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CN101291914A - 用作糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎症疾病的新二环磺酰胺 - Google Patents

用作糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎症疾病的新二环磺酰胺 Download PDF

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CN101291914A
CN101291914A CNA2006800392904A CN200680039290A CN101291914A CN 101291914 A CN101291914 A CN 101291914A CN A2006800392904 A CNA2006800392904 A CN A2006800392904A CN 200680039290 A CN200680039290 A CN 200680039290A CN 101291914 A CN101291914 A CN 101291914A
Authority
CN
China
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alkyl
indazole
amino
methyl
compound
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2006800392904A
Other languages
English (en)
Inventor
黑坎·布莱德
简·达曼
托马斯·汉森
克里斯特·亨里克森
马蒂·莱皮斯托
斯蒂娜布里特·尼尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
AstraZeneca AB
Original Assignee
Bayer Pharma AG
AstraZeneca AB
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Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG, AstraZeneca AB filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN101291914A publication Critical patent/CN101291914A/zh
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Abstract

本发明披露式(I)化合物或其可药用盐；包括这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法和在医疗中的用途(例如调节温血动物中糖皮质激素受体)。

Description

用作糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎症疾病的新二环磺酰胺
技术领域
本发明涉及磺酰胺衍生物作为药物(例如治疗炎症病状)的用途、包含这些衍生物的药物组合物和一些新的衍生物以及制备这些新衍生物的方法。
背景技术
WO 2004/019935和WO 2004/050631中披露了磺酰胺衍生物。Arch.Pharm.(1980)313 166-173，J.Med.Chem.(2003)46 64-73，J.Med.Chem(1997)40 996-1004、EP 0031954、EP 1190710(WO 200124786)、US 5861401、US4948809、US3992441和WO 99/33786中也披露了药学活性的磺酰胺。
已知某些非甾体化合物与糖皮质激素受体(GR)相互作用，并且由于这种相互作用产生炎症的抑制(例如，参见US6323199)。这类化合物在消炎和新陈代谢作用之间表现出明显的不相关性(dissociation)，这使它们优于早期报道的甾体和非甾体糖皮质激素。本发明提供另外的非甾体化合物，该化合物用作糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)，并且能在其消炎和新陈代谢作用之间具有不相关性。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A20068003929000101
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、吡啶氧基(pyridinyloxy)、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)或四氢呋喃基(任选被C1-6烷基取代)；
R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R1是氢；
R2是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7卤代环烷基；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3a是氢或C1-4烷基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
T是CH或N；
Q1是CY1或N；
Q2是CY2或N；
W是苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；
X是CH2、O、S、S(O)、S(O)2或NH；
Y、Y1和Y2各自是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR22R23；
R12、R13、R22和R23各自独立是氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
式(I)化合物可以以不同的异构形式(如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有异构体及其任意比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。
式(I)化合物可作为溶剂化物(如水合物)存在，本发明包括所有这类溶剂化物。
烷基基团和部分为直链或支链的，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
卤代烷基包含例如1-6个如1、2、3、4或5个卤原子(如氟原子或氯原子)。例如为，CHF2、CF3、CH2CF3、C2F5或CH2Cl。卤代烷氧基包含例如1-6个如1、2、3、4或5个卤原子(如氟原子或氯原子)。例如为OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OC2F5或OCH2Cl。
氟代烷基包含例如1-6个如1、2、3、4或5个氟原子。例如，为CHF2、CF3、CH2CF3或C2F5。氟代烷氧基包含例如1-6个如1、2、3、4或5个氟原子。例如为OCHF2、OCF3、OCH2CF3或OC2F5。
环烷基的例子如环丙基、环戊基或环己基。
在一具体方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中：A是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、吡啶氧基、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)；
R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1是氢；R2是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7卤代环烷基；R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R3a是氢；R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；T是CH或N；Q1是CY1或N；Q2是CY2或N；W是苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；X是CH2、O、S、S(O)、S(O)2或NH；Y、Y1和Y2各自是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR22R23；R12、R13、R22和R23各自独立是氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在另一方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中：A是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、吡啶氧基、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)；
R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R1是氢、C1-6烷基、苯基、吡啶基C(O)、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)CH2或C3-4烯基；R2是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R3、R3a和R4均是氢；T是CH或N；Q1是CY1；Q2是CY2；W是苯基或吡啶基，各基团任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；X是CH2、O、S、S(O)、S(O)2或NH；Y、Y1和Y2独立地为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR22R23；条件是Y、Y1和Y2中的两个是氢；R12、R13、R22和R23独立地为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在仍另一方面中，本发明提供式(I)化合物，其中：A是吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、吡啶氧基、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)或四氢呋喃基(任选被C1-6烷基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A为苯基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、吡啶氧基、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)或四氢呋喃基(任选被C1-6烷基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)、吡啶基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)、吡唑基(任选被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是吡啶基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是吡唑基(任选被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)、吡啶基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)、吡唑基(任选被C1-4烷基、C1-4卤代烷基或苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被C1-4烷基取代)或吡唑基(任选被C1-4烷基或C3-6环烷基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基(任选被C1-4烷基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是吡唑基(任选被C1-4烷基或C3-6环烷基取代)。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R1是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R2是甲基、乙基或C1-2氟代烷基(如CF3)。在另外的方面中，R2是甲基。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R3是氢或烷基(例如甲基)。在另外的方面中，R2是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R3a是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：R4是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：T是N。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：Y是氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。在另外的方面中，Y是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：Q1是CY1或N(例如Q1是CY1)，其中Y1是氢、卤素或C1-4烷基。在另外的方面中，Y1是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：Q2是CY2或N(例如Q2是CY2)，其中Y2是氢或卤素。在另外的方面中，Y2是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：Q1和Q2均是CH；T是N；以及Y和R4均是氢。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是苯基，所述苯基任选被卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；及R12和R13各自独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；及R12和R13各自独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是苯基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-4烷基(任选被C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、CN或CO2H取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-4烷基(任选被C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、CN或CO2H取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是苯基，所述苯基任选被卤素、C1-4烷基(任选被C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、CN或CO2H取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是苯基或吡啶基，各基团任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3取代)或C(O)NH2取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是苯基，所述苯基任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3取代)或C(O)NH2取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：W是吡啶基，所述吡啶基任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3、苯基(其自身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或OCF3取代)或C(O)NH2取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物，其中：A是苯基，所述苯基任选被C1-4烷基(如甲基)取代；R1、R3和R4均为氢；R2是甲基；X是O或NH；Y是氢；T是N；Q1和Q2均是CH；以及W是苯基或吡啶基，各基团任选被卤素(如氟)取代。
在另外的方面中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中：A是苯基(任选被C1-4烷基取代)或吡唑基(任选被C1-4烷基或C3-6环烷基取代)；R2是氢、C1-4烷基或CF3；R3是氢或C1-4烷基；Q1是CY1或N；其中Y1是氢、卤素或C1-4烷基；Q2是CY2或N；其中Y2是氢或卤素；T是N；Y、R1和R4均为氢；W是苯基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-4烷基(任选被C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、CN或CO2H取代。
在另外的方面中，本发明提供了各自独立的化合物及其可药用盐：
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[(1S)-2-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基]-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[2，2，2-三氟-({[1-(6-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}甲基)乙基]-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟-3-甲苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
3-[4-({(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}氨基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-苯磺酰胺；
N-[(1S)-2-({1-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯磺酰胺；
N-[(1S)-1-({[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}甲基)-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]硫基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]磺酰基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((2S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-叔丁基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-叔丁基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-(1-乙基丙基)-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(1-环戊基-1H-吲唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)丙基]苯磺酰胺；或
N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺。
式(I)化合物可以使用或采用本领域公开的方法或以下实施例中公开的方法制备。可以购买该制备方法的起始原料，或使用或采用文献方法来制备该制备方法的起始原料。
例如，使式(II)化合物与式(III)化合物在合适溶剂(如THF或DMF)，在合适碱(如三(C1-6烷基)胺，例如二异丙基乙胺)中和在合适温度(如-10至50℃)进行偶联，从而制备式(I)化合物，
式(II)化合物
Figure A20068003929000231
式(III)化合物：
Figure A20068003929000232
其中L1为离去基团(如卤素(例如氯)或甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)。
或者，可以使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适溶剂(如芳族溶剂，例如甲苯)，在合适碱(如碱金属醇盐(例如叔丁醇钠)或氢化钠(例如当X是CH2时))存在下，在合适温度(如80至120℃范围内)进行偶联，从而制备式(I)化合物。
式(IV)化合物：
Figure A20068003929000241
其中L2为离去基团(如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)
式(V)化合物：
或者，可以使式(VI)化合物与式(VII)化合物在合适溶剂(如DMF或乙腈)，在合适碱(如碱金属醇碳酸盐，例如碳酸铯或碳酸钾)存在下，在合适温度(如50至150℃范围内)进行偶联，从而制备式(I)化合物，
式(VI)化合物：
Figure A20068003929000243
式(VII)化合物：
Figure A20068003929000244
其中L3为离去基团(如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)。
此外，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
由于式(I)化合物具有结合到糖皮质激素受体的能力，因此它们能用作抗炎剂，并还显示出抗应变性、免疫抑制和抗增殖性作用。因此，式(I)化合物或其可药用盐可用作治疗或预防哺乳动物(如人)中的一种或多种以下病理状态(病症)的药物：
(i)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肺病：
·任意来源的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘
·不同来源的支气管炎
·各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎
·各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿
·结节病(sarcoidoses)和肉芽肿病(granulomatoses)，如Boeck病
(ii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/变性关节病：
·各种形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、胶原性疾病(collagenoses)
·反应性关节炎
·其它来源的炎症性软组织疾病(inflammatory soft-tissue disease)
·变性关节病中的关节炎病状(arthroses)
·创伤性关节炎(traumatic arthritide)
·其它来源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、颞动脉炎
·斯耶格伦综合征(
Figure A20068003929000251
syndrome)、斯蒂尔综合征(Still′ssyndrome)、费尔蒂综合征(Felty′s syndrome)
(iii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的变应反应：
·各种形式的变应性反应，例如血管神经性水肿(Quincke′s edema)、花粉症、昆虫咬伤、对药剂、血液衍制备品(blood derivative)、造影剂等的变应性反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的皮肤病：
·特应性皮炎(主要是儿童)
·牛皮癣
·红斑病(erythematous disease)，由不同病原例如辐射、化学物品、烧伤等触发
·酸性灼伤(acid burn)
·大疱性皮肤病
·苔癣样疾病
·痒(例如过敏性来源的痒)
·脂溢性湿疹
·酒渣鼻(rosacea)
·寻常型天疱疮
·渗出性多形性红斑
·结节性红斑
·龟头炎
·外阴炎
·炎症性脱发，如斑秃
·皮肤T-细胞淋巴瘤
(v)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肾病：
·肾病综合征
·各种肾炎
(vi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肝病：
·急性肝细胞分裂(acute liver cell decomposition)
·不同来源的急性肝炎，例如病毒、毒素或药剂引起的，
·慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎
(vii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的胃肠疾病：
·节段性回肠炎(克罗恩病)
·溃疡性结肠炎
·其它来源的肠胃炎，例如先天口炎性腹泻(native sprue)
(viii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的直肠病：
·肛门湿疹(anal eczema)
·龟裂(fissure)
·痔疾
·特发性直肠炎
(ix)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的眼病：
·变应性角膜炎(allergic keratitis)，色素层炎性虹膜炎(uvenitis iritis)
·结膜炎
·睑炎
·视神经炎
·脉络膜炎
·交感性眼炎
(x)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的耳-鼻-喉区疾病：
·变应性鼻炎，花粉症
·外耳炎，例如由接触性皮炎、感染等引起的
·中耳炎
(xi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的神经疾病(Neurological disease)：
·脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿
·多发性硬化
·急性脑脊髓炎
·不同形式的惊厥，例如婴儿点头状痉挛
(xii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的血液病：
·获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)
·特发性血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)
(xiii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的肿瘤病：
·急性淋巴细胞性白血病(acute lymphatic leukaemia)
·恶性淋巴瘤
·淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatoses)
·淋巴肉瘤
·泛发性转移(extensive metastase)，主要在乳腺癌和前列腺癌中
(xiv)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的内分泌疾病：
·内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)
·甲状腺毒性发作(thyrotoxic crisis)
·德奎尔万氏甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)
·桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)
·甲状腺功能亢进症
(vx)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的移植；
(xvi)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的重症休克(Severe shockcondition)，例如过敏性休克
(xvii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的替代疗法，具有：
·先天原发性肾上腺机能不全，例如先天性肾上腺性性腺综合征
·后天原发性肾上腺机能不全，例如艾迪生病(Adidison′s disease)、自身免疫性肾上腺炎、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等
·先天继发性肾上腺机能不全，例如先天性垂体机能减退
·后天继发性肾上腺机能不全，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等
(xviii)伴有发炎、过敏和/或增殖过程的呕吐：
·例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3-拮抗剂结合。
对上述没有偏见，式(I)化合物还可用于治疗疾病，如：康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症、钠滞留增加、镁和钾排泄增加(多尿症)、水滞留增加(increased water retention)、高血压(单一性收缩期高血压和混合型收缩/舒张期高血压)、心律失常、心肌纤维化、心肌梗塞、巴雷特综合征(Bartter′s Syndrome)、与儿茶酚胺水平过度有关的疾病、舒张和收缩充血性心力衰竭(CHF)、外周血管疾病、糖尿病性肾病、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脉管曲张(oesophagealvaricies)、艾迪生病、肌无力、皮肤黑色素沉着增多、体重减轻(weight loss)、低血压、低血糖、库欣综合征(Cushing′s Syndrome)、肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良、高血糖症、糖尿病、骨质疏松症、多尿症、多饮、炎症、自身免疫性疾病、与器官移植有关的组织排斥、恶性病如白血病和淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系抑制、免疫增殖/细胞凋亡、HPA轴机能抑制和调节、皮质醇增多症(hypercortisolemia)、Th1/Th2细胞因子平衡调节、慢性肾病、中风和脊髓损伤、高钙血症、高血糖、急性肾上腺机能不全、慢性原发性肾上腺机能不全、继发性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、脑水肿、血小板减少、Little综合征、系统性炎症(systemic inflammation)、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、结节性多关节炎(polyartitis nodosa)、韦格纳肉芽肿病(Wegener′sgranulomatosis)、巨细胞关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、花粉症、变应性鼻炎、接触性皮炎、特应性皮炎、剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、肝炎、cinhosis、炎症性脱发(inflammatory scalp alopecia)、脂膜炎、牛皮癣、炎性囊肿(inflamedcyst)、坏疽性脓皮症、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、皮肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎症性血管炎、结节病Sweet病、1型反应性麻风、毛细血管瘤、扁平苔藓、结节性红斑痤疮(erythema nodosum acne)、多毛症、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、皮肤T-细胞淋巴瘤、精神病、认知障碍(如记忆紊乱)、心境障碍(如抑郁和双相性精神障碍)、焦虑性障碍和人格障碍。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指心脏不能有效抽吸足够体积的血液来满足身体组织和器官系统需求的心血管系统的病症(disease state)。通常，CHF特征在于左心室衰竭(心脏收缩失调)和肺内积水，根本的原因在于一种或多种心脏或心血管病症，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当松弛和充血的能力受损的CHF病症。相反，术语“收缩充血性心力衰竭”是指特征在于心脏适当收缩和喷血的能力受损的CHF病症。
本领域的技术人员应该认识到，生理疾病可作为“慢性”症状或“急性”发作存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢发展并长期持续的病症。因而，当诊断并治疗慢性病症时，治疗持续整个疾病过程。相反，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，生理疾病的治疗既考虑急性发作又考虑慢性病症。在急性发作中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时就断药。
在另一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗(例如上述病症)的药物中的用途。
在又一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖皮质激素受体调节的病症(例如上述病症)的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎症(例如关节炎)症状的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘症状的药物中的用途。
在还一方面中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
在又一方面中，本发明提供治疗哺乳动物(如人)中糖皮质激素受体介导的病症的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
为了使用式(I)化合物或其可药用盐用于哺乳动物的医疗治疗，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此，在另一方面中，本发明提供包括式(I)化合物或其可药用盐(活性成分)，以及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。在又一方面中，本发明提供制备所述组合物的方法，包括混合活性成分，以及可药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物可包括0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于全部组合物。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按照标准方式给药，例如通过局部(如至肺和/或气道或至皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。因此，可将式(I)化合物或其可药用盐配制成以下形式，例如气雾剂、粉剂(例如干或可分散的)、片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂质)乳液、栓剂、软膏、霜剂、滴剂或无菌注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适合以单元剂型口服给药的形式，例如包含0.1mg-1g活性成分的片剂或胶囊。
在另一个方面中，本发明的药物组合物为适合静脉内、皮下、关节内或肌内注射的形式。
可使用缓冲液、可药用的助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药学领域中熟知的常规过程得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠包衣，例如生成邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或组合物，其中式(I)的GR激动剂或其可药用盐，或包含式(I)的GR激动剂或其可药用盐的药物组合物与用于治疗任何一种或多种上述病症的药剂同时(可能在同一组合物中)或依次给药。
例如，为了治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD、哮喘或变应性鼻炎，本发明的GR激动剂可以与治疗这些病症的一种或多种药物联合使用。当将这样的组合通过吸入给药时，所述一种或多种药物选自：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)或茚达特罗(indacaterol)；
·蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，如选择性M3拮抗剂)，如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)；
·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
·p38激酶功能的抑制剂。
在本发明另一方面中，当这样的组合用于治疗COPD、哮喘或变应性鼻炎时，式(I)GR激动剂或其可药用盐可以通过吸入或口服给药，与能够通过吸入或口服给药的黄嘌呤(如氨茶碱(aminophylline)或茶碱(theophylline))联用。
以下实施例说明了本发明。实施例中使用以下缩略语：
THF        四氢呋喃
TFA        三氟乙酸
DMSO       二甲亚砜
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
TBAT       N，N，N-三丁基丁-1-铵二氟(三苯基)硅酸盐
DIEA       二异丙基乙基胺
NMP        1-甲基-2-吡咯烷酮
BINAP      (R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
LDA        二异丙基氨基锂
Pd-18      1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯
一般方法
在Varian Mercury-VX 300MHz仪器或Varian Inova 400MHz仪器上记录NMR谱。氯仿-d(H 7.27ppm)、丙酮(H 2.05ppm)、二氯甲烷-d2(H 5.32ppm)或DMSO-d6(H 2.50ppm)的中央峰用作内标。
下列方法用于LC/MS分析：
仪器Agilent 1100；柱Waters Symmetry 2.1×30毫米；Mass APCI；流速0.7mL/分；波长254纳米；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B 2.7分钟，95％B 0.3分钟。
下列方法用于GC-MS分析：
配备有E电离室(70eV)的惠普公司气相色谱质谱联用仪系统上记录低分辨率质谱和精确物质测定数据。
下列方法用于LC分析：
方法A.仪器Agilent 1100；柱：Kromasil C18 100×3毫米，5μ粒径，溶剂A：0.1％TFA/水，溶剂B：0.08％TFA/乙腈，流速1mL/分，梯度10-100％/B20分，100％B 1分钟。在220、254和280纳米测量吸收度。
Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20毫米，Akzo Nobel)和乙腈/水(0.1％TFA)的混合物以10mL/分钟的流速用于制备型HPLC。除非另有说明，起始原料是可商业购买的。全部溶剂和商购试剂是实验室级的，并且原样使用。
实施例1
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲 基苯磺酰胺
Figure A20068003929000321
2，4，6-三甲基苯磺酸(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基酯：
将L-丙氨醇(4.8g，64mmol)和2，4，6-三甲基苯磺酰氯(30g，137mmol)溶于200mL吡啶中，并在室温搅拌过夜。对混合物进行蒸发，溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS m/z：440.1[MH+].
1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑：
将2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(1mmol，154mg)、4-氟苯肼盐酸盐(1mmol，162mg)和叔丁醇钠(3mmol，336mg)稀释在4mL NMP中，加热至100℃，保持1小时。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS m/z：243.1[MH+].
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-醇：
将1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吲唑(0.5mmol，120mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入BBr3(2mL，1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭。产物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(1H，s)，8.33(1H，dd，)，7.76(2H，tt)，7.41(2H，dd)，7.27(1H，t)，7.18(1H，d)，6.56(1H，d)；APCI-MS m/z：229.1[MH+].
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
将2，4，6-三甲基苯磺酸(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基酯(167mg，0.38mmol)加至含Cs2CO3(168mg，0.5mmol)和1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-醇(80mg，0.35mmol)在DMF(4mL)中的浆液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(20mL)，用1M HCl洗涤。干燥有机相，浓缩并用HPLC-C18纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(1H，s)，7.84-7.72(3H，m)，7.42(2H，t)，7.30(2H，dd)，6.91(2H，s)，6.50(1H，dd)，4.01(1H，dd)，3.89(1H，dd)，3.63-3.54(1H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.17(3H，d)；APCI-MS m/z：468.1[MH+].
实施例2
N-[(1S)-2-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基]-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基 苯磺酰胺
Figure A20068003929000331
四氟硼酸3-溴-2-甲基苯重氮盐：
将3-溴-2-甲基苯胺(10mmol，1.86g)悬浮于水(3mL)中，与HCl(37％的水溶液，25mL)混合，在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至-5℃，历时25分钟滴加NaNO2(10mmol，672mL)的水(3mL)溶液，然后快速加入HBF4(50％，18mL)。将温度升高到室温，过滤收集重氮盐，用二氯甲烷洗涤。该盐直接用于下一步而没有进一步纯化。
4-溴-1H-吲唑：
将四氟硼酸3-溴-2-甲基苯重氮盐(991mg，2.8mmol)一次性加至醋酸钾(560mg，0.57mmol)和18-冠-6醚(18-crown-6)(0.14mmol，40mg)在二氯甲烷(25mL，
Figure A20068003929000341
)的搅拌混合物中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤。干燥有机相，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(1H，s)，8.17(1H，s)，7.52(1H，d)，7.37(1H，d)，7.32-7.26(1H，m)；APCI-MS m/z：197.0，199.0[MH+].
4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑：
将4-溴-1H-吲唑(200mg，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL，
Figure A20068003929000342
)、(4-氟苯基)硼酸(2mmol，278mg)、无水醋酸铜(1mmol，180mg)和吡啶(2mmol，190μL)的混合液中。将反应混合物搅拌过夜，直接用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS m/z：290.9，292.9[MH+].
2，4，6-三甲基苯磺酸(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基酯如实施例1所述进行制备。
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
将2，4，6-三甲基苯磺酸(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基酯(1mmol，439mg)溶于乙腈(3mL)中，加入NH3(32％的水溶液，10mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后蒸干，用离子交换柱(DOWEX 50WX2-400)纯化。
APCI-MS m/z：257.1[MH+].
N-[(1S)-2-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基]-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺：
将BINAP(0.015mmol，9mg)和Pd2(dba)3(0.005mmol，5mg)溶于甲苯(1mL，
Figure A20068003929000351
)中，然后加入N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(0.25mmol，64mg)和4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(0.25mmol，73mg)，最后加入叔丁醇钠(0.38mmol，36mg)。对反应混合物进行脱气，并使反应管充满氩气，然后在微波反应器(300w，15分钟，110℃)中加热。产物用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，s)，7.73(2H，dd)，7.61(1H，d)，7.40(2H，t)，7.06(1H，d)，6.92(2H，s)，6.86(1H，d)，6.47(1H，s)，5.85(1H，d)，3.40-2.98(3H，m)，2.55(6Hs)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)；APCI-MS m/z：467.1[MH+].
实施例3
N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000352
以与实施例2类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(1H，s)，8.35(2H，d)，7.62(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.10(1H，d)，6.94-6.87(3H，m)，6.54(1H，s)，5.89(1H，d)，3.41-2.98(3H，m)，2.55(6H，s)，2.16(3H，s)，1.03(3H，d)；APCI-MS m/z：468.1[MH+].
实施例4
2，4，6-三甲基-N-[2，2，2-三氟-1-({[1-(6-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}甲基) 乙基]苯磺酰胺
Figure A20068003929000353
3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇：
在环境温度，将2-(三氟甲基)环氧乙烷(2g，17.9mmol)在氨水(28％，40mL)中搅拌22小时，然后蒸发，得到标题化合物(0.89g，38％)，为白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6+D2O)：3.81(1H，pd)，2.71(1H，dd)，2.56(1H，dd)
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-78.00(d)
2，4，6-三甲基苯磺酸2，2，2-三氟-1-{[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]甲基}乙基酯：
将3-氨基-1，1，1-三氟丙-2-醇(1.38g，10.7mmol)溶于吡啶(32mL)中。加入2，4，6-三甲基苯磺酰氯(7.0g，32mmol)，将反应混合物在回流温度加热18小时。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。有机相用冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，冰水洗涤两次，干燥(Na2SO4)。色谱(硅胶、乙酸乙酯-庚烷1∶4)纯化，得到标题化合物(4.4g，83％)，为胶状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.94(1H，t)，7.13(2H，s)，7.03(2H，s)，5.00(1H，六重峰)，3.27-3-16(1H，m)，3.14-3.03(1H，m)，2.52(6H，s)，2.50(6H，s)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-74.07(d)
APCI-MS m/z：494.1[MH+].
1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2-(三氟甲基)氮丙啶：
将2，4，6-三甲基苯磺酸2，2，2-三氟-1-{[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]甲基}乙基酯(4.33g，8.78mmol)溶于THF(190mL)中。分批加入氢化钠(60％，0.52g，13mmol)。将混合物在40℃搅拌15分钟，然后在回流温度保持5小时。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。有机相用水洗涤两次、用盐水洗涤一次，然后蒸干。将粗产物与以同样的方式由570mg的2，4，6-三甲基苯磺酸2，2，2-三氟-1-{[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]甲基}乙基酯制备的另一批次产物合并。色谱(硅胶、乙酸乙酯-庚烷1∶7)纯化，得到标题化合物(1.79g，61％)，为油状物，标题化合物缓慢结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01(2H，s)，3.30-3.22(1H，m)，2.84(1H，d)，2.70(6H，s)，2.50(1H，d)，2.34(3H，s)
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-70.53(d)
GC-MS：HP-5柱，70EV电离：293.1[M+]
2，4，6-三甲基-N-[2，2，2-三氟-1-({[1-(6-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}甲基)乙基]苯磺酰胺：
将1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-醇(93mg，0.3mmol)，1-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2-(三氟甲基)氮丙啶(88mg，0.38mmol)和碳酸铯(124mg，0.38mmol)在二甲基甲酰胺中搅拌80分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和1M NaOH水溶液之间分配。有机层用1M NaOH、盐水洗涤，然后蒸干。色谱(硅胶、乙酸乙酯-庚烷1∶5)纯化，得到标题化合物(60mg，36％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.04(1H，s)，7.82-7.73(2H，m)，7.48-7.38(2H，m)，7.36(1H，d)，7.35(1H，s)，6.94(2H，s)，6.66-6.59(1H，m)，4.55-4.39(1H，未分辨的m)，4.37-4.20(2H，m)，2.56(6H，s)，2,19(3H，s).
19F-NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-72.2(d)，-115.7(tt).
APCI-MS m/z：522.1[MH+].
以与实施例2类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
实施例5
N-((1S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，7.60(3H，dd)，7.11(2H，d)，7.04(1H，t)，6.93(2H，s)，6.79(1H，d)，6.42(1H，t)，5.81(1H，d)，3.82(3H，s)，3.41-3.31(1H，m)，3.24-2.95(2H，m)，2.55(6H，s)，2.18(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：479.2[MH+]
实施例6
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲唑-4-基} 氨基)乙基]-苯磺酰胺
Figure A20068003929000381
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(1H，s)，7.81(1H，d)，7.76-7.64(2H，m)，7.61(1H，d)，7.35(1H，d)，7.12(1H，t)，6.96(1H，d)，6.90(2H，s)，6.53(1H，t)，5.89(1H，d)，3.41-3.31(1H，m)，3.22-2.99(2H，m)，2.54(6H，s)，2.15(3H，s)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：533.2[MH+]
实施例7
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺 酰胺
Figure A20068003929000382
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，d)，7.71(2H，dd)，7.64-7.52(3H，m)，7.36(1H，t)，7.07(1H，t)，6.93-6.89(3H，m)，6.46(1H，t)，5.85(1H，d)，3.41-3.34(1H，m)，3.20-3.01(1H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：449.1[MH+]
实施例8
N-((1S)-2-{[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000383
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，s)，7.61(1H，d)，7.46(1H，t)，7.29(1H，d)，7.23(1H，t)，7.07(1H，t)，6.95-6.91(4H，m)，5.85(1H，d)，3.84(3H，s)，3.41-3.30(1H，m)，3.19-2.99(2H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：479.1[MH+]
实施例9
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙 基)苯磺酰胺
Figure A20068003929000391
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(1H，s)，7.61(1H，d)，7.53-7.47(2H，m)，7.43(1H，t)，7.17(1H，d)，7.06(1H，t)，6.94-6.89(3H，m)，5.84(1H，d)，3.40-3.31(1H，m)，3.19-3.01(2H，m)，2.55(6H，s)，2.41(3H，s)，2.18(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：463.1[MH+]
实施例10
N-((1S)-2-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000392
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(1H，s)，8.33(1H，d)，7.84(1H，d)，7.60(1H，d)，7.53(1H，d)，7.20-7.17(2H，m)，6.86(2H，s)，6.02-5.96(1H，m)，3.35(1H，q)，3.19-3.02(2H，m)，2.52(6H，s)，2.12(3H，s)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：468.0[MH+]
实施例11
N-((1S)-2-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000401
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(1H，d)，8.30(1H，s)，8.02(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.11-6.99(2H，m)，6.93(2H，s)，6.79(1H，d)，5.84(1H，d)，3.93(3H，s)，3.40-3.28(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.55(6H，s)，2.18(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：480.1[MH+]
实施例12
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙 基)苯磺酰胺
Figure A20068003929000402
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(1H，s)，7.64-7.53(3H，m)，7.36(2H，d)，7.05(1H，t)，6.92(2H，s)，6.86(1H，d)，5.83(1H，d)，3.36(1H，dd)，3.20-2.99(2H，m)，2.55(6H，s)，2.37(3H，s)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：463.1[MH+]
实施例13
N-((1S)-2-{[1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲 基苯磺酰胺
Figure A20068003929000411
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(1H，s)，7.63-7.52(4H，m)，7.19(1H，五重峰)，7.10(1H，t)，6.97(1H，d)，6.91(2H，s)，6.50(1H，s)，5.88(1H，d)，3.36(1H，dd)，3.19-3.01(2H，m)，2.55(6H，s)，2.16(3H，s)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：467.1[MH+]
实施例14
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙 基}-苯磺酰胺
Figure A20068003929000412
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(2H，d)，8.53(1H，s)，8.16(2H，d)，7.61(1H，d)，7.25(2H，d)，6.84(2H，s)，6.70(1H，s)，6.07(1H，dd)，3.37(1H，t)，3.19-3.05(2H，m)，2.52(6H，s)，2.10(3H，s)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：450.1[MH+]
实施例15
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙 基}-苯磺酰胺
Figure A20068003929000421
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(2H，s)，9.17(1H，s)，8.44(1H，s)，7.61(1H，d)，7.14(1H，t)，7.05(1H，d)，6.91(2H，s)，5.93(1H，d)，3.36(1H，t)，3.20-3.02(2H，m)，2.54(6H，s)，2.15(3H，s)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：451.3[MH+]
实施例16
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙 基}-苯磺酰胺
Figure A20068003929000422
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(1H，d)，8.59(1H，dd)，8.39(1H，s)，8.25(1H，dt)，7.67(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.12(1H，t)，6.97(1H，d)，6.91(2H，s)，5.90(1H，d)，3.40-3.32(1H，m)，3.20-3.02(2H，m)，2.55(6H，s)，2.16(3H，s)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：450.4[MH+]
实施例17
N-((1S)-2-{[1-(4-氟-3-甲苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，7.61(2H，d)，7.56-7.48(1H，m)，7.32(1H，t)，7.07(1H，t)，6.93(2H，s)，6.87(1H，d)，6.45(1H，s)，5.84(1H，d)，3.44-3.31(1H，m)，3.20-3.00(2H，m)，2.55(6H，s)，2.34(3H，s)，2.18(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：481.1[MH+]
实施例18
3-[4-({(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}氨基)-1H-吲唑-1-基] 苯甲酸
Figure A20068003929000432
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，8.16(1H，s)，7.80(1H，d)，7.63(1H，d)，7.57(1H，d)，7.41(1H，t)，7.06(1H，t)，6.92(2H，s)，6.88(1H，d)，6.43(1H，t)，5.82(1H，d)，3.20-3.01(2H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：493.1[MH+]
实施例19
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基} 氨基)乙基]-苯磺酰胺
Figure A20068003929000433
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，s)，7.51(1H，d)，7.46(1H，t)，7.34(2H，t)，7.18(1H，d)，7.10(1H，t)，6.93(2H，s)，6.41(1H，d)，6.00(1H，d)，5.90(1H，s)，3.25(1H，五重峰)，3.16-2.97(2H，m)，2.54(6H，s)，2.17(3H，s)，1.00(3H，d)
APCI-MS m/z：517.1[MH+]
实施例20
N-[(1S)-2-({1-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)-1-甲基乙 基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000441
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，d)，7.68-7.58(3H，m)，7.56-7.48(1H，m)，7.29(1H，d)，7.08(1H，t)，6.96-6.88(3H，m)，6.46(1H，t)，5.85(1H，d)，4.53(2H，s)，3.34(3H，s)，3.20-2.97(2H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：493.1[MH+]
实施例21
N-((1S)-2-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000442
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(1H，s)，7.61(1H，d)，7.55(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.33(1H，t)，7.07(1H，t)，6.92(2H，s)，6.85(1H，d)，6.46(1H，t)，5.84(1H，d)，3.91(3H，s)，3.41-3.30(1H，m)，3.21-2.99(2H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：497.1[MH+]
实施例22
N-((1S)-2-{[1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲 基苯磺酰胺
Figure A20068003929000451
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(1H，s)，7.78-7.72(2H，m)，7.63-7.58(3H，m)，7.09(1H，t)，6.95-6.87(3H，m)，5.90-5.83(1H，m)，3.40-3.31(1H，m)，3.19-3.02(2H，m)，2.54(6H，s)，2.16(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：483.1[MH+]
实施例23
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000452
4-溴-5-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑：
根据实施例32中制备4-溴-5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑的方法，使用相应的起始原料，制备标题中间体。
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.76-7.64(3H，m)，7.40(2H，t)，7.07(1H，d)，6.92(2H，s)，6.87(1H，d)，5.16(1H，d)，3.59-3.37(3H，m)，2.51(6H，d)，2.18(3H，s)，2.12(3H，s)，1.00(3H，d)
APCI-MS m/z：481.1[MH+]
实施例24
N-((2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰 胺
Figure A20068003929000461
以与实施例2类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，s)，7.73(2H，dd)，7.61(1H，d)，7.39(2H，t)，7.07(1H，t)，6.92(2H，s)，6.86(2H，d)，5.85(1H，d)，3.36(1H，t)，3.20-3.01(2H，m)，2.55(6H，s)，2.17(3H，s)，1.03(3H，d)
APCI-MS m/z：467.1[MH+]
实施例25
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯：
将2，4-戊二酮(5.5g，55mmol)、环戊基肼盐酸盐(cyclopentylhydrazinhydrochloride)(6.83g，50mmol)和DIEA(9.58mL，55mmol)溶于乙醇中，回流48小时。加入柠檬酸(0.5M)溶液和乙酸乙酯，有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机层，蒸发得到无色的油状物(6.70g)。将该油状物溶于氯仿(25mL)中，用冰冷冻并加入氯磺酸(chloridosulfuric acid)(30mL)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后回流2小时。将混合物升温到室温，加入亚硫酰氯(10mL)，将混合物回流2小时。然后蒸发溶剂，将残余物缓慢倾倒至冰和Na2CO3的混合物中。向冷冻的中性溶液中加入水，收集所生成的固体，并干燥(11.4g)。
MS(APCI)e/z：263.75(MH)+
N2-[(1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-L-丙氨酰胺：
将1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(2.62g，10mmol)溶于吡啶(50mL)、L-丙氨酰胺盐酸盐(1.24g，10mmol)和DIEA(1.7mL，10mmol)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1M HCl(150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩，直接用于下一步而没有进一步纯化。
APCI-MS m/z：315.1[MH+]
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺：
将N2-[(1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-L-丙氨酰胺(粗的2.25g，约7.2mmol)溶于无水THF(5mL)中，历时10分钟滴加甲硼烷-THF络合物(1M，40mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后小心用1MHCl(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释。调节水层的pH值，使pH＞10，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥合并的有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇+1％NH3)纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.67(1H，五重峰)，3.38(1H，dd)，2.42(3H，s)，2.38(2H，d)，2.25(3H，s)，2.06-1.72(6H，m)，1.68-1.51(2H，m)，0.87(3H，d)
APCI-MS m/z：301.1[MH+]
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-苯磺酰胺：
以与实施例2类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(1H，s)，7.72(2H，tt)，7.46(1H，d)，7.39(2H，t)，7.14(1H，t)，6.88(1H，d)，6.51(1H，t)，5.98(1H，d)，4.61-4.53(1H，m)，3.34-3.27(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，3.11-3.00(1H，m)，2.40(3H，d)，2.25(3H，s)，1.97-1.67(6H，m)，1.54(2H，d)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：511.2[MH+]
以与实施例25类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
实施例26
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000481
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，d)，8.42(1H，d)，8.33(1H，ddd)，7.47(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.18(1H，t)，6.93(1H，d)，6.58(1H，t)，6.01(1H，d)，4.61-4.53(1H，m)，3.36-3.27(1H，m)，3.26-3.17(1H，m)，3.11-3.01(1H，m)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.97-1.67(6H，m)，1.62-1.47(2H，m)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：512.2[MH+]
实施例27
1-环戊基-3，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲 唑-4-基}氨基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000482
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，d)，7.85(2H，d)，7.56(2H，d)，7.46(1H，d)，7.17(1H，t)，6.97(1H，d)，6.55(1H，t)，6.00(1H，d)，4.61-4.52(1H，m)，3.32-3.27(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，3.11-3.01(1H，m)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.98-1.67(6H，m)，1.62-1.47(2H，m)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：577.2[MH+]
实施例28
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲 基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000491
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(2H，s)，8.42(1H，s)，7.47(1H，d)，7.17(1H，t)，6.88(1H，d)，6.58(1H，t)，6.00(1H，d)，4.59(1H，五重峰)，4.00(3H，s)，3.32-3.26(1H，m)，3.26-3.17(1H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.40(3H，s)，2.25(3H，s)，1.99-1.67(6H，m)，1.64-1.47(2H，m)，1.04(3H，d)
APCI-MS m/z：525.3[MH+]
实施例29
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨 基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000492
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(2H，s)，9.17(1H，s)，8.51(1H，s)，7.47(1H，d)，7.22(1H，t)，7.09(1H，d)，6.64(1H，t)，6.05(1H，d)，4.58(1H，五重峰)，3.33-3.27(1H，m)，3.26-3.17(1H，m)，3.12-3.02(1H，m)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.98-1.65(6H，m)，1.61-1.46(2H，m)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：495.3[MH+]
实施例30
N-((1S)-2-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-1-环戊基 -3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000501
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(1H，s)，8.02-7.95(4H，m)，7.46(1H，s)，7.22(1H，t)，7.08(1H，d)，6.62(1H，t)，6.06(1H，d)，4.56(1H，五重峰)，3.33-3.26(1H，m)，3.26-3.17(1H，m)，3.12-3.02(1H，m)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，1.97-1.66(6H，m)，1.61-1.45(2H，m)，1.09-1.00(3H，m)
APCI-MS m/z：518.3[MH+]
实施例31
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲 基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000502
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(1H，d)，8.43(1H，d)，8.30(1H，d)，7.67(1H，t)，7.46(1H，d)，7.19(1H，t)，7.01(1H，d)，6.58(1H，t)，6.02(1H，d)，4.58(1H，t)，3.33-3.27(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，3.11-3.00(1H，m)，2.40(3H，s)，2.25(3H，s)，1.99(3H，s)，1.96-1.68(6H，m)，1.63-1.47(2H，m)，1.05(3H，d)
APCI-MS m/z：524.3[MH+]
实施例32
N-((1S)-2-{[5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000511
2-溴-3，6-二氟苯甲醛
在-70℃，将LDA(19mL，29mmol)滴加至1-溴-2，5-二氟苯(5g，26mmol)的THF(50mL)溶液中。生成橙色沉淀。将混合物在-75℃搅拌30分钟，然后滴加二甲基甲酰胺(2.0mL，26mmol)，温度维持在-70℃。将生成的紫色溶液在-70℃搅拌30分钟，用稀H2SO4进行水解。分离有机相。水相用乙醚萃取，蒸发合并的有机相。粗产物经硅胶柱色谱(使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂)进行纯化，得到标题化合物(2.8g)。
GC m/z：218/219/220/221[M].
4-溴-5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑：
将2-溴-3，6-二氟苯甲醛(2.8g，13mmol)和4-氟苯肼盐酸盐(2.1g，13mmol)在NMP(25mL)中搅拌。加入碳酸铯(13g，39mmol)并，将反应混合物加热至100℃，搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离有机相，用稀HCl溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经硫酸镁干燥，然后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱(使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，进一步用HPLC-C18纯化，得到标题化合物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(1H，d)，7.67-7.63(2H)，7.54(1H，m)，7.28-7.23(3H).
APCI-MS m/z：309，311[MH+].
N-((1S)-2-{[5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
采用类似于实施例2所述的方法，由N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺和4-溴-5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑，制备标题化合物，不同的是产物的进一步纯化用乙酸乙酯和庚烷重结晶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(1H，s)，7.74-7.70(2H，m)，7.54(1H，d)，7.44-7.39(2H，m)，7.13(1H，dd)，6.83-6.80(3H，m)，5.85(1H，bs)3.41-3.31(3H，m)，2.49(6H，s)，2.10(3H，s)，1.02(3H，d).
APCI-MS m/z：485[MH+].
实施例33
N-((1S)-2-{[7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
6-溴-2，3-二氟苯甲醛：
以与实施例32类似的方法，由1-溴-3，4-二氟苯，制备标题化合物。
GC m/z：218/219/220/221[M].
4-溴-7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑：
以与实施例32类似的方法，由6-溴-2，3-二氟苯甲醛和4-氟苯肼盐酸盐，制备标题化合物，不同的是产物纯化用甲醇重结晶，以代替制备型HPLC纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(1H，d)，7.01-7.56(2H)，7.29(1H，dd)，7.23-7.18(2H)，7.02(1H，dd).
APCI-MS m/z：309，311[MH+].
N-((1S)-2-{[7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
以与实施例2类似的方法，由N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺和4-溴-7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.79(1H，d)，7.68-7.64(2H，m)，7.33-7.29(2H，m)，7.19(1H，m)，6.91-6.86(2H，m)，6.48(1H，d)，5.92(1H，dd)，5.72(1H，bs)，3.59(1H，m)，3.27(2H，t)2.60(6H，s)，2.19(3H，s)，1.20(3H，d).
APCI-MS m/z：485[MH+].
实施例34
2，4，6-三甲基-N-{[1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨 基]乙基}苯磺酰胺
Figure A20068003929000531
将实施例1所制备的2，4，6-三甲基苯磺酸(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基酯(416mg，0.95mmol)溶于乙腈(4mL)中。加入4-氨基-1-苯基吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg，0.95mmol)，将反应混合物加热至80℃，保持24小时。产物用HPLC-C18纯化，得到标题化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)：δ8.41(1H，s)，8.28(1H，bs)，8.20(2H，d)，7.65(2H，t)，7.49(1H，t)，6.56(2H，s)，4.15(1H，dd)，3.94(1H，m)，3.73(1H，m)，2.35(6H，s)1.85(3H，s)，1.25(3H，d)；APCI-MS m/z：451[MH+].
实施例35
N-[(1S)-1-({[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}甲基)-2-甲基丙基]-2，4，6- 三甲基苯磺酰胺
以与实施例2类似的方法，由相应的起始原料如(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.73(2H，dd)，7.53(1H，d)，7.39(2H，t)，7.07(1H，t)，6.94(2H，s)，6.86(1H，d)，6.32(1H，s)，5.75(1H，d)，3.26-3.16(2H，m)，3.10-3.00(1H，m)，2.57(6H，s)，2.17(3H，s)，1.90-1.80(1H，m)，0.860(3H，d)，0.695(3H，d)；APCI-MS m/z：495.1[MH+].
实施例36
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]硫基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000541
2，4，6-三甲基-N-[2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氧基丙基]-苯磺酰胺：
标题化合物用Y.Yamauchi等人，Tet.Lett.，2003，44，第6319-6322页中的方法制备。
在室温，将1-氨基丙-2-醇(1.56mL，20mmol)和2，4，6-三甲基苯磺酰氯(10g，45.2mmol)在吡啶(60mL)中的混合物搅拌20小时。然后对反应混合物进行蒸发，将残余物在乙酸乙酯和冰水之间分配。有机相用冰水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤、最后用盐水洗涤。蒸发和快速色谱(硅胶、庚烷-乙酸乙酯，0-70％庚烷梯度)纯化，得到油状标题化合物(7.01g，79％)，在-18℃储存时部分结晶。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.77(1H，t，NH)；7.09(2H，s)；6.99(2H，s)；4.38-4.26(1H，m)；2.97-2.76(2H，m)；2.48(6H，s)；2.47(6H，s)；2.29(3H，s)；2.26(3H，s)；1.07(3H，d)
2-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氮丙啶：
标题化合物用Y.Yamauchi等人，Tet.Lett.，2003，44，第6319-6322页中的方法制备。
在惰性气体气氛下，将2，4，6-三甲基-N-[2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氧基丙基]-苯磺酰胺(7.01g，16mmol)溶于四氢呋喃(350mL)中。分批加入氢化钠(60％，0.96g，24mmol)。在室温搅拌75分钟之后，减压蒸发大部分溶剂。缓慢加入水，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物与由3.0g的2，4，6-三甲基-N-[2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氧基丙基]-苯磺酰胺制备的类似批次产物合并，由庚烷结晶，得到标题化合物(4.62g，84％)。
m.p.54.5-56.0℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.10(2H，s)；2.81-2.68(1H，m)；2.61(6H，s)；2.53-2.41(1H，m)；2.29(3H，s)；2.15(1H，d)；1.15(3H，d)
APCI-MS m/z：240.1[MH+].
N-(2-乙酰基硫基-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
在惰性气体(氩气)气氛下，将2-甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氮丙啶(4.61g，19.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中。加入硫代乙酸钾(3.2g，28.2mmol)，将混合物在室温搅拌35分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤四次，最后用盐水洗涤。蒸发得到标题化合物(5.84，96％)，为晶体。m.p.123-125.5℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.62(1H，d，NH)；7.02(2H，s)；3.28-3.12(1H，m)；2.82(1H，dd)；2.74(1H，dd)；2.54(6H，s)；2.25(3H，s)；2.15(3H，s)；0.99(3H，d).
APCI-MS m/z：316.1[MH+].
2，4，6-三甲基-N-(1-甲基-2-硫基乙基)苯磺酰胺：
将N-(2-乙酰基硫基-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(945mg，3mmol)溶于无水甲醇(约150mL)中。通过蒸发至100mL，对溶液进行脱气，然后用氩气进行简短地鼓泡经过澄清的溶液。将氯化氢(气体)鼓泡至溶液中5分钟。塞住反应烧瓶，将混合物在室温搅拌16小时。蒸发得到标题化合物(801mg，97％)，为灰白色晶体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.56(1H，d，NH)；7.03(2H，s)；3.15(1H，七重峰)；2.56(6H，s)；2.53-2.43(1H，m，由溶剂信号部分观察到的)；2.42-2.33(1H，m)；2.26(3H，s)；2.20(1H，t，SH)；0.97(3H，d)
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]硫基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺：
在惰性气体气氛下，将氢化钠(60％，40mg，1mmol)加至无水N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，然后加入2，4，6-三甲基-N-(1-甲基-2-硫基乙基)苯磺酰胺(270mg，0.98mmol)的无水N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶液。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入4-溴-1-(4-氟苯基)吲唑(89mg，0.3mmol)。将混合物在150℃搅拌1小时，然后冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤四次，最后用盐水洗涤。冻干后，蒸发，并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为其三氟乙酸盐(30mg化合物，16％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：8.13(1H，d)；7.81-7.74(2H，m)；7.58(1H，d)；7.49-7.40(2H，m)；7.29(1H，dd)；6.92(1H，d)；6.83(2H，s)；3.23(1H，六重峰)；3.02(1H，dd)；2.95(1H，dd)；2.40(6H，s)；2.11(3H，s)；1.15(3H，s).
19F-NMR(DMSO-d6+D2O)：-73.70(s)；-115.22(m).
APCI-MS m/z：484.2[MH+].
实施例37
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]磺酰基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000561
将N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]硫基-1-甲基-乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺三氟乙酸盐(10.2mg，0.017mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)，然后加入间氯过苯甲酸(70％，16mg，0.065mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后加入二甲基硫醚(50μL，0.68mmol)以破坏过量间氯过苯甲酸。继续搅拌10分钟，然后分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取两次，蒸发合并的有机相。冻干后，进行制备型HPLC纯化，得到纯的标题化合物，为其三氟乙酸盐(11mg化合物，定量)。
1H-NMR(DMSO-d6+D2O)：8.35(1H，s)；8.19-8.10(1H，m)；7.87-7.76(2H，m)；7.71-7.62(2H，m)；7.54-7.45(2H，m)；6.89(2H，s)；3.51-3.39(2H，m，由HDO信号部分观察到的)；3.32-3.21(1H，m)；2.32(6H，s)；2.17(3H，s)；1.17(3H，d).
19F-NMR(DMSO-d6+D2O)：-73.76(s)；-114.05(m).
APCI-MS m/z：516.2[MH+].
实施例38
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000571
1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
将2，2，2-三氯-N-(1-甲基-丙-2-烯基)乙酰胺[根据L.E.Overman，J.Am.Chem.Soc.，98，2901-2909(1976)制备](2.75g，12.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液和6M氢氧化钠水溶液(20mL)中搅拌过夜。在0℃加入一缩二碳酸二叔丁基酯(Di-tert-butyl dicarbonate)(5.54g，25.4mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，蒸发得到油状物。色谱(硅胶、二氯甲烷/乙酸乙酯为40/1)纯化得到标题化合物(341mg)，为液体。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ5.82(1H，m)，5.12(1H，m)，5.04(1H，m)，4.52(1H，brs)，4.16(1H，brs)，1.42(9H，s)，1.19(3H，d).
(2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
在60℃和氩气气氛下，将1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.49mmol)、4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(参见实施例2)(220mg，0.75mmol)、碘化四丁基铵(415mg，1.12mmol)、N-乙基二异丙胺(1.5mL)、Pd-118(49mg，0.075mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物搅拌过夜。浓缩混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。色谱(硅胶、二氯甲烷/乙酸乙酯为20/1)纯化，得到标题化合物(165mg)，为油状物。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.35(1H，m)，7.73-7.66(2H，m)，7.57(1H，d)，7.40(1H，m)，7.30-7.22(3H，m)，6.89(1H，m)，6.46(1H，dd)，4.70(1H，brs)，4.46(1H，brs)，1.46(9H，s)，1.38(3H，d).
3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯：
在大气压下用钯/碳(5％，50mg)对(2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(165mg，0.43mmol)的乙醇(20mL)溶液进行氢化2.5小时。经硅藻土过滤，蒸发得到标题化合物(158mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.22(1H，s)，7.73-7.66(2H，m)，7.53(1H，d)，7.36(1H，m)，7.29-7.21(2H，m)，7.05(1H，d)，4.51(1H，brs)，3.74(1H，brs)，3.02(2H，m)，1.89(2H，m)，1.44(9h，s)，1.19(3H，dd).
3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基胺三氟乙酸盐：
将三氟乙酸(1.2mL)加至3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.40mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。搅拌3小时后，蒸发溶液，并与甲苯共蒸发，得到标题化合物(203mg)。
APCI-MS m/z：284.1[MH+].
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
将2，4，6-三甲基苯磺酰氯(175mg，0.80mmol)的THF(5mL)加至3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基胺三氟乙酸盐(159mg，0.40mg)和N-二异丙基乙胺(0.40mL)的THF(4mL)溶液中。将混合物搅拌过夜，浓缩，用色谱(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯为20/1至10/1)纯化，然后用HPLC-C18纯化。由叔丁醇浓缩并冻干，得到标题化合物(77mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.05(1H，brs)，7.69(2H，m)，7.51(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.28-7.22(2H，m)，6.96(2H，brs)，6.84(1H，d)，4.46(1H，d)，3.35(1H，m)，2.98-2.78(2H，m)，2.59(6H，s)，2.28(3H，s)，1.86-1.75(2H，m)，1.14(3H，d)；APCI-MS m/z：466.2[MH+].
实施例39
N-{[1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺 酰胺
(1S)-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
在0℃，历时15分钟将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，19.4mL，48.4mmol)滴加至甲基三苯基溴化磷(20.2g，56.6mmol)在无水THF(200mL)的悬浮液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。将混合物冷却至-20℃，历时1小时将[(1S)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯(7.00g，40.0mmol)滴加至THF(100mL)中。在室温搅拌过夜，并在50℃保持2小时，用冰浴冷却混合物。加入饱和氯化铵溶液和水得到澄清溶液。混合物用乙醚(250mL)萃取，有机相经硫酸镁干燥。常压蒸馏溶剂，然后真空蒸馏(86℃，13毫巴)得到标题化合物(2.1g)，为液体。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ5.83(1H，m)，5.12(1H，m)，5.04(1H，m)，4.51(1H，brs)，4.17(1H，brs)，1.42(9H，s)，1.19(3H，d，J＝6.9Hz).
(1S，2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38类似的方法，由(1S)-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.49mmol)和4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(220mg，0.75mmol)，制备标题化合物(163mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.35(1H，d)，7.73-7.66(2H，m)，7.57(1H，d)，7.40(1H，m)，7.30-7.22(3H，m)，6.89(1H，m)，6.46(1H，dd，J1＝5.7Hz，J2＝16.0Hz)，4.70(1H，brs)，4.46(1H，brs)，1.46(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz).
(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38类似的方法，由(1S，2E)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.20mmol)，制备标题化合物(78mg)。
APCI-MS m/z：384.1[MH+].
(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基胺：
将三氟乙酸(0.60mL)加至(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.20mmol)的二氯甲烷(3.0mL)的溶液中。搅拌1小时后，蒸发溶液并与甲苯共蒸发。从BondElut SCX离子交换柱(甲醇/氨作为洗脱液)转化为碱形式，得到标题化合物(54mg)
APCI-MS m/z：284.1[MH+].
N-{(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
以与实施例38类似的方法，使(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基胺(54mg，0.19mmol)与2，4，6-三甲基苯磺酰氯(83mg，0.38mmol)反应。用HPLC-C18纯化，然后从叔丁醇冻干，得到标题化合物(79mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.05(1H，m)，7.69(2H，m)，7.51(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.28-7.22(2H，m)，6.96(2H，brs)，6.84(1H，d)，4.46(1H，d)，3.35(1H，m)，2.98-2.78(2H，m)，2.59(6H，s)，2.28(3H，s)，1.86-1.75(2H，m)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)；APCI-MS m/z：466.1[MH+].
测定对映异构体过量为82％。(SFC，Kromasil CHI-TBB，10％MeOH).
实施例40
N-((2S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰 胺
Figure A20068003929000601
以与实施例2类似的方法，由相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.29(d，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.61(d，1H)，7.40(t，2H)，7.07(t，1H)，6.92(s，2H)，6.86(d，1H)，6.47(s，1H)，5.85(d，1H)，3.21-3.00(m，3H)，2.55(s，6H)，2.17(s，3H)，1.03(d，3H)
APCI-MS m/z：467.1[MH+].
实施例41
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基 -1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000602
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-醇：
以与实施例1描述的方法制备。
2-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
将邻苯二甲酸酐(50mmol，7.4g)与L-丙氨醇(50mmol，3.9mL)和DIEA(5mmol，900μL)一起溶于100mL甲苯。回流混合物，用Dean-Stark装置持续脱水2小时，然后用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩并用于下一步而没有进一步纯化。
APCI-MS m/z：206.0[MH+].
4-甲苯磺酸(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基酯：
将4-甲基苯磺酰氯(43mmol，8.2g)和2-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(43mmol，8.8g)溶于吡啶(200mL)，在室温搅拌过夜。蒸发混合物，溶于乙酸乙酯(200mL)并用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS m/z：360,0[MH+].
2-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
将4-甲基-苯磺酸(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基酯(12.1mmol，4.36g)与1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-醇(11mmol，2.5g)一起溶于二甲基甲酰胺(50mL)。加入碳酸铯(17mmol，5.5g)，将反应混合物搅拌，并加热至100℃保持2小时，然后蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1M HCl洗涤。干燥有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS m/z：416.0[MH+].
((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)胺：
将2-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(6.7mmol，2.8g)溶于甲胺(33％的乙醇溶液，50mL)，在室温搅拌过夜。蒸干反应混合物并用硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇+1％NH3)纯化。
APCI-MS m/z：286.1[MH+].
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺：
将3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(1.5mmol，292mg)与((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)胺(1mmol，285mg)和DIEA(3mmol，387mg)在THF(30mL)中混合。将反应混合物回流5小时，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，1H)，7.78(tt，2H)，7.66(d，1H)，7.46-7.29(m，4H)，6.59(dd，1H)，4.10-3.88(m，2H)，3.60-3.19(m，2H)，2.31(s，6H)，1.16(d，2H)
APCI-MS m/z：444.0[MH+].
实施例42
3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙 基}-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000621
以与实施例41类似的方法，由相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，1H)，8.63(d，1H)，8.33(s，1H)，8.27(d，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.42(dd，2H)，6.64(d，1H)，5.75(s，1H)，4.06(dd，1H)，3.94(dd，1H)，3.53(dd，1H)，2.30(s，6H)，1.16(d，3H)
APCI-MS m/z：427.4[MH+].
实施例43
1-叔丁基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙 基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
(1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)胺：
用实施例41描述的方法制备。
1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯：
将1-叔丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑(6.57mmol，1g)的氯仿(5mL)溶液滴加至冷却至0℃的氯磺酸(约66mmol，4.5mL)中。加温缓慢升高至40℃，将反应混合物搅拌2小时，然后滴加亚硫酰氯(约28mmol，2mL)。接着在40℃搅拌4小时，然后蒸发除去过量的试剂，滴加冰/水浆料(200mL)来淬灭反应。用氯仿(2×100mL)萃取产物，干燥合并的有机层，浓缩并用硅胶柱色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
1-叔丁基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺：
以与实施例41类似的方法，由相应的起始原料，制备磺酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.70(dd，2H)，7.65(d，1H)，7.37(t，2H)，7.28(dd，2H)，6.49(d，1H)，3.95(dd，1H)，3.81(dd，1H)，3.49-3.40(m，1H)，2.50(s，3H)，2.20(s，3H)，1.39(s，9H)，1.13(d，3H)
APCI-MS m/z：500.5[MH+].
实施例44
1-叔丁基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧 基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000631
以与实施例43类似的方法，由相应的起始原料，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，1H)，8.62(d，1H)，8.37(s，1H)，8.23(d，1H)，7.72(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.41(dd，2H)，6.60(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.88(dd，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.56(s，3H)，2.25(s，3H)，1.45(s，9H)，1.19(d，3H)
APCI-MS m/z：483.5[MH+].
实施例45
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基 -1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000641
4-甲苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯：
将(3R)-四氢呋喃-3-醇(20mmol，1.76g)与4-甲基苯磺酰氯(21mmol，4g)溶于100mL吡啶中，在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层，浓缩并用于下一步而没有进一步纯化。
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺：
用实施例41描述的方法制备。
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺：
将4-甲苯磺酸(3R)-四氢呋喃-3-基酯(0.20mmol，48mg)与N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(0.15mmol，66mg)以及碳酸铯(0.5mmol，162mg)在丁腈中混合。将反应混合物在120℃搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)并用1M HCl洗涤。干燥有机层，浓缩并用HPLC-C18纯化残余物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.83-7.69(m，3H)，7.43(t，2H)，7.34(dd，2H)，6.57(d，1H)，4.92(七重峰，1H)，4.02(dd，1H)，3.94-3.86(m，3H)，3.76(td，1H)，3.65(dd，1H)，3.56(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26-2.15(m，1H)，2.10(ddd，1H)，1.18(d，3H)
APCI-MS m/z：514.4[MH+].
以与实施例45类似的方法，使用相应的起始原料，制备标题化合物。
实施例46
1-(1-乙基丙基)-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙 基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000651
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.71(d，1H)，7.42(t，2H)，7.34(dd，2H)，6.59(d，1H)，4.01(ddd，2H)，3.90(dd，1H)，3.51(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，1.83-1.62(m，4H)，1.14(d，3H)，0.59(t，6H)
APCI-MS m/z：514.5[MH+].
实施例47
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基 -1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000652
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.82-7.67(m，3H)，7.43(t，2H)，7.34(dd，2H)，6.57(d，1H)，4.91(七重峰，1H)，4.02(dd，1H)，3.97-3.86(m，3H)，3.76(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.43(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.18(d，3H)
APCI-MS m/z：514.4[MH+].
实施例48
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙 基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000653
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.77(dd，2H)，7.68(d，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.34(dd，2H)，6.56(d，1H)，4.59(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.59-3.52(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.98-1.68(m，6H)，1.55(s，2H)，1.18(d，3H)
APCI-MS m/z：512.1[MH+].
实施例49
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧 基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure A20068003929000661
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，1H)，8.62(d，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，1H)，7.69(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.41(dd，2H)，6.61(d，1H)，4.58(t，1H)，4.03(dd，1H)，3.91(dd，1H)，3.61-3.50(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.99-1.84(m，2H)，1.84-1.69(m，4H)，1.64-1.47(m，2H)，1.18(d，3H)
APCI-MS m/z：495.1[MH+].
实施例50
N-{(1S)-2-[(1-环戊基-1H-吲唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯 磺酰胺
Figure A20068003929000662
环戊基肼：
根据Ramani R.Ranatunge等人在J.Med.Chem.，2004，47，2180-2193中描述的方法用三个步骤制备该化合物。
4-溴-1-环戊基-1H-吲唑：
以与实施例32类似的方法，由2-溴-6-氟苯甲醛和环戊基肼三氟乙酸盐，制备标题化合物，不同的是使反应混合物在微波反应器(200w，50分钟，100℃)中加热。
APCI-MS m/z：265[MH+].
N-{(1S)-2-[(1-环戊基-1H-吲唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
以与实施例2的类似方法，由N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺和4-溴-1-环戊基-1H-吲唑，制备标题化合物，不同的是产物用HPLC-C18进一步纯化以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(1H，s)，7.60(1H，bs)，6.96-6.92(3H)，6.73(1H，d)，6.24(1H，t)，5.69(1H，d)，4.96(1H，m)，3.30(1H)，3.10(1H，m)，3.00(1H，m)，2.55(6H，s)，2.22(3H，s)，2.09-1.80(6H)，1.70-1.63(2H)，0.98(3H，d).APCI-MS m/z：440[MH+].
实施例51
N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺
Figure A20068003929000671
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-苯磺酰胺：
以与实施例2类似的方法，由L-丙氨醇和苯磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(2H，m)，7.59(3H，m)，3.02(1H，m)，2.38(2H，m)，0.85(3H，d).APCI-MS m/z：215[MH+].
N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺：
以与实施例2类似的方法，由N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-苯磺酰胺和4-溴-1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑，制备标题化合物，不同的是将反应混合物在90℃的油浴搅拌24小时，用HPLC-C18纯化最终产物，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(1H，d)，7.82-7.78(3H)，7.59-7.45(5H)，7.38-7.34(2H)，7.10(1H，t)，6.86(1H，d)，6.45(1H，bt)5.99(1H，d)，3.42-3.20(2H)，3.12-3.03(1H，m)，2.37(3H，s)，1.01(3H，s).APCI-MS m/z：420[MH+].
实施例52
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙 基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
Figure A20068003929000681
(2-溴-6-氟苯基)-(三甲基)硅烷：
根据Sergiusz Lulinski等人在J.Org.Chem.2003，68，第9384-9388页中描述的方法制备该化合物。将1-溴-3-氟苯(28.6mmol，5.0g)和三甲基甲硅烷基氯化物(34.3mmol，3.73mg)溶于THF(40mL)中，并在-70℃滴加二异丙氨基锂(17mL，2M)。将反应混合物搅拌1小时，然后用稀硫酸溶液进行水解。水相用乙醚萃取，并蒸发合并的有机相。粗产物在82-94℃的沸点(10毫米汞柱)蒸馏，得到标题化合物(3.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(1H，dd)，7.16(1H，m)，6.94(1H，m)，0.46(9H，d).
1-(2-溴-6-氟苯基)乙酮：
根据Bernard Bennetau等人在Tetrahedron Vol 49，No.47，pp10843-10854，1993中描述的方法制备该化合物。在0℃将乙酰氯(4.4mmol，346mg)加至氯化铝(8.5mmol，1.13mg)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应混合物在该温度搅拌15分钟，冷却至-70℃，加入(2-溴-6-氟苯基)-(三甲基)硅烷(4.0mmol，1.0g)在二氯甲烷(5mL)的溶液。4小时后，在-40℃用饱和氯化铵水溶液水解反应，分离有机相，水相用庚烷萃取两次。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发并用硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(1H，d)，7.26(1H，m)，7.10(1H，m)，2.60(3H，s).
GC-MS m/z：216，218[M].
4-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑：
以与实施例2的类似方法，由1-(2-溴-6-氟苯基)乙酮和4-氟苯基肼盐酸盐，得到标题化合物，不同的是：将反应混合物在100℃搅拌5天，生成的产物用HPLC-C18纯化，得到标题化合物。
APCI-MS m/z：305，307[MH+].
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
以与实施例32的类似方法，由N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺和4-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑得到标题化合物，不同的是将反应混合物在90℃的油浴中搅拌24小时，生成的产物用HPLC-C18纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.72-7.68(2H，m)，7.63(1H，bs)，7.42-7.35(2H，m)，7.50(1H，t)，6.88-6.83(3H，m)，5.93(1H，d)5.45(1H，bt)，3.45(1H，m)，3.19-3.04(2H，m)，2.63(3H，s)，2.52(6H，s)，2.13(3H，s)，1.02(3H，s).APCI-MS m/z：481[MH+].
实施例53
N-{(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺 酰胺
Figure A20068003929000691
3-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺：
在氩气气氛下，将3-溴-2-氟苯甲酸(4.00g，18.0mmol)悬浮在无水THF(60mL)中，并冷却至-30℃。加入4-甲基吗啉(2.31mL，21.0mmol)，然后滴加氯代碳酸异丁酯(2.73mL，21.0mmol)。在-30℃搅拌20分钟后，加入甲氧基(甲基)氯化铵(4.11g，42.1mmol)和二异丙基乙胺(7.26mL，42.1mmol)在无水二甲基甲酰胺(40mL)的溶液。使反应混合物在室温过夜。蒸发后，将残留物在水和乙酸乙酯有机相之间分配。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相。硫酸镁干燥，蒸发得到残余物，用色谱(硅胶、二氯甲烷/乙酸乙酯为20/1)纯化，得到标题化合物(3.66g)，为浆状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(1H，m)，7.38(1H，m)，7.09(1H，m)，3.56(3H，brs)，3.36(3H，brs)；APCI-MS m/z：261.9，263.9[MH].
(3-溴-2-氟苯基)-(4-氟苯基)甲酮：
在氩气气氛下，在-30℃将对氟苯基溴化镁的乙醚(2M，6.4mL，13mmol)溶液滴加至3-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.56g，9.76mmol)在无水THF(40mL)的溶液中。使反应混合物升温至室温，保持过夜。在-10℃加入乙酸乙酯(10mL)，然后加入乙醚和2M盐酸至pH4。硫酸镁干燥有机相，蒸发并用色谱(硅胶、石油醚/二氯甲烷1/1)纯化，得到标题化合物(2.70g)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.84(2H.m)，7.76(1H，m)，7.45(1H.m)，7.22-7.14(3H，m).
7-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吲唑：
在100℃，搅拌(3-溴-2-氟-苯基)-(4-氟苯基)甲酮(500mg，1.68mmol)、水合肼(0.163mL，3.36mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(41mg，0.34mmol)在吡啶(2mL)的溶液。加入数滴丙酮。然后使反应混合物冷却，并在水和乙酸乙酯有机相之间分配。硫酸镁干燥有机相，蒸发并用色谱(硅胶、二氯甲烷/乙酸乙酯20/1)纯化，得到淡黄粉末的标题化合物(345mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.99-7.93(3H，m)，7.61(1H，dd)，7.23(2H，m)，7.16(1H，m).
(1S，2E)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38的类似方法，由(1S)-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(176mg，1.03mmol)和7-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吲唑(150mg，0.515mmol)，制备标题化合物(102mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.96(2H，m)，7.88(1H，d)，7.40(1H，d)，7.27-7.18(3H，m)，6.82(1H，d，J＝16.2Hz)，6.33(1H，J1＝5.9Hz，J2＝16.1Hz)，4.76(1H，brs)，4.44(1H，m)，1.46(9H，s)，1.38(3H，d)；APCI-MS m/z：382.1[MH+].
(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38的类似方法，由(1S，2E)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)，制备标题化合物(96mg)。
APCI-MS m/z：384.1[MH+].
(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基胺：
以与实施例39的类似方法，由(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.24mmol)，制备标题化合物(67mg)。
APCI-MS m/z：284.1[MH+].
N-{(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺：
在0℃，将2，4，6-三甲基苯磺酰氯(57mg，0.26mmol)在无水THF(1.5mL)的溶液滴加至(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基胺(67mg，0.24mmol)在吡啶(2mL)的溶液中。使反应混合物升温至室温过夜，蒸发并用HPLC-C18纯化。将残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配，实现碱形式的转化。硫酸镁干燥，蒸发并从叔丁醇冻干，得到标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.95(2H，m)，7.83(1H，dd)，7.24-7.11(4H，m)，6.99(2H，2)，4.76(1H，brs)，3.40(1H，m)，2.95(2H，t)，2.63(6H，s)，2.31(3H，s)，1.97(1H，m)，1.83(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)；APCI-MS m/z：466.1[MH+].
实施例54
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)丙基]苯磺酰 胺
Figure A20068003929000721
4-溴-1-(1-嘧啶-5-基)-1H-吲唑：
根据H.-J.Christau等人在Eur.J.Org.Chem.2004，第695-709页中描述的方法制备该化合物。在82℃和氩气气氛下将5-溴-1H-吲唑(296mg，1.5mmol)、5-溴嘧啶(477mg，3.0mmol)、水杨醛肟(41mg，0.3mmol)、氧化亚铜(I)(11mg，0.075mmol)和碳酸铯(1.47g，4.5mmol)的混合物在乙腈中搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤，浓缩并用色谱(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯为5/1)纯化，得到标题化合物(100mg)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.20(3H，m)，8.33(1H，s)，7.74(1H，m)，7.49(1H，m)，7.41(1H，m).
(1S，2E)-3-[1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基]-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38的类似方法，由(1S)-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(121mg，0.705mmol)和4-溴-1-(1-嘧啶-5-基)-1H-吲唑(97mg，0.35mmol)，制备标题化合物(46mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.24(2H，brs)，9.17(1H，brs)，8.47(1H，m)，7.67(1H，m)，7.50(1H，m)，7.36(1H，m)，6.90(1H，m)，6.47(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝15.9Hz)，4.70(1H，brs)，4.47(1H，brs)，1.46(9H，s)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz).
(1S)-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)-1-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯：
以与实施例38的类似方法，由(1S，2E)-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)-1-甲基-丙-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.12mmol)制备标题化合物，然后用HPLC-C18纯化标题化合物(41mg)。
APCI-MS m/z：368.1[MH+].
(1S)-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)-1-甲基丙基胺：
以与实施例39的类似方法，由(1S)-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)-1-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.11mmol)，制备标题化合物(19mg)。
APCI-MS m/z：268.1[MH+].
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)丙基]苯磺酰胺：
以与实施例38的类似方法，使2，4，6-三甲基苯磺酰氯(39mg，0.18mmol)与(1S)-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)-1-甲基丙基胺(19mg，0.071mmol)反应。HPLC-C18纯化，然后从二氧杂环己烷冻干，得到标题化合物(26mg)。
1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ9.24(2H，brs)，9.16(1H，brs)，8.18(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，dd，J1＝7.2Hz，J2＝8.4Hz)，6.99-6.92(3H，m)，4.48(1H，broad d)，3.35(1H，m)，3.02-2.81(2H，m)，2.60(6H，s)，2.29(3H，s)，1.90-1.75(2H，m)，1.13(1H，d，J＝6.7Hz)；APCI-MS m/z：450.1[MH].
实施例55
N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰 胺
Figure A20068003929000731
2，2-二甲基氮丙啶-1-基-苯基甲酮：
用C.W.Woods等人(J.Med.Chem.7，371-373，1964)中的方法制备标题化合物：将2，2-二甲基氮丙啶(1.78g，25mmol；根据T.L.Cairns，J.Am.Chem.Soc.63，870-871，1941制备)溶于二氯甲烷(25mL)。加入氢氧化钠水溶液(4M，6.25mL)，将混合物在-10℃搅拌。历时5分钟加入苯甲酰氯(3.52g，25mmol)，在-10℃继续搅拌1分钟。然后使温度历时70分钟升高到5℃。分离各相，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸干得到无色液体的标题化合物(3.83g，87％)充分纯化以用于下次的合成转化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.00-7.95(2H，m)，7.55(1H，tt)，7.50-7.42(2H，m)，2.34(2H，s)，1.28(6H，s)
1-(4-氟苯基)-4-硝基吲唑
将2，6-二硝基苯甲醛(2.6g，13.3mmol)和(4-氟苯基)肼盐酸盐(2.2g，13.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(30mL)中。加入碳酸铯(12.2g，37.4mmol)，并剧烈搅拌混合物1小时。然后加入水并滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到黄色针状标题化合物(3.03g化合物，88％)。分析样品从乙醇中重结晶。
m.p.199-200℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.80(1H，d)，8.26(2H，dd)，7.88-7.80(2H，m)，7.73(1H，t)，7.53-7.54(2H，m).
19F-NMR(DMSO-d6)：-113.81(tt)
1-(4-氟苯基)吲唑-4-胺：
用Broggini等人，Tet.Asymmetry.10，2203-2212，1999描述的方法制备标题化合物：
将1-(4-氟苯基)-4-硝基吲唑(3.12g，12.1mmol)溶于乙醇(40mL)中。加入铁粉(5.4g，96mmol)和乙酸水溶液(20％，6mL)。将混合物回流搅拌35分钟，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤滤液，最后用硫酸钠干燥。过滤、蒸发并从甲醇-水中结晶，得到米色针状标题化合物(一水化物，2.28g，76％)。
m.p.84-88℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.39(1H，d)，7.78-7.70(2H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.13(1H，dd)，6.85(1H，d，进一步偶联)，6.28(1H，d，进一步偶联)，5.99(2H，s，NH2)
19F-NMR(DMSO-d6)：-116.41(tt)
APCI-MS m/z：228.0[MH+].
样品(978.3mg，呈现一水化物为4mmol)在40℃和真空中干燥至恒重(898.5mg)。重量损失对应于4.4mmol的水损失。在处理期间，米色晶体材料转变为浅棕色粉末。
N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]苯甲酰胺：
将1-(4-氟苯基)吲唑-4-胺(无水，670mg，2.95mmol)溶于甲醇(5mL)并加入2，2-二甲基氮丙啶-1-基-苯基甲酮(1.5g，8.6mmol)。将混合物在室温搅拌8天，之后加入额外的2，2-二甲基氮丙啶-1-基-苯基甲酮(0.4g，2.3mmol)。缓慢进行SN1型反应(参考Lin等人，Tetrahedron 48(12)，2359-2372，1992)得到标题化合物和近似相同数量的副产物N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)苯甲酰胺。总共搅拌13天后，将混合物与从1-(4-氟苯基)吲唑-4-胺(253mg)和2，2-二甲基氮丙啶-1-基-苯基甲酮(611mg)的甲醇(0.5mL)溶液制备的类似批次产物合并。对收集的反应混合物进行蒸发，并用快速色谱(硅胶、10→80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到由标题化合物、甲醚副产物和起始物质吲唑组成的物质。使用制备型HPLC(C-18，梯度CH3CN-H2O，0.1％TFA)进行分离。对含有标题化合物的级分进行蒸发，除去CH3CN，然后用过量的氢氧化钠水溶液(2M)使含水残余物成碱性，乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后进行蒸发，得到纯的标题化合物(538mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.88(1H，t，酰胺NH)，8.40(1H，s)，7.95-7.90(2H，m)，7.75-7.69(2H，m)，7.59-7.53(1H，m)，7.53-7.47(2H，m)，7.39(2H，t，进一步偶联)，7.20(1H，t)，6.99(1H，d)，6.48(1H，d)，6.38(1H，s，NH)，3.58(2H，d)，1.46(6H，s).
APCI-MS m/z 403.1[MH+].
N-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]-2-甲基丙-1，2-二胺：
将N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]苯甲酰胺(330mg，1.1mmol)悬浮在盐酸中(4M，110mL)并回流5.5小时。冷却后，用二氯甲烷洗涤澄清溶液两次，加入过量的氢氧化钠水溶液(10M)。然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取碱性水悬浮液，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤收集的有机相，并进行蒸发。残余物溶于二氯甲烷中，过滤除去剩余的氯化钠，并蒸发得到油状的标题化合物(223mg，91％)，当贮存在4℃时其结晶为低熔点的针状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.52(1H，s)，7.77-7.69(2H，m)，7.39，(2H，t，进一步偶联)，7.18(1H，t)，6.89(1H，d)，6.45(1H，d)，5.63(1H，s，NH)，2.74(2H，s)，1.60(2H，bs，NH2)，1.34(6H，s)
N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺：
N-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]-2-甲基丙-1，2-二胺(45.3mg，0.15mmol)溶于吡啶(6mL)，将溶液冷却至0℃(参考Sulkowski和Mascitti的US3931218)。在0.5分钟内分批加入2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(36mg，0.16mmol)溶液。在0℃搅拌混合物25分钟。然后移去冷源，加入额外的2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(15mg，0.07mmol)。在室温搅拌75分钟后，反应加入饱和氯化铵水溶液(6滴)淬灭并与甲苯共蒸发混合物。用快速色谱(硅胶、10→90％乙酸乙酯/庚烷)纯化，进一步用制备型HPLC(C-18，梯度CH3CN-H2O，0.1％TFA)进行纯化。在蒸发乙腈后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物两次。蒸发并从乙酸乙酯-庚烷结晶得到针状标题化合物(26mg，35％)。
m.p.155.5-156.5
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.43(1H，d)，7.76-7.70(2H，d)，7.62(1H，bs，NH)，7.40(2H，t，进一步偶联)，7.09(1H，t)，6.95(2H，s)，6.89(1H，d)，6.26(1H，d)，5.61(1H，s，NH)，3.02(2H，s)，2.54(6H，s)，2.20(3H，s)，1.32(6H，s).
19F-NMR(DMSO-d6)：-116.16(tt)
APCI-MS m/z 481.1[MH+].
实施例56
人糖皮质激素受体(GR)测定
基于Panvera/Invitrogen的商业试剂盒(物品号P2893)，进行测定。测定技术为荧光偏振。试剂盒利用重组人GR((Panvera，物品号P2812)、FluoromoneTM标记示踪剂(GS Red，Panvera，物品号P2894)和稳定化肽10X(Panvera，物品号P2815)。GR和稳定化肽试剂在-70℃储存，而GS Red在-20℃储存。试剂盒中还包括1M DTT(Panvera，物品号P2325，在-20℃下储存)和GR筛选缓冲液10X(Panvera，物品号P2814，开始在-70℃下储存，但一旦解冻，就在室温储存)。对于所有试剂，都避免反复冷冻/解冻。GR筛选缓冲液10X包括100mM磷酸钾、200mM钼酸钠、1mM EDTA和20％DMSO。
将在100％DMSO中的试验化合物(1μL)和对照物(1μL)加至黑色聚苯乙烯384-孔板上(Greiner低容积黑色平底，物品号784076)。0％对照物为100％DMSO，100％对照物为10μM地塞米松。将本底溶液(8μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT和冰冷的MQ水)加至本底孔中。将GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GS Red和冰冷的水)加至除本底孔以外的所有孔中。将GR溶液(7μL；测定缓冲液10X，稳定化肽，DTT，GR和冰冷的水)溶液加至所有孔中。密封板，并在室温避光培育2小时。在Analyst板读数仪(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)中或其它能记录荧光偏振的类似板读数仪上对板读数(激发波长530nm，发射波长590nm，分色镜在561nm处)。使用XLfit模型205计算IC50值。
  样品号 GRhuFL_FP_v2(GR-binders)IC50(nM)
  1 2.9
  2 2.9
  3 2.3
  4 4.0
  5 5.4
  6 15
  7 3.5
  8 6.9
  9 3.8
  10 7.1
  11 6.6
  12 3.9
  13 4.0
  14 4.3
  15 5.4
  16 5.6
  17 4.0
  18 57
  19 260
  20 4.4
  21 2.7
  22   3.5
  23   7.3
  24   8.7
  25   3.8
  26   3.0
  27   12
  28   23
  29   5.7
  30   4.7
  31   44
  32   4.2
  33   5.5
  34   5300
  35   8.0
  36   7.6
  37   790
  38   45
  39   4.6
  40   6.4
  41   150
  42   4000
  43   13
  44   80
  45   18
  46   18
  47   36
  48   51
  49   54
  50   7.0
  51   20
 52  272
 53  10
 54  17
 55  24

Claims (19)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
A是苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，以及A任选被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、吡啶氧基、苄氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NR10R11、苯氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR14R15取代)、苯基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR16R17取代)、吡啶氧基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR18R19取代)、吡唑基(任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、C(O)(C1-4烷基)、苄氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR20R21取代)或四氢呋喃基(任选被C1-6烷基取代)；
R10、R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R1是氢；
R2是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7卤代环烷基；
R3是氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R3a是氢或C1-4烷基；
R4是氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
T是CH或N；
Q1是CY1或N；
Q2是CY2或N；
W是苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR12R13取代；
X是CH2、O、S、S(O)、S(O)2或NH；
Y、Y1和Y2各自是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、C(O)2H、C(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、苄氧基、咪唑基、C(O)(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)或NR22R23；和
R12、R13、R22和R23各自独立是氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1是氢。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2是甲基、乙基或C1-2氟代烷基。
4.权利要求1、2或3的式(I)化合物，其中R3是氢。
5.权利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R3a是氢。
6.权利要求1、2、3、4或5的式(I)化合物，其中R4是氢。
7、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中T是N。
8、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中Q1是CY1，Q2是CY2。
9、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中Y是氢。
10、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中Y1和Y2均是氢。
11、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中A是苯基(任选被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基取代)。
12、前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中W是苯基、吡啶基或嘧啶基，各基团任选被卤素、C1-4烷基(任选被C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基、C1-4氟代烷氧基、CN或CO2H取代。
13、化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[(1S)-2-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基]-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[2，2，2-三氟-({[1-(6-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}甲基)乙基]-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-4-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟-3-甲苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
3-[4-({(2S)-2-[(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}氨基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-苯磺酰胺；
N-[(1S)-2-({1-[3-(甲氧基甲基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲唑-4-基}氨基)乙基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)氨基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氰基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-1-环戊基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[5-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[7-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯磺酰胺；
N-[(1S)-1-({[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}甲基)-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]硫基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]磺酰基-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{(1S)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((2S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}丙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-叔丁基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-叔丁基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-(1-乙基丙基)-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-4-基]氧基}-1-甲基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环戊基-3，5-二甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-吡啶-3-基-1H-吲唑-4-基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-{(1S)-2-[(1-环戊基-1H-吲唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-((1S)-1-甲基-2-{[1-(4-甲基苯基)-1H-吲唑-4-基]氨基}乙基)苯磺酰胺；
N-((1S)-2-{[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基]氨基}-1-甲基乙基)-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
N-{(1S)-3-[3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-7-基]-1-甲基丙基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；
2，4，6-三甲基-N-[(1S)-1-甲基-3-(1-嘧啶-5-基-1H-吲唑-4-基)丙基]苯磺酰胺；或
N-[2-[[1-(4-氟苯基)吲唑-4-基]氨基]-2-甲基丙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺。
14、制备权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a.使式(II)化合物与式(III)化合物在合适溶剂中、合适碱存在下和合适温度进行偶联，
式(II)化合物
Figure A20068003929000081
式(III)化合物
Figure A20068003929000082
其中L1为离去基团；
b.使式(IV)化合物与式(V)化合物在合适溶剂中、合适碱存在下和合适温度进行偶联；
式(IV)化合物
Figure A20068003929000083
其中L2为离去基团，
式(V)化合物
Figure A20068003929000084
c.使式(VI)化合物与式(VII)化合物在合适溶剂中、合适碱存在下和合适温度进行偶联，
式(VI)化合物
Figure A20068003929000085
式(VII)化合物
Figure A20068003929000091
其中L3为离去基团。
15.一种药物组合物，包括权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用辅料、稀释剂或载体。
16.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。
17.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖皮质激素受体介导的病症的药物中的用途。
18.一种治疗哺乳动物中糖皮质激素受体介导的病症的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
19.式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药物的组合，所述药物选自：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗以及吡布特罗或茚达特罗；
·蕈毒碱性受体拮抗剂(例如M1、M2和M3拮抗剂，如选择性M3拮抗剂)，如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
·p38激酶功能的抑制剂。
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