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CN101284883B - 聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法 - Google Patents

聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法 Download PDF

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CN101284883B CN2008100181853A CN200810018185A CN101284883B CN 101284883 B CN101284883 B CN 101284883B CN 2008100181853 A CN2008100181853 A CN 2008100181853A CN 200810018185 A CN200810018185 A CN 200810018185A CN 101284883 B CN101284883 B CN 101284883B
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Abstract

本发明公开了一种聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：(1)将脱乙酰度为50-90％，分子量为0.5-3万的壳聚糖溶解于乳酸溶液中；(2)加入能与水形成低沸点共沸物的非极性溶剂于40-90℃共沸脱水；(3)脱水完毕，加入有机碱及催化剂于10-100℃反应，所述催化剂是酸性催化剂、路易斯酸催化剂、强酸型阳离子交换树脂或N，N′-二环己基碳酰亚胺；(4)干燥、浓缩有机相得产品。本发明合成方法简单，反应条件温和，能耗较低，适于工业化生产。

Description

聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料的制备方法，更详细的是壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法。
技术背景
聚乳酸是以乳酸为单体经化学合成的新型生物降解性高分子材料，其无毒、无刺激性，具有优良的生物相容性，可生物分解、吸收，强度高，可塑性好，易加工成型。聚乳酸在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不会在重要器官聚集，因此成为医学领域中最具吸引力的材料之一。然而聚乳酸材料在生物医学应用中存在降解周期难以控制，酸性降解产物在体内容易引发无菌性炎症，疏水性强等缺陷，另外，更重要的是缺乏活性功能基团，难以在聚乳酸链中偶联细胞可识别的信号分子，以改善材料和细胞间的相互作用。因此，对聚乳酸材料进行生物活化改性，在材料上引入细胞信号，赋予材料生物活性等是必要的。
糖是有机体的重要组成成份和主要能量来源，大部分的动物细胞外都有一层糖-蛋白复合物，所以无论是单糖还是多糖都对多肽、蛋白质有较好的亲和性，对细胞也具有较好的亲和性。壳聚糖是唯一的天然碱性多糖，也是一种性能优异的生物医用高分子材料。它本身具有一些生理活性，带有游离的氨基，呈弱碱性，能有效的调节人体pH值，既可以提高巨噬细胞的活性和吞噬能力，又能抑制不良细胞的生长。但是它的力学强度低，结晶度高。开发聚乳酸/聚多糖复合生物医学材料应是改善聚乳酸细胞亲和性和壳聚糖加工性能的一条有效途径。
目前，合成壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的方法主要有：(1)以三乙基铝为催化剂，甲苯溶液作为反应介质，利用壳聚糖的氨基或一级羟甲基作为反应位点，引发D，L-丙交酯在壳聚糖分子链上进行聚合，形成梳型接枝共聚物(Y Liu，F Tian，K.A.Hu.Synthesis and characterization of a brush-likecopolymer of polylactide grafted onto chitosan.Carbohydrate Research，2004，339：845-851.)。由于壳聚糖悬浮于反应介质中，不能与丙交酯形成均一的反应体系，壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的接枝率较低。(2)聚乳酸与二元醇在催化剂作用下于150℃进行酯化反应得到伯羟基聚乳酸，用亚砜类化合物将聚乳酸的伯羟基氧化为醛基，然后与壳聚糖的氨基反应，实现接枝共聚(中国专利ZL 02155475.7壳聚糖-聚乳酸共聚物的制备方法)。此方法工艺路线较为复杂。(3)壳聚糖溶于乳酸水溶液，壳聚糖上的氨基与乳酸上的羧基形成铵盐，同时乳酸缩聚成低分子量的齐聚物，得到主链为壳聚糖，侧链为低分子量聚乳酸的壳聚糖-聚乳酸凝胶(姚芳莲等，壳聚糖-聚乳酸凝胶的合成及细胞相容性分析，2005年全国高分子学术论文报告会论文)。
发明内容
本发明的目的是提供一种在均相体系中，反应条件温和，合成路线简便，将聚乳酸接枝共聚在壳聚糖分子链上，形成聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法。
本发明壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法按如下步骤进行：
(1)将脱乙酰度为50-90％，分子量为0.5-3万的壳聚糖溶解于乳酸溶液中；
(2)加入能与水形成低沸点共沸物的非极性溶剂于40-90℃共沸脱水；
(3)脱水完毕，加入有机碱及催化剂于10-100℃反应，所述催化剂是酸性催化剂、路易斯酸催化剂、强酸型阳离子交换树脂或N，N′-二环己基碳酰亚胺(DCC)；
(4)干燥、浓缩有机相得产品。
反应结束后，用蒸馏水洗涤反应液1-2次，分水后，有机相用无水Na2SO4干燥，过夜，过滤除去Na2SO4。反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。
本发明所述乳酸为DL-乳酸、D-乳酸和/或L-乳酸，其质量百分比浓度为15-85％；所述非极性溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷；所述有机碱选自三乙胺、吡啶或二甲胺基吡啶(DMAP)；所述催化剂是AlCl3、H2SO4、D001大孔强酸型阳离子交换树脂或N，N′-二环己基碳酰亚胺。
本发明的优点与积极效果：本发明将壳聚糖溶于乳酸中，采用共沸脱水，并在催化剂作用下缩合，保证了均一的反应体系，可使壳聚糖结构中的官能团-OH或-NH2与乳酸单元充分反应，得到接枝率较高，分子量较大的共聚物，是一条新的合成壳聚糖接枝聚乳酸共聚物的工艺路线。合成方法简单，反应条件温和，能耗较低，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
称取0.25g壳聚糖(90％)加入到6g L-乳酸(80％)中，室温下搅拌使其充分溶解，将溶液倒入250ml三口烧瓶中并加入适量的(200ml左右)二氯甲烷，在精馏分水装置中40℃共沸脱水2-4h。脱水结束后，向溶液中加入0.184g DMAP，充分溶解后，放入冰水浴中冷却至0℃时，然后在较短时间内加入5.846g的DCC。采取冷凝回流装置，保证反应溶液体积维持在60ml，室温下反应24h。
反应结束后，抽滤除去反应生成的白色沉淀二环己基脲(DCU)，将所得滤液用0.5M的稀盐酸洗涤3次，用蒸馏水洗涤1-2次，分水后的有机相用无水Na2SO4干燥。在0℃条件下过夜，使溶解在二氯甲烷中的DCU在低温条件下析出，过滤除去Na2SO4和DCU，反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。
实施例2：
称取0.25g壳聚糖(50％)加入到6g D-乳酸(80％)中，室温下搅拌使其充分溶解，将溶液倒入250ml三口烧瓶中并加入适量的(200ml左右)二氯甲烷，在精馏分水装置中40℃共沸脱水2-4h。脱水结束后，向溶液中加入0.184g DMAP，充分溶解后，放入冰水浴中冷却至0℃时，然后在较短时间内加入5.846g的DCC。采取冷凝回流装置，保证反应溶液体积维持在60ml，室温下反应24h。
反应结束后，抽滤除去反应生成的白色沉淀二环己基脲(DCU)，将所得滤液用0.5M的稀盐酸洗涤3次，用蒸馏水洗涤1-2次，分水后的有机相用无水Na2SO4干燥。在0℃条件下过夜，使溶解在二氯甲烷中的DCU在低温条件下析出，过滤除去Na2SO4和DCU，反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。
实施例3：
称取0.25g壳聚糖(90％)加入到6g L-乳酸(80％)中，室温下搅拌使其充分溶解，将溶液倒入250ml三口烧瓶中并加入适量的(200ml左右)甲苯，在精馏分水装置中90℃共沸脱水2-4h。脱水结束后，向溶液中加入0.56g的AlCl3。采取冷凝回流装置，保证反应溶液体积维持在60ml，100℃下反应4h。
反应结束后，抽滤除去AlCl3，将所得滤液用蒸馏水洗涤1-2次，分水后的有机相用无水Na2SO4干燥。在室温下过夜，过滤除去Na2SO4，反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。
实施例4：
称取0.25g壳聚糖(90％)加入到6g L-乳酸(80％)中，室温下搅拌使其充分溶解，将溶液倒入250ml三口烧瓶中并加入适量的(200ml左右)甲苯，在精馏分水装置中90℃共沸脱水2-4h。脱水结束后，向溶液中加入0.8g的D001大孔强酸性阳离子交换树脂。采取冷凝回流装置，并使反应溶液体积维持在60ml，100℃下反应8h。
反应结束后，抽滤除去D001，将所得滤液用蒸馏水洗涤1-2次，分水后的有机相用无水Na2SO4干燥。在室温下过夜，过滤除去Na2SO4，反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。
实施例5：
称取0.25g壳聚糖(90％)加入到12g D-乳酸(40％)中，室温下搅拌使其充分溶解，将溶液倒入250ml三口烧瓶中并加入适量的(200ml左右)甲苯，在精馏分水装置中90℃共沸脱水2-4h。脱水结束后，向溶液中加入0.25g的浓H2SO4。采取冷凝回流装置，并使反应溶液体积维持在60ml，100℃下反应4h。
反应结束后，用10％的NaOH溶液中和，并用蒸馏水洗涤1-2次，分水后的有机相用无水Na2SO4干燥。在室温下过夜，过滤除去Na2SO4，反应液经过旋转蒸发浓缩后，倒入无水乙醇中提纯，得到白色沉淀，过滤并干燥，得白黄色固体粉末，即为产品。

Claims (3)

1.一种聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：
(1)将脱乙酰度为50-90％，分子量为0.5-3万的壳聚糖溶解于乳酸溶液中；
(2)加入能与水形成低沸点共沸物的非极性溶剂于40-90℃共沸脱水，非极性溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷或三氯甲烷；
(3)脱水完毕，加入有机碱二甲胺基吡啶及催化剂N，N′-二环己基碳酰亚胺于10-100℃反应；
(4)干燥、浓缩有机相得产品。
2.根据权利要求1所述聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法，其特征在于：干燥、浓缩有机相所得产品在无水乙醇中提纯。
3.根据权利要求1或2所述聚乳酸-壳聚糖接枝共聚物的制备方法，其特征在于所述乳酸为DL-乳酸、D-乳酸和/或L-乳酸，其质量百分比浓度为15-85％。
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