CN101272786B - 含有吡啶酮羧酸衍生物的洗剂 - Google Patents

Abstract

本发明的课题在于提供一种发挥出色的抗菌效果、有效成分的稳定性出色而且不含有存在安全性问题的添加剂的洗剂。在该洗剂中，含有(a)1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸及/或其医药上允许的盐、(b)低级醇、(c)水溶性高分子及(d)多元醇，制剂的pH为9～12。

Description

含有吡啶酮羧酸衍生物的洗剂

技术领域

本发明涉及一种含有可以用作医药品的吡啶酮羧酸衍生物或其医药上允许的盐的洗剂。更具体而言，涉及一种以具有抗菌作用的吡啶酮羧酸或其医药上允许的盐作为有效成分、对包括痤疮及毛囊炎的皮肤感染症等的治疗有效的洗剂。

背景技术

痤疮及毛囊炎的发病与很多要因有关，而作为革兰氏阳性厌氧细菌之一的痤疮丙酸杆菌(P.acnes)、葡萄球菌等在毛囊皮脂腺管内增殖是最大的要因。

过去，作为痤疮及毛囊炎的主要治疗方法，轻度到中度广泛使用那氟沙星(Nadifloxacin)等外用抗菌剂、中度到重度广泛使用米诺环素、罗红霉素(Roxythromycin)等口服抗菌剂。但是，外用抗菌剂的效果不充分，另外，口服剂长期给药的副作用、耐药性菌的增加成为大问题。

通常，利用抗菌剂的外用疗法的效果除了药物的抗菌力，还受到病变部的角质层的厚度及抗菌剂向角质内的渗透力的强弱影响。即，对于抗菌制剂而言，抗菌剂被完全均一地溶解、具有强力的渗透力、药剂的稳定性出色、对皮肤的亲合性高是很重要的。

作为难以只用外用抗菌剂完全地治愈的原因之一，可以举出通常被称为痤疮丙酸杆菌、葡萄球菌的皮肤常存菌在角质层的下部或毛囊中繁殖，所以药剂难以渗透到角质层的下部或毛囊。

作为以有效成分快速而且深入地渗透到皮肤内为目的的制剂，提出了由吡啶酮羧酸衍生物、N-甲基吡咯烷酮、油酸及丙二醇构成的皮肤外用剂(专利文献1)。

但是，在2002年10月修订的日美欧医药品标准协调国际会议(ICH：International Conference on Harmonizationof Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use)的医药品的残留溶媒准则(guidline)(Q3C)中，N-甲基吡咯烷酮被指定为必须限制配合量的种类(class)2，最好尽可能避免使用(非专利文献1)。另外，从安全性的方面出发，也要求回避。

专利文献1：日本专利特开2002-356426号公报

非专利文献1：PDE for N-Methylpyrrolidone(NMP)(N-甲基吡咯烷酮的PDE)Q3C(M)，Residual Solvents(残留溶媒)，ICH Harmonised TripartiteGuideline

发明内容

但是，本发明的课题在于通过设计如下所述的洗剂来提供一种安全性及抗菌效果出色的制剂，其是一种以治疗痤疮或毛囊炎等为目的的洗剂，(1)作为有效成分的抗菌剂快速地渗透到角质层下部，发挥出色的抗菌效果，(2)有效成分的安全性出色，而且(3)不添加N-甲基吡咯烷酮等存在安全性问题的添加剂。

在这种状况下，本发明人等进行了潜心研究，结果发现配合有特定的吡啶酮羧酸衍生物、低级醇、水溶性高分子以及多元醇的洗剂满足所述课题，以至完成本发明。

即，本发明是一种洗剂，其中，

含有(a)1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸及/或其医药上允许的盐、(b)低级醇、(c)水溶性高分子及(d)多元醇，制剂的pH为9～12。

本发明的洗剂设计成配合以抗菌性出色的吡啶酮羧酸衍生物作为有效成分，有效成分有效地渗透到皮肤内，所以对痤疮、毛囊炎等皮肤感染症等疾病发挥出色的治疗效果。另外，有效且安全性高，几乎不刺激适用部位。

附图说明

图1是表示药理作用试验的结果的图。

图2是表示保存效力试验的结果的图。

具体实施方式

作为可以在本发明中使用的1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(以下称为本发明中的吡啶酮羧酸衍生物)的医药上允许的盐，可以举出通常已知的氨基等碱性基或者羟基或羧基等酸性基的盐。

作为碱性基的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸及硫酸等无机酸的盐；与酒石酸、甲酸、富马酸、马来酸、苹果酸及柠檬酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、均三甲苯基磺酸以及萘磺酸等磺酸的盐。

作为酸性基的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土类金属的盐；铵盐；以及与赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸等氨基酸，三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基替苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)以及N，N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。

在本发明的洗剂中，本发明中的吡啶酮羧酸衍生物及/或其医药上允许的盐的含量只要是发挥治疗效果的量，就没有特别限定，通常在洗剂中含有0.01～20重量％，优选为0.1～5重量％。

可以在本发明中使用的低级醇只要是C1～3的醇就没有特别限定，可以举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇。优选乙醇、异丙醇，特别优选乙醇。相对利用本发明得到的洗剂总量，其配合量为1～20重量％，优选为5～10重量％。

可以在本发明中使用的多元醇是在分子内具有2个以上羟基的多元醇，只要是通常在外用制剂、化妆品中使用的多元醇就没有特别限定，可以举出乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、己二醇、1，3-丁二醇、甘油、二甘油、聚甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇等。优选1，3-丁二醇。它们可以1种或2种以上组合使用，相对利用本发明得到的洗剂总量，其配合量为1～30重量％。

可以在本发明中使用的水溶性高分子只要是通常在外用制剂、化妆品中使用的水溶性高分子就没有特别限定，可以举出聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇20000、聚乙二醇4000000以及聚乙二醇600000等聚环氧乙烷系高分子及聚环氧乙烷聚环氧丙烷共聚物共聚系高分子，聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯以及聚丙烯酰胺等丙烯酸系高分子，甲基纤维素、疏水化羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素衍生物。优选纤维素衍生物，进而优选羟乙基纤维素。它们可以1种或2种以上组合使用，相对利用本发明得到的洗剂总量，其配合量为0.1～5重量％，优选为0.7～2重量％。

可以在本发明中使用的pH调节剂，只要是可以将pH调节为9～12、还具有缓冲能力的化合物就没有特别限定，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾以及氢氧化锂等金属氢氧化物；单乙醇胺、单异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺以及2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇等羟基低级烷基胺；碳酸氢钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、酒石酸钠等弱酸的金属盐等，优选金属氢氧化物及弱酸的金属盐，进而优选氢氧化钾以及碳酸氢钠。它们可以1种或2种以上组合使用，相对利用本发明得到的洗剂总量，其配合量为0.01～20重量％，优选为0.1～2重量％。

在本发明的目的范围内，还可以配合稳定化剂等。作为稳定化剂，可以举出抗坏血酸、乙二胺四乙酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、感光素201号等。另外，本发明的洗剂即使不配合防腐剂也具有保存效果，但根据需要也可以添加防腐剂。

本发明的洗剂的给药量及给药次数可以根据患者的年龄、体重以及症状而适当选择，只要将通常能够发挥药效的量分成1日1次到数次经皮给药即可，只要将1日30～2000mg的量1次到数次经皮给药即可。

对本发明的溶液性洗剂的制造方法没有特别限定，例如将规定量的本发明中的吡啶酮羧酸衍生物溶解于用酸或碱调节而成的规定量的蒸馏水(主药相)。另外，例如在蒸馏水等中溶胀水溶性高分子等凝胶基质之后，进行溶解，再添加于蒸馏水中溶解有规定量的添加剂而成的产物及/或低级醇或多元醇等水性基质成分，形成混合液体(添加物相)。接着，混合主药相和添加物相，成为目的洗剂。另外，也可以混合主药相和添加物相，再添加混合适量的水性基质成分，最后用余量的水性基质成分进行总量调节，得到目的洗剂。

以下举出实施例及试验例，对本发明进行更具体的说明，但本发明不被这些实施例所限定。

实施例

                           [表1]

[实施例1]

洗剂的配制

基于表1所示的配方比例，将羟丙基纤维素溶解于适量的蒸馏水中后，向其中依次加入10％氢氧化钾溶液、1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(在实施例中简称为化合物A)，使其溶解。再加入1，3-丁二醇、乙醇以及碳酸氢钠，使其溶解。最后，加入余量的蒸馏水，得到目的洗剂。

[实施例2～实施例4]

洗剂的制备

与实施例1同样地进行，按照表1中记载的配方比例，得到目的洗剂。

[试验例1]pH试验

使用pH计(堀场制作所制)，直接测定各实施例的洗剂的pH。

[试验例2]稳定性试验

在容器中填充实施例1～4的洗剂之后，肉眼观察性状，然后在40℃·相对湿度75％的条件下保存13周。保存后肉眼观察洗剂的性状，另外测定化合物A的含量。

化合物A含量的测定方法如下进行：量取对应约5mg化合物A的量的制剂，加入稀磷酸及内标准溶液，将其一部分作为样品溶液。对其用反相高效液相柱色谱法(检测波长：265nm，移动相，磷酸缓冲液(pH＝2.0)∶乙腈∶水＝5∶4∶12)进行测定。

作为在配制制剂时相对添加量的比例，样品溶液中的化合物A的含量如表1所示。从表1可知，任意洗剂在稳定性方面均出色。

[试验例3]药理作用试验

使用痤疮丙酸杆菌(P.acnes)的小鼠烫伤皮肤感染模型，实施在各实施例所示的洗剂。即，在麻醉下用电剃具给小鼠背部剃毛，压上加热的砝码，形成烫伤。1小时后，在麻醉下在烫伤部位的皮下接种菌液，引起感染。感染2小时之后，向麻醉下的小鼠烫伤部位涂敷制剂。

感染24小时之后，用安乐死处死小鼠，然后擦去皮肤烫伤部位表面的制剂，摘取皮肤烫伤部位，细切之后，与灭菌生理盐水一起均质化。适当稀释该均质液，涂沫于家兔溶血液改良GAM琼脂平板上(modified GAMager flat with added rabbit hemolysate)。在37℃下厌氧培养7日之后，计数菌落，算出皮肤中的活菌数(Log CFU/皮肤)。结果如图1所示。从图1可知，随着化合物A的含量变高，抗菌效果也变高。

[试验例4]局部刺激试验

使用在实施例3中制造的洗剂，实施使用家兔(Kbl：NZW，雌，17周龄：4例)的7天累积刺激性试验。

即，给家兔的背部皮肤除毛作为给药部位，用注射针将给药部位的角质层损伤成井字状，作为刮擦皮肤。此外，皮肤的损伤在每次给药之前进行。给予制剂(0.5mL)，从其上用软亚麻布覆盖，用绷带固定，再放置聚氨酯板卷绕绷带。第二天，除去给药部位的制剂，观察皮肤的状态。2天以后的给药在观察皮肤状态之后进行。

对于全部例，在各判断日，对除去试验物质约1小时后的皮肤状态进行皮肤反应的判断，判断的标准按照表2及表3所示的Draize的标准。

<红斑与痂皮形成>

                    [表2]

症状	评分
		没有红斑	0
极轻度的红斑(勉强可见的程度)	1
		明显的红斑	2
中度到严重的红斑	3
		在深红色的严重红斑上形成轻痂皮(伤害在深部)	4

<浮肿形成>

              [表3]

症状	评分
		没有浮肿	0
极轻度的红斑(勉强的程度)	1
		明显的浮肿(可与周围明确地区分)	2
中度浮肿(隆起1mm左右)	3
		严重浮肿(隆起1mm以上，还向周围扩展)	4

对刮擦皮肤，用适用部位数去除在各判断日的总评点(红斑和痂皮形成的得分与浮肿形成的评点的得分)，求得平均得分，对其变化进行评价。

                                    [表4]

	第1日	第2日	第3日	第4日	第5日	第6日	第7日
								实施例3	1.0	1.0	1.0	0.5	0.8	0.5	0.3

从表4可知，本发明的洗剂没有刺激性。

[实施例5及比较例1]

与实施例1同样地进行，按照表5中记载的配方比例，得到目的洗剂。实施例5与比较例1的洗剂在是否含有乙醇的方面不同。

                [表5]

配方(重量％)	实施例5	比较例1
			化合物A	1	1
羟乙基纤维素	1	1
			1，3-丁二醇	10	10
乙醇	5	0
			氢氧化钾	0.43	0.43
碳酸氢钠	0.3	0.3
			稳定化剂	适量	适量
蒸馏水	余份	余份
			pH	10.9	10.9

[试验例4]保存效力试验

按照第14修订日本药典的参考消息：“保存效力试验”的项进行试验。即，以下仅概略地记载，首先，在琼脂平板培养基上培养指标菌(A.niger，黑曲霉)，无菌地采取，使其浮游于灭菌生理盐水中，然后用纱布过滤，将滤液作为接种菌液。接着，在各制剂中均等地混合接种菌液，然后在24℃条件下保存一定时间。利用琼脂平板倍释法，测定接种菌液及1周后和2周后的制剂中的菌数，算出向制剂中接种的菌数及1周和2周后制剂中的菌数。结果如图2所示。

由图2可知，在含有乙醇的洗剂(实施例5)中，黑曲霉的菌数减少，而在不含乙醇的洗剂(比较例1)中，菌数不减少。从该结果可知，本发明中的洗剂的抗真菌污染的能力强，保存效力出色。

Claims (2)

1.一种洗剂，其特征在于，

含有(a)1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸及/或其医药上允许的盐、(b)乙醇、(c)水溶性纤维素衍生物以及(d)1，3-丁二醇，

所述洗剂的pH为9～12，且不含N-甲基吡咯烷酮。

2.如权利要求1所述的洗剂，其特征在于，

所述水溶性纤维素衍生物(c)为羟乙基纤维素。

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