CN101242831A - 类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其含有2－苄基－5－(4－氯苯基)－6－[4－(甲硫基)苯基]－2H－哒嗪－3－酮和来氟米特的组合。本发明的预防和/或治疗药物能够口服给药，副作用等少，表现出优异的关节炎抑制作用，有利于类风湿性关节炎的预防和/或治疗。

Description

类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法

技术领域

本发明涉及类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法。

背景技术

类风湿性关节炎是在多个关节发生伴有肿胀和疼痛的炎症，如果长期进展就会引起不可逆的关节变形和功能障碍，显著降低生活质量(Quality of Life：QOL)的疾病。在日本，类风湿性关节炎的患者占人口的0.6％，占30岁以上人口的1％，特别是近年来，随着老龄化社会的进展，老年人中的风湿患者不断增加。

类风湿性关节炎分为以下四个病期：“初期”，存在关节疼痛和关节炎的表现，但是尚不能明确诊断为类风湿性关节炎；“早期”，明确诊断为类风湿性关节炎，但是尚未出现或者仅出现轻微的不可逆的变化(早期类风湿性关节炎一般指从发病开始1～2年)；“进展期”，出现不可逆的变化，表现出严重的疲劳、低热、体重减少等全身症状；“晚期”，关节的炎症几乎静止，但是残留有严重的关节变形和挛缩等不可逆的变化，以疼痛和功能障碍为主要症状。各病期的治疗方法不同。关于类风湿性关节炎的发病机制，尽管有研究报告显示其与遗传因素和后天因素(传染性疾病)等有关，但是其原因仍然未阐明，因此，既无法完全治愈，也无法完全预防。

因此，目前的治疗目的为，早期诊断类风湿性关节炎，以尽可能快的速度且最大限度地抑制类风湿性关节炎的炎症，防止出现不可逆的变化，乃至阻止其进展，以提高患者身体上、精神上、社会上的QOL。由此，在治疗类风湿性关节炎时，要对患者详细说明病情和治疗方法，在此基础上应用物理疗法、运动疗法、药物疗法、手术疗法等多种方法。

作为药物疗法，能够在临床应用非类固醇类抗炎药物(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、类固醇类药物等，最近，也应用将炎症性细胞因子作为靶的抗体等的生物制剂(非专利文献1)。

根据作用机制，DMARDs可以分为免疫调节药物和免疫抑制药物两类，其中，作用机制为叶酸代谢拮抗作用(二氢叶酸还原酶抑制作用)的免疫抑制药物甲氨蝶呤(methotrexate)(N-[4-[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)和作用机制为嘧啶生物合成抑制作用(二羟乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制作用)的来氟米特(N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺)确认具有高的抗风湿效果。但是，甲氨蝶呤、来氟米特都能够引发以传染性疾病和间质性肺炎为首的严重副作用，所以，存在有不仅必须严格控制给药方法和用量、而且对患者的患病背景也必须充分调查的缺点。

此外，尽管生物制剂具有强有力的抗风湿作用，但是在医疗经济上，存在有价格昂贵这样的缺点，同时在方便性上，也存在有仅限于通过注射给药而无法口服给药这样的缺点。

作为炎症性细胞因子的白细胞介素-1β(IL-1β)在很多疾病中，例如，在类风湿性关节炎、变形性关节症、骨质疏松症、炎症性大肠炎、免疫缺陷综合征、败血症、肝炎、肾炎、缺血性疾病、胰岛素依赖性糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病(Perkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、白血病等中，被确认其产生亢进，已知IL-1β诱导胶原酶、COX和PLA2等被认为与炎症相关的酶的合成，而且，如果将其注射于动物的关节内，则会引起与类风湿性关节炎非常相似的关节破坏。因此，作为炎症性疾病的治疗药物，对IL-1β抑制剂进行了研究和开发，已知有IL-1受体拮抗剂(非专利文献2)等生物体成分由来的物质、T-614(非专利文献3)、S-2474(非专利文献4)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(专利文献1)、FR133605(非专利文献5)等低分子化合物。

类风湿性关节炎的病理情况在年龄、病期、并发症、副作用、QOL等方面，每个患者差异很大。而且，不仅不存在绝对的治疗药物，甚至存在有能够控制症状的治疗药物突然失去效果的“逃逸现象(escapephenomenon)”。在这样的背景下，在进行药物疗法时，经常采用更换药物或并用药物的方法，关于药物使用方法的临床研究也很盛行。但是，迄今为止，尚不清楚关于上述表现出IL-1β抑制作用的低分子化合物与嘧啶生物合成抑制剂的并用效果。

专利文献1：国际公开第99/25697号小册子

非专利文献1：Arthritis & Rheumatism 46，pp 328-346，2002

非专利文献2：Arthritis & Rheumatism 42，pp 498-506，1999

非专利文献3：J.Pharmacobio-Dyn.11，pp 649-655，1992

非专利文献4：YAKUGAKU ZASSHI 123，pp 323-330，2003

非专利文献5：J.Rheumatol.23，pp 1778-1783，1996

发明内容

本发明的目的在于提供一种类风湿性关节炎的治疗和/或预防的效果优异的药剂。

本发明人等鉴于上述情况进行了深入研究，结果发现，通过并用作为IL-1β抑制剂的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和作为嘧啶生物合成抑制剂的来氟米特，能够得到优异的关节炎抑制效果，从而完成本发明。

即，本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于，含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特的组合。

此外，本发明提供2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的使用。

此外，本发明提供一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于，将2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特进行给药。

发明效果

本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物能够口服给药，副作用等少，表现出优异的关节炎抑制作用，有利于类风湿性关节炎的预防和/或治疗。

附图说明

图1是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A)3mg/kg给药组、来氟米特(药剂B)1.5mg/kg给药组、以及药剂A、B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏18天后双后肢浮肿容积的图。

图2是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A)3mg/kg给药组、来氟米特(药剂B)1.5mg/kg给药组、以及药剂A、B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏21天后双后肢浮肿容积的图。

图3是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A)3mg/kg给药组、来氟米特(药剂B)1.5mg/kg给药组、以及药剂A、B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏26天后双后肢浮肿容积的图。

图4是表示在对照组(未给药组)、2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(药剂A)3mg/kg给药组、来氟米特(药剂B)1.5mg/kg给药组、以及药剂A、B并用给药组中，大鼠胶原诱发关节炎模型在首次致敏31天后双后肢浮肿容积的图。

图5是在来氟米特的用量反应(0.5、1.5、2.5、5mg/kg)的双后肢浮肿容积的经时变化中重叠药剂A、B并用给药组的经时变化的图。

具体实施方式

在本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中使用的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(以下，有时记载为药剂A)是公知的物质，能够以例如国际公开号第WO99/25697中所述的方法或者类似的方法制造。即，使用聚磷酸等缩合剂，使对氯苯乙酸与茴香硫醚(thioanisole)发生反应，得到2-(4-氯苯基)-4’-(甲硫基)苯乙酮(化合物a)。使化合物a与叔丁醇钾等碱在四氢呋喃中发生反应，然后添加溴乙酸乙酯，得到2-(4-氯苯基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-4-氧代丁酸乙酯(化合物b)。使化合物b与肼水合物在乙醇中发生反应，得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-4，5-二氢-2H-哒嗪-3-酮(化合物c)。使化合物c和溴在乙酸中反应进行脱氢，得到5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(化合物d)。使用碳酸钾等碱，使如此得到的化合物d与溴化苄在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中反应，就能够制造出药剂A。

在本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中使用的来氟米特能够使用市售品，例如KEMPROTEC公司生产的来氟米特。

由后述实施例的记载可知：通过药剂A和来氟米特的并用给药，相乘地抑制双后肢浮肿、抑制关节炎。因此，含有药剂A和来氟米特的组合的药剂作为类风湿性关节炎、特别是作为伴有关节的炎症的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物有用。

在本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的药剂A和来氟米特的组合比率，从关节炎的抑制作用的观点出发，质量比(药剂A∶来氟米特)优选为100∶1～1∶10、特别是60∶1～1∶1的范围。

本发明的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，能够作为由含有药剂A的药剂和含有来氟米特的药剂构成的试剂盒、或含有药剂A和来氟米特的复方药剂而提供。即，调制分别含有有效成分的药剂A和来氟米特的医药制剂，可以同时或隔开间隔地给药、也可以作为复方药剂给药。

本发明的药剂的给药方式没有特殊限制，能够根据治疗的目的而适宜地选择，例如，能够举出以锭剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣剂、散剂、糖浆剂等口服给药，或者以注射剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂等非口服给药，特别优选口服给药。

适合这些给药方式的医药制剂，能够使用药学上可接受的载体，例如，淀粉类、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸等赋形剂和增量剂；琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的复合硅酸盐等崩解剂；羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯树胶等粘合剂；滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、或者其混合物等润滑剂；乳糖、玉米淀粉等稀释剂；柠檬酸、磷酸、酒石酸、乳酸等有机酸、盐酸等无机酸、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱、三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺等胺类等的缓冲剂；对羟基安息香酸酯类、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)等防腐剂；硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)等阳离子性表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯等非离子性表面活性剂等乳化剂；亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、EDTA等稳定剂，此外，根据需要，也可以进一步适当地组合使用矫臭剂、分散剂、保存剂、香料等。

本发明的2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当选择，通常成人时、每天2～320mg、优选为4～160mg。另外，来氟米特的给药量，根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当选择，通常成人时、每天5～100mg、优选为10～100mg。另外，将给药以1天1次或分成2次以上进行给药。

实施例

以下，例举实施例对本发明作更加具体的说明，但是本发明不限于这些实施例。

实施例1

2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮(使用以上述方法合成的)(药剂A)和来氟米特(药剂B)的并用给药以及分别单独给药时，抑制双后肢浮肿的作用采用以下方法(大鼠胶原诱发关节炎模型)测定(FDA，CBER，CDER，CDRH：Guidance for industry-Clinical development programs for drugs，devices，and biological productsfor the treatment of rheumatoid arthritis(RA)-.(1999))。并且，试验动物使用雌性Lewis大鼠(LEW/Crj)(Charles River Laboratories Japan，Inc.)。

使用小动物用的足容积测定装置(TK-101CMP，Unicom)测定8周龄LEW/Crj大鼠的双后肢的踝前端部分的容积(以下称为双后肢容积)，作为试验开始时的双后肢容积(以下称为Pre值)。以该Pre值作为指标，进行以单参数的区组分配，使得各组达到均衡。

用于对大鼠诱发关节炎的致敏胶原乳剂是使用Handy MicroHomogenizer((株)Microtec Nition)，将0.3％的II型胶原液(胶原技术研修会)、佐剂肽(Adjuvant peptide)(肽研究所)、以及弗氏不完全佐剂(Adjuvant Incomplete Freund)(DIFCO)在冰冷的条件下混匀而调制的。将调制好的胶原乳剂以0.1mL/site皮下给药于大鼠背部10处，进行首次致敏。在首次致敏7天后，将相同乳剂0.12mL皮下给药于尾根部，进行加强致敏。

从首次致敏的第2天开始到第29天后为止进行给药。在药剂A单独给药组，早晨(9:00-11:00)和晚上(15:30-17:30)分两次以3mg/kg口服给药。在药剂B单独给药组，白天(11:30-13:30)以1.5mg/kg口服给药一次。而在药剂A和药剂B的并用给药组，药剂A在早晨(9:00-11:00)和晚上(15:30-17:30)以3mg/kg口服给药，药剂B在白天(11:30-13:30)以1.5mg/kg口服给药。

首次致敏的14、18、21、26和31天之后，再次测定双后肢容积，求出这些值与Pre值之差，计算出双后肢浮肿容积。

表1～4和图1～4表示药剂A单独给药组、药剂B单独给药组、以及两种药物并用给药组在首次致敏到各自18、21、26和31天之后的双后肢浮肿容积。双后肢浮肿容积(mL)以各组5～6只大鼠的平均值±标准误差表示。此外，下降率以(对照组双后肢浮肿容积平均值-各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)×100表示；相对指数以(各组双后肢浮肿容积平均值)/(对照组双后肢浮肿容积平均值)表示。另外，图5表示在来氟米特的用量反应(0.5、1.5、2.5、5mg/kg)的经时变化曲线图中重叠这次的数据的图。

作为结果，在药剂A单独给药组中不显示强大浮肿抑制作用，另外，在药剂B单独给药组中确认在首次致敏18天后的阶段中浮肿抑制效果下降。

另一方面，在两种药物并用给药组中确认相当于来氟米特3mg/kg的浮肿抑制期间延长。另外，在两种药物并用给药组中的、从首次致敏到各自18、21、26和31天之后的各自相对指数比各单独给药组的相对指数的积小，可以确认由并用引起的明确相乘效果。

[表1]

首次致敏18天后

被试验药物	双后肢浮肿容积(mL)	下降率(％)	相对指数
				对照组	2.01±0.25
药剂A单独给药组(3mg/kg)	1.79±0.17	11	0.89
				药剂B单独给药组(1.5mg/kg)	0.57±0.32	72	0.28
药剂A和药剂B并用给药组	0.07±0.03	97	0.03

单独给药组的相对指数的积：0.89×0.28＝0.25

双后肢浮肿容积以各组5～6只大鼠的平均值±标准误差表示。

[表2]

首次致敏21天后

被试验药物	双后肢浮肿容积(mL)	下降率(％)	相对指数
				对照组	1.71±0.19
药剂A单独给药组(3mg/kg)	1.54±0.17	10	0.90
				药剂B单独给药组(1.5mg/kg)	0.58±0.31	66	0.34
药剂A和药剂B并用给药组	-0.06±0.05	104	-0.04

单独给药组的相对指数的积：0.90×0.34＝0.30

双后肢浮肿容积以各组5～6只大鼠的平均值±标准误差表示。

[表3]

首次致敏26天后

被试验药物	双后肢浮肿容积(mL)	下降率(％)	相对指数
				对照组	1.59±0.19
药剂A单独给药组(3mg/kg)	1.58±0.27	1	0.99
				药剂B单独给药组(1.5mg/kg)	0.78±0.28	51	0.49
药剂A和药剂B并用给药组	0.40±0.17	75	0.25

单独给药组的相对指数的积：0.99×0.49＝0.49

双后肢浮肿容积以各组5～6只大鼠的平均值±标准误差表示。

[表4]

首次致敏31天后

被试验药物	双后肢浮肿容积(mL)	下降率(％)	相对指数
				对照组	1.41±0.14
药剂A单独给药组(3mg/kg)	1.44±0.26	-2	1.02
				药剂B单独给药组(1.5mg/kg)	0.81±0.26	43	0.57
药剂A和药剂B并用给药组	0.52±0.25	63	0.37

单独给药组的相对指数的积：1.02×0.57＝0.58

双后肢浮肿容积以各组5～6只大鼠的平均值±标准误差表示。

Claims (9)

1.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于：

含有2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特的组合。

2.如权利要求1所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于：类风湿性关节炎伴有关节的炎症。

3.如权利要求1或2所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物，其特征在于：用于口服给药。

4.2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特在制造类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物中的使用。

5.如权利要求4所述的使用，其特征在于：

类风湿性关节炎伴有关节的炎症。

6.如权利要求4或5所述的使用，其特征在于：

类风湿性关节炎的预防和/或治疗药物用于口服给药。

7.一种类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于：

将2-苄基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(甲硫基)苯基]-2H-哒嗪-3-酮和来氟米特进行给药。

8.如权利要求7所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于：类风湿性关节炎伴有关节的炎症。

9.如权利要求7或8所述的类风湿性关节炎的预防和/或治疗方法，其特征在于：给药方法为口服给药。