。在5分钟内通过注射器滴加氮杂二羧酸二异丙酯(1.3mL，6.74mmol)。将所得溶液温热至环境温度，并搅拌整夜。26小时后，减压下除去挥发物，所得残余物通过柱色谱利用HORIZON HPFC系统(硅土cartridge，采用0-35％CMA-80/氯仿洗脱)纯化。将含有各个级分的产物合并，并且在减压下浓缩，从而得到2.77g浅棕色固体状2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
B部分
将在乙醇中的3M HCl(5.1mL，15.2mmol)滴加到搅动着的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.67g，5.05mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中。将所得溶液回流搅拌2小时，冷却至环境温度，并在减压下浓缩，从而得到2.54g棕色泡沫状2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺盐酸盐。
C部分
在环境温度下，将戊二酸酐(0.14g，1.20mmol)加入搅动着的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺盐酸盐(0.50g，0.997mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。18小时后，将溶液在减压下浓缩，并将所得残余物溶于水(10mL)中。采用1M碳酸钠(水溶液)将pH调节至10，并将混合物转移到分液漏斗中。将水层用二氯甲烷(1×20mL)和乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并丢弃有机层。水层的pH采用6M HCl(水溶液)调节至4，并用二氯甲烷(2×30mL)和乙酸乙酯(1×30mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩，从而得到332mg黄褐色泡沫状5-{[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]氨基}-5-氧代戊酸。C28H38N4O7·0.8H2O的计算分析结果为：C，60.37；H，7.17；N，10.06。测试结果为：C，60.49；H，6.96；N，9.77。
实施例352
3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]丙酰胺
在环境温度下，将1-{3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]-3-氧代丙基}-1H-吡咯-2，5-二酮(0.156g，0.588mmol)加入搅动着的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺(0.229g，0.534mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。21小时后，将该溶液直接加载到2mm硅胶板上，并通过径向色谱法纯化，该色谱采用在二氯甲烷中的5％的甲醇洗脱。将含有各个级分的产物合并，并浓缩，从而得到200mg浅黄色泡沫状3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]丙酰胺。C30H37N5O7·H2O的计算分析结果为：C，60.29；H，6.58；N，11.72。测试结果为：C，59.94；H，6.73；N，12.03。
实施例353
3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-N，N-二甲基丙酰胺
A部分
在安装有搅拌棒的厚壁玻璃容器中加入7-溴-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.56g，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的温热溶液。在上述溶液中依次加入乙酸钯(0.1当量，37mg，0.15mmol)和三-邻-甲苯基膦(0.2当量，91mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液；三乙胺(3.0当量，0.6mL)；和N，N-二甲基丙烯酰胺(1.2当量，178mg，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物用氮气冲洗，将容器密封并加热至120℃18小时。将反应容器冷却至环境温度。将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并在减压下浓缩至干燥。将残余物用水和10％NaOH进行处理，调节至pH＝12。然后将混合物用二氯甲烷萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)并浓缩至干燥。采用HORIZON HPFC系统(硅土cartridge，0-15％CMA/氯仿)对残余物进行纯化，接着在乙腈中重结晶，从而得到0.54g白色结晶固体状(2E)-3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-N，N-二甲基丙-2-烯酰胺，mp 235-237℃。MS(APCI)m/z 393(M+H)+；C23H28N4O2的计算分析结果为：C，70.38；H，7.19；N，14.27。测试结果为：C，70.29；H，7.12；N，14.28。
B部分
在玻璃Parr瓶(500mL)中加入被乙醇(5mL)浸润的10％碳上钯(0.1g)和(2E)-3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-N，N-二甲基丙-2-烯酰胺(0.5g，1.27mmol)在甲醇(250mL)中的溶液。将该容器置于Parr装置中，除气并充氢气(～50psi)。将混合物在环境温度下摇动24小时，然后通过HPLC/质谱色谱监测反应。将额外的催化剂和氢重新加到上述反应中，并在环境温度下保持另外24小时。将反应混合物通过0.2微米的PTFE膜过滤器过滤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。采用HORIZON HPFC系统(硅土cartridge，0-10％CMA/氯仿)对残余物进行纯化，接着在乙腈中重结晶，从而得到0.16g白色结晶固体状3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-N，N-二甲基丙酰胺，176-178℃。MS(APCI)m/z 395(M+H)+；C23H30N4O2的计算分析结果为：C，70.02；H，7.66；N，14.20。测试结果为：C，69.83；H，7.62；N，14.26。
实施例354
3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙酸
在安装有搅拌棒的厚壁玻璃容器中加入7-溴-2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(3.7g，10.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的温热溶液。在上述溶液中依次加入乙酸钯(224mg，1.0mmol)和三-邻-甲苯基膦(68mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液；三乙胺(4.2mL，30.0mmol)；和丙烯酸乙酯(1.2g，12.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。将反应混合物用氮气冲洗，将容器密封并加热至120℃18小时。将反应容器冷却至环境温度。将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并在减压下浓缩至干燥。将所得固体溶于二氯甲烷(150mg)中并用饱和的碳酸钾溶液洗涤。分离各个级分。将有机级分干燥(MgSO4)并浓缩。采用HORIZON HPFC系统(硅土cartridge，0-12％CMA/氯仿)对残余物进行纯化，接着在乙腈中重结晶，从而得到2.5g白色固体状(2E)-3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙-2-烯酸乙酯，mp 210-212℃。MS(APCI)m/z394(M+H)+；C23H27N3O3的计算分析结果为：C，70.21；H，6.92；N，10.68。测试结果为：C，70.19；H，6.93；N，10.67。
B部分
在玻璃Parr瓶(500mL)中加入被乙醇(5mL)浸润的10％碳上钯(0.25g)和(2E)-3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙-2-烯酸乙酯(2.4g，6.1mmol)在甲醇(250mL)中的浆液。将该容器置于Parr装置中，除气并充氢气(～50psi)。将混合物在环境温度下摇动24小时，然后通过HPLC/质谱色谱监测反应，发现反应完成。将反应混合物通过0.2微米的PTFE膜过滤器过滤，并将滤液在减压下浓缩至干燥。采用HORIZON HPFC系统(硅土cartridge，0-11％CMA/氯仿)对残余物进行纯化，接着在60∶30己烷/乙酸乙酯(30mL)中重结晶，从而得到1.9g白色结晶固体状3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙酸乙酯，mp 113-115℃。MS(APCI)m/z 396(M+H)+；C23H29N3O3·0.75H2O的计算分析结果为：C，67.54；H，7.52；N，10.27。测试结果为：C，67.25；H，7.67；N，10.26。
C部分
将Claisen碱(5mL)加入搅动着的3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙酸乙酯(1.8g)在甲醇(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃，并保持18小时。停止对反应混合物加热，并用柠檬酸对其进行处理，调节至pH＝5。然后将混合物在减压下浓缩至干燥。将所得固体置于水中，并用饱和碳酸钾溶液中和至pH＝7。形成白色结晶固体。通过真空分离收集结晶固体，并将其进行空气干燥，从而得到1.4g白色固体状3-[2-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙酸，mp 198-200℃。MS(APCI)m/z 368(M+H)+；C21H25N3O3的计算分析结果为：C，68.64；H，6.86；N，11.44。测试结果为：C，68.42；H，6.67；N，11.35。
示例性化合物和药物组合物
某些示例性化合物(包括以上实施例中所述的那些)具有下式(IIb、IIIa、IVb、Vb或VIa)和下表中所示的X′a和R2a取代基，其中，该表中的每一行与各个式(IIb、IIIa、IVb、Vb或VIa)相匹配，从而用于表示本发明化合物(或其药学上可接受盐)或本发明的药物组合物(所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的特定化合物(或其药学上可接受盐))的具体实施方式。
| X′a | R2a |
| -NH- | 正丙基 |
| -NH- | 正丁基 |
| -NH- | 甲氧基甲基 |
| -NH- | 乙氧基甲基 |
| -NH- | 2-甲氧基乙基 |
| -CH2- | 正丙基 |
| -CH2- | 正丁基 |
| -CH2- | 甲氧基甲基 |
| -CH2- | 乙氧基甲基 |
| -CH2- | 2-甲氧基乙基 |
某些示例性化合物(包括以上实施例中所述的那些)具有下式(IIc)和下表中所示的R2a和R3b取代基，其中，该表中的每一行与式(IIc)相匹配，从而用于表示本发明化合物的具体实施方式或治疗有效量的本发明的化合物与药学上可接受载剂构成的本发明药物组合物的具体实施方式。
某些示例性化合物(包括以上实施例中所述的那些)具有下式(IId)和下表中所示的R2b和R3c取代基，其中，该表中的每一行与式(IId)相匹配，从而用于表示本发明化合物的具体实施方式或治疗有效量的本发明的化合物与药学上可接受载剂构成的本发明药物组合物的具体实施方式。
| R2b | R3c |
| 正丁基 | 4-(氨基甲基)苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 4-(氨基甲基)苯基 |
| 正丁基 | 3-(甲磺酰氨基)苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 3-(甲磺酰氨基)苯基 |
| 正丁基 | 2-羟基苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 2-羟基苯基 |
| 正丁基 | 3-羟基苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 3-羟基苯基 |
| 正丁基 | 4-羟基苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 4-羟基苯基 |
| 正丁基 | 2-(羟甲基)苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 2-(羟甲基)苯基 |
| 正丁基 | 3-(羟甲基)苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 3-(羟甲基)苯基 |
| 正丁基 | 4-(羟甲基)苯基 |
| 2-甲氧基乙基 | 4-(羟甲基)苯基 |
| 正丁基 | 吡啶-3-基 |
| 2-甲氧基乙基 | 吡啶-3-基 |
| 正丁基 | 吡啶-4-基 |
| 2-甲氧基乙基 | 吡啶-4-基 |
当采用下面描述的方法之一进行测试时，已发现本发明的化合物通过诱导人类细胞中的干扰素α和/或肿瘤坏死因子α的生成，从而调节细胞因子的生物合成。
人类细胞中的细胞因子诱导
体外人血细胞体系用于评估细胞因子诱导。对分泌到培养介质中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN-α和TNF-α)进行测量，来评估活动性，上述测量在Testerman等的“Cytokine Induction by theImmunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(September，1995)中有所描述。
培养用血细胞的制备
通过静脉穿刺将健康捐赠人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。采用Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)或Hank平衡盐溶液(HBSS)对血液进行1∶1稀释。或者，将全血放置在含有密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，FL)离心分离玻璃试管(centrifuge frit tube)中。将PBMC层收集起来，并采用DPBS或HBSS洗涤两次，并将其以4×106细胞/mL的浓度重新悬浮于RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加入96孔平底无菌组织培养板中，该培养板包括等体积的含有待测化合物的RPMI完全培养基。
化合物的制备
将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中。添加到培养孔中的DMSO浓度不应超过1％的最终浓度。通常化合物的测定浓度在30-0.014μM范围内。对照物包括仅含有培养基的细胞样品，仅含有DMSO的细胞样品(没有化合物)和含有参照化合物的细胞样品。
培养
将60μM的待测化合物的溶液加入第一个含有RPMI完全培养基的孔中，并在各孔中进行连续3倍的稀释。然后，将等体积的PBMC悬浮液加入上述孔中，这使得待测化合物的浓度处于所需范围(通常为30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最终浓度为2×106细胞/mL。在板上覆盖无菌塑料盖子，温和混合，然后在37℃的5％二氧化碳气氛中培养18至24小时。
分离
培养后，将各板在4℃下以1000rpm(约200×g)离心10分钟。将无细胞上层培养液除去，并转移到无菌聚丙烯试管中。分析前，将样品保存在-30至-70℃下。通过ELISA分析样品的IFN-α，通过IGEN/BioVeris试验分析样品的TNF-α。
干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)的分析
采用得自PBL Biomedical Laboratories，Piscataway，NJ的人用多亚型比色三明治ELISA(目录号41105)测定IFN-α的浓度。结果以pg/mL表示。
通过ORIGEN M-系列免疫测定试验测定TNF-α的浓度，并且在得自BioVeris Corporation(前身IGEN International)Gaithersburg，MD的IGENM-8分析仪上读数。免疫测定试验使用来自Biosource International，Camarillo，CA的人用TNF-α捕获剂和探测抗体对(目录号AHC3419和AHC3712)。结果以pg/mL表示。
试验数据和分析
总的来说，试验数据包括TNF-α和IFN-α的浓度(y轴)与化合物浓度(x轴)的函数关系。
数据分析包括两步。首先，从各个读数中扣除较大的平均DMSO(DMSO对照孔)或实验背景(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)。如果扣除背景后都为负值，那么该读数被报道为“*”并且被认为测试不可靠。在随后的计算和统计中，“*”被视为零。第二，所有扣除背景的数值乘以单一调整比率，从而减少各实验间的变率。调整比率为，在新试验中的参照化合物的面积与基于已做的61个实验预期的参照化合物的面积(未经调整的数据)之间的比。这导致新数据的读数(y轴)缩放，但不会改变剂量-响应曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)，预期的面积为所做61个实验的中值剂量数的总和。
对于所给定的实验和化合物，根据扣除了背景并采用参照物调整的结果计算最低有效浓度。最低有效浓度(微摩尔)为待测化合物诱导固定浓度的待测细胞因子(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)具有响应的最低浓度。最高响应为剂量-响应中所产生的细胞因子的最高量(pg/ml)。
人类细胞中的细胞因子诱导
(高通量筛选)
对于高通量筛选，上述“人类细胞中细胞因子诱导”的测试方法进行如下变化。
用于培养的血液细胞的制备
通过静脉穿刺将健康捐赠人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma，St.Louis，MO)或Ficoll-Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway，NJ)通过密度梯度离心从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将全血放置在含有密度梯度介质的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(Greiner Bio-One，Inc.，Longwood，FL)离心分离玻璃试管中。将PBMC层收集起来，并采用DPBS或HBSS洗涤两次，并将其以4×106细胞/mL的浓度重新悬浮于RPMI完全培养基中(最终细胞浓度的两倍)。将PBMC悬浮液加入96孔平底无菌组织培养板中。
化合物的制备
将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中。通常化合物的测试浓度在30-0.014μM范围内。板上的对照物包括仅含有培养基的细胞样品，仅含有DMSO的细胞样品(没有化合物)和含有如下参照化合物的细胞样品：2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)。将7.5mM的待测化合物的溶液加入剂量板的第一个孔中，对于随后7个在DMSO中的浓缩液，连续稀释3倍。然后，将RPMI完全培养基加入待测化合物稀释液中，从而使化合物的最终浓度(60-0.028μM)比最终测试浓度范围高两倍。
培养
然后，将化合物溶液加入含有PBMC悬浮液的孔中，这使得待测化合物的浓度处于所需范围(通常为30-0.014μM)内，DMSO的浓度为0.4％。PBMC悬浮液的最终浓度为2×106细胞/mL。在板上覆盖无菌塑料盖子，温和混合，然后在37℃的5％二氧化碳气氛中培养18至24小时。
分离
培养后，将各板在4℃下以1000rpm(约200g)离心10分钟。在4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT 96孔板上预涂由MesoScaleDiscovery，Inc.(MSD，Gaithersburg，MD)提供的适当捕集抗体。将无细胞上层培养液除去，并转移到MSD板中。通常测定新制样品，但是也可以将样品在分析前保存在-30至-70℃下。
干扰素-α和肿瘤坏死因子-α的分析
MSD MULTI-SPOT板的各个孔中含有人类TNF-α和人类IFN-α的捕集抗体，这些抗体已预涂于特定点上。每个孔包括四个点：一个人类TNF-α捕集抗体(MDS)点，一个人类IFN-α捕集抗体(PBL BiomedicalLaboratories，Piscataway，NJ)点和两个惰性牛血清白蛋白点。人类TNF-α捕集剂和探测抗体对来自MesoScale Discovery。人类IFN-α多亚型抗体(PBL Biomedical Laboratories)捕集除IFN-αF(IFNA21)以外所有类型的IFN-α。标样由重组人类TNF-α(R&D Systems，Minneapolis，MN)和IFN-α(PBL Biomedical Laboratories)构成。样品和单独标样在分析时加入各个MSD板中。所使用的两种人类IFN-α探测抗体(Cat.Nos.21112 &21100，PBL)的比率为2比1(重量∶重量)，从而测定IFN-α的浓度。细胞因子特异性探测抗体采用SULFO-TAG试剂(MSD)进行标记。在将经SULFO-TAG标记的探测抗体加入各个孔中后，利用MSD′s SECTORHTS READER对各孔中的电化学发光水平进行读数。在采用已知细胞因子标样计算后，结果以pg/mL表示。
试验数据和分析
总的来说，试验数据包括TNF-α或IFN-α的浓度(y轴)与化合物浓度(x轴)的函数关系。
在给定试验中进行多步缩放，目的在于减少同一试验中相关的板间变率(plate-to-plate variability)。首先，从各个读数中扣除较大的中值DMSO(DMSO对照孔)或实验背景(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)。扣除背景后的负值被设定为零。给定实验中的每个板中具有作为对照的参照化合物。这个对照用于计算试验中所有板曲线下的中值预期面积(median expected area)。各板的多步缩放因子被计算为：特定板上参照化合物的面积与全部试验的中值预期面积的比。然后，将各板的数据乘以对于所有板的多步缩放因子。仅报道了各板中含有0.5至2.0缩放因子的数据(对于细胞因子IFN-α、TNF-α二者)。对各板中具有上述间隔以外缩放因子的数据重新测算，直到它们的缩放因子在上述间隔内。上述方法对y轴数值进行缩放，但没有改变曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784，实施例91)。中值预期面积为：作为给定试验的一部分的所有板的中值面积。
还可以进行第二步缩放以减少实验间的变率(多个实验间)。所有背景被扣除的数值乘以单一调整比率，从而减少各实验间的变率。调整比率为，在新实验中的参照化合物的面积与基于先前实验平均值的预期的参照化合物的面积(未经调整的数据)之间的比。这导致新数据的读数(y轴)缩放，但不会改变剂量-响应曲线的形状。所用的参照化合物为2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氢-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙醇水合物(美国专利5,352,784；实施例91)，预期面积为先前实验的中值剂量数的总和。
对于所给定的实验和化合物，根据扣除了背景并采用参照物调整的结果计算最低有效浓度。最低有效浓度(微摩尔)为，待测化合物诱导固定浓度的待测细胞因子(通常IFN-α为20pg/mL，TNF-α为40pg/mL)具有响应的最低浓度。最高响应为剂量-响应中所产生的细胞因子的最高量(pg/ml)。
本文中所引用的专利、专利文献和出版物中公开的全部内容以单独插入形式通过引用全文插入本文中。本领域技术人员将认识到，对本发明进行各种修正和改变，并不会脱离本发明的范围和精神。应当理解到，本发明不应过度局限于本文所阐述的说明性实施方式和实施例，并且上述实施例和实施方式仅限于通过实施例进行表达，而本发明的范围仅通过以上权利要求书进行限定。
Claims (53)
1.一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式I化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA和RB连在一起形成稠苯环或稠吡啶环，所述稠苯环或稠吡啶环未被取代或被一个或两个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；其中，所述稠吡啶环为
其中，所述加粗键表示所述环稠化的位置；
或RA和RB连在一起形成稠环己烯环或稠四氢吡啶环，所述稠环己烯环或稠四氢吡啶环未被取代或在碳原子上被一个或多个R基团取代；其中，所述稠四氢吡啶环为
其中，所述加粗键表示所述环稠化的位置；
或RA为烷基，且RB为氢或烷基；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下的氧代基的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
2.一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的下式II化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
R3在7-或8-位；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下的氧代基的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q 选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
3.一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式III化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R9选自氢和烷基；
或者上式化合物的药学上可接受盐。
4.一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式IV化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3选自
-Z-R4、
-Z-X-R4、
-Z-X-Y-R4、
-Z-X-Y-X-Y-R4、
-Z-X-R5和
-NH-Q-R4；
R3在7-或8-位；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Y选自
-O-、
-S(O)0-2-、
-S(O)2-N(R8)-、
-C(R6)-、
-C(R6)-O-、
-O-C(R6)-、
-O-C(O)-O-、
-N(R8)-Q-、
-C(R6)-N(R8)-、
-O-C(R6)-N(R8)-、
-C(R6)-N(OR9)-、
-O-N(R8)-Q-、
-O-N＝C(R4)-、
-C(＝N-O-R8)-、
-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下的氧代基的取代基取代；
R5选自
R6选自＝O和＝S；
R7为C2-7亚烷基；
R8选自氢、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羟基-C1-10亚烷基、C1-10烷氧基-C1-10亚烷基、芳基-C1-10亚烷基和杂芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；
R10为C3-8亚烷基；
A选自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；
A′选自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；
Q选自键、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；
V选自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；
W选自键、-C(O)-和-S(O)2-；并且
a和b独立地为1-6的整数，前提条件是a+b≤7；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
5.一种药物组合物，所述组合物包括药学上可接受载剂以及治疗有效量的式V化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA′为烷基；并且RB′为氢或烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，RA′和RB′都为甲基。
7.如权利要求1、2和4中任意一项所述的药物组合物，其中，R3为-Z-R4。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，R4选自芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基，其中，所述芳基、芳基亚烷基、杂芳基和杂芳基亚烷基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、氨烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷氨基、二烷氨基的取代基取代；并且Z为键。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中，R4为4-7元杂环基团，所述杂环基团含有一个或多个环氮原子，且可选含有环氧或环硫原子，其中，所述杂环基团的连接点为所述氮原子之一，并且，所述杂环基团未被取代或被一个或多个选自氧代、烷基和芳基亚烷基的取代基取代；并且Z为键。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述杂环基团选自：
其中，R′为烷基。
11.如权利要求1、2和4中任意一项所述的药物组合物，其中，R3为-Z-X-Y-R4。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R4选自氢、烷基和杂环基；Y选自-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-NH-和-NH-S(O)2-；X为亚苯基；Z为键。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R4选自烷基、芳基、芳基亚烷基和杂芳基，上述各个基团未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷基的取代基取代；Y选自-S(O)2-、-C(O)-和-C(O)-N(R8)-；X为
Z为键。
14.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R4为氢或烷基；Y为-C(O)-N(R8)-和-C(O)-O-；R8为C1-4烷基；X为亚烷基或亚烯基；Z为键。
15.如权利要求11所述的药物组合物，其中，R4为被马来酰亚氨基取代的烷基；Y为-NHC(O)-；X为被一个-O-基团插入的亚烷基；并且Z为-O-。
16.如权利要求1、2和4中任意一项所述的药物组合物，其中，R3为-Z-Xf-Ya-Xg-Yb-R4，并且，R4为氢或C1-4烷基，Yb为-C(O)-O-，Xg为亚烷基，Ya为-NHC(O)-，Xf为被一个-O-基团插入的亚烷基，Z为-O-。
17.如权利要求1、2、4、7和8中任意一项所述的药物组合物，其中R3选自羟基苯基、(羟甲基)苯基、(氨基甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
18.如权利要求1、2、4、11和12中任意一项所述的药物组合物，其中，R3为(甲磺酰氨基)苯基。
19.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，R3选自羟基苯基、(羟甲基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、3-(甲磺酰氨基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
20.如权利要求1或4所述的药物组合物，其中R3选自羟基苯基、(羟甲基)苯基、和(甲磺酰氨基)苯基。
21.如权利要求1、2、4和7-20中任意一项所述的药物组合物，其中，R3在7-位。
22.如权利要求1、2、4和7-20中任意一项所述的药物组合物，其中，R3在8-位。
23.如权利要求2、3、4以及未引用权利要求1的权利要求7-22中任意一项所述的药物组合物，其中，n为0。
24.如权利要求2或4的药物组合物，其中，m为0。
25.如权利要求2或4的药物组合物，其中，m和n都为0。
26.如权利要求1-25中任意一项所述的药物组合物，其中，R2选自-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-OH和-CH2-C1-3亚烷基-OH。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羟甲基和2-羟乙基。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中，R2选自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
30.如权利要求1-29中任意一项所述的药物组合物，其中R1为四氢-2H-吡喃-4-基。
31.如权利要求1-30中任意一项所述的药物组合物，其中，X′为-CH2-。
32.如权利要求1-30中任意一项所述的药物组合物，其中，X′为-NH-。
33.如权利要求1-30中任意一项所述的药物组合物，其中，X′为-O-。
34.一种式IIa化合物：
其中：
X″为-CH2-；
R1a选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
35.一种式III化合物：
其中：
X′选自-CH2-、-NH-和-O-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；并且
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；并且
R9选自氢和烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
36.一种式IVa化合物：
其中：
X″′为-CH2-；
R1a选自四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
R选自：
卤素、
羟基、
烷基、
卤代烷基、
烷氧基、和
-N(R9)2；
n为0、1或2；
R3a选自：
-Z-R4、和
-Z-X-R4；
R3a在7-或8-位；
m为0或1；前提条件是当m为1时，n为0或1；
X选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可选被亚芳基、杂亚芳基或亚杂环基插入或终止，并且可选被一个或多个-O-基团插入；
Z是键或-O-；
R4选自氢、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基和亚杂环基未被取代或被一个或多个独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亚烷基氧、杂芳基、杂芳基氧、杂芳基亚烷基氧、杂环基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亚烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和杂环基的情况下的氧代基的取代基取代；并且
R9选自氢和烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
37.一种式Va化合物：
其中：
X″为-CH2-；
R1选自环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基；并且
R2选自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亚烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亚烷基-OH和苄基，其中，所述苄基的苯环未被取代或被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、卤代C1-4烷基、和羟基C1-4烷基的取代基取代；
RA′为烷基；并且RB′为氢或烷基；
或者上述化合物的药学上可接受盐。
38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中，RA′和RB′都为甲基。
39.如权利要求35所述的化合物或盐，其中，X′为-CH2-。
40.如权利要求35所述的化合物或盐，其中，X′为-NH-。
41.如权利要求35所述的化合物或盐，其中，X′为-O-。
42.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，R3a选自羟基苯基和(羟甲基)苯基。
43.如权利要求35、36和39-42中任意一项所述的化合物或盐，其中，n为0。
44.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，m为0。
45.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，m和n都为0。
46.如权利要求34、36、42、引用权利要求36或42的43、44和45中任意一项所述的化合物或盐，其中，R1a为四氢-2H-吡喃-4-基。
47.如权利要求35、37、38、39、40、41和引用权利要求35、39、40或41的43中任意一项所述的化合物或盐，其中，R1为四氢-2H-吡喃-4-基。
48.如权利要求34-47中任意一项所述的化合物或盐，其中，R2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羟甲基和2-羟乙基。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其中，R2选自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。
50.一种药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求34至49中任意一项所述的化合物或盐以及药学上可接受载剂。
51.一种诱导动物中细胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的权利要求1至33和50中任意一项所述的药物组合物，或者权利要求34-49中任意一项所述的化合物或盐。
52.一种治疗动物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的权利要求1至33和50中任意一项所述的药物组合物，或者权利要求34-49中任意一项所述的化合物或盐。
53.一种治疗动物中肿瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述动物有效量的权利要求1至33和50中任意一项所述的药物组合物，或者权利要求34-49中任意一项所述的化合物或盐。
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