CN101337966B - 一种制备高纯度伊立替康的方法 - Google Patents
一种制备高纯度伊立替康的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种合成和纯化伊立替康的方法。该方法通过对合成伊立替康中间体7-乙基-10-羟基喜树碱的纯化，与盐酸哌啶基哌啶甲酰氯的结晶除杂，制备纯度较高的抗肿瘤化合物伊立替康，同时通过改进反应条件，特别是通过低温浓缩冲析，减少了副反应，提高了产品的纯度与收率，所得产品纯度大于99.5％，单杂小于0.1％。另外，本发明方法避免了因柱层析纯化产品所致周期长，溶剂量大等缺点，易于实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸伊立替康的纯化方法，特别涉及原料及中间体纯化，反应后的低温处理，用混合溶剂精制除杂等。
背景技术
伊立替康是一种治疗结直肠癌的首选药物，由喜树碱经过7位与10位修饰后形成，具有较喜树碱更强的抗肿瘤活性与较小的神经毒性。在欧美，日本等许多国家注册销售，且价格昂贵。但是，伊立替康盐酸盐三水合物的水溶性与酯溶性较差，其合成尤其在提纯方面有待进一步改进和提高。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的技术难题，本发明从另一角度出发，通过提纯原料与反应中间体，低温处理反应液，冲析于溶剂中去除吡啶，达到快速终止反应的目的，以避免较复杂的副反应，再通过混合溶剂结晶除杂的方法，制备得到高纯度的盐酸伊立替康三水合物。
本发明目的在于提供一种制备高纯度伊立替康的工艺。为了达到这一目的，本发明人经过深入地研究，采用了以下的技术方案：将7-乙基喜树碱通过加氢还原后，再用合适的氧化剂氧化，所得7-乙基-10-羟基喜树碱经过DMF溶解后，冲析于乙醇中，过滤，所得产品纯度约为95％左右，再经过氯仿/甲醇混合溶剂处理后，纯度能到达＞99％。
侧链4-哌啶基-哌啶经过三光气氯甲酰化后浓缩即得产物，但颜色较深成分复杂。加入低极性溶剂根据甲苯，正己烷等析出4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐，为白色晶体，该产物经TLC分析表明有较高的纯度。7-乙基-10-羟基喜树碱溶于吡啶中，于20℃以下滴加4-哌啶基哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液，反应1小时后，经TLC检测表明反应已完成，低温浓缩，溶于二氯甲烷中，经碳酸氢钠溶液洗涤，得到游离碱。该游离碱经过成盐后于丙酮/水中析晶，得到伊立替康粗品。粗品经过一至二次重结晶后即得到单杂＜0.1％，纯度＞99％的高纯度盐酸伊立替康。
本发明的具体方法包括：
1、7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
7-乙基喜树碱通过PtO2催化加氢，再氧化得到粗品7-乙基-10-羟基喜树碱，该粗品热溶于溶解溶剂中，加入析晶溶剂放冷析晶，过滤得到棕黄色固体。将该固体粉末置于回流溶剂根据卤代烃，醇等混合溶剂回流半小时，放冷后过滤得到淡黄色粉末7-乙基-10-羟基喜树碱。HPLC纯度＞99％。
溶解溶剂是DMF，二甲亚砜或混合溶剂，优选DMF；析晶溶剂为乙醇，甲醇或混合溶剂，优选乙醇。溶解溶剂与析晶溶剂的比例为任意比例，优选1∶5。回流溶剂使用的卤代烃为四氯化碳，氯仿或二氯甲烷，醇类为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇等，其混合溶剂比例为任意比例，最优选比例是10∶1。
2、哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的制备
哌啶基哌啶与三光气在卤代烃溶液中低温下反应同时惰性气体保护下，得到哌啶基哌啶甲酰氯盐酸溶液，浓缩，加入低极性溶剂，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐结晶。
其中，卤代烃溶剂为四氯化碳，三氯甲烷，二氯甲烷；低极性溶剂为烷烃、醚类溶剂或其混合物，根据苯，甲苯，正己烷，石油醚，乙醚等或其混合物。
3、伊立替康的制备
哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐与7-乙基-10-羟基喜树碱于惰性气体保护下，在吡啶存在下，在含卤代烃溶剂的溶液中反应，低温浓缩冲析于冲析溶剂中得到粗品盐酸盐。将该粗品溶于二氯甲烷中，碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩二氯甲烷，得粗品碱。
其中反应使用的卤代烃溶剂为二氯甲烷，氯仿或其混合物。反应时间为30分钟到10小时，优选1小时。浓缩温度为小于40℃，优选15～25℃。所用的冲析溶剂为石油醚，乙醚，异丙醚等低极性溶剂。
进一步，步骤2、3中反应过程均为氮气或氩气保护，并在避光条件下进行。
4、伊立替康的纯化
将粗品碱用二氯甲烷溶解，用盐酸乙醇调PH到2。浓缩得到盐酸盐溶液，加入析晶溶剂析晶过夜。过滤，得到淡黄色固体粗品。将该固体用溶解溶剂加热溶解，浓缩后得到油状物。该油状物再用丙酮∶水＝3∶1的混合溶剂析晶，干燥即得高纯度伊立替康三水合物。重复上述操作，于水中析晶，干燥后得精制产物。该步骤中析晶溶剂为丙酮与水，可单独或混合使用，其比例是任意的，最优选的比例是3∶1；溶解盐酸盐粗品用的溶解溶剂是甲醇与水，比例是任意的，其最优选比例是5∶1。
本发明相对于现有技术具有如下进步：
1、本发明提供了原料7-乙基-10-羟基喜树碱和侧链原料4-哌啶基哌啶甲酰氯的提纯方法。该方法简便易操作，效果好，适合于工业化生产。
2、经过反复优化实验，发现了缩合步骤低温处理是制备高纯度伊立替康的一个不可缺少的条件。
3、反应液冲析于石油醚中，快速去除吡啶，终止反应，减少副反应的发生。
4、取代了国外专利报道的粗品纯化方法，即通过柱层析的方法提纯。由于伊立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长时间的洗脱，导致生产周期长，工作量大。而本发明避免了上述缺陷，具备生产周期短，溶剂用量少，可扩大生产等优点。
5、本发明经过上述的方法处理后，伊立替康三水合物的单杂含量＜0.1％，纯度＞99.5％。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
7-乙基喜树碱38g溶于冰醋酸350ml中，加DMSO 215ml，投于1L高压釜中，加入PtO26g，于70℃，5bar下反应，转速800rpm，12小时后冷却到25℃，用氮气交换氢气，过滤，滤饼用20ml冰醋酸洗涤，所得溶液加入110ml水，二乙酸碘苯60g，于25℃搅拌15分钟，浓缩，加入乙腈700ml，析出大量固体，于超声波中超碎至均匀，过滤，干燥得棕黄色粉末31.5g。
将上述固体热溶于DMF240ml，冲析于1200ml乙醇中，冷却到室温后，过滤，乙醇洗，得淡黄色固体25.5g，该固体用氯仿255ml，甲醇25.5ml回流半小时后冷却至室温，过滤，干燥后得23.8g。HPLC：99.6％。
实施例2 4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
于反应瓶中，加入三光气20.4g，二氯甲烷140ml，搅拌至溶后，冰盐浴冷却到0～5℃。滴加含有4-哌啶基哌啶11g，三乙胺28ml，二氯甲烷140ml的混合液，约1小时滴毕，控制反应温度5℃以下，搅拌6小时。浓缩至约体积一半时，过滤。用少许二氯甲烷洗涤滤饼，二氯甲烷层浓缩至体积约60ml，加入甲苯60ml，析出白色固体，过滤，甲苯洗涤，干燥后得4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐15.7g。
实施例3 伊立替康粗品的制备
于反应瓶中投入7-乙基-10-羟基喜树碱15g，吡啶200ml，二氯甲烷100ml，搅拌，于15℃以下滴加4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐15.7g与二氯甲烷50ml的溶液，控制约半小时滴毕。于20℃反应1小时。25℃以下浓缩10分钟后冲析于400ml石油醚中，过滤，石油醚洗涤，干燥得粉末状固体。
将固体加二氯甲烷20ml溶解，用4N盐酸乙醇调PH＝1，浓缩干，加水60ml，丙酮180ml，搅拌析晶过夜。次日过滤得淡黄色晶体17.5g。
将上述固体17.5g加甲醇90ml，水18ml加热溶解后减压浓缩，得油状物，加入水52.5ml，丙酮157.5ml，溶解后放置过夜。次日过滤，少许丙酮洗涤，干燥，得盐酸伊立替康三水合物15.8g。HPLC：99.5％，最大单杂0.09％。
Claims (11)
1.一种制备单杂＜0.1％，纯度＞99％的盐酸伊立替康三水合物的方法，包括如下步骤：
1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备：
7-乙基喜树碱通过PtO2催化加氢，再氧化得到粗品7-乙基-10-羟基喜树碱，重结晶，得到HPLC纯度大于99％的7-乙基-10-羟基喜树碱；
2)4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的制备：
在惰性气体保护下，哌啶基哌啶与三光气在卤代烃溶剂中低温下反应，得到哌啶基哌啶甲酰氯盐酸溶液，结晶，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐结晶；
3)伊立替康的制备：
在惰性气体保护下，4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐与7-乙基-10-羟基喜树碱，在吡啶存在下，在含卤代烃溶剂的溶液中反应，小于40℃下浓缩冲析于乙醚、石油醚或异丙醚的任一种或其组合得其盐酸盐粗品，将盐酸盐粗品溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩二氯甲烷，得粗品碱；
4)盐酸伊立替康三水合物的纯化：
将3)步所得的粗品碱溶于二氯甲烷，加入盐酸乙醇调pH到1～2，得粗品盐酸伊立替康，重结晶，得到精制产物；
其特征在于：步骤3)中，卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿的任一种或其组合，反应时间为30分钟到10小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的重结晶操作如下，将粗品热溶于DMF、二甲亚砜的任一种或其组合组成的溶解溶剂中，加入乙醇、甲醇的任一种或其组合组成的析晶溶剂中，放冷析晶，过滤，所得棕黄色固体置于回流溶剂回流0.5小时，放冷，过滤，得到淡黄色粉末7-乙基-10-羟基喜树碱，其中，所述溶解溶剂与析晶溶剂的比例为任意比例；所述回流溶剂选自卤代烃、醇的任一种或其组合，所述卤代烃选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷的任一种或其组合，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇的任一种或其组合；当回流溶剂为卤代烃和醇的混合溶剂时，其混合比例为任意比例。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶解溶剂与析晶溶剂的比例为1∶5。
4.根据权利要求2所述的方法，其中当回流溶剂为卤代烃和醇的混合溶剂时，其混合比例为10∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)的结晶操作为，将得到哌啶基哌啶甲酰氯盐酸溶液浓缩，然后将浓缩得到哌啶基哌啶甲酰氯盐酸溶液加入苯、甲苯、正己烷、石油醚、乙醚的任一种或其组合，得到4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐结晶，其中，所述的卤代烃溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷的任一种或其组合。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤3)中反应时间为1小时。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤3)中浓缩温度为15～25℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)的反应过程中进行氮气或氩气保护，并在避光条件下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中所述重结晶操作包括，加入盐酸乙醇调pH到1～2后浓缩盐酸盐溶液，然后将浓缩所得的盐酸盐溶液加入析晶溶剂析晶过夜，过滤，得到淡黄色固体粗品，所得固体热溶于溶解溶剂中，浓缩所得油状物加入析晶溶剂再析晶，干燥，即得单杂＜0.1％，纯度＞99％的盐酸伊立替康三水合物，重复上述操作，于丙酮和水中析晶，干燥后得精制产物；其中，所述析晶溶剂为丙酮和水；所述溶解溶剂选自甲醇、水的任一种或其组合，其混合比例是任意的。
10.根据权利要求9所述的方法，步骤4)中所述的析晶溶剂组成为丙酮∶水为3∶1。
11.根据权利要求9所述的方法，步骤4)中所述溶解溶剂的组成为甲醇∶水为5∶1。
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