CN101288642B - 一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种紫杉烷类药物的静脉给药制剂，由药物溶液与乳剂两部分组成。药物溶液由紫杉醇或多西他赛、pH调节剂和注射用溶剂组成，其中，注射用溶剂为有机溶剂；乳剂包括脂肪乳剂，由注射用油、乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、稳定剂、pH调节剂和注射用水组成。使用时，可按临床给药剂量将药物溶液加入乳剂中混匀后直接静脉滴注，也可按临床给药剂量先将其加入不少于其5倍体积的乳剂中，再加入一定量生理盐水或葡萄糖注射液进行静脉滴注。本发明制剂不含增溶剂，毒性小，具有安全、有效、稳定、经济的优点。脂肪乳剂还可作为病人的营养补充剂，从而达到更好的治疗效果。由于生理盐水或葡萄糖注射液可代替一定量的乳剂，便于储存、运输，也更经济。

Description

一种紫杉烷类药物静脉给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种紫杉烷类药物的静脉给药制剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，商品名为Taxol)和多西他赛(docetaxel.多西紫杉醇，商品名为Taxotem)是由FDA批准的两种紫杉烷类抗癌药物。其中天然产物紫杉醇是由植物短叶紫杉树皮提取出的有效抗癌化合物成分；多西他赛是由浆果紫杉针叶中提取的前体物再经半合成的产物。

紫杉烷是一类典型的细胞毒剂，具有广谱抗肿瘤作用，对乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌均有较强的抑制作用。其抗肿瘤作用机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使微管超稳定而抑制微管网动力学重组，最终使癌细胞增殖停止在有丝分裂静止期的阶段，达到抗肿瘤的目的。

紫杉醇与多西他赛的油溶性和水溶性均很差，水溶性约4μg/ml，几乎不溶于水，口服吸收率仅为2％～4％。紫杉醇与多西他赛可溶于有机溶剂，如溶于无水乙醇，但用有机溶剂配制的药物溶液加入生理盐水就会立即析出药物，无法进行静脉滴注。因此现在临床上应用的紫杉醇注射制剂中含有增溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，紫杉醇药物溶液是以Cremophor EL与无水乙醇(50∶50，V/V)为复合溶媒制成的无色粘稠状浓溶液，由于增溶剂的存在，用药时将其加入生理盐水中药物就不会立即析出。但该注射制剂稳定时间较短，故静脉滴注时需在短时间内点滴完，否则药物仍会析出。然而点滴速度快对某些病人有一定风险，这是该制剂存在的一个缺陷；另一个缺陷是增溶剂Cremophor EL毒副作用大，用药后病人易出现呼吸困难、面红、心跳加快、皮疹等过敏反应，往往给患者带来安全隐患和痛苦，故通常在给药前服用抗过敏的药物加以预防，所以该制剂并不理想。现有的多西他赛临床制剂也存在类似问题，其药物溶液的溶媒由吐温-80溶液与13％的乙醇溶液组成，增溶剂吐温-80有一定的溶血作用，且用药时将其加入生理盐水后稳定时间也较短，也需在短时间内点滴完，故临床用药安全性也较差。

目前很多学者报道了紫杉醇的许多乳剂相关制剂，如Kan等以非离子表面活性剂和磷脂制备成紫杉醇O/W型乳剂(Kan P，et al.，Controlled Release，1999，58：271-278)，但该乳剂中含有吐温-80，病人静脉注射后出现溶血现象，具有较大的不良反应；B.S.安德森的“紫杉醇的非肠道稳定无毒制剂”(专利申请号97196934.5)，其非肠道给药的药物组合物含有二甲基乙酰胺和聚乙二醇，其中二甲基乙酰胺为增溶剂，有一定的毒性和溶血性。

发明内容

本发明提供一种不含增溶剂、毒性小、稳定性好的紫杉烷类药物静脉给药制剂。

本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂由紫杉醇或多西他赛药物溶液与乳剂两部分组成，药物溶液的溶剂为有机溶剂，乳剂包括脂肪乳剂。使用时，按临床给药剂量将药物溶液加入乳剂中混匀后直接静脉滴注，也可按临床给药剂量先将其加入不少于其5倍体积的乳剂中，再加入一定量的生理盐水或葡萄糖注射液中进行静脉滴注。

众所周知，脂肪乳剂为乳剂的一种，乳剂由水相和油相组成，乳剂微粒的结构可分为内核和外层两大部分，前者是由极性较小的油与表面活性剂的疏水基团构成，形成非极性疏水区；后者则是由水化的表面活性剂极性基团构成。该结构自内而外可形成极性由小到大的过渡层。根据相似相溶原理，不同极性的药物在乳剂微粒的极性过渡环境中往往能够找到相应的极性区域，所以乳剂可作为药物载体。鉴于紫杉醇或多西他赛的油溶性和水溶性差的特点，本发明将药物溶液加入乳剂溶液后，一部分乳剂微粒作为载体承载着药物，这些载药的乳剂微粒又被均匀地分散在未载药的乳剂微粒之中，从而形成稳定制剂，这是本发明加入乳剂的原因之一。乳剂还具有靶向性，能将药物带向肿瘤或其它病变部位；而脂肪乳剂可作为营养剂，临床上，静脉注射脂肪乳剂常用于需要高热量的病人(如肿瘤及其它恶性病)、肾损为害、禁用蛋白质的病人和由于某种原因不能经胃肠道摄取营养的病人，值得一提的是，与大豆油等长链脂肪酸甘油酯相比，以辛癸酸甘油三酯为代表的中链脂肪酸甘油三酯具有更好的溶解性、吸收性、相容性和抗氧性，这是本发明采用乳剂包括中链和长链甘油三酯制备的脂肪乳剂的又一原因。

实验证明，本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂完全符合临床用药要求，其优点为：①安全性好：本发明制剂不含任何增溶剂，如二甲基乙酰胺、吐温-80等，因而毒副作用小，所用辅料生物相容性好，体内耐受性高；②稳定性好：紫杉醇或多西他赛药物溶液与乳剂或脂肪乳剂混合后48小时内无明显药物析出或降解，即使再与生理盐水或葡萄糖注射液混合，溶液中药物含量、乳剂粒径和pH亦无明显变化，完全符合临床用药要求，从而解决了将药物溶液分散于生理盐水和葡糖糖注射液中药物就析出的难题；③可作营养剂：脂肪乳剂不仅作为药物载体具有靶向作用，同时为肿瘤患者提供营养补充，从而更好地达到治疗效果。④由于本发明可用生理盐水或葡萄糖注射液代替相当一部分乳剂，故可减少乳剂或脂肪乳剂的用量，便于储存、运输和携带，也更经济。

本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂由药物溶液与乳剂两部分组成，组分和配比分别如下：

1.药物溶液

组分                        含量％(W/V)

紫杉醇或多西他赛            0.01-10

pH调节剂                    适量，调节pH至4.0-7.0

注射用溶剂                  余量

其中，注射用溶剂为有机溶剂，选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种，还可含不超过药物溶液总量的50％的注射用水；pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种。

2.乳剂

组分                         含量％(W/V)

注射用油                     1-50

乳化剂                       0.5-10

抗氧剂                       0-0.5

等渗调节剂                   适量，调节至与人体等渗

稳定剂                       0-5

pH调节剂                     适量，调节pH至4.0-9.0

注射用水                     余量

其中，注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、鸦胆子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、莪术油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油、硬脂酸中的一种或多种；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、胆固醇、波洛沙姆188、单油酸甘油酯中的一种或多种；抗氧剂为生育酚；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，调节渗透压与人体等渗；稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸或胆酸钠中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种。

本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂的制备方法如下：

1.药物溶液的制备：按配比将紫杉醇或多西紫杉醇加入注射用溶剂，50-100℃下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至4.0-7.0，加入0.01％-5％(W/V)的针用活性炭，25-100℃下吸附15-120分钟，然后按常规过滤、分装、消毒、包装，即得药物溶液。药物溶液为透明溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：按配比将乳化剂或稳定剂加入注射用油，50-90℃下搅拌溶解，再加入生育酚，搅拌或超声使之溶解，得油相；

(2)制备水相：按配比将稳定剂或乳化剂、等渗调节剂加入注射用水，50-90℃下搅拌溶解，得水相；

乳化剂和稳定剂可在制备油相或水相时同时或分别加入。

(3)制备乳剂：将油相(1)和水相(2)在50-90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟，转速为300-8000转/分钟，得初乳，用pH调节剂调节pH为4.0-9.0。将初乳进一步乳化，然后按常规用注射用水定容，过滤、分装、充氮、消毒，得乳剂。乳剂为白色或类白色乳状液体，有乳光，乳剂微粒粒径范围为50-500nm。

在初乳进一步乳化时，可采用包括但不限于高压均化机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化等，较佳为高压均化机乳化，压力为5000-25000psi。在制备药物溶液、乳剂时，所采用的消毒方法包括但不限于旋转式高压蒸汽灭菌釜、流通蒸汽或过微孔滤膜等消毒，较佳为旋转式高压蒸汽灭菌釜，温度100-121℃，时间20-60分钟；所采用的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或囊式过滤器等。

本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂给药时，可按临床给药剂量将药物溶液加入乳剂中混匀后直接静脉滴注，也可按临床给药剂量先将其加入不少于其5倍体积的乳剂中，再加入一定量的生理盐水或葡萄糖注射液中进行静脉滴注。

本发明紫杉烷类药物的静脉给药制剂不含增溶剂，具有安全、有效、稳定、经济的优点。脂肪乳剂还可作为病人的营养补充剂，从而达到更好的治疗效果。由于生理盐水或葡萄糖注射液可代替相当一部分乳剂，便于储存、运输，也更经济。本发明也适合于制备油溶性和水溶性差的其他药用化合物的静脉给药制剂。

具体实施方式

现结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇2.5克，加入到100毫升的聚乙二醇400中，70℃下搅拌溶解，用盐酸和碳酸氢钠调节pH为5.5，加入0.2克的针用活性炭，25℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用辛癸酸甘油三酯200克，水浴加热至70℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚0.5克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水640毫升，加入甘油22.5克，波洛沙姆18810克，70℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速1500转/分)，得初乳，用碳酸钠溶液调节其pH为6.0；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌20分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为168nm，pH为5.80。

实施例2.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛3.0克，加入到100毫升的聚乙二醇300中，70℃下搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH为6.0，加入0.2克的针用活性炭，25℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油200克，水浴加热至70℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚0.5克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水640毫升，加入甘油22.5克，波洛沙姆18810克，70℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速1000转/分)，得初乳，用碳酸钠溶液调节其pH为6.0；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌20分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为177nm，pH为5.77。

实施例3.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇8.0克，加入到100毫升的无水乙醇中，55℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为4.5，加入4.5克的针用活性炭，45℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，再经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，无菌分装，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取榄香烯油10克、癸酸甘油单酯45克、癸酸甘油二酯58克、葵花子油47克、月见草油20克，混合，水浴加热至75℃，加入注射用大豆磷脂65克，单油酸甘油酯5克，胆酸3克，搅拌使溶解，加生育酚3.0克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水590毫升，加入山梨醇50克，胆酸钠16克，75℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相75℃下混合，用剪切乳化器乳化170分钟(转速2300转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.1，用垂溶漏斗过滤，分装滤液，充氮，压盖，高压121℃灭菌20分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为250.7nm，pH为6.80。

实施例4.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛0.1克，加入到60毫升的丙二醇与40毫升的聚乙二醇200的混合溶剂中，95℃下搅拌溶解，用适量柠檬酸与碳酸钠调节pH为6.5，加入1.5克的针用活性炭，100℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽117℃灭菌55分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油25克、油酸1.2克，混合，水浴加热至58℃，加注射用蛋黄磷脂10克，搅拌使溶解，加生育酚1克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水820毫升，加甘油22.5克，泊洛沙姆1882克，58℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相58℃下混合，用剪切乳化器乳化22分钟(转速750转/分)，得初乳；将初乳用胶体磨进一步乳化，注射用水定量至1000毫升，用柠檬酸溶液调节其pH为5.6，用砂滤棒过滤，分装滤液，充氮，压盖，105℃高压蒸汽灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为63.2nm，pH为5.20。

实施例5.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇4.0克，加入到95毫升的聚乙二醇300与5毫升的注射用水的混合溶剂中，60℃下搅拌溶解，用苹果酸调节pH为5.8，加入0.8克的针用活性炭，30℃下吸附115分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，分装，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取鱼油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、红花籽油18克、辛癸酸甘油单酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加热至60℃，搅拌至溶解，加生育酚2.1克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水700毫升，加大豆卵磷脂50克，甘油22.5克，胆酸钠7克，油酸钠3克，60℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相60℃下混合，用剪切乳化器乳化80分钟(转速1600转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用碳酸钠溶液调节其pH为6.7，经垂溶漏斗过滤，再用0.22μm的微孔滤膜过滤并除菌，分装滤液，充氮，压盖，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为128nm，pH为6.42。

实施例6.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛5克，加入到10毫升的聚乙二醇600、40毫升的丙二醇与50毫升的无水乙醇的混合溶剂中，65℃下搅拌溶解，用适量醋酸调节pH为5.7，加入4克的针用活性炭，60℃下吸附100分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用辛癸酸甘油三酯15克，水浴加热至55℃，加入注射用大豆磷脂7克，搅拌使溶解混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水950毫升，加氯化钠9克，55℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相55℃下混合，用剪切乳化器乳化8分钟(转速375转/分)，得初乳；将初乳用超声进一步乳化，注射用水定容至1000毫升，用盐酸溶液调节其pH为4.5，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为86.3nm，pH为4.37。

实施例7.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇0.5克，加入到25毫升的甘油与75毫升的无水乙醇的混合溶剂中，60℃下搅拌溶解，用苹果酸调节pH为5.8，加入0.8克的针用活性炭，在30℃下吸附115分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤除炭，分装，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取亚麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加热至80℃，搅拌使溶解，加生育酚3.5克，胆酸35克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、蛋黄磷脂50克，搅拌使溶解，加入山梨醇35克、甘露醇15克，80℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化200分钟(转速6000转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力20000psi)，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定容至1000毫升，经0.45μm微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为320nm，pH为8.10。

实施例8.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛0.5克，加入到90毫升的聚乙二醇400、10毫升的无水乙醇的混合溶剂中，55℃下搅拌溶解，用适量氢氧化钠调节pH为6.8，加入1.0克的针用活性炭，40℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，流通蒸汽100℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取灵芝孢子油15克、玉米油92克、辛酸甘油单酯90克、辛酸甘油二酯100克、亚麻子油100克，混合，水浴加热至85℃，加生育酚4.5克，油酸42克，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水400毫升，加大豆磷脂50克，泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖50克，85℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相85℃下混合，用剪切乳化器乳化269分钟(转速7200转/分)，得初乳；将初乳用高压均质机进一步乳化(压力24700psi)，用氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节其pH为9.0，注射用水定容至1000毫升，用0.45μm微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，高压蒸汽115℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为472.4nm，pH为8.54。

实施例9.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇0.05克，加入到80毫升的聚乙二醇300和20毫升丙二醇混合液中，50℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为6.0，加入0.2克的针用活性炭，30℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，0.22μm微孔滤膜过滤灭菌，分装，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油100克，水浴加热至60℃，加入注射用大豆磷脂12克，油酸0.1克，搅拌使溶解，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水740毫升，加入葡萄糖50克，60℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：；将油相和水相60℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速5500转/分)，得初乳，用氢氧化钠和盐酸溶液调节其pH为6.2；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜105℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为160nm，pH为6.0。

实施例10.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛2.0克，加入到50毫升的聚乙二醇400和50毫升丙二醇混合液中，80℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为6.5，加入0.4克的针用活性炭，30℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽100℃灭菌60分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油150克，水浴加热至70℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水700毫升，加甘油22.5克，油酸钠0.2克，70℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速4500转/分)，得初乳，用碳酸氢钠和盐酸溶液调节其pH为7.0；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力12000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜100℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为240nm，pH为7.0。

实施例11.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇2.5克，加入到80毫升的聚乙二醇400和20毫升无水乙醇混合液中，80℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为5.2，加入0.3克的针用活性炭，40℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽115℃灭菌45分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油200克，水浴加热至80℃，加注射用蛋黄磷脂12克，油酸0.2克，生育酚0.5，搅拌使溶解，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水650毫升，加泊洛沙姆20克，甘油22.5克，80℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速6000转/分)，得初乳，用碳酸钠溶液调节其pH为7.8；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜115℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为220nm，pH为7.8。

实施例12.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛1.5克，加入到60毫升的聚乙二醇400、丙二醇35毫升、水5毫升的混合液中，70℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为4.8，加入0.6克的针用活性炭，45℃下吸附20分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油250克，水浴加热至70℃，加注射用大豆磷脂12克，生育酚0.8，搅拌使溶解，搅拌混匀，得油相；

(2)制备水相：取注射用水550毫升，加泊洛沙姆10克，油酸钠0.2克，氯化钠9克，70℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相70℃下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速7000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.8；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为260nm，pH为8.5。

实施例13.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇3.5克，加入到100毫升的聚乙二醇200中，70℃下搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH为6.2，加入1克的针用活性炭，30℃下吸附30分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽105℃灭菌45分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油300克，水浴加热至70℃，加注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，得油相；

(2)制备水相：取注射用水600毫升，加泊洛沙姆5克，甘油22.5克，80℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化30分钟(转速4000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为8.2；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜105℃灭菌45分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为310nm，pH为8.1。

实施例14.制备多西他赛静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取多西他赛3克，加入到100毫升的聚乙二醇300中，70℃下搅拌溶解，用盐酸调节pH为4.5，加入0.15克的针用活性炭，45℃下吸附60分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，流通蒸汽100℃灭菌60分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油100克和辛癸酸甘油三酯100克，水浴加热至80℃，加生育酚0.8克，搅拌使溶解，得油相；

(2)制备水相：取注射用水550毫升，加入注射用大豆磷脂12克，泊洛沙姆10克，油酸钠0.2克，甘油22.5克，80℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化25分钟(转速8000转/分)，得初乳，用氢氧化钠溶液调节其pH为7.8；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用流通蒸汽100℃灭菌60分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为280nm，pH为7.9。

实施例15.制备紫杉醇静脉给药制剂

1.药物溶液的制备：

取紫杉醇4克，加入到100毫升的聚乙二醇400中，70℃下搅拌溶解，用盐酸和碳酸钠调节pH为6.0，加入0.3克的针用活性炭，25℃下吸附45分钟，然后用0.45μm的微孔滤膜过滤，分装，高压蒸汽121℃灭菌30分钟，即得药物溶液。

2.乳剂的制备：

(1)制备油相：取注射用大豆油75克，辛癸酸甘油酯75克，水浴加热至80℃，加生育酚2克，搅拌使溶解，得油相；

(2)制备水相：取注射用水600毫升，加入注射用蛋黄磷脂12克，泊洛沙姆5克，甘油22.5克，80℃下搅拌使溶解，得水相；

(3)制备乳剂：将油相和水相80℃下混合，用剪切乳化器乳化20分钟(转速8000转/分)，得初乳，用氢氧化钠和盐酸溶液调节其pH为6.8；将初乳用高压均化机进一步乳化(压力11000psi)，注射用水定量至1000毫升，经0.45μm的微孔滤膜过滤，分装滤液，充氮，压盖，用旋转式高压蒸汽灭菌釜121℃灭菌30分钟，得乳剂。经测定，其乳剂微粒的平均粒径为320nm，pH为6.6。

紫杉醇静脉给药制剂稳定性考察实验：

1、以实施例1所制备的紫杉醇静脉给药制剂为例，将药物溶液与乳剂按体积比1∶25混合摇匀，检测制剂在不同时间的药物含量、乳剂微粒粒径以及pH变化情况。

考察方法为：取药物溶液4毫升，将其加入100毫升的乳剂中，摇匀；分别用高效液相色谱、粒径测定仪、pH测定仪测定该体系在不同时间点的药物含量、粒径、pH；每次测定不同时间药物含量时，均先将待测溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤，以去除析出的药物结晶，再测定滤液中的药物含量，以此含量的变化来评价药物是否析出；平均粒径与pH则直接测定。检测结果的平均值见表1。

表1.紫杉醇静脉给药制剂稳定性考察结果

2、以实施例2所制备的紫杉醇静脉给药制剂为例，将药物溶液与乳剂按体积比1∶5混合摇匀，再将其加入到10倍体积的生理盐水注射液中，摇匀，检测制剂在不同时间的药物含量、乳剂微粒平均粒径以及pH变化情况。

考察方法为：取药物溶液4毫升加入到20毫升的乳剂中摇匀，再将其加入到200毫升生理盐水注射液中，摇匀；分别用高效液相色谱、粒径测定仪、pH测定仪测定该体系在不同时间点的药物含量、粒径、pH；每次测定不同时间药物含量时，均先将待测溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤，以去除析出的药物结晶，再测定滤液中的药物含量，以此含量的变化来评价药物是否析出；粒径与pH则直接测定。检测结果的平均值见表2。

表2.紫杉醇静脉给药制剂稳定性考察结果

从表1和表2看出，紫杉醇静脉给药制剂在48小时内滤液中药物含量几乎没有变化，说明没有紫杉醇结晶析出；乳剂微粒粒径也没有明显变化；pH值基本维持恒定，说明紫杉醇静脉给药制剂在48小时内稳定性好。当60小时时，滤液中药物含量有所下降，说明有少量药物析出，乳剂微粒粒径有所增大，粒径变化情况也可以用来衡量药物是否析出沉淀。检测结果表明，本发明给药制剂稳定性好，符合临床用药要求。

Claims (7)

1.一种紫杉烷类药物静脉给药制剂，由药物溶液与乳剂两部分组成，其特征在于药物溶液与乳剂的组分和配比如下：

(1)药物溶液

组分                    含量％(克/毫升)

紫杉醇或多西他赛        0.01-10

pH调节剂                适量，调节pH至4.0-7.0

注射用溶剂              余量

其中，注射用溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、无水乙醇中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种；

(2)乳剂

组份            含量％(克/毫升)

注射用油        1-50

乳化剂          0.5-10

抗氧剂          0-0.5

等渗调节剂      适量，调节至与人体等渗

稳定剂          0-5

pH调节剂        适量，调节pH至4.0-9.0

注射用水        余量。

其中，注射用油选自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、灵芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、鸦胆子油、薏苡仁油、莪术油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油、玉米油、榄香烯油、硬脂酸中的一种或多种；乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、胆固醇、波洛沙姆188、单油酸甘油酯中的一种或多种；抗氧剂为生育酚；等渗调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种，调节渗透压与人体等渗；稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸或胆酸钠中的一种或多种；pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸、盐酸、醋酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种；使用时，按临床给药剂量将药物溶液加入乳剂中混匀即可，也可按临床给药剂量先将其加入不少于其5倍体积的乳剂混匀，再加入一定量的生理盐水或葡萄糖注射液。

2.按权利要求1所述的紫杉烷类药物的静脉给药制剂，其特征在于，药物溶液的注射用溶剂中还可含不超过药物溶液总量50％的注射用水。

3.按权利要求1或2所述的紫杉烷类药物的静脉给药制剂，其特征在于，药物溶液中，紫杉醇或多西紫杉醇的含量为0.01-5％；pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠，pH为5.0-6.0；注射用溶剂选自聚乙二醇400、丙二醇、甘油；乳剂中，所说的注射用油选自大豆油、辛癸酸甘油三酯或大豆油和辛癸酸甘油三酯以等体积混合的混合液，含量为10-30％；乳化剂选自大豆磷脂或蛋黄磷脂，含量为1.2％；等渗调节剂为甘油；稳定剂选自油酸或油酸钠，含量为0.03％；pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠，pH为8.0-9.0。

4.按权利要求1或2所述的紫杉烷类药物的静脉给药制剂，其特征在于，药物溶液中紫杉醇或多西紫杉醇含量为2.5％；注射用溶剂为聚乙二醇400；乳剂中注射用油为大豆油和辛癸酸甘油三酯以等体积混合的混合物，含量为20％。

5.按权利要求3所述的紫杉烷类药物的静脉给药制剂，其特征在于，药物溶液中紫杉醇或多西紫杉醇含量为2.5％；注射用溶剂为聚乙二醇400；乳剂中注射用油为大豆油和辛癸酸甘油三酯以等体积混合的混合物，含量为20％。

6.权利要求1～5中所述的任何一种紫杉烷类药物的静脉给药制剂的制备方法，步骤如下：

1)药物溶液的制备：按配比将紫杉醇或多西紫杉醇加入注射用溶剂中，在50-100℃下搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至4.0-7.0，按常规加入针用活性炭，吸附、过滤、分装、消毒、包装，即为药物溶液；

2)乳剂的制备：

(1)制备油相：按配比将乳化剂或稳定剂加入注射用油中，50-90℃下搅拌溶解，再加入生育酚，搅拌或超声使之溶解，得油相；

(2)制备水相：按配比将稳定剂或乳化剂、等渗调节剂加入注射用水中，50-90℃下搅拌溶解，得水相；

乳化剂和稳定剂可在制备油相或水相时同时或分别加入；

(3)制备乳剂：将油相(1)和水相(2)在50-90℃下混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟，转速为300-8000转/分钟，得初乳，用pH调节剂调节pH为4.0-9.0；将初乳进一步乳化，然后按常规用注射用水定容，过滤，分装，充氮，消毒，得乳剂；

3)制备静脉给药制剂：使用时，按临床给药剂量将药物溶液加入乳剂中混匀即可，也可按临床给药剂量先将其加入不少于其5倍体积的乳剂混匀，再加入一定量的生理盐水或葡萄糖注射液。

7.按权利要求6所述的制备方法，其特征在于所说的初乳进一步乳化是采用高压均化机乳化，压力为5000-25000psi；所说的消毒方式是采用旋转式高压蒸汽灭菌釜，温度100-121℃，时间20-60分钟。