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CN101248043A - 作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2-氮杂环丁烷酮衍生物 - Google Patents

作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2-氮杂环丁烷酮衍生物 Download PDF

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CN101248043A
CN101248043A CNA2006800303008A CN200680030300A CN101248043A CN 101248043 A CN101248043 A CN 101248043A CN A2006800303008 A CNA2006800303008 A CN A2006800303008A CN 200680030300 A CN200680030300 A CN 200680030300A CN 101248043 A CN101248043 A CN 101248043A
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CNA2006800303008A
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M·达尔斯特龙
F·休恩格纳
M·勒穆雷尔
P·诺德伯格
T·斯克加雷特
I·斯塔克
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AstraZeneca AB
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Abstract

本申请涉及新的式(I)的2－氮杂环丁烷酮衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。所述化合物是胆固醇吸收抑制剂，用于治疗高脂血症，包括动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病和胆固醇相关肿瘤。本申请还涉及包含此类化合物的药用制剂及其制备方法。

Description

作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2-氮杂环丁烷酮衍生物
本发明涉及2-氮杂环丁烷酮衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物和前药。这些2-氮杂环丁烷酮具有胆固醇吸收抑制活性，所以具有治疗与高脂血症有关的疾病的价值。因此它们可用于治疗温血动物如人的方法中。本发明还涉及制备所述2-氮杂环丁烷酮衍生物的方法、包含它们的药用组合物及其在制备用于抑制温血动物如人吸收胆固醇的药物中的用途。本发明的又一方面涉及本发明化合物在治疗血脂异常症中的用途。
冠状动脉粥样硬化性心脏病是西方世界死亡率和发病率的主要原因，并且消耗重要的卫生资源。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度提高有关的高脂血症是心血管粥样硬化性疾病的主要危险因素(如“Coronary Heart Disease：Reducing the Risk；aWorldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular Disease：A Statement forHealthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，等；Circulation，1999，100，1134-46)。
血浆胆固醇的浓度取决于胆固醇内源性和外源性代谢途径的整体平衡。在内源性途径中，胆固醇由肝脏和肝外组织合成，作为脂蛋白进入循环中或者分泌入胆汁内。在外源性途径中，膳食和胆汁来源的胆固醇在肠内吸收，作为乳糜微粒的成分进入循环中。其中任一途径都将影响胆固醇的血浆浓度。
但是胆固醇在肠内吸收的确切机制尚未明确。最初假设胆固醇通过非特异性扩散通过肠道。但目前更多研究提示有特异性转运蛋白参与肠道胆固醇吸收。(参阅如New molecular targets forcholesterol-lowering therapy.Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.和Loose-Mitchell D.S.JPET 293：315-320，2000.)
已经确立总胆固醇和(LDL)胆固醇减少与冠心病发病率下降之间的明确关系，用几类药物控制血清胆固醇。调节血浆胆固醇的主要选择包括(i)用药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀)阻断胆固醇的合成，所述药物还通过上调LDL受体促进胆固醇从血浆中清除；(ii)用药物(如胆汁酸结合剂如树脂，如考来烯胺和考来替泊)阻断胆汁酸被特殊药物重吸收，导致胆汁酸排泄和用胆固醇合成胆汁酸的增加；和(iii)用选择性胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇的肠道吸收。还使用高密度脂蛋白(HDL)提高剂如氯贝特和烟酸类似物。
即使目前有各种范围的治疗剂，但相当部分高胆固醇血症人群仍不能达到目标胆固醇水平，或者药物相互作用或药物安全性妨碍所需的长期使用以达到目标水平。因此仍然需要研制更有效和更好耐受的另外的药物。
已经描述具有这样胆固醇吸收抑制活性的化合物，参阅如描述于WO93/02048、WO94/17038、WO95/08532、WO95/26334、WO95/35277、WO96/16037、WO96/19450、WO97/16455、WO02/50027、WO02/50060、WO02/50068、WO02/50090、WO02/66464、WO04/000803、WO04/000804、WO04/000805、WO04/01993、WO04/010948、WO04/043456、WO04/043457、WO04/081002、WO05/000353、WO05/021495、WO05/021497、WO05/033100中的化合物。
本发明的基础是发现了令人惊奇地抑制胆固醇吸收的某些2-氮杂环丁烷酮衍生物。此类特性预期具有治疗与高脂血症有关的疾病状态的价值。上述任何申请都没有公开本发明的化合物，我们已经惊奇地发现本发明化合物具有有利的有效、代谢和毒理学分布谱，使其特别适合体内给予温血动物如人。具体来讲某些本发明化合物与现有领域的化合物相比具有低吸收度，同时保持其抑制胆固醇吸收的能力。
因此提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Figure S2006800303008D00031
其中：
R1和R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；或R1和R2形成与苯基稠合的5、6或7元碳环或杂环，其中该杂环包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子。
R3是氢、卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a；其中R3独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基和羟基取代；
R4是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6烯氧基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基氧基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、脲基、N′-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或苯基；其中R4独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基取代；
R5是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R29-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R30-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基(sulphino)、膦酰基、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)(其中R31和R32独立选自C1-6烷基)；其中R5可任选在碳上被一个或多个选自R33的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R34的基团取代；或者R5是式(IA)的基团：
Figure S2006800303008D00051
其中：
Z是-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，且R35是氢或C1-4烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R16和R17独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37独立选自C1-6烷基；其中R16和R17可独立任选在碳上被一个或多个选自R38的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R39的基团取代；
R18选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基(ammonio)、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、C1-10烷氧基羰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R40-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R41-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR42)(OR43)、-P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)(其中R42和R43独立选自C1-6烷基)；其中R18可任选在碳上被一个或多个选自R44的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R45的基团取代；R18和R15可连接形成4-7元环；或者R18是式(IB)的基团：
Figure S2006800303008D00061
其中：
R19选自氢或C1-4烷基；
R20选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47独立选自C1-6烷基；其中R20可独立任选在碳上被一个或多个选自R48的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R49的基团取代；
R21选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R50-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R51-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)(其中R52和R53独立选自C1-6烷基)；其中R21可独立任选在碳上被一个或多个R54取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R55的基团取代；
p是1-3；其中R16的值可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R17的值可以相同或不同；
m是0-2；其中R13的值可以相同或不同；
n是1-2；其中R9的值可以相同或不同；
z是0-3；其中R20的值可以相同或不同；
R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、C1-10烷氧基羰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、C1-10烷基S(O)a(其中a是0-2)、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R56-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R57-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)(其中R58和R59独立选自C1-6烷基)；其中R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54可独立任选在碳上被一个或多个R60取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R61的基团取代；
R34、R39、R45、R49、R55和R61独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56和R57独立选自-O-、-NR62-、-S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N＝C-、-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63独立选自氢或C1-6烷基，及x是0-2；
R60选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和
e、f、g和h独立选自0-2；
R6是氢、烷基、c-烷基或芳基；
c＝1、2、3、4或5；
前提是式(I)化合物不是式A化合物
Figure S2006800303008D00091
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立是氢、分支或不分支的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C1-6烷酰基氨基、C3-6环烷基、芳基或其中a是0-2的芳基C1-6烷基S(O)a取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤代、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤代或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成含2-7个碳原子的环，且其中R6和R2可形成含3-6个碳原子的环；
或者N-{[4-((2R，3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸。
本发明一方面提供式I2的化合物：
Figure S2006800303008D00101
其中变量基团如上文对式(I)的定义。除了下文的方法流程之外，关于式(I)的更多描述也适用于式(I2)。
在本发明的一方面，R1是氢。所以根据本发明的另一方面，
R2是氢、卤代、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4硫代烷基，或者R1和R2形成与苯基稠合的5、6或7元碳环或杂环，其中该杂环包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子。根据本发明又一方面，R3是氢、卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基。根据本发明还有另一方面，R4是氢、卤代、C1-4烷基或C1-4烷氧基。根据本发明又一方面，R5是任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：R33、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)(其中R31和R32独立选自C1-6烷基)，或者R5是式(IA)的基团：
Figure S2006800303008D00102
根据本发明另一方面，R6是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或芳基。
根据本发明一方面，R1和R2形成包含1个氧的5元环或者包含2个氧的6元环。
本发明还提供一种或多种选自下列的化合物：
(3R)-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4-苯基丁酸；
3-环己基-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]丙酸；
2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙磺酸；
N6-(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)-D-赖氨酸；
N-{2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙基}-D-缬氨酸；
3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4，4-二甲基戊酸；
N-[2-({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]-D-缬氨酸；和
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-N-(2-磺基乙基)-D-丙氨酰胺。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提到单个烷基如“丙基”时只特指直链烷基。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，提到单个烷基如“丙基”时只特指直链烷基，提到单个支链烷基如“异丙基”时只特指支链烷基。类似约定适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”将包括苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括所有选自特定基团的取代基或者选自两个或多个特定基团的取代基。
术语“芳基”指包含0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元芳族单环或双环。芳基的实例包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、异唑基、唑基、1，2，4二唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基和萘啶基。“芳基”特别指苯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基或吲哚基。术语“芳基”包括未被取代和取代的芳环。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明化合物或者本文公开的其它化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸、乙酸或马来酸)的酸加成盐。另外足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐或者与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐)。
式(I)化合物或者本文公开的其它化合物可采用前药形式给药，所述前药在人或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酯是，例如在人或动物体内水解得到母体酸或醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲酯)、C1-6烷酰基氧基甲酯(如新戊酰基氧基甲酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(如1-环己基羰基氧基乙酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯)；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯(如1-甲氧基羰基氧基乙酯)，并可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和相关化合物(其为酯在体内水解分解成母体羟基的结果)。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。与羟基形成体内可水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括通过亚甲基与苯甲酰环的3-或4-位环氮原子连接的吗啉代和哌嗪子基。
含有羧基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解的酰胺的合适值是，例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有此类旋光异构体、非对映体和几何异构体。
本发明涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何及全部互变异构形式。
还应理解某些式(I)化合物可存在溶剂化形式如水合形式以及非溶剂化形式。应理解本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有此类溶剂化形式。
本发明的优选方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)包括：
方法1)：使式(II)化合物：
Figure S2006800303008D00141
与式(III)化合物反应：
其中L是可置换基团；
方法2)：使式(IV)的酸：
Figure S2006800303008D00151
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应
Figure S2006800303008D00152
方法3)：还原式(VI)的化合物：
Figure S2006800303008D00153
方法4)：使式(VII)化合物：
与式(VIII)化合物反应：
Figure S2006800303008D00161
其中L是可置换基团；
方法5)：使式(IX)化合物：
Figure S2006800303008D00162
其中L是可置换基团，与式(X)化合物反应：
Figure S2006800303008D00163
然后如果必须或需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)：在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II)化合物：
Figure S2006800303008D00181
                             流程1
其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(IIg)和(III)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们用本领域已知的标准方法制备。
本发明的另一方面提供制备式(I2)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)，包括：
方法1)：使式(II2)化合物：
与式(III)化合物反应：
Figure S2006800303008D00192
其中L是可置换基团；
方法2)：使式(IV2)的酸：
Figure S2006800303008D00193
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应：
方法3)：还原式(VI2)化合物：
Figure S2006800303008D00201
方法4)：使式(VII2)化合物：
Figure S2006800303008D00202
与式(VIII)化合物反应：
Figure S2006800303008D00203
其中L是可置换基团；
方法5)：使式(IX2)化合物：
Figure S2006800303008D00204
                       (IX2)
其中L是可置换基团，与式(X)化合物反应
然后如果必须或需要：
i)将一种式(I2)化合物转化为另一种式(I2)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)：在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II2)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II2)化合物：
Figure S2006800303008D00221
                         流程1
其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(IIg)和(IIi)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
还可使式(V)化合物与式(XI)化合物反应。
可根据以下途径制备式(XI)化合物：
Figure S2006800303008D00231
还可使式(V)化合物与式(XI2)化合物反应。
可根据以下途径制备式(XI2)化合物：
对于XI和XI2两种化合物，采用下面的方法：
方法2)：可在合适的偶合剂存在下，使酸和胺偶合一起。任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶)或2，6-二-叔丁基吡啶的存在下，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可将本领域已知的标准肽偶合剂用作合适的偶合剂，如羰二咪唑和二环己基-碳二亚胺。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。
合适的活性酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如它们可在如上描述的那些碱的存在下，在如上描述的那些合适的溶剂中反应。反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。
通过用方法1)的条件，使式(II)化合物与适当的任选保护的侧链反应，可制备式(IV)的酸。或者，可通过修改流程1制备式(IV)的酸。
式(V)的胺是市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法4)：可在-20至40℃的合适温度下，在溶剂如甲醇中，用氢化剂如硼氢化钠还原式(VI)化合物。
可通过将苄基脱保护和实施方法1，用式(III)化合物制备式(VI)化合物。或者可将化合物(IIk)脱苄基，可实施方法1，将所得化合物脱保护以显示酮。
方法4)和方法5)：可在0℃至回流(优选回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，使这些化合物一起反应。
可通过适当修改流程1制备式(VII)和(IX)化合物。
式(VIII)和(X)化合物是可市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法7)：可在如下描述的标准条件下，将式(XIII)的酯脱保护，如可在室温下，在甲醇中用氢氧化钠将甲酯或乙酯脱保护。
可通过修改本文描述的用于制备式(I)化合物的任何方法制备式(XI)化合物。
应理解可在上述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰产生本发明化合物中的某些不同的环取代基，这包括在本发明的方法方面之内。此类反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基的方式引入取代基。此类操作的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在弗瑞德·克来福特(Friedel Crafts)条件下用如酰基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德·克来福特条件下用如烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。修饰的具体实例包括在盐酸的存在及伴随加热下，通过例如用镍催化剂催化氢化或者用铁处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提及的某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况以及合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(如参阅T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提及的一些反应中可能需要保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适的保护基团是例如酰基(如烷酰基如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者例如可用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基，例如可用催化剂如钯/碳氢化或者通过路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理脱除芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的合适的备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，它可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)或者用肼处理脱除。
羟基的合适的保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适的保护基团是例如酯化基团如甲基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或者如叔丁基(例如可用酸例如有机酸如三氟乙酸处理脱除)，或者如苄基(例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除)。
可用化学领域熟知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
如上所述，本发明定义的化合物具有胆固醇吸收抑制活性。可用下列生物学测试评估这些特性。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(A)
将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，并圈养在各笼子内，收集粪便。使小鼠禁食3小时，然后强饲溶媒或化合物。半小时后对小鼠强饲放射标记的胆固醇。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆以检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆进行分析。收集24小时的粪便以评估吸收效率。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(B)
将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，并圈养在各笼子内，收集粪便。使小鼠禁食3小时，然后强饲溶媒或化合物。1-10小时后用放射标记的胆固醇强饲小鼠。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆以检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆分析放射性。也收集24小时的粪便以评估吸收效率。
参考文献
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给予0.2μmol/kg实施例10抑制38％ 14C-胆固醇吸收(操作A)。
根据本发明的又一方面，提供包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药用组合物。
组合物的形式可适合口服给药(如片剂或胶囊剂)、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)(如无菌溶液、混悬液或乳液)、局部给药(如软膏剂或霜剂)或者直肠给药(如栓剂)。
一般来讲上述组合物可用常规赋形剂以常规方法制备。
通常将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药以大约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常是治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂将通常包含如1-250mg活性成分。优选应用1-50mg/kg，特别是0.1-10mg/kg范围的日剂量。在另一方面，应用0.01-20mg/kg范围的日剂量。在本发明的一方面，式(I)化合物的日剂量小于或等于100mg。但是日剂量必须根据受治疗宿主、具体给药途径以及正治疗的疾病的严重程度而改变。因此可由治疗任何具体患者的医生决定最佳剂量。
根据本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于预防或治疗性治疗温血动物如人的方法。
我们已经发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，因此具有治疗与高脂血症有关的疾病状态的价值。
所以根据本发明的这方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，作为药物使用。
根据本发明的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应。
根据本发明的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的用途。
这里，当提到产生胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应时，应适宜涉及治疗温血动物如人的高脂血症。另外涉及治疗温血动物如人的血脂异常症和紊乱，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。而且涉及治疗温血动物如人的不同的临床疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高度血栓形成性疾病、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管蚀斑、血管脂肪纹(streaks)、粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、传染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性缺血发作。还涉及治疗温血动物如人的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、中风和短暂性缺血发作。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗和/或预防粥样硬化病变的方法、预防斑块破裂的方法和促进病变消退的方法。而且涉及抑制单核细胞-巨噬细胞聚集在粥样硬化病变内的方法、抑制基质金属蛋白酶在粥样硬化病变内表达的方法、抑制粥样硬化病变不稳定的方法、预防粥样硬化斑块破裂的方法以及治疗不稳定心绞痛的方法。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗谷甾醇血症(sitosterolemia)的方法。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防阿尔茨海默氏病的价值(参阅如WO02/096415)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防胆固醇相关肿瘤的价值。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防胆固醇相关肿瘤。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防血管炎症的价值(参阅如WO03/026644)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防血管炎症。
根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
上文定义的胆固醇吸收抑制活性可作为单一疗法使用，或者除本发明化合物之外，可包括一种或多种其它物质和/或治疗。通过同时、顺序或分开给予各治疗组分的方式可实现这种联合治疗。根据本发明的这方面，提供联合治疗高脂血症的药物，它包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和如上定义的另外的胆固醇吸收抑制物质以及附加的降脂药。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与胆固醇生物合成抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂是如角鲨抑素1(squalestatin)、TAK 475和WO2005012284描述的化合物。合适的角鲨烯环氧酶抑制剂是NB-598。
在本发明这方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是本领域众所周知的他汀类。具体的他汀类是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更具体的他汀是匹伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。特别的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更特别的他汀是阿托伐他汀钙盐。还更特别的他汀是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。优选的具体他汀是罗苏伐他汀钙盐。
因此在本发明的另外的特方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供药用组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明再一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予基质金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。已经描述适合与本发明化合物组合的具有IBAT抑制活性的化合物，参阅如描述于WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO94/24087、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07749、WO98/38182、WO98/40375、WO98/56757、WO99/32478、WO99/35135、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO00/35889、WO01/34570、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO00/47568、WO00/61568、WO01/66533、WO01/68096、WO01/68637、WO02/08211、WO02/50051、WO03/018024、WO03/040127、WO03/043992、WO03/061604、WO04/020421、WO04/076430、DE19825804、JP10072371、US5070103、EP251 315、EP417 725、EP489 423、EP549 967、EP573 848、EP624 593、EP624 594、EP624 595、EP864 582、EP869121和EP1 070 703、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/091232、WO03/106482和EP597 107中的化合物，这些专利申请的内容通过引用结合到本文中。特别是这些专利申请的实施例通过引用结合到本文中。更特别是这些专利申请的权利要求1通过引用结合到本文中。
其它适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂种类是苯并硫杂(benzothiepines)、1，2-苯并硫氮杂、1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。更合适的IBAT抑制剂种类是1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一种特别适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸(EP864 582)。
更适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物是S-8921(EP597 107)和BARI-1741。
更适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂是化合物：
                   WO99/32478
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO02/50051实施例1-120中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-120的化合物通过引用结合到本文中。WO02/50051的权利要求1-15也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO02/50051的具体IBAT抑制剂选自以下任何一种化合物：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；和
22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/020710实施例1-44中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-44的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/020710的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/020710的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
2)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
3)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
5)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
8)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
10)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
11)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022825实施例1-7中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022825的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022825的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物：
1)1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
2)1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3)1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
4)1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
5)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
6)3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
7)3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
8)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
9)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂铵盐；
10)1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐；和
11)1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022830实施例1-4中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-4的化合物通过引用结合到本文中。WO03/022830的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO03/022830的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物：
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂铵盐(ammonia salt)；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；和
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022286实施例1-39中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-39的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022286的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022286的具体IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
4)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
7)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
9)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
12)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/091232实施例1-7中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/091232的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/091232的具体IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
更适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物公开于WO 03/106482。
适合与本发明化合物联合使用的具有上述结构的IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种：
1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
4)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
7)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
9)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
12)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
15)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
16)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
17)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
更适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂公开于WO04/076430。
在本发明的特殊方面，IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在本领域众所周知。这些包括描述于WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、WO01/40172、WO02/085844、WO02/096863、WO03/051821、WO03/051822、WO03/051826、WO04/000790、WO04/000295、WO04/000294、PCT/GB03/02584、PCT/GB03/02591、PCT/GB03/02598、J Med Chem，1996，39，665，对治疗专利的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)，10(5)，623-634(特别是专利申请书634页列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中的化合物，其通过引用全部结合到本文中。具体的PPARα和/或γ和/或δ激动剂指muraglitazar(BMS 298585)、利格列酮(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、巴格列酮(DRF-2593，NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特、gemcabene、吡格列酮、罗格列酮、依格列宗、LY-293111、MBX-2044、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、metaglidazen(MBX-102)、T-131、SDX-101E-3030、PLX-204、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559、K-111(BM170744)、萘格列酮(MCC-555；RWJ-241947；isaglitazone)、FK-614或TAK-654。
具体的PPARα和/或γ和/或δ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(tesaglitazar)及其药学上可接受的盐。
因此在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含：
a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；
b)在第二种单位剂型中的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和
c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予受体HM74A(烟酸受体)激动剂。HM74A受体激动剂可以是烟酸衍生物。用于本文时，“烟酸衍生物”指含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的实施例包括烟酸、戊四烟酯、烟呋糖酯、NIASPAN和阿昔莫司。
HM74A受体激动剂可以是WO-2005016867和WO-2005016870中描述的邻氨基苯甲酸衍生物。
其它烟碱样受体激动剂是如WO2005011677、WO2004032928和WO2004033431中描述的化合物。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予逆向胆固醇转运调节剂即肽(Apo A-1拟肽)或逆向胆固醇转运的小分子调节剂如描述于Circ.2002；105：290、Circ.2004.109：3215、Curr.Opinion in Lipidology 2004，15：645或WO2004094471中的调节剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与减肥化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如胰酯酶抑制剂(如奥利司他(EP 129,748))或食欲(饱食感)控制药物(如西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)、大麻素1(CB1)拮抗剂或反激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药(如利莫那班(EP656354)和WO01/70700所述)或者黑色素聚集激素(melaninconcentrating hormone，MCH)拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药(如WO 04/004726所述)。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和cosevelam盐酸盐。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)、Bay 194789及WO05033082或WO00/38725第7页22行-第10页17行引用和描述的那些抑制剂，其通过引用结合到本文中。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物和酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如pactimibe(CS-505)、eflucimibe(F-12511)和SMP-797、阿伐麦布或K604。
在本发明的还一方面，可将与核受体(如法尼酯(farnesoid))调节剂如GW-4064和INT-747或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物组合的式I化合物与X受体(FXR)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药给药。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与植物甾醇化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药如stanols。植物甾醇类似物的实例是FM-VP4。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与其它治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物，这些药物包括双胍类药物(如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物，糖尿病相关肽(amylin))及口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列萘或那格列萘。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与磺脲类，如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选磺脲是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺脲是格列美脲。因此本发明包括联合给予本发明化合物与本段落描述的1、2或多种现有药物。其它现有治疗2型糖尿病及其相关并发症的药物的剂量将是本领域已知的剂量，并经管理机构如FDA的批准使用，且可参阅FDA出版的黄皮书(Orange Book)。或者作为联合给药产生的有利结果可使用更小剂量。
根据本发明的再一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与一种或多种任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的选自X组的下列药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人：
Figure S2006800303008D00561
降压药(如阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、methyidopa、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸phenoxybenzemine、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔)；
Figure S2006800303008D00562
血管紧张素转化酶抑制剂(如阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利(enalapril)、依那普利拉、依那普利(enapril)、epicaptopril、甲羟米辛、fosfenopril、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、血啡肽(hemorphin)-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁色因A(muracein A)、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；
Figure S2006800303008D00563
血管紧张素II受体拮抗剂(如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)；
Figure S2006800303008D00571
肾上腺素能阻滞剂(如甲苯磺酸溴苄铵、二氢麦角胺so甲磺酸盐、甲磺酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、盐酸佐勒汀、盐酸卡维地洛或盐酸拉贝洛尔)；和α肾上腺素能阻滞剂(如盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、盐酸普罗克生和盐酸阿夫唑嗪)；β肾上腺素能阻滞剂(如醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡特洛尔、盐酸噻利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和奈比洛尔)；或者混合的α/β肾上腺素能阻滞剂；
Figure S2006800303008D00572
肾上腺素能兴奋剂(如氯噻嗪和甲基多巴的组合产品，methyidopa氢氯噻嗪和甲基多巴的组合产品，盐酸可乐定，可乐定，氯噻酮和盐酸可乐定和盐酸胍法辛的组合产品)；
Figure S2006800303008D00573
通道阻滞剂，如钙通道阻滞剂(如马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、依拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米或福司地尔)；
Figure S2006800303008D00574
利尿剂(如氢氯噻嗪和螺内酯的组合产品以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产品)；
Figure S2006800303008D00575
抗心绞痛药(如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸肉桂哌乙酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸维拉帕米)；
Figure S2006800303008D00581
血管扩张剂如冠脉扩张剂(如福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸乙胺香豆素、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝基甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、硝二羟甲丁醇、盐酸特罗地林、妥拉洛尔和维拉帕米)；
Figure S2006800303008D00582
抗凝剂(选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate sodium、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠和华法林钠)；
Figure S2006800303008D00583
抗血栓剂(如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、盐酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、乙酸奥波非班、乙酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗)；
纤维蛋白原受体拮抗剂(如乙酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班)；
Figure S2006800303008D00585
血小板抑制剂(如西洛他唑(cilostezol)、硫酸氢氯吡格雷、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康、双嘧达莫)；
Figure S2006800303008D00586
血小板聚集抑制剂(如阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、盐酸洛曲非班、乙酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班和珍米洛非班)；
Figure S2006800303008D00587
血液流变学药物(如己酮可可碱)；
Figure S2006800303008D00588
脂蛋白相关性凝血抑制剂；
Figure S2006800303008D00589
因子VIIa抑制剂；
因子Xa抑制剂；
Figure S2006800303008D00591
低分子量肝素(如依诺肝素、那屈肝素、达肝素、certroparin、帕肝素、瑞肝素和亭扎肝素)；
Figure S2006800303008D00592
肝脏X受体(LXR)激动剂，如GW-3965和WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中描述的那些激动剂(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；
Figure S2006800303008D00593
微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂如implitapide、CP-346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757以及WO05/021486、WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO00242291中描述的那些化合物(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；
Figure S2006800303008D00594
载脂蛋白A1表达诱导剂如WO2005032559描述的那些诱导剂。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
除了用作治疗药物之外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还可作为药理学工具用于体外和体内测试系统的研制和标准化，所述系统用于评估胆固醇吸收抑制剂在实验室动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的效应，作为新治疗剂研究的一部分。
在以上其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例举例说明本发明，其中适当时可使用化学技术人员已知的标准技术和这些实施例描述的类似技术，其中除非另有说明：
(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在除去残留固体如过滤干燥剂后实施后处理步骤；
(ii)除非另有说明，否则所有反应都在惰性气氛和环境温度(通常在18-25℃范围)下，在无水条件下用HPLC级溶剂进行；
(iii)在硅胶40-63μm(Merck)上进行柱层析(快速操作)；
(iv)给出的产量只用于举例说明，不一定是可获得的最大量；
(v)通常用核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认式(I)终产物的结构；在δ尺(四甲基硅烷的低磁场ppm)上，在氘化CDCl3(除非另有说明)中测定磁共振化学位移值；除非另有说明否则引用的是质子数据；在Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz分光计上记录波谱，除非另有说明，否则在400MHz数据记录；峰多态性如下显示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；tt，三重三峰；q，四峰；tq，三重四峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四峰；ABd，AB双峰；ABdd，AB双重双峰；dABq，成对的AB四峰；
将质谱记录于任何一种下列仪器：LCT、QTOF、ZQ质谱仪，均购自Waters。
LC-MS：
用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在Synergi MAX-RP(Phenomenex)C12 3×50mm 4μm上通过梯度洗脱进行分离。
用Waters 2700 Sample Manager注射样品。
流动相：
使用从5％至95％乙腈的通用梯度。
用含10mM乙酸铵或5mM甲酸铵(ammonium formiate)/5mM甲酸的缓冲液。
用配备电喷射界面、正负电离模式切换的Waters ZQ2000或WatersZMD记录质谱。通过Aglent 1100 PDA或Waters 2996 DAD和SedereSedex 55或75的蒸发光散射(ELS)信号收集UV光谱。
用MassLynx软件进行数据收集和评估。
用LCT或QTOF MS(Waters)测定精确的质量数据，以亮氨酸脑啡肽(m/z 556.2771)为锁定质量。除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH+)。
除非在正文有更详细的说明，否则分析高效液相层析(HPLC)在PrepLC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行；以适当混合的MeCN和去离子水10mM乙酸铵为流动相；
(vii)通常不完全表征中间体，用薄层层析(TLC)、HPLC、红外线(IR)、MS或NMR分析评估纯度；
(viii)当干燥溶液时，干燥剂是硫酸钠；和
(ix)在上文和下文中可使用下列缩写：
DCM      二氯甲烷；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
TBTU     o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；
EtOAc    乙酸乙酯；
MeCN    乙腈；
TFA     三氟乙酸；
DMAP    4-(二甲基氨基)吡啶；
BSA     N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；和
TBAF    四丁基氟化铵；
NMM     N-甲基吗啉；
TEA     三乙胺；
DBN     1，5-二氮杂双环-[4，3，0]-壬-5-烯。
实施例
实施例1
N2-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}-N-(2-羟基乙基)-D-缬氨酰胺
将N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}-D-缬氨酸(19mg，0.033mmol)、N-甲基吗啉(10μl，0.09mmol)和TBTU(14mg，0.042mmol)加入CH2Cl2(2ml)和DMF(0.2ml)的混合物内。在室温下将混合物搅拌10分钟，加入氨基乙醇(8μl，0.13mmol)。将混合物搅拌30分钟。用6小时加入额外量的氨基乙醇(8μl，0.13mmol)和TBTU(109mg，0.34mmol)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/3)为洗脱剂，将混合物用硅胶柱层析纯化。减压蒸发溶剂。使产物溶于甲醇(1ml)中，加入NaBH4(5mg，0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。加入小量乙酸铵缓冲液，蒸发甲醇。用乙腈/乙酸铵缓冲液(45∶55)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化残留物。将收集的部分冻干，得到标题化合物。
(1H-NMR，400MHz，CD3OD)：0.85-0.95(m，6H)，2.05-2.1(m，1H)，2.9-3.05(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，4.05-4.3(m，2H)，4.6(s，2H)，4.9-4.95(m，1H)，6.95-7.1(m，6H)，7.25-7.4(m，6H)
实施例2
1-脱氧-1-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-D-葡糖醇(glucitol)
将N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(15mg，0.028)、D-葡糖胺(8mg，0.042mmol)、N-甲基吗啉(5μl，0.049mmol)和TBTU(12mg，0.039mmol)加入二氯甲烷(2ml)和DMF(0.2ml)内，在室温下将反应混合物搅拌15小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于甲醇(1ml)中，加入NaBH4(40mg，1.06mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。加入小量乙酸铵缓冲液，蒸发甲醇。用乙腈/乙酸铵缓冲液(40∶60)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化残留物。将收集的部分冻干，得到标题化合物。
(1H-NMR，400MHz，CD3OD)：2.9-3.1(m，2H)，3.45-3.85(m，6H)，4.9(s，2H)，4.0-4.05(m，1H)，4.6(s，2H)，4.9-4.95(m，1H)，6.95-7.1(m，6H)，7.25-7.4(m，6H)
实施例3
(3R)-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4-苯基丁酸
将N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(20mg，0.037)、N-甲基吗啉(10μl，0.089mmol)和(3R)-3-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯(17mg，0.074mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，加入TBTU(13mg，0.041mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5小时，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)为洗脱剂，将混合物用硅胶柱层析纯化。蒸发溶剂，向残留物内加入甲酸(2ml)，在室温下将混合物搅拌2小时。将甲酸减压蒸发，与甲苯共蒸发2次。使残留物溶于甲醇(2ml)中，加入NaBH4(13mg，0.34mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。加入小量乙酸铵缓冲液，蒸发甲醇。用乙腈/乙酸铵缓冲液(44∶55)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化残留物。将收集的部分冻干，得到标题化合物。
(1H-NMR，400MHz，CD3OD)：2.4(t，2H)，2.8(t，2H)，2.9-3.05(m，2H)，3.85(d，2H)，4.05(d，1H)，4.4(t，1H)，4.55(s，1H)，4.9(d，1H)，6.95-7.1(m，6H)，7.15-7.4(m，11H).
实施例4
3-环己基-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]丙酸
使3-环己基-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]丙酸溶于甲醇(2mL)中。加入NaBH4(0.0028g，0.074mmole)，当LC-MS显示反应完成时，加入几滴乙酸。减压除去溶剂，用38％、43％然后52.5％分步梯度的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，在Kromasil C8柱上通过制备型HPLC纯化残留物。冷冻干燥后，得到所需产物。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.93-1.09(m，2H)，1.09-1.34(m，3H)，1.46-1.56(m，1H)，1.66(brd，1H)，1.71-1.81(m，4H)，2.38-2.46(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，2.92-3.09(m，2H)，3.77(s，1.5H)，3.78(s，1.5H)，3.89-3.98(m，3H)，4.04-4.11(m，1H)，4.61(s，2H)，4.74-4.79(m，1H)，4.83-4.89(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，6.99-7.09(m，4H)，7.22-7.31(m，4H)，7.31-7.37(m，2H)
实施例5
2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙磺酸
使[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(20mg，0.0414mmol)、2-(甘氨酰氨基)乙磺酸(11mg，0.060mmol)和N-甲基吗啉(30mg，0.30mmol)溶于DMF(0.5ml)中。加入TBTU，在室温下将混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂。使残留物溶于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(8mg，0.21mmol)，将混合物搅拌10分钟。减压蒸发反应混合物。用乙腈/乙酸铵缓冲液(35∶65)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化残留物。冷冻干燥后得到标题化合物(为铵盐)。
1H-NMR，300MHz，DMSO)：2.88-2.92(m，2H)，3.66(d，2H)，4.29(m，1H)，4.52(s，1H)，5.75(m，1H)，5.05(m，1H)，5.64(t，1H)，6.90-7.40(m，12H)，7.95(t，1H)，8.38(t，1H).
实施例6和7
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-β-丙氨酸和N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-{[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-β-丙氨酸
使N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(15mg，0.026mmol)、b-丙氨酸(b-laninate)叔丁酯盐酸盐(87mg，0.038mmol)和N-甲基吗啉(25mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中。加入TBTU，在室温下将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，使残留物溶于甲酸(0.5ml)中。在室温下将混合物搅拌过夜，然后减压蒸发。使残留物溶于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(15mg，0.40mmol)。搅拌15分钟后，加入几滴乙酸。减压蒸发反应混合物。用乙腈/乙酸铵缓冲液(40∶60)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化残留物。分离两种非对映体。
非对映体1。1H-NMR，300MHz，DMSO)：2.33(t，2H)，2.89(d，2H)，3.69(d，2H)，4.31(d，1H)，4.51(s，2H)，4.74(t，1H)，5.04(d，1H)6.97(d，2H)，7.20(d，2H)7.30-7.38(m，8H)，7.95(t，1H)，8.25(t，1H)。
非对映体2。1H-NMR，300MHz，DMSO)：2.34(t，2H)，2.91(d，2H)，3.70(d，2H)，4.28(d，1H)，4.51(s，2H)，4.71(t，1H)，5.08(d，1H)6.98(d，2H)，7.21(d，2H)7.30-7.38(m，8H)，7.94(t，1H)，8.24(t，1H)。
实施例8
1-(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)哌啶-4-羧酸
将N-甲基吗啉(15μl，0.14mmol)加入N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氯苯基)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(10.8mg，0.019mmol)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液内。5分钟后，加入TBTU(8.4，0.026mmol)，在30℃将反应混合物搅拌1小时。加入哌啶-4-羧酸(3.2mg，0.025mmol)，在30℃将反应混合物搅拌2.5小时。确认形成标题化合物的酮，M/z：682.18(M-1)。加入甲醇(2ml)和硼氢化钠(7.1mg，0.19mmol)，将所得混合物搅拌15分钟。加入0.1M NH4OAc缓冲液(1.5ml)。减压除去甲醇，将剩余的DMF-溶液在C8柱上用制备型HPLC纯化。用梯度从20至70％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。收集纯部分。冷冻干燥后，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.16-1.64(m，2H)，1.77(b，2H)，2.35-2.43(m，1H)2.66-2.83(m，1H)2.86-2.94(m，2H)，2.97-3.11(m，1H)，3.64-3.74(m，1H)，3.98(d，2H)，4.07-4.16(m，1H)，4.28(d，0.5H)，4.30(d，0.5H)，4.53(s，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.04(d，0.5H)，5.07(d，0.5M)，6.99(d，2H)，7.20(d，2H)，7.29-7.40(m，8H)，8.05(t，1H).M/z：688.22(M+1)和686.21(M-1).
实施例9
6-({6-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]己酰基}氨基)己酸
将N-甲基吗啉(0.015μl，0.14mmol)和TBTU(10.3mg，0.032mmol)加入N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(13.5mg，0.025mmol)在DMF(2ml)中的搅拌溶液内。在30℃将反应混合物搅拌50分钟。加入另外的N-甲基吗啉(15μl，0.14mmol)和TBTU(8.9mg，0.028mmol)，将混合物搅拌25分钟。加入6-氨基己酸(4.4mg，0.034mmol)，将反应混合物搅拌过夜。LC-MS分析显示存在标题化合物的酮；M/z：767.08(M+1)。加入甲醇(3ml)和硼氢化钠(10.7mg，0.28mmol)，将反应混合物搅拌20分钟。加入0.1M NH4OAc缓冲液(1.5ml)。减压除去甲醇，将剩余的DMF-溶液在C8柱上用制备型HPLC纯化。用梯度从20至45％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。收集纯部分。冷冻干燥后，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.12-1.27(m，4H)，1.29-1.38(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)，2.00(t，2H)，2.09(t，2H)，2.86-2.92(m，2H)，2.94-3.04(m，4H)，3.69(d，2H)，4.25(d，0.5H)，4.27(d，0.5H)，4.52(s，2H)，4.67-4.76(m，1H)，5.04(d，0.5H)，5.06(d，0.5H)，6.97(d，2H)，7.05-7.18(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.29-7.39(m，4H)，7.67-7.76(m，1H)，7.94-8.11(m，1H)，8.54(b，1H).
M/z：769.20(M+1)和767.24(M-1)。
实施例10
N6-(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)-D-赖氨酸
在氮气下，向N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(0.030g，0.055mmol)在CH2Cl2(5ml)中的30℃溶液内加入N-甲基吗啉(0.017g，0.166mmol)，然后加入TBTU(0.023g，0.072mmol)。1.5小时后，加入N2-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸(0.027g，0.111mmol)。30分钟后，已经完全转化为对应的酰胺。浓缩混合物，用0-50％ CH3CN/0.1MNH4OAc缓冲液为洗脱剂，用制备型HPLC纯化残留物。浓缩纯部分。向残留物内加入三氟乙酸(4ml)和CH2Cl2(2ml)。10分钟后，已经完全将Boc保护基团脱保护。浓缩混合物，向残留物内加入MeOH(3ml)和NaBH4(0.010g，0.277mmol)。5分钟内已经完全转化为所需的醇。用20-50％CH3CN/0.1M NH4OAc为洗脱剂，将混合物通过制备型HPLC纯化。将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.26-1.73(m，6H)，2.85-3.09(m，5H)，3.70(d，2H)，4.25-4.28(m，1H)，4.53(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.04-5.07(m，1H)，6.97-7.38(m，12H)，7.87(t，1H)，8.30(t，1H)。
实施例11
N-{2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙基}-D-缬氨酸
向N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(0.025g，0.046mmol)在CH2Cl2(5ml)中的30℃溶液内加入N-甲基吗啉(0.014g，0.139mmol)，然后加入TBTU(0.014g，0.139mmol)。1小时后，加入DMF(2ml)和N-(2-氨基乙基)-D-缬氨酸双(三氟乙酸酯)(0.036g，0.092mmol)。将混合物搅拌1小时，然后加入水(1ml)猝灭反应物。加入MeOH(3ml)，然后加入NaBH4(0.035g，0.925mmol)。5分钟内完全转化为所需的醇。用0-50％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化混合物。将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]0.86(d，6H)，1.82-1.92(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，2.64-2.73(m，1H)，2.81-2.94(m，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.71(d，2H)，4.25-4.28(m，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.04-5.07(m，1H)，6.97-7.37(m，12H)，8.00(t，1H)，8.33(t，1H).
实施例12
3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4，4-二甲基戊酸
在氮气下，向N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(0.035g，0.065mmol)在DMF(2ml)中的30℃溶液内加入N-甲基吗啉(0.026g，0.26mmol)，接着加入TBTU(0.027g，0.084mmol)。1小时后，加入3-氨基-4，4-二甲基戊酸(0.014g，0.097mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入水(1ml)和MeOH(2ml)，接着加入NaBH4(0.037g，0.97mmol)。5分钟内完全转化为对应的醇。用0-50％CH3CN/0.1MNH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化混合物。将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]0.78(s，9H)，2.07-2.15(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，3.66-3.78(m，2H)，3.97-4.03(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，4.51(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.96-7.37(m，12H)，7.68(d，1H)，8.12-8.16(m，1H).
实施例13
N2-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]甘氨酰胺
在氮气下，向N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(0.040g，0.074mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液内加入N-甲基吗啉(0.022g，0.22mmol)，接着加入TBTU(0.031g，0.096mmol)和(2R)-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-醇(0.013g，0.11mmol)。1小时后，浓缩混合物。加入MeOH(2ml)和NaBH4(0.028g，0.74mmol)。5分钟内完全转化为对应的醇。用20-80％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化混合物。将纯部分冷冻干燥，得到所需化合物。1HNMR[(CD3)2SO)，400MHz]0.80(s，9H)，2.84-2.94(m，2H)，3.25-3.32(m，1H)，3.50-3.62(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(t，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.76(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，5.62-5.65(m，1H)，6.97-7.44(m，12H)，8.15(t，1H).
实施例14
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将N-甲基吗啉(25μl，0.02)和TBTU(23.1 0.072mmol)加入{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(32.3mg，0.065mmol)在DMF(3ml)中的搅拌溶液内。在35℃将反应混合物搅拌30分钟。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(AR-H077847：005)(15.1mg，0.066mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入甲醇(3ml)和硼氢化钠(28.4mg，0.75mmol)，将所得反应混合物搅拌30分钟。加入乙酸铵(80mg)。减压除去甲醇，在C8柱上用制备型HPLC纯化剩余的DMF-溶液。用梯度为20-55％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。收集纯部分。减压除去一些MeCN。冷冻干燥后，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.68-0.90(m，6H)，0.98-1.31(m，10.H)，1.35-1.69(m，10H)，2.88(m，2H)，3.64，(b，2H)，3.77(d，2H)，4.09-4.19(m，1H)，4.22-4.31(m，2H)，4.50(s，2H)，4.66-4.76(m，1H)，5.01(d，0.5H)，5.04(d，0.5H)，6.96(d，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.28-7.37(m，6H)，7.77(b，1H)，8.02-8.29(m，3H).M/z：921.7(M-1).
实施例15
1-脱氧-1-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酰)氨基]-D-葡糖醇
将N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(30mg，0.043mol)、4-氯苯酚(7mg，0.054mmol)、TBTU(14mg，0.043mmol)和N-甲基吗啉(11μl，0.098mmol)加入DMF(2ml)内，在室温下将反应混合物搅拌2小时。向混合物内加入D-葡糖胺(10mg，0.055mmol)和LiCl(30mg，0.7mmol)，在室温下将混合物搅拌15小时。用乙腈/乙酸铵缓冲液(44∶55)为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化反应混合物。将收集的部分冻干，得到标题化合物。
(1H-NMR，400MHz，DMSO-d6)：0.7-1.7(m，11H)，2.9(d，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.4-3.6(m，&H)，3.75d，2H)，4.2-4.4(6H)，4.5(s，2H)，4.7(bs，2H)，5.05(s，1H)，5.6(bs，1H)，6.9-7.4(m，12H)，7.7-7.8(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，8.15-8.25(m，1H)
实施例16
N-[2-({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]-D-缬氨酸
用合成N-{2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙基}-D-缬氨酸的相同步骤制备以上标题化合物，但用[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸代替N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]0.85(d，3H)，0.87(d，3H)，1.83-1.93(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.84-2.94(m，3H)，3.19-3.33(m，2H)，4.24-4.27(m，1H)，4.46(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，6.95-7.37(m，12H)，8.10(t，1H).
实施例17
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-N-[2-(三甲基铵基(ammonio))乙基]-D-丙氨酰胺乙酸酯
将N-甲基吗啉(20μl，0.18mmol)加入N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(40.1mg，0.058mmol)和2-氨基-N，N，N-三甲基氯化乙铵盐酸盐(12.7mg，0.073mmol)在DMF(2ml，无水)中的搅拌溶液内。加入TBTU(26mg，0.081mmol)，将所得混合物搅拌2小时。在C8柱上用制备型HPLC纯化DMF-溶液。用梯度从20至60％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。将纯部分收集，减压除去一些MeCN。冷冻干燥后，得到标题化合物。在纯化过程中缓冲液内出现反离子乙酸盐。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.74-0.92(m，2H)，1.04-1.31(m，4H)，1.42-1.51(m，2H)，1.55-1.67(m，8H)，2.90-2.95(m，2H)，3.06(s，9H)，3.35-3.52(m，4H)，3.69-3.76(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.26-4.28(m，1H)，4.55(s，2H)，4.72(t，1H)，5.08(d，1H)，5.72(b，1H)，7.00(d，2H)，7.08-7.19(m，4H)，7.22-7.27(m，2H)，7.32-7.40(m，4H)，8.64(bs，1H)，9.07(bd，2H).
M/z：781(M+1).
实施例18
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-N-(2-磺乙基)-D-丙氨酰胺
使N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(46mg，0.066mmol)、N，N，N-三丁基丁-1-铵2-氨基乙磺酸盐(31.5mg，0.086mmol)和EDC(16.9mg，0.088mmol)悬浮于DCM(3ml)中。加入DMAP(10.2mg，0.83mmol)。加入DMF(1ml)。将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂。在C8柱上用制备型HPLC纯化残留物。用梯度从20至65％的MeCN/0.1M NH4OAc为洗脱剂。将纯部分收集，减压除去MeCN，将剩余的水溶液用DCM稀释。将水相用KH2SO4(2M)酸化至pH为约2。用相分离器分离各相。减压除去有机相的溶剂。使残留物溶于MeCN和水中。冷冻干燥后，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.72-1.76(m，13H)，2.93(d，2H)，3.12-3.28(m，2H)，3.74-3.87(m，2H)，4.15-4.23(m，2H)，4.29(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(q，1H)，5.08(d，1H)，5.65(d，1H)，6.99-7.06(m，2H)，7.08-7.20(m，4H)，7.21-7.28(m，2H)，7.31-7.42(m，4H)，7.96(t，1H)，8.12(d，1H)，8.23(t，1H).
M/z：801.59(M-1).
实施例19
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
使{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(23mg，0.045mmol)溶于DMF(3ml，无水)中。加入N-甲基吗啉(20μl，0.18mmol)、TBTU(18.5mg，0.058)和4-氯苯酚(7.5mg，0.058mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(13.0mg，0.057mmol)和LiCl(42mg，0.99mmol)，将反应混合物搅拌过夜。确认形成标题化合物的酮；M/z：722(M-1)和724(M+1)。
加入甲醇(5ml)和硼氢化钠(32.4mg，0.86mmol)，将混合物搅拌40分钟。加入乙酸铵(100mg)。减压除去溶剂，在C8柱上用制备型HPLC纯化残留物。用梯度从20至85％的MeCN/50mM甲酸/50mM甲酸铵缓冲液为洗脱剂。将纯部分收集，减压除去MeCN。将残留物冷冻干燥，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.68-1.72(m，13H)，2.22(s，1.5H)，2.25(s，1.5H)，2.83-2.90(m，2H)，3.75(d，2H)，4.14-4.23(m，1H)，4.24-2.28(m，1H)，4.49(s，2H)，4.62-4.72(m，1H)，5.00(d，0.5H)，5.02(0.5H)，5.67(b，1H)，6.96(d，2H)，7.09-7.16(m，3H)，7.17-7.24(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，8.05(d，1H)，8.20(t，1H).
M/z：724.55(M-1).
实施例20
6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酸
在室温下，将4-氯苯酚(17mg，0.132mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和TBTU(39mg，0.121mmol)加入(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酸(50mg，0.103mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液内。2小时后，加入更多TBTU(7mg，0.022mmol)和4-氯苯酚(4mg，0.031mmol)。4小时后完全转化为对氯苯酯。加入6-氨基己酸(16mg，0.122mmol)和氯化锂(65mg，1.53mmol)，在室温下将反应混合物搅拌4天。加入水(2mL)猝灭反应物，用梯度为20-70％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化所得溶液。将最纯的部分汇集和减压浓缩。使残留物分配在EtOAc和稀HCl(aq)(pH～3)之间，用EtOAc提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩。用EtOAc、庚烷和AcOH(85∶15+0.1％)的混合物为洗脱剂，用硅胶快速层析进一步纯化残留物。将纯部分浓缩，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.16-1.28(m，2H)，1.34-1.52(m，4H)，2.16(t，2H)，2.91(d，2H)，3.04-3.12(m，2H)，4.26(d，1H)，4.44(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.06(d，1H)，5.65(bs，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.05-7.27(m，6H)，7.29-7.41(m，4H)，8.01-8.08(m，1H)，11.96(bs，1H).
实施例21
(R)-2-{6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酰基氨基}-3-甲基-丁酸
在室温下，将NMM(6μL，0.059mmol)和TBTU(7mg，0.022mmol)加入6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酸(10mg，0.017mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后加入D-缬氨酸(3mg，0.026mmol)。将反应混合物搅拌整个周末，然后加入水(2mL)猝灭反应物。用梯度为20-40％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化所得溶液。将纯部分冷冻干燥，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ0.83(d，6H)，1.13-1.26(m，2H)，1.34-1.52(m，4H)，1.95-2.20(m，3H)，2.87-2.98(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.98-4.07(m，1H)，4.26(d，1H)，4.45(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.08(d，1H)，5.75(bs，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.06-7.27(m，6H)，7.30-7.40(m，4H)，7.62-7.72(m，1H)，8.02-8.10(m，1H).
实施例22
(R)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-{6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酰基氨基}-己酸
在室温下，将NMM(6μL，0.059mmol)和TBTU(10mg，0.031mmol)加入6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酸(10mg，0.017mmol)在DMF(1mL)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，然后加入N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸(5mg，0.020mmol)。将反应混合物搅拌整个周末，用梯度为20-40％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥纯部分得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ1.12-1.57(m，20H)，1.58-1.69(m，1H)，2.08(t，2H)，2.82-2.94(m，4H)，3.04-3.11(m，2H)，4.03-4.13(m，1H)，4.26(d，1H)，4.44(s，2H)，4.68-4.74(m，1H)，5.05-5.09(m，1H)，5.66(bs，1H)，6.71-6.77(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.06-7.19(m，4H)，7.20-7.27(m，2H)，7.31-7.40(m，4H)，7.85-8.08(m，2H)，12.43(bs，1H).
实施例23
(R)-6-氨基-2-{6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酰基氨基}-己酸
使(R)-6-叔丁氧基羰基氨基-2-{6-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-己酰基氨基}-己酸(H117503)(3.0mg，0.004mmol)溶于乙酸(0.5mL)和甲酸(0.5mL)的混合物中。在40℃将溶液搅拌2小时，然后用梯度为20-70％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥纯部分得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ1.12-1.66(m，12H)，2.06(t，2H)，2.64-2.72(m，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，4.24-4.28(m，1H)，4.46(s，2H)，4.69-4.74(m，1H)，5.06-5.12(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.07-7.19(m，4H)，7.21-7.29(m，3H)，7.30-7.41(m，4H)，8.09-8.15(m，1H).
实施例24
3-{2-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-丙酸
在室温和氮气下，将4-氯-3，5-二甲基苯酚(22mg，0.140mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和TBTU(36mg，0.112mmol)加入[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸(50mg，0.092mmol)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液内。3小时后完全转化为4-氯-3，5-二甲基苯酯。加入3-氨基丙酸(10mg，0.112mmol)和LiCl(6mg，1.42mmol)，在40℃将反应混合物搅拌20小时。加入N-甲基吗啉(6μl，0.059mmol)和更多的3-氨基丙酸(2mg，0.022mmol)，在40℃将反应混合物搅拌3天。加入0.1M乙酸铵缓冲液猝灭反应物，通过制备型HPLC纯化(Kromasil 100-10-C8(21.2×250)，ACN/H20/FA(45/55/0.1))所得混合物。冷冻干燥纯部分得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ2.36(t，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.70(d，2H)，4.27(d，1H)，4.52(s，2H)，4.72(t，1H)，5.08(d，1H)，5.67(bs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.06-7.19(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.31-7.41(m，4H)，7.91-7.97(m，1H)，8.23-8.28(m，1H).
实施例25
4-{2-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-丁酸
在室温和氮气下，向[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸(50mg，0.092mmol)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液内加入4-氯-3，5-二甲基苯酚(22mg，0.140mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和TBTU(36mg，0.112mmol)。3小时后完全转化为4-氯-3，5-二甲基苯酯。加入4-氨基丁酸(12mg，0.116mmol)和LiCl(6mg，1.42mmol)，在40℃将反应混合物搅拌20小时。加入N-甲基吗啉(6μL，0.059mmol)和更多的4-氨基丁酸(2mg，0.019mmol)，在40℃将反应混合物搅拌3天。加入0.1M乙酸铵缓冲液猝灭反应物，将所得混合物用制备型HPLC纯化(Kromasil 100-10-C8(21.2×250)，ACN/H20/FA(45/55/0.1))。冷冻干燥纯部分，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)：δ1.55-1.66(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)，3.02-3.10(m，2H)，3.71(d，2H)，4.27(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(t，1H)，5.08(d，1H)，5.66(bs，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.07-7.19(m，4H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.41(m，4H)，7.88-7.96(m，1H)，8.22-8.29(m，1H).
实施例26
5-{2-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-戊酸
在室温和氮气下，向[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸(50mg，0.092mmol)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液内加入4-氯-3，5-二甲基苯酚(22mg，0.140mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和TBTU(36mg，0.112mmol)。3小时后完全转化为4-氯-3，5-二甲基苯酯。加入5-氨基缬草酸(13mg，0.111mmol)和LiCl(6mg，1.42mmol)，将反应混合物在40℃搅拌20小时。加入N-甲基吗啉(6μL，0.059mmol)和更多的5-氨基缬草酸(2mg，0.017mmol)，将反应混合物在40℃搅拌3天。加入0.1M乙酸铵缓冲液猝灭反应物，用47％MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化所得混合物。冷冻干燥纯部分得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.32-1.52(m，4H)，2.18(t，2H)，2.87-3.08(m，4H)，3.70(d，2H)，4.27(d，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.07(d，1H)，5.67(bs，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.06-7.27(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)，8.02-8.08(m，1H)，8.19-8.26(m，1H).
实施例27
6-{2-[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酰氨基}-己酸
在室温和氮气下，向[2-(4-{(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-[(R或S)-2-(4-氟-苯基)-2-羟基-乙基硫基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苯氧基)-乙酰氨基]-乙酸(50mg，0.092mmol)在无水DMF(0.8mL)中的搅拌溶液内加入4-氯-3，5-二甲基苯酚(22mg，0.140mmol)、Et3N(30μL，0.217mmol)和TBTU(36mg，0.112mmol)。3小时后完全转化为4-氯-3，5-二甲基苯酯。加入6-氨基己酸(13mg，0.099mmol)和LiCl(6mg，1.42mmol)，将反应混合物在40℃搅拌20小时。加入N-甲基吗啉(6μL，0.059mmol)和更多的6-氨基己酸(2mg，0.015mmol)，将反应混合物在40℃搅拌3天。加入0.1M乙酸铵缓冲液猝灭反应物，用47％MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化所得混合物。冷冻干燥纯部分得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.16-1.53(m，6H)，2.17(t，2H)，2.87-3.07(m，4H)，3.70(d，2H)，4.27(d，1H)，4.52(s，2H)，4.68-4.75(m，1H)，5.07(d，1H)，5.65(bs，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.05-7.27(m，6H)，7.30-7.41(m，4H)，7.79-7.86(m，1H)，8.19-8.25(m，1H).
上述实施例的原料
N-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-D-缬氨酸叔丁酯
在氮气下，将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，4.43mmol)加入D-缬氨酸叔丁酯(0.77g，4.44mmol)在MeOH(20ml)中的溶液内。将混合物搅拌过夜。加入NaBH4(0.25g，6.67mmol)，将混合物搅拌15分钟。然后用20-90％CH3CN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂，通过制备型HPLC纯化混合物。将纯部分收集和浓缩，得到所需化合物。1H NMR[(CDCl3)，400MHz]δ0.90-0.94(m，6H)，1.43(s，9H)，1.45(s，9H)，1.81-1.89(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.73-2.80(m，2H)，3.05-3.13(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，4.98(s，1H，br).
N-(2-氨基乙基)-D-缬氨酸双(三氟乙酸酯)
将三氟乙酸(5g)加入N-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-D-缬氨酸叔丁酯(0.69g，2.18mmol)的CH2Cl2溶液(2ml)内。48小时后，浓缩混合物，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.94(d，3H)，1.04(d，3H)，2.17-2.28(m，1H)，3.12-3.26(m，4H)，3.96(d，1H).
(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮
在0℃使[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酸(1.3g，6.1mmol)溶于无水CH2Cl2(40ml)中。加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，6.1g，6.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1.6g，12.9mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入(S)-(+)-4-苯基-2-唑烷酮(1,0g，6.1mol)，在室温下将混合物搅拌24小时。将混合物过滤、减压浓缩，用快速层析纯化(Hex∶EtOAc 8∶2，然后1∶1)。得到1.7g(77％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.46-3.59(m，3H)，3.74-3.76(m，4H)，4.23-4.28(m，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，1H)，5.38-5-42(m，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.40(m，5H).
(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在惰性气氛下，将TiCl4(1M在CH2Cl2中，12.6mL，12.6mmol)加入原钛酸四异丙酯(1.24mL，4.2mmol)在CH2Cl2(80mL)中的保持0℃的溶液内。将混合物搅拌15分钟，然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(6.0g，16.8mmol)，将混合物搅拌10分钟。然后用30分钟滴加无水CH2Cl2(60mL)中的(4-{(E)-[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯(11.1g，33.6mmol)，将混合物在-40℃搅拌20分钟。用20分钟滴加20mL CH2Cl2中的乙基二异丙胺(5.8mL，33.6mmol)，将混合物在-40℃搅拌90分钟。然后使混合物达到-78℃，加入异丙醇(50mL)，用2小时缓慢达到室温。加入H2O(100mL)，在室温下将混合物搅拌20分钟，然后用乙醚提取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。使粗产物溶于甲醇中，形成沉淀物。过滤和干燥得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，3.65(s，1H)，3.8(s，3H)，4.1(m，1H)，4.4-4.6(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4(m，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.7-7-4(m，15H).
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
使(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法4)(9.3g，13.5mmol)溶于无水甲苯(500mL)中，在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，9.9mL，40.6mmol)，在90℃将混合物搅拌1小时。然后使混合物达到45℃，加入四丁基氟化铵(TBAF，1g)。在45℃将混合物搅拌24小时。冷却后，将混合物减压浓缩，用快速层析纯化(Hex∶EtOAc 6∶1，然后5∶1，然后4∶1)。得到2.45g(36％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.9(m，3H)，4.5(m，3H)，6.7(d，2H)，6.8-7.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H).
方法6
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在0℃和惰性气氛下，使(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(方法5)(2.54g，4.86mmol)溶于CH2Cl2(60mL)中。加入3-硝基-2-吡啶亚磺酰氯(1.11g，5.82mmol)，将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。减压浓缩，用快速层析纯化(Hex∶EtOAc 2∶1)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ1.6(s，9H)，4.3(d，1H)，4.5(s，2H)，5.2(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(m，1H)8.5(d，1H)，8.9(d，1H).
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
将三苯基膦(49.4mg，0.19mmol)加入(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(100.2mg，0.18mmol)在丙酮(5ml)和水(1.2ml)中的搅拌溶液内。将反应混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂，使粗硫醇溶于DCM(15ml)中。加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(84mg，0.36mmol)和三乙胺(50μl，0.36mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(15.4mg，0.058mmol)、2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(12mg，0.051mmol)和三乙胺(10μl，0.07mmol)，将反应混合物搅拌2小时。确认形成标题化合物的叔丁酯，M/z：556.25(M+1)和554.34(M-1)。减压除去溶剂。使残留物溶于甲酸(10ml)中，将反应混合物搅拌3.5小时。使甲酸与甲苯共蒸发。将残留物用C8柱制备型HPLC纯化。用梯度从20至55％的MeCN/0.1M NH4OAc为洗脱剂。将纯部分收集，减压除去MeCN。将剩余的水溶液用乙酸乙酯稀释，用KHSO4(2M)将水相酸化至pH 2。分离各相，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状物，然后将其冷冻干燥得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：4.29(d，1H)，4.33(q，2H)，4.60(s，2H)，5.12(d，1H)，6.87(d，2H)，7.08-7.23(m，4H)，7.31(d，2H)，7.55(d，2H)，7.91(d，2H)，12.94(bs，1H).M/z：500.08(M+1)和498.17(M-1).
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}-D-缬氨酸
将D-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(28.4mg，0.14mmol)和N-甲基吗啉(3.0μl，0.31mmol)加入[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(50.0mg，0.10mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液内。5分钟后加入TBTU(43.7mg，0.14mmol)，在环境温度下将混合物搅拌过夜。确认形成标题化合物的中间体叔丁酯。M/z：637.1(M-H)。减压除去溶剂后，使黄色残留物溶于甲酸(1.5ml)中，在50℃加热5小时。蒸发溶剂，使残留物通过C8柱制备型HPLC纯化。用梯度从20至50％的MeCN/0.1M乙酸铵缓冲液为洗脱剂。冷冻干燥后，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMS-d6)：0.74(t，6H)，1.98-2.07(m，1H)，3.84(brs，1H)，4.32(d，1H)，4.35(s，1H)，4.36(s，1H)，4.50(brs，2H)，5.16(d，1H)，6.96(d，2H)，7.10-7.17(m，2H)，7.19-7.24(m，2H)，7.31-7.38(m，4H)，7.66(brs，1H)，7.99-8.04(m，2H).M/z：583.0(M+H)和581.0(M-H).
甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
使N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)，在室温下将混合物搅拌15分钟。加入3-环己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，然后用水/乙酸溶液(100ml 5％乙酸)提取。将有机层分离，减压蒸发。使残留物溶于甲酸(20ml)中，在40℃将混合物搅拌过夜。减压除去甲酸。将残留物用水(50ml)洗涤，然后在室温下在丙酮(25ml)中搅拌1小时。将固体物滤出，用丙酮(20ml)洗涤。得到标题化合物。
1H-NMR，300MHz，CD3COOD)：0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H).
3-环己基-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]丙酸
搅拌N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸(0.016g，0.029mmole)、N-甲基吗啉(0.013mL，0.116mmole)和1-羟基苯并三唑(0.0039g，0.029mmole)在DMF(2mL)中的混合物，加入TBTU(0.011g，0.034mmole)。在30℃和氮气气氛下将混合物搅拌2小时20分钟。加入3-氨基-3-环己基丙酸(0.0064g，0.037mmole)，在30℃搅拌1小时。加入TBTU(0.005g，0.015mmole)，搅拌1小时。减压除去溶剂，用梯度为5-100％的MeCN/0.15％三氟乙酸缓冲液为洗脱剂，通过Kromasil C8柱制备型HPLC纯化残留物。减压除去溶剂后，得到所需产物。
M/z 706.13
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸
在室温下搅拌[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(0.0153g，0.031mmol)、甘氨酰-D-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(0.0099g，0.037mmol)和N-甲基吗啉(0.010ml，0.091mmol)在DCM(2ml)中的混合物。加入TBTU(0.016g，0.050mmol)，将混合物搅拌3.5小时。加入三氟乙酸(0.5ml)，3.5小时后减压除去溶剂。用梯度为5-100％的MeCN/0.15％三氟乙酸缓冲液为洗脱剂，在Kromasil C8-柱上通过制备型HPLC纯化残留物。减压除去溶剂，得到标题产物。M/z 652.20。
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
使(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸甲酯(113mg，0.22mmol)悬浮于丙酮(6ml)中。加入三苯基膦(85.7mg，0.33mmol)，接着加入水(0.6ml)。将反应混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂。使粗硫醇溶于DCM(8ml)中。加入2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(128.4mg，0.52mmol)和三乙胺(70μl，0.50mmol)，将反应混合物搅拌3小时。加入另外的2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(23.8mg，0.096mmol)、三苯基膦(42.6mg，0.16mmol)和三乙胺(30μl，0.22mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。LC-MS分析显示存在标题化合物的甲酯。M/z：527(M-1)。
减压除去溶剂，使残留物悬浮于MeCN(5ml)中。加入三乙胺(305μl，2.19mmol)、H2O(250μl，13.9mmol)和氯化锂(210.2mg，4.96mmol)。将反应混合物搅拌1小时。加入另外的三乙胺(200μl，1.44mmol)、H2O(100μl，5.55mmol)和氯化锂(112mg，2.64mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入另外的MeCN(2ml)、Et3N(400μl，2.87mmol)、H2O(200μl，11.10mmol)和氯化锂(232mg，5.47mmol)，将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂，在C8柱上用制备型HPLC纯化残留物。用梯度从20至65％的MeCN/0.1M NH4OAc缓冲液为洗脱剂。减压除去MeCN。将剩余的水溶液用DCM稀释。用KHSO4(2M)酸化水相至pH 3。分离各相，减压除去有机相的溶剂。使残留物溶于MeCN和水中。冷冻干燥后，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：2.37(s，3H)，4.32(d，1H)，4.34(s，2H)，4.65(d，2H)，5.15(d，1H)，6.91(d，2H)，7.11-7.25(m，4H)，7.35(d，2H)，7.55(d，2H)，7.75-7.80(d，1H)，7.92(b，1H).M/z：514.24(M+1)和512.34(M-1).
[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸的制备于PCT/SE2004/001960中描述。
本领域技术人员应理解可在本发明范围之内修改实施例，所以本发明不受限于具体实施方案。
吸收
在Caco-2细胞模型(Gastroenterology 1989，96，736)中测试式(I)化合物的吸收：
  化合物(I)   Caco值(10-6cm/sec)
  N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-N-[2-(三甲基铵基)乙基]-D-丙氨酰胺乙酸酯   0.61

Claims (19)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Figure S2006800303008C00011
其中：
R1和R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a；其中R3独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基和羟基取代；
R4是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6烯氧基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基氧基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、脲基、N′-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或苯基；其中R4独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基取代；
R5是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R29-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R30-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32独立选自C1-6烷基；其中R5可任选在碳上被一个或多个选自R33的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R34的基团取代；或者R5是式(IA)基团：
Figure S2006800303008C00021
                          (IA)
其中：
Z是-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，及R35是氢或C1-4烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R16和R17独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37独立选自C1-6烷基；其中R16和R17可独立任选在碳上被一个或多个选自R38的取代基取代；而其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R39的基团取代；
R18选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、C1-10烷氧基羰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R40-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R41-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR42)(OR43)、-P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)，其中R42和R43独立选自C1-6烷基；其中R18可任选在碳上被一个或多个选自R44的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R45的基团取代；或者R18是式(IB)的基团：
Figure S2006800303008C00041
其中：
R19选自氢或C1-4烷基；
R20选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47独立选自C1-6烷基；其中R20可独立任选在碳上被一个或多个选自R48的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R49的基团取代；
R21选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R50-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R51-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)，其中R52和R53独立选自C1-6烷基；其中R21可独立任选在碳上被一个或多个R54取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R55的基团取代；
p是1-3；其中R16的值可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R17的值可以相同或不同；
m是0-2；其中R13的值可以相同或不同；
n是1-2；其中R9的值可以相同或不同；
z是0-3；其中R20的值可以相同或不同；
R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、C1-10烷氧基羰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R56-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R57-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R58和R59独立选自C1-6烷基；其中R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54可独立任选在碳上被一个或多个R60取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R61的基团取代；
R34、R39、R45、R49、R55和R61独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56和R57独立选自-O-、-NR62-、-S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N＝C-、-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63独立选自氢或C1-6烷基，及x是0-2；
R60选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和
e、f、g和h独立选自0-2；
R6是氢、烷基、c-烷基或芳基；
c＝1、2、3、4或5；
前提是式(I)化合物不是式A化合物
Figure S2006800303008C00061
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立是氢、分支或不分支的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C1-6烷酰基氨基、C3-6环烷基、芳基或其中a是0-2的芳基C1-6烷基S(O)a取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤代、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤代或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成含2-7个碳原子的环，且其中R6和R2可形成含3-6个碳原子的环；
或者N-{[4-((2R，3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸。
2.一种式(I2)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药：
Figure S2006800303008C00081
其中：
R1和R2是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是卤代、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a；其中R3独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基和羟基取代；
R4是卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基氧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6烯氧基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基氧基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、脲基、N′-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或苯基；其中R4独立任选在碳上被一个或多个卤代、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基取代；
R5是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R29-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R30-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32独立选自C1-6烷基；其中R5可任选在碳上被一个或多个选自R33的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R34的基团取代；或者R5是式(IA)的基团：
Figure S2006800303008C00091
其中：
Z是-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，且R35是氢或C1-4烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R16和R17独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37独立选自C1-6烷基；其中R16和R17可独立任选在碳上被一个或多个选自R38的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R39的基团取代；
R18选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、C1-10烷氧基羰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R40-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R41-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR42)(OR43)、-P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)，其中R42和R43独立选自C1-6烷基；其中R18可任选在碳上被一个或多个选自R44的取代基取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R45的基团取代；或者R18是式(IB)的基团：
Figure S2006800303008C00101
                    (IB)
其中：
R19选自氢或C1-4烷基；
R20选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基、杂环基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47独立选自C1-6烷基；其中R20可独立任选在碳上被一个或多个选自R48的取代基取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R49的基团取代；
R21选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R50-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R51-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、膦酰基、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)，其中R52和R53独立选自C1-6烷基；其中R21可独立任选在碳上被一个或多个R54取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R55的基团取代；
p是1-3；其中R16的值可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R17的值可以相同或不同；
m是0-2；其中R13的值可以相同或不同；
n是1-2；其中R9的值可以相同或不同；
z是0-3；其中R20的值可以相同或不同；
R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰基氧基、C1-10烷氧基羰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3铵基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)e-R56-(C1-10亚烷基)f-、杂环基-(C1-10亚烷基)g-R57-(C1-10亚烷基)h-、羧基、磺基、亚磺酸基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R5a和R59独立选自C1-6烷基；其中R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48和R54可独立任选在碳上被一个或多个R60取代；且其中如果所述杂环基包含-NH-基团，则氮可任选被选自R61的基团取代；
R34、R39、R45、R49、R55和R61独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56和R57独立选自-O-、-NR62-、-S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N＝C-、-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63独立选自氢或C1-6烷基，及x是0-2；
R60选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和
e、f、g和h独立选自0-2；
R6是氢、烷基、c-烷基或芳基；
c＝1、2、3、4或5；
前提是式(I2)化合物不是式A化合物
Figure S2006800303008C00131
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R2和R5独立是氢、分支或不分支的C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C1-6烷酰基氨基、C3-6环烷基、芳基或其中a是0-2的芳基C1-6烷基S(O)a取代；且其中任何芳基可任选被1或2个选自卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；
R3是氢、烷基、卤代、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4是氢、C1-6烷基、卤代或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成含2-7个碳原子的环，且其中R6和R2可形成含3-6个碳原子的环；
或者N-{[4-((2R，3R)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代-1-苯基氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酸。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
R1是氢。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
R2是卤代或甲氧基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
R2是氯或氟。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2形成包含1个氧的5元环。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2形成包含2个氧的6元环。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
R3是氢。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
R4是卤代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中：
R6是氢。
11.一种或多种化合物，所述化合物选自：
(3R)-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4-苯基丁酸；
3-环己基-3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]丙酸；
2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙磺酸；
N6-(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)-D-赖氨酸；
N-{2-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]乙基}-D-缬氨酸；
3-[(N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰)氨基]-4，4-二甲基戊酸；
N-[2-({[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)乙基]-D-缬氨酸；和
N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-N-(2-磺乙基)-D-丙氨酰胺。
12.一种治疗或预防高脂血症的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-11中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
13.一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-11中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
14.一种治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-11中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
15.一种治疗或预防胆固醇相关肿瘤的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-11中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
16.一种药用制剂，所述药用制剂包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-11中任一项的化合物。
17.一种式(I)或(I2)的化合物与PPARα和/或γ激动剂的组合。
18.一种式(I)或(I2)化合物与HMG Co-A还原酶抑制剂的组合。
19.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，否则变量基团如式(I)定义)包括下列任一步骤：
方法1)：使式(II)化合物：
Figure S2006800303008C00161
与式(III)化合物反应：
其中L是可置换基团；
方法2)：使式(IV)的酸：
或其活性衍生物与式(V)的胺反应：
Figure S2006800303008C00172
方法3)：还原式(VI)化合物：
方法4)：使式(VII)化合物：
Figure S2006800303008C00174
与式(VIII)化合物反应：
Figure S2006800303008C00181
其中L是可置换基团；
方法5)：使式(IX)化合物：
Figure S2006800303008C00182
其中L是可置换基团；与式(X)化合物反应
Figure S2006800303008C00183
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Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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