CN101228152B - N-(杂芳基)-1-杂芳基烷基-1h-吲哚-2-羧基酰胺衍生物、其制备方法及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及呈碱或其与酸的加成盐，以及水合物或溶剂化物形式的通式(I)化合物，其中X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子或卤素原子，或者C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1～C6烷硫基、-S(O)-C1～C6烷基、-S(O)2-C1～C6烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基，该芳基任选被取代；W表示在1、2、3或4位连接着氮原子的通式(II)稠合二环：A表示含有1～3个选自O、S或N的杂原子的5～7元杂环；A的一个或几个碳原子任选被取代；A的一个或几个氮原子任选被取代；n等于1、2或3；Y表示任选被取代的杂芳基；制备方法及其作为药物的应用。
Description
本发明的目的是N-(杂芳基)-1-杂芳基烷基-1H-吲哚-2-羧基酰胺衍生物，该化合物在活体外和活体内对TPRV1(或VR1)型受体具有拮抗活性。
本发明的第一个目的涉及符合如下通式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是通式(I)化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是通式(I)化合物特别在药物或在药物组合物中的应用。
本发明的化合物符合通式(I)：
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子或卤素原子，或者C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1～C6硫烷基、-S(O)-C1～C6烷基、-S(O)2-C1～C6烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5或芳基，该芳基任选被一个或几个选自卤素、C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6氟代烷氧基、硝基或氰基的取代基取代；
W表示在1、2、3或4位连接着氮原子的如下通式稠合二环：
A表示含有1～3个选自O、S或N的杂原子的5～7元杂环；
A的一个或几个碳原子任选被一个或几个选自氢原子或C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、芳基、芳基-C1～C6亚烷基、氧代或硫代的基团取代；
A的一个或几个氮原子，当该氮原子与被氧代基团取代的碳原子相邻时，其任选被R6取代，在其他情况下被R7取代；
n等于1、2或3；
Y表示任选被一个或几个选自如下的基团取代的杂芳基：卤素原子或C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C6亚烷基、C1～C6氟代烷基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6氟代烷氧基、氰基、C(O)NR1R2、硝基、NR1R2、C1～C6硫烷基、SH、-S(O)-C1～C6烷基、-S(O)2-C1～C6烷基、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、芳基-C1～C6亚烷基或芳基，该芳基和芳基-C1～C6亚烷基任选被一个或几个选自下面的基团取代：卤素、C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6氟代烷氧基、硝基或氰基；
R1和R2各自独立地表示氢原子或C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、芳基-C1～C6亚烷基或芳基；或者R1和R2与其所携带的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶烷基、氮杂
基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、均哌嗪基，该基团任选被C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、芳基-C1～C6亚烷基或芳基取代；
R3和R4各自独立地表示氢原子或C1～C6烷基、芳基-C1～C6亚烷基或芳基；
R5表示C1～C6烷基、芳基-C1～C6亚烷基或芳基；
R6表示氢原子或C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、芳基-C1～C6亚烷基或芳基；
R7表示氢原子或C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基、C1～C6氟代烷基、芳基-C1～C6亚烷基、C1～C6烷基-C(O)-、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基-C(O)-、C1～C6氟代烷基-C(O)-、C3～C7环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳基-C1～C6亚烷基-C(O)-、C1～C6烷基-S(O)2-、C1～C6氟代烷基-S(O)2-、C3～C7环烷基-S(O)2-、C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-或芳基-C1～C6亚烷基-S(O)2-或芳基。
在通式(I)的化合物中，
-杂环基A或杂芳基Y的一个或几个硫原子可具有被氧化的形式(S(O)或S(O)2)；
-杂环基A或杂芳基Y的一个或几个氮原子可具有被氧化的形式(N-氧化物)。
在本发明的框架内，作为基团W的例子，可以举出吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并
唑基、二氢苯并
唑烷基、异苯并呋喃基、二氢异并苯呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并
嗪基、二氢苯并嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、四氢酞嗪基、四氢苯并[b]氮杂
基、四氢苯并[c]氮杂
基、四氢苯并[d]氮杂
基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂
基(oxazepinyl)或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂
基(thiazepinyl)。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第一子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子或卤素原子，比如氟原子，或者C1～C6烷基，比如叔丁基，或者C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第二子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子，卤素原子，比如氟原子，或者C1～C6烷基，比如叔丁基，或者C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基，或者基团NR1R2，R1和R2如在通式(I)中所定义，比如二甲基氨基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第三子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
X2不是氢原子。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第四子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
W表示在1、2、3或4位连接着氮原子的如下通式稠合二环基团：
而且W选自二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、苯并
唑基、二氢苯并
唑烷基、异苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、二氢异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并嗪基、二氢苯并
嗪基、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基、噌啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、四氢喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、四氢酞嗪基、四氢苯并[b]氮杂基、四氢苯并[c]氮杂
基、四氢苯并[d]氮杂基、四氢苯并[b][1，4]二氮杂
基、四氢苯并[e][1，4]二氮杂
基、四氢苯并[b][1，4]氧杂氮杂
基或四氢苯并[b][1，4]硫杂氮杂
基；所述基团W的一个或几个碳原子和/或氮原子任选如在通式(I)中所定义被取代。
在第四子类化合物中，由如下的化合物构成第五子类化合物，在这些化合物中：
W表示在1、2、3或4位连接着氮原子的如下通式稠合二环基团：
而且W选自苯并咪唑基和吲哚基；和/或
A的一个或几个碳原子任选被一个或几个C1～C6烷基，比如甲基取代；和/或
A的一个或几个氮原子任选被R7取代，R7表示C1～C6烷基，比如甲基。
在第五子类化合物中，由如下的化合物构成第六子类化合物，在这些化合物中：
W选自苯并咪唑-5-基和吲哚-5-基；和/或
A的一个或几个碳原子任选被一个或几个C1～C6烷基，比如甲基取代；和/或
A的一个或几个氮原子任选被R7取代，R7表示C1～C6烷基，比如甲基。
在第四子类化合物中，由如下的化合物构成第七子类化合物，在这些化合物中：
W表示在2或3位与氮原子相连接的如下通式稠合二环基团：
而且W选自苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基和苯并唑基；和/或
A的一个或几个碳原子任选地被一个或几个C1～C6烷基，例如甲基或异丙基，C1～C6氟代烷基，例如三氟甲基，C3～C7环烷基，例如环丙基，或氧代基取代；和/或
A的一个或几个氮原子任选被R6取代，此时该氮原子与被氧代基团取代的碳原子相邻，R6表示氢原子或C1～C6烷基，比如甲基；或者在其它情况下这一个或几个氮原子被R7取代，此时R7表示C1～C6烷基，比如甲基，或C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基，比如环丙基甲基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第八子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
n等于1或2。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第九子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
Y表示杂芳基，比如吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、喹啉基、此杂芳基任选被一个或几个选自C1～C6烷基，比如甲基、NR1R2或芳基-C1～C6亚烷基，比如苄基取代；R1或R2与载有其的氮原子一起形成吗啉基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第十子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
Y表示杂芳基，它们选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基，该杂芳基任选被一个或几个选自C1～C6烷基，比如甲基、C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基、芳基-C1～C6亚烷基，比如苄基或NR1R2取代；R1和R2与载有其的氮原子一起形成吗啉基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第十一子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
W表示苯并咪唑基，所述基团W的一个或几个碳原子和/或氮原子任选如在通式(I)中所定义的被取代；
Y表示任选如在通式(I)中所定义的被取代的吡啶基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第十二子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子或卤素原子，比如氟原子，或者C1～C6烷基，比如叔丁基、C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基，或者NR1R2，R1和R2如在通式(I)中所定义，比如二甲基氨基；
W表示在2或3位与氮原子相连接的如下通式稠合二环：
而且W选自苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并
嗪基；
A的一个或几个碳原子任选被一个或几个C1～C6烷基，比如甲基或异丙基、C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基、C3～C7环烷基，比如环丙基或氧代基团取代；和/或
在氮原子与由氧代基团取代的碳原子相邻时，A的一个或几个氮原子被R6取代，R6表示氢原子或C1～C6烷基，比如甲基，而在其它情况下被R7取代，R7表示C1～C6烷基，比如甲基，或者C3～C7-环烷基C1～C3亚烷基，比如环丙基甲基；和/或
n等于1或2；和/或
Y表示杂芳基，它们选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基，该杂芳基任选被选自C1～C6烷基，比如甲基、C1～C6氟代烷基，比如三氟甲基、芳基-C1～C6亚烷基，比如苄基或NR1R2的一个或几个基团取代；R1和R2与载有其的氮原子一起形成吗啉基。
在本发明的目标通式(I)化合物中，第十三子类化合物由如下的化合物构成，在这些化合物中：
X1和X4各表示氢原子；
X2和X3，当其中一个表示选自卤素原子，比如氟原子或C1～C6烷基比如叔丁基、C1～C6氟代烷基比如三氟甲基，或NR1R2的基团时，另一个就表示氢原子，此处R1和R2如在通式(I)中所定义，比如二甲基氨基；
W表示在2或3位与氮原子相连接的如下通式稠合二环：
而且W选自苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基；
A的碳原子任选被一个或几个C1～C6烷基，比如甲基取代；和/或
A的一个或几个氮原子任选被R7取代，R7表示C1～C6烷基，比如甲基；
n等于1
Y表示杂芳基，比如吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基，该杂芳基任选被一个或几个C1～C6烷基，比如甲基或NR1R2取代；R1和R2与载有其的氮原子一起形成吗啉基。
其中X1、X2、X3、X4、W、n和Y同时如在上面各子类化合物中所定义的化合物构成了第十四子类。
在本发明的范围内，下面各词含义如下：
-Ct～Cz，这里t和z可取1～7的值，表示可具有t～z个碳原子的碳链，比如C1～C3表示可具有1～3个碳原子的碳链；
-烷基：表示线形或分支的饱和脂肪族基团。作为例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；
-亚烷基：表示线形或分支的饱和二价烷基，比如C1～C3亚烷基表示线形或分支的具有1～3个碳原子二价碳链，比如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；
-环烷基：表示环状含碳基团。作为例子可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
-氟代烷基：表示其一个或几个氢原子已被氟原子取代的烷基；
-烷氧基：表示-O-烷基，其中烷基如前面所定义；
-氟代烷氧基：其一个或几个氢原子已被氟原子取代的烷氧基；
-硫烷基：基团-S-烷基，这里的烷基如在前面所定义；
-芳基：含有6～10个碳原子的环状芳香族基团。作为芳基的例子可以举出苯基或萘基；
-杂芳基：含有1～4个选自O、S或N的杂原子的5～10元芳香族环状基团。作为例子可以举出咪唑基、噻唑基、
唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、异苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基；
-杂环基：含有选自O、S或N的1至3个杂原子的5～7元饱和、部分饱和或芳香族环状基团；
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-氧代基团：表示＝O；
-硫代基团：表示＝S。
通式(I)化合物可包括一个或几个不对称碳。因此它们可以对映体或非对映体的形式存在。这样的对映体、非对映体及其混合物，包括外消旋混合物，都构成本发明的一部分。
通式(I)的化合物可以以碱或与酸加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。
这样的盐有利地是用可药用的酸制备的，但与其它酸的盐可用于比如提纯或分离构成本发明一部分的通式(I)化合物。
通式(I)的化合物可以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或几个水分子或与溶剂分子结合或缔合的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在下面的文章中，离去基团指的是可容易通过分开一个电子对使异裂键断裂而与分子离开的基团。因此，当进行比如取代反应时，这种基团可容易被其它基团取代。这样的离去基团是比如活化的卤素或羟基，比如甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、醋酸根等。在《Advances in Organic Chemistry》(《有机化学进展》)J.March，第5版，Wiley Interscience出版社，2001一书中给出了离去基团的例子以及其制备方法的参考资料。
按照本发明可按照下面方案1中所述的方法制备通式(I)化合物。
方案1
按照方案1，通过分子中X1、X2、X3、X4如在通式(I)中所定义，且B表示C1～C6烷氧基的通式(II)化合物与分子中Y和n都如在通式(I)中所定义，且GP表示离去基团或GP表示羟基的通式(III)化合物反应，可得到通式(IV)化合物。
通式(II)化合物是商品或者按照在许多文献中叙述的方法制备(比如D.Knittel Synthesis 1985，2，186、T.M.Williams J.Med.Chem.1993，36(9)；JP 2001 151771A2)。
当通式(III)的化合物被定义为n等于1、2或3，而GP表示离去基团，比如氯原子、溴原子或碘原子时，该反应可以在碱，比如氢化钠或碳酸钾存在下，在极性溶剂，比如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或丙酮中进行(n＝1，Kolasa T.，Bioorg.Med.Chem.1997，5(3)507，n＝2：Abramovitch R.，Synth.Commun.，1995，25(1)，1)。
当通式(III)的化合物被定义为n等于1、2或3，而GP表示羟基时，则通式(IV)化合物可通过通式(II)的化合物与通式(III)化合物在膦，比如三苯基膦和比如偶氮二羧酸二乙酯等试剂存在下，在比如二氯甲烷或四氢呋喃等溶剂中反应而得到(O.Mitsonobu，Synthesis，1981，1-28)。
然后在比如甲苯的溶剂回流下，通过如上所述得到的通式(IV)化合物与其中W如在通式(I)中所定义的通式(V)的化合物的酰胺反应，得到通式(I)的化合物。通式(V)的化合物的酰胺是通过三甲基铝与通式(V)的胺预先反应制备的。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示氰基或芳基的通式(I)、(II)和(IV)的化合物可按照在文献中叙述的或者本领域专业人员公知的方法，通过被比如钯的金属催化，使相应的分子中X1、X2、X3和/或X4表示离去基团比如溴的通式(I)、(II)和(IV)化合物的偶联反应得到。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示基团C(O)NR1R2的通式(I)、(II)和(IV)的化合物可按照在文献中叙述的或者本领域专业人员公知的方法，由相应的分子中X1、X2、X3和/或X4表示氰基的通式(I)、(II)和(IV)化合物得到。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示基团-S(O)-烷基或-S(O)2-烷基的通式(I)、(II)和(IV)的化合物可按照在文献中叙述的或者本领域专业人员公知的方法，通过使相应的分子中X1、X2、X3和/或X4表示C1～C6硫烷基的通式(I)、(II)和(IV)化合物氧化而得到。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示基团NR1R2、NR3COR4或NR3SO2R5的通式(I)、(II)和(IV)的化合物可按照在文献中叙述的或者本领域专业人员公知的方法，由相应的分子中X1、X2、X3和/或X4表示硝基的通式(I)、(II)和(IV)化合物例如还原，然后酰基化或磺酰基化而得到。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示基团NR1R2、NR3COR4或NR3SO2R5的通式(I)、(II)和(IV)的化合物可按照在文献中叙述的或者本领域专业人员公知的方法，在碱、膦和基于钯的催化剂存在下，由相应的分子中X1、X2、X3和/或X4表示比如溴原子的通式(I)、(II)和(IV)化合物分别与胺、酰胺和磺酰胺偶联的反应而得到。
分子中X1、X2、X3和/或X4表示SO2NR1R2的通式(I)、(II)和(IV)化合物可按照与在Pharmazie 1990，45，346中叙述相类似的方法或者按照文献中叙述的或本领域专业人员公知的方法得到。
分子中R7表示氢原子的通式(I)化合物可由分子中比如R7表示苯基甲基的通式(I)化合物，通过用比如钯进行催化加氢，或者在文献中叙述或本领域专业人员公知的各种方法来得到。
在前面的叙述中，通式(III)化合物是在文献(Carling R.W.等人J.Med.Chem.，2004(47)，1807-1822或Russel M.G.N.等人J.Med.Chem.，2005(48)，1367-1383)中叙述的商品或者使用本领域专业人员公知的方法得到。化合物(V)和其它试剂，当它们的制备模式没有说明时，都是商品或者在文献中有所叙述(比如WO 03049702、WO03068749)。
按照本发明的另一方面，其目的是通式(IV1-35)或(V1-6)的化合物。这些化合物可用作合成通式(I)化合物的中间体，更一般用于制备用于治疗的化合物。
在表1中所列的吲哚(IV1-35)都按照在方案1中所述的方法制备。
下面的表1说明按照本发明的若干通式(IV1-35)化合物的化学结构和物理性能。在此表中：
-PF一列表示以摄氏度(℃)表示的化合物的熔点；
-当该化合物以无定形固体或油状物分离时，其特征在于下面详述的质谱([MH]+)或其核磁共振(NMR)数据。
-t-Bu表示叔丁基，Me表示甲基，而Et表示乙基。
表1
| 编号 | X1、X2、X3、X4 | n | Y | B | PF(℃) |
| IV1 | H、F、H、H | 1 | 噻唑-2-基 | OEt | 95-96 |
| IV2 | H、F、H、H | 2 | 吡啶-3-基 | OEt | 105-106 |
| IV3 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | OEt | 104-105 |
| IV4 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | OEt | NMR |
| IV5 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | OEt | 67-69 |
| IV6 | H、F、H、H | 1 | 2-甲基吡啶-3-基 | OEt | [MH]+＝313 |
| IV7 | H、F、H、H | 1 | 1-N-苄基咪唑-2-基 | OEt | 84-85 |
| IV8 | H、F、H、H | 1 | 2-吡咯烷吡啶-3-基 | OEt | [MH]+＝368 |
| IV9 | H、F、H、H | 1 | 2-苯并噻唑-2-基 | OEt | [MH]+＝355 |
| IV10 | H、F、H、H | 1 | 1-甲基苯并咪唑-2-基 | OEt | 198-199 |
| IV11 | H、F、H、H | 2 | 4-甲基噻唑-5-基 | OEt | [MH]+＝333 |
| IV12 | H、F、H、H | 1 | 喹啉-2-基 | OEt | 105-106 |
| IV13 | H、F、H、H | 1 | 喹喔啉-2-基 | OEt | [MH]+＝350 |
| IV14 | H、F、H、H | 1 | 吡嗪-2-基 | OEt | [MH]+＝300 |
| IV15 | H、F、H、H | 1 | 3-甲基吡啶-2-基 | OEt | [MH]+＝313 |
| IV16 | H、F、H、H | 1 | 异喹啉-1-基 | OEt | 125-126 |
| IV17 | H、F、H、H | 1 | 4-甲基吡啶-2-基 | OEt | [MH]+＝313 |
| IV18 | H、F、H、H | 2 | 2-甲基吡啶-4-基 | OEt | [MH]+＝327 |
| IV19 | H、F、H、H | 1 | 2-甲基吡啶-4-基 | OEt | 71-72 |
| IV20 | H、F、H、H | 1 | 5-甲基吡啶-2-基 | OEt | [MH]+＝313 |
| IV21 | H、F、H、H | 1 | 二甲基吡嗪-2-基* | OEt | [MH]+＝328* |
| IV22 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基吡嗪-2-基 | OEt | [MH]+＝314 |
| IV23 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基哒嗪-3-基 | OEt | [MH]+＝314 |
| IV24 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基吡啶-2-基 | OEt | NMR |
| IV25 | H、F、H、H | 1 | 2-苯基吡啶-4-基 | OEt | NMR |
| IV26 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | OMe | NMR |
| IV27 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | OEt | NMR |
| IV28 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | OEt | NMR |
| IV29 | H、H、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | OMe | NMR |
| IV30 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | OEt | NMR |
| IV31 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | OEt | NMR |
| IV32 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | OEt | NMR |
| IV33 | H、tBu、H、H | 1 | 2-甲基吡啶-3-基 | OEt | [MH]+＝351 |
| IV34 | H、tBu、H、H | 1 | 6-甲基吡啶-2-基 | OEt | [MH]+＝351 |
| IV35 | H、F、H、H | 1 | 嘧啶-4-基 | OEt | [MH]+＝300 |
*按照在方案1合成(I)的方法，化合物IV21得到呈3种异构体的混合物形式，在色谱分离之后得到产物94、95和96(参见实验部分)
在表1中几种化合物的NMR叙述如下：
化合物编号IV4：NMR 1H(CDCl3)，δ(ppm)：1.3(t，3H)；4.2(q，2H)；5.79(s，2H)；6.82(d，2H)；7.07(m，2H)；7.27(m，2H)；8.41(d，2H).
化合物编号IV24：NMR 1H(CDCl3)，δ(ppm)：1.38(t，3H)；2.6(s，3H)；4.32(q，2H)；5.91(s，2H)；6.39(d，1H)；7.05(m，2H)；7.35(m，4H).
化合物编号IV25：NMR 1H(CDCl3)，δ(ppm)：1.54(t，3H)；4.51(q，2H)；6.1(s，2H)；6.97(m，1H)；7.29(txd，1H)；7.41(m，1H)；7.6(m，6H)；8.06(m，2H)；7.5(d，1H).
化合物编号IV26：NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.25(s，9H)；3.79(s，3H)；5.90(s，2H)；6.96(dxd，2H)；7.27(dxd，1H)；7.35(s，1H)；7.46(s，1H)；7.66(d，1H)；8.45(dxd，2H).
化合物编号IV27：NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.27(t，3H)；4.29(q，2H)；5.95(s，2H)；6.93(d，2H)；7.58(s，1H)；7.61(dxd，1H)；7.80(d，1H)；8.22(s，1H)；8.45(dxd，2H).
化合物编号IV28：NMR1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.23(t，3H)；2.91(s，6H)；4.2(q，2H)；5.79(s，2H)；6.56(s，1H)；6.8(dxd，1H)；6.94(dxd，2H)；7.26(s，1H)；7.52(d，1H)；8.45(dxd，2H).
化合物编号IV29：NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：3.82(s，3H)；6(s，2H)；6.9(d，2H)；7.46(d，1H)；7.54(s，1H)；7.99(d，1H)；8.08(s，1H)；8.45(dxd，2H).
化合物编号IV30：NMR 1H(CDCl3)，δ(ppm)：1.41(m，12H)；4.35(q，2H)；5.81(s，2H)；6.97(d，2H)；7.21(d，1H)；7.45(m，2H)；7.74(m，1H)；8.54(d，2H).
化合物编号IV31：NMR1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.25(t，3H)；1.32(s，9H)；4.25(q，2H)；5.88(s，2H)；6.79(d，1H)；7.22(m，1H)；7.32(s，1H)；7.4(m，2H)；7.65(m，2H)；8.46(m，1H).
化合物编号IV32：NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.28(t，3H)；1.32(s，9H)；4.29(q，2H)；5.85(s，2H)；7.27(m，1H)；7.35(m，2H)；7.48(m，2H)；7.65(d，1H)；8.36(d，1H)；8.41(d，1H).
胺(V1-6)可以按照在方案2中所述的合成路线来制备。
在此方案中，Z1和Z2各自独立地表示C1～C6烷基、C3～C7环烷基或C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基。
使4-硝基-1，2-亚苯基二胺(VI)和如通式Z2-COOH的羧酸(其中Z2表示C1～C6烷基、C3～C7环烷基或C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基)进行的环化反应使得能够形成苯并咪唑(VII)。然后比如在如氢化钠的碱存在下，在如四氢呋喃的溶剂中，通过与通式Z1-GP的化合物反应，用基团Z1将其取代，在此GP如在方案1中所定义，且Z1表示C1～C6烷基、C3～C7环烷基或C3～C7环烷基-C1～C3亚烷基。然后按照本领域专业人员公知的将硝基还原为胺的各种方法，通过还原反应，比如在催化剂比如碳载钯存在下进行催化加氢，将得到的苯并咪唑混合物(VIII)转化为胺(V1-6)
方案2
在表2a和表2b中列出了胺(V1-6)。在实验部分详述这些胺中之一种的制备模式。
表2a
| 编号 | Z1 | Z2 | 质谱[MH]+ |
| V1 | (环丙基)甲基 | 甲基 | 202 |
| V2 | 甲基 | 环丙基 | 188 |
| V3 | 甲基 | 异丙基 | 190 |
表2b
| 编号 | Z1 | Z2 | 质谱[MH]+ |
| V4 | (环丙基)甲基 | 甲基 | 202 |
| V5 | 甲基 | 环丙基 | 188 |
| V6 | 甲基 | 异丙基 | 190 |
下面的实施例叙述某些按照本发明化合物的制备方法。这些实施例并非是限定性的，只用来说明本发明。所举例化合物的序号参照表3中的数据。微量元素分析、LC-MS(液相色谱-质谱联用)、红外光谱或核磁共振波谱都符合得到的化合物的结构。
实施例1(化合物3)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(1∶1)盐酸盐
1.1.5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃和氩气和搅拌下，向0.38g(9.45mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺中的60％悬浮液里滴加1g(4.73mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。先在0℃下搅拌混合物30min，然后在20℃下搅拌30min。冷却反应混合物并分几次加入1.24g(4.2mmol)4-溴甲基吡啶氢溴酸盐。在0℃下搅拌该混合物30min，然后在20℃搅拌30min。将反应混合物重新冷却到0℃，再次加入0.38g(9.45mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺中的60％悬浮液。在0℃下搅拌30min之后，分几次加入1.24g(4.2mmol)4-溴甲基吡啶氢溴酸盐。然后在20℃下搅拌反应混合物20h。在此之后，将此混合物倒入100mL冰水和100mL乙醚的溶液中。分离有机相，用100mL乙醚再次萃取水相。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-丙酮)。得到0.65g油状物的所需化合物，原样用于下面的合成中。
1.2 N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(1∶1)盐酸盐(化合物3)
在氩气气氛下，在0.18g(1.21mmol)5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(I.T.Forbes，J.Med.Chem.，1993，36(8)，1104)在10mL无水甲苯的溶液中加入1.26mL三甲基铝(2M的甲苯溶液)。在15min之后，加入在1.1步骤中得到的0.3g(1.01mmol)5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热4h，然后在环境温度下搅拌反应介质过夜。将其倒在冰上，并用30mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-丙酮)。得到0.35g固体并将其在减压下干燥。
熔点(碱)：204-205℃
将得到的固体溶解于30mL二氯甲烷中，加入0.26mL盐酸在二
烷中的4N溶液。在减压下浓缩溶液，在异丙醇和甲醇的混合物中重结晶得到的固体。如此得到0.33g盐酸盐形式的所需化合物。
熔点(1 HCl)：258-260℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)；3.76(s，3H)；6.1(s，2H)；6.33(d，1H)；7.11(dxd，1H)；7.25(d，2H)；7.37(m，2H)；7.52(m，5H)；7.9(s，1H)；8.7(d，2H).
实施例2(化合物4)
N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(2∶1)盐酸盐
2.15-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃的氩气气氛下，并在搅拌下在0.38g(9.45mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺的60％悬浮液中滴加1g(4.73mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液。在0℃下搅拌该混合物30min，然后在20℃搅拌30min。将反应混合物重新冷却，分几次加入1.24g(4.8mmol)3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。在0℃下搅拌30min，然后在20℃下搅拌30min。将该反应混合物重新冷却到0℃，再次加入0.38g(9.45mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺中的60％悬浮液。在0℃下搅拌30min之后，分几次加入1.24g(4.8mmol)3-溴甲基吡啶氢溴酸盐。然后在20℃下搅拌反应混合物58h。在此之后，将此混合物倒入100mL冰水和100mL乙醚的溶液中。分离有机相，用100mL乙醚再次萃取水相。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-丙酮)。得到0.5g固体状所需化合物，原样用于下面的合成中。
PF＝104-105℃
2.2N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(2∶1)盐酸盐(化合物4)
在氩气气氛下，向0.414g(2.82mmol)5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑在10mL无水甲苯中加入4.1mL三甲基铝(在甲苯中的2M溶液)。在15min之后，加入0.7g(2.35mmol)在步骤2.1中得到的5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热4h，然后在环境温度下搅拌反应介质过夜。将其倒入100g冰和50mL二氯甲烷中。得到悬浮液，将其过滤并先后用水和乙醚洗涤。用制备色谱在氧化铝上提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)。得到0.36g固体，在减压下将其干燥。
将得到的固体溶解于30mL二氯甲烷中，加入盐酸在二
烷中的4N溶液。在减压下浓缩溶液，在异丙醇和甲醇的混合物中重结晶得到的固体。如此得到0.36g盐酸盐形式的所需化合物。
熔点(2HCl)：268-270℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：4.03(s，3H)；6(s，2H)；7.18(dxd，1H)；7.56(dxd，1H)；7.68(m，2H)；7.9(m，4H)；841(s，1H)；8.69(m，2H)；9.59(s，1H).
实施例3(化合物6)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(2∶1)盐酸盐
3.15-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃和氩气气氛下，在搅拌下向0.33g(8.15mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺的60％悬浮液中滴加1g(4.08mmol)5-叔丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯溶液。在0℃下搅拌混合物30min，然后在20℃下搅拌30min。冷却该反应混合物并分几次加入1.06g(4.08mmol)4-溴甲基吡啶氢溴酸盐。在0℃下搅拌该混合物30min，然后在20℃下搅拌30min。将反应混合物重新冷却到0℃，再次滴加0.33g(8.15mmol)氢化钠在10mL二甲基甲酰胺中的60％悬浮液。在0℃下搅拌30min之后，分几次加入1.06g(4.08mmol)4-溴甲基吡啶氢溴酸盐。然后在20℃下搅拌反应混合物20h。此后将该混合物倒入100mL冰水和70mL乙醚的溶液中。分离有机相，再次用50mL乙醚萃取水相。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤再在减压下浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-丙酮)。得到0.7g油状物所需化合物，原样用于下面的合成中。
3.2 N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(2∶1)盐酸盐(化合物6)
在氩气气氛下，在0.24g(1.43mmol)5-氨基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(WO 2002059110)在20mL无水甲苯的溶液中加入0.9mL三甲基铝(在甲苯中的2M溶液)。在15min之后，加入0.4g(1.19mmol)在步骤3.1中得到的5-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热4h，然后在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将其倒入150g冰和70mL二氯甲烷中。分离水相，将其用30mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)。得到0.4g固体，将其在减压下干燥。
PF(碱)：270-272℃
将得到的固体溶解于30mL9/1的二氯甲烷和甲醇的混合物中，加入0.5mL 4N的盐酸二
烷溶液。在减压下浓缩溶液，在甲醇和水的混合物中进行得到的固体的重结晶。如此得到0.22g呈盐酸盐形式的所需化合物。
熔点(2HCl)：295-300℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.31(s，9H)，2.79(s，3H)，3.89(s，3H)；6.08(s，2H)；7.42(m，4H)；7.8(m，4H)；8.3(s，1H)；8.7(d，2H)；10.9(s，1H可交换的).
实施例4(化合物7)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(2∶1)(化合物7)
在氩气气氛下，向0.27g(1.61mmol)5-氨基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(WO 02059110)在20mL无水甲苯的溶液中加入1mL三甲基铝(在甲苯中的2M溶液)。在15min之后，加入0.4g(1.34mmol)在实施例1的第一步中得到的5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热3h，然后在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将其倒入冰上，并用30mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用50mL水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-丙酮)。得到0.46g固体，在减压下将其干燥。
熔点(碱)：249-250℃
将得到的固体溶解于30mL二氯甲烷，加入0.26mL 4N的盐酸二
烷溶液。在减压下浓缩溶液，在异丙醇和甲醇的溶液中重结晶得到的固体。如此得到0.33g盐酸盐形式的所需化合物。
熔点(2HCl)：285-287℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.8(s，3H)，3.87(s，3H)；6.1(s，2H)；7.16(dxd，1H)；7.51(m，4H)；7.75(s，1H)；7.85(d，2H)；8.3(s，1H)；8.75(d，2H).
实施例5(化合物11)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
5.15-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0.2g(0.97mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、0.178g(1.45mmol)2-(吡啶-3-基)乙醇和0.36mL(1.44mmol)三丁基膦在30mL四氢呋喃的溶液里滴加0.365g(1.44mmol)1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶在10mL四氢呋喃中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩并将其溶解于50mL环己烷中。然后过滤悬浮液，用二氧化硅柱子对过滤液进行色谱分析(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)。得到0.125g所需化合物。
5.2 N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物11)
在0℃和氩气气氛下，向0.7g(0.478mmol)5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(I.T.Forbes，J.Med.Chem.，1993，36(8)，1104)在5mL无水甲苯的溶液里加入0.54mL三甲基铝(在甲苯中的2M溶液)。在15min之后加入0.125g(0.4mmol)在步骤5.1中得到的5-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热5h，然后在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将其倒入50g冰、10mL 1N盐酸和30mL乙酸乙酯中。分离有机相，并在水相中加入15mL 1N的碳酸钠(soude)再用30mL乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于15mL异丙基醚中，过滤出不溶物，然后在减压下干燥。如此分离出50mg固体状所需化合物。
熔点(碱)：188-189℃
NMR 1H(CDCl3)，δ(ppm)：3.19(t，2H)；3.85(s，3H)；4.85(t，2H)；6.49(d，1H)；6.92(s，1H)；7.1(m，3H)；7.29(m，4H)；7.49(dxt，1H)；7.75(m，1H)；7.9(s，1H)；8.21(d，1H)；8.4(d，1H).
实施例6(化合物94、95和96)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物94)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(5，6-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物95)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3，5-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物96)
6.1 (氯甲基)-二甲基吡嗪(3种异构体的混合物)
在1h之内，在回流加热下，在10g三甲基吡嗪(81.85mmol)在820mL二氯乙烷的溶液中加入7.6g(32.74mmol)三氯异氰脲酸。将反应混合物回流加热6h，然后冷却到20℃，再搅拌12h并过滤。在减压下浓缩过滤液，将其溶解于200mL乙醚中，再次过滤然后在减压下浓缩。回收9.6g混合物状态的甲基-二甲基吡嗪的氯化物，将其用于下一步。
6.2 5-氟-1-[(二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV21的混合物)
在0℃和氩气气氛下，向1.45g(36.2mmol)氢化钠在200mL二甲基甲酰胺中的60％悬浮液中滴加5g(24.13mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。在0℃下搅拌该混合物30min，然后在20℃下搅拌1h。然后分几次加入9.45g(60.33mmol)在前面步骤中得到的甲基-二甲基吡嗪的氯化物。在20℃下搅拌该混合物2h，然后加入200mL水和200mL乙酸乙酯。分离有机相，用100mL乙酸乙酯再次萃取水相。合并有机相，用50mL水、50mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。用制备色谱提纯残渣(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯)。
得到1.1g三种所需异构体(IV21)的混合物，将其用于下一步合成中。
6.3 N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3，6-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物94)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(5，6-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物95)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(3，5-二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物96)
在氩气气氛下，向0.568g(3.53mmol)5-氨基-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑(WO 02/059110)在20mL无水甲苯的溶液中加入2.57mL三甲基铝(在甲苯中的2M溶液)。在15min之后，加入1.05g(3.21mmol)在前面步骤中得到的5-氟-1-[(二甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。回流加热4h，然后在环境温度下搅拌反应混合物过夜。将其倒在冰上，用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，依次用50mL水和50mL饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。用制备HPLC色谱提纯残渣(洗脱液：乙醇-庚烷-三乙胺)。
分离出：
-0.59g固体状异构体94
熔点：269-275℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.31(s，3H)；2.46(s，3H)；2.6(s，3H)；3.69(s，3H)；5.95(s，2H)；7.02(txd，1)；7.4(m，5H)；7.86(s，1H)；8(s，1H)
-0.139g固体状异构体95
熔点：226-228℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.36(s，6H)；2.49(s，3H)；3.9(s，3H)；6.41(s，2H)；7.8(txd，1H)；8.06(s，1H)；8.2(m，1H)；8.29(m，2H)；8.4(m，1H)；8.71(s，2H)；11.6(s，1H)
-0.51g固体状异构体96
熔点：266-269℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.18(s，3H)；2.49(s，3H)；2.6(s，3H)；3.71(s，3H)；6.41(s，2H)；7.1(txd，1H)；7.4(m，5H)；7.85(s，1H)；8.2(s，1H)；10.3(s，1H).
实施例7(化合物32)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物32)
7.15-氟-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV14)按照与实施例6.2中所述相类似的方法，由2g(9.65mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯分离出1.55g 5-氟-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV14)。
[MH]+＝300
7.2 N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物32)
按照与在实施例6.3中所述相类似的方法，从0.5g5-氟-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV14)分离出0.2g N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物32) 。
熔点：239-240℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.5(s，3H)；3.7(s，3H)；5.98(s，2H)；7.11(txd，1H)；7.49(m，5H)；7.9(d，1H)；8.4(s，1H)；8.5(s，2H)；10.39(s，1H).
实施例8(化合物37)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物37)
8.1 5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV17)
按照与在实施例6.2中所述相类似的方法，从2g(9.65mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯分离出1.2g 5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV17)
[MH]+＝313
8.2 N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物37)
按照与在实施例6.3中所述相类似的方法，从0.51g 5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV17)分离出0.48g N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(4-甲基-吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物37)
熔点：213-215℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.18(s，3H)；2.49(s，3H)；3.67(s，3H)；5.88(s，2H)；6.82(s，1H)；7.08(m，2H)；7.4(m，5H)；7.9(s，1H)；8.39(s，1H)；10.4(s，1H).
实施例9(化合物67)
N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物67)
9.15-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1 H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV35)
按照与在实施例6.2中所述相类似的方法，从3.3g(15.93mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯分离出2.6g 5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV35)
[MH]+＝300
9.2 N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物67)
按照与在实施例6.3中所述相类似的方法，从0.5g 5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV35)分离出0.41g N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物67)
熔点：199-200℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.5(s，3H)；3.69(s，3H)；5.93(s，2H)；6.91(d，1H)；7.08(txd，1H)；7.42(m，5H)；7.85(s，1H)；8.62(d，1H)；9.03(s，1H)；10.31(s，1H).
实施例10(化合物68)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物68)
10.1 5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV22)
按照与在实施例6.2中所述相类似的方法，从3.3g(15.93mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯分离出0.32g5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV22)
[MH]+＝314
10.2N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物68)
按照与在实施例6.3中所述相类似的方法，从0.38g 5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV22)分离出0.28g N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(6-甲基-吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物68)
熔点：244-249℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.39(s，3H)；2.49(s，3H)；3.69(s，3H)；5.91(s，2H)；7.08(m，1H)；7.42(m，5H)；7.9(s，1H)；7.99(s，1H)；8.36(s，1H).
实施例11(化合物24)
N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物24)
11.1 5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV27)
在1g(3.89mmol)5-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、0.63g(5.83mmol)4-吡啶基卡必醇和1.46mL(5.83mmol)三丁基膦在50mL甲苯中的溶液里滴加1.47g(5.83mmol)1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶在50mL甲苯中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩，在二氧化硅柱子上进行色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)。得到1.05g所需化合物。
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.27(t，3H)；4.29(q，2H)；5.95(s，2H)；6.93(d，2H)；7.58(s，1H)；7.61(dxd，1H)；7.80(d，1H)；8.22(s，1H)；8.45(dxd，2H).
11.2 N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-点-2-羧酸酰胺(化合物24)
按照与在实施例6.3中所述相类似的方法，从0.5g 5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物IV27)分离出0.65g N-(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-点-2-羧酸酰胺(化合物24)
熔点：250-251℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：2.49(s，3H)；3.69(s，3H)；5.95(s，2H)；6.98(d，1H)；7.49(m，4H)；7.69(d，1H)；7.9(s，1H)；7.99(s，1H)；8.19(s，1H)；8.42(d，2H).
实施例12(化合物91)
N-(2-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物91)
12.1 2-环丙基-5-硝基-1H-苯并咪唑
用与在WO 96/04270中所述相类似的方法，将5g(32.65mmol)4-硝基-1，2-亚苯基二胺在77mL(0.979mol)环丙烷羧酸中的溶液回流搅拌14h，然后在减压下浓缩反应混合物，然后将其溶解于150mL乙酸乙酯和100mL碳酸氢钠中。先用100mL水，然后用50mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。得到6.5g棕色油状物，将其原样用于下一步。
12.2 2-环丙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑和2-环丙基-1-甲基-6-硝基-1H-苯并咪唑
在氩气气氛和环境温度下，向搅拌的2.6g氢化钠(63.98mmol)在150mL四氢呋喃的溶液中滴加6.5g(32mmol)在前面步骤中得到的2-环丙基-5-硝基-1H-苯并咪唑在20mL四氢呋喃中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物3h，然后加入2.2mL(35.2mmol)甲基碘。继续再搅拌48h。然后在减压下浓缩反应混合物，然后直接在二氧化硅柱子上进行色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)。如此分离出4.5g固体状所需异构体的混合物，将其原样用于下一步。
12.3 2-环丙基-1-甲基-5-氨基-1H-苯并咪唑(化合物V2)和2-环丙基-1-甲基-6-氨基-1H-苯并咪唑(化合物V5)
在20℃和搅拌下，向0.3g10％碳载钯在50mL乙醇的悬浮液中加入15g(0.236mol)甲酸铵。与此第一反应器连接着第二反应器，在其中在20℃下剧烈搅拌4.5g(20.7mmol)在前面步骤中得到的2-环丙基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑和2-环丙基-1-甲基-6-硝基-1H-苯并咪唑和0.4g在130mL乙醇中的10％碳载钯的混合物。
在20℃搅拌48h之后，向混合物中加入15g(0.236mol)甲酸铵、0.3g10％的碳载钯和50mL乙醇，将其再搅拌24h，然后在硅藻土上过滤，并在减压下浓缩，得到4g油状物，将其用HLPC提纯。
分离出：
-1.1g化合物V2
[MH]+＝188
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.05(m，4H)；2.25(m，1H)；3.81(s，3H)；6.61(dxd，1H)；6.72(s，1H)；7.26(d，1H).
-0.92g化合物V5
[MH]+＝188
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1.02(m，4H)；2.2(m，1H)；3.71(s，3H)；6.5(dxd，1H)；6.61(s，1H)；7.19(d，1H).
12.4 N-(2-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(化合物91)
在0℃和氩气气氛搅拌下，向0.376g(2.01mmol)2-环丙基-1-甲基-5-氨基-1H-苯并咪唑(V2)在70mL甲苯的溶液里滴加1.26mL三甲基铝在甲苯中的2N溶液。然后在50℃加热该混合物15min再将其冷却，分几次加入0.5g(1.68mmol)在步骤1.1中得到的5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。在回流下搅拌该混合物14h然后冷却。加入15mL水，然后加入25mL1N的盐酸溶液。加入浓碳酸钠将得到的溶液的pH值调节到pH＞8。过滤出固体将其溶解于200mL乙酸乙酯和100mL水中。分离出有机相，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，然后进行色谱提纯(洗脱液：二氯甲烷-甲醇)，得到0.3g所需的化合物91。
PF＝260-261℃
NMR 1H(DMSO D6)，δ(ppm)：1(m，4H)；2.19(m，1H)；3.82(s，3H)；5.9(s，2H)；7.02(d，2H)；7.12(txd，1H)；7.47(m，5H)；7.82(d，1H)；8.42(d，2H).
下面的表3说明若干按照本发明通式(I)化合物的化学结构和物理性能。在此表中：
-“PF”一列是以摄氏度(℃)表示的化合物的熔点；
-在“盐/碱”一列中，“-”表示呈自由碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐的形式，括弧中的比值是(酸∶碱)比；
-t-Bu表示叔丁基，Me表示甲基。
表3
| 编号 | X1、X2、X3、X4 | n | Y | W | 盐/碱 | PF(℃) |
| 1 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-苯并咪唑-5-基 | HCl(2∶1) | 278-282 |
| 2 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1-甲基-苯并咪唑-5-基 | HCl(2∶1) | 255-260 |
| 3 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | HCl(1∶1) | 258-260 |
| 4 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1-甲基-苯并咪唑-5-基 | HCl(2∶1) | 268-270 |
| 5 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 214-215 |
| 6 | H、t-Bu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | HCl(2∶1) | 295-300 |
| 7 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | HCl(2∶1) | 285-287 |
| 8 | H、F、H、H | 1 | 2-甲基-吡啶-3-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 249-250 |
| 9 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基-吡啶-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 205-206 |
| 10 | H、F、H、H | 1 | 2-吗啉基-吡啶-3-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 232-234 |
| 11 | H、F、H、H | 2 | 吡啶-3-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 188-189 |
| 12 | H、F、H、H | 1 | 1-甲基-咪唑-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 177-179 |
| 13 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | HCl(1∶1) | 209-210 |
| 14 | H、F、H、H | 1 | 1-苄基-咪唑-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 243-244 |
| 15 | H、F、H、H | 2 | 4-甲基噻唑-5-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 205-206 |
| 16 | H、F、H、H | 1 | 1-甲基苯并咪唑-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 260-262 |
| 17 | H、F、H、H | 1 | 喹啉-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 266-267 |
| 18 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 298-300 |
| 19 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 154-155 |
| 20 | H、F、H、H | 1 | 喹啉-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 254-255 |
| HCl(1∶1) | 292-296 | |||||
| 21 | H、F、H、H | 1 | 5-氟-甲基呋喃-2-基 | 1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基 | - | 237-238 |
| 22 | H、F、H、H | 1 | 噻唑-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 236-238 |
| 23 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 300-305 |
| 24 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 250-251 |
| 25 | H、F、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 229-230 |
| 26 | H、F、H、H | 1 | 苯并噻唑-2-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 250-254 |
| 27 | H、F、H、H | 1 | 苯并噻唑-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 270-271 |
| 28 | H、F、H、H | 1 | 喹喔啉-2-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 212-214 |
| 29 | H、F、H、H | 2 | 2-甲基吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 249-250 |
| 30 | H、F、H、H | 1 | 异喹啉-1-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 263-268 |
| 31 | H、F、H、H | 1 | 吡嗪-2-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 197-207 |
| 32 | H、F、H、H | 1 | 吡嗪-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 239-240 |
| 33 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基吲哚-5-基 | - | 260-261 |
| 34 | H、F、H、H | 1 | 4-甲基吡啶-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 202-204 |
| 35 | H、F、H、H | 1 | 喹喔啉-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 243-247 |
| 36 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 苯并咪唑-5-基 | - | 255-257 |
| 37 | H、F、H、H | 1 | 4-甲基-吡啶-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 213-215 |
| 38 | H、F、H、H | 1 | 2-甲基-吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 263-265 |
| 39 | H、F、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 255-256 |
| 40 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-2-三氟甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 224-226 |
| 41 | H、F、H、H | 1 | 3-甲基-吡啶-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 198-199 |
| 42 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 225-226 |
| 43 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 385-386 |
| 44 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 294-296 |
| 45 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 233-234 |
| 46 | H、CF3、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 喹啉-7-基 | - | 395-397 |
| 47 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 277-278 |
| 48 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 226-227 |
| 49 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | [MH]+425 |
| 50 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 256-257 |
| 51 | H、H、NMe2、H | 1 | 吡啶-4-基 | 喹啉-7-基 | - | 266-267 |
| 52 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 332-333 |
| 53 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 230-231 |
| 54 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 154-155 |
| 55 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 252-253 |
| 56 | H、F、CF3、H | 1 | 吡啶-4-基 | 喹啉-7-基 | - | 237-238 |
| 57 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 255-256 |
| 58 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | [MH]+425 |
| 59 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 272-274 |
| 60 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 204-208 |
| 61 | H、H、tBu、H | 1 | 吡啶-4-基 | 喹啉-7-基 | - | 280-282 |
| 62 | H、F、H、H | 1 | 3-甲基-吡啶-2-基 | 1，2-二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 223-227 |
| 63 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-异丙基-1-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 138-139 |
| 64 | H、F、H、H | 1 | 5-甲基-吡啶-2-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 188-190 |
| 65 | H、F、H、H | 5-甲基-吡啶-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 222-223 | |
| 66 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基哒嗪-3-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 226-227 |
| 67 | H、F、H、H | 1 | 嘧啶-4-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 199-200 |
| 68 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基-吡嗪-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 244-249 |
| 69 | H、F、H、H | 2 | 吡啶-3-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 234-235 |
| 70 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 吲哚-5-基 | - | 188-190 |
| 71 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 161-163 |
| 72 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 223-225 |
| 73 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 4-甲基-3-氧代-2H-苯并[1，4] |
- | 136-138 |
| 74 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 272-274 |
| 75 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 2-甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 222-224 |
| 76 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 2-甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 176-178 |
| 77 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 喹啉-7-基 | - | 232-234 |
| 78 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基 | - | 123-125 |
| 79 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-2-基 | 3-氧代-2H-苯并[1，4] |
- | [MH]+455 |
| 80 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 吲哚-5-基 | - | [MH]+423 |
| 81 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1-甲基吲哚-5-基 | - | 291-292 |
| 82 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 272-274 |
| 83 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 4-甲基-3-氧代-2H-苯并[1，4]嗪-6-基 | - | 125-127 |
| 84 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 279-281 |
| 85 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 2-甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 235-237 |
| 86 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 2-甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 235-237 |
| 87 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 喹啉-7-基 | - | 242-244 |
| 88 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 | - | 99-101 |
| -7-基 | ||||||
| 89 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-3-基 | 3-氧代-2H-苯并[1，4] |
- | 153-155 |
| 90 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-环丙基甲基-2-甲基苯并咪唑-6-基 | - | 282-284 |
| 91 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 2-环丙基-1-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 260-261 |
| 92 | H、F、H、H | 1 | 6-甲基-哒嗪-3-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 240-243 |
| 93 | H、F、H、H | 1 | 嘧啶-4-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 242-244 |
| 94 | H、F、H、H | 1 | 3，6-二甲基吡嗪-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 269-275 |
| 95 | H、F、H、H | 1 | 5，6-二甲基吡嗪-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 226-228 |
| 96 | H、F、H、H | 1 | 3，5-二甲基吡嗪-2-基 | 1，2二甲基-苯并咪唑-5-基 | - | 266-269 |
| 97 | H、F、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-(环丙基)甲基-2-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 232-233 |
| 98 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 3-氧代-2H-苯并[1，4] |
- | 276-278 |
| 99 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基 | - | 292-293 |
| 100 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 喹啉-7-基 | - | 203-205 |
| 101 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 吲哚-5-基 | - | 336-338 |
| 102 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基-吲哚-5-基 | - | 248-250 |
| 103 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 1-甲基苯并咪唑-5-基 | - | 259-261 |
| 104 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 4-甲基-3-氧代-2H-苯并[1，4] |
- | 218-220 |
| 105 | H、tBu、H、H | 1 | 吡啶-4-基 | 苯并咪唑-5-基 | - | 292-293 |
| 106 | H、tBu、H、H | 吡啶-4-基 | 2-甲基苯并噻唑-5-基 | - | 255-257 |
在活体外和活体内对本发明的化合物进行了药物学测试，证实了其作为具有治疗活性物质的意义。
本发明的化合物还具有在水中溶解度的特征，这有利于其在活体内的良好活性。
对辣椒素诱发小鼠DRG(背脊神经节)电流的抑制作用测试
-培养小鼠的背脊神经节(DRG)原细胞：
DRG神经原天然地表达TRPV1受体。
在解剖之后，用胰蛋白酶作用神经节，通过机械研磨将细胞溶解，由一日龄Brièvement小鼠制备新生小鼠DRG的原细胞。将细胞重新悬浮在含有10％胎牛血清、25mM KCl、2mM谷氨酰胺、100μg/mL庆大霉素和50ng/mL NGF的Eagle碱性培养介质中，然后将其沉积在涂有层粘素的薄玻璃片上(每片0.25×106个细胞)，然后将其放在12孔的Corning培养盒中。在含有5％的CO2和95％空气的潮湿气氛下于37℃培养细胞。在培养48h之后加入β-D-阿糖胞苷(1μM)，以防止非神经原细胞增殖。将薄玻璃片转移到实验室中，在7～10天之后进行膜片钳技术的研究。
-电生理学：
将装有细胞制剂的测量室(容积800μL)放置在装有Hoffman光学件(Modulation Contrast公司，New York)的倒置显微镜(OlympusIMT2)上，放大400倍进行观察。借助于8个入口接受溶液的分配器，通过重力持续灌输此测量室(2.5mL/min)，其由聚乙烯管构成(开口500μm)惟一的出口被放置少于3mm的所研究细胞。使用了膜片钳技术的“整细胞”结构。借助于3D压电显微操作器(Burleigh，PC1000)，使硅硼玻璃细管(电阻5～10MΩ)接近细胞。用Axopatch 1D放大器(Axon Instruments公司，Foster市，California州)纪录总电流(膜电位固定在-60mV)，通过软件Pclamp(Axon Instruments公司)连接着控制计算机。在纪录纸上纪录电流值同时将其数字化(采样频率15～25Hz)，在计算机的硬盘上得到数字化的数据。
应用300nm的辣椒素溶液，对DGR细胞(电压固定在-70mV)激起阳离子电流。为了使受体尽可能少地脱敏，要使两次施加辣椒素之间的间隔短到一分钟。在校验期(只是使辣椒素的响应稳定化)之后，在4～5min当中，只在给定的浓度(10nM或者0.1nM)施加待测试的化合物，在此过程中进行多次辣椒素+化合物的测试(得到最大抑制值)。结果表示为校验的辣椒素响应的抑制率％。
对于在10nM至0.1nM浓度下测试的活性最大的本发明化合物，其辣椒素(300nM)响应的抑制百分比在20％～100％之间。(参见表4的实施例)。
因此，本发明的化合物在活体外是TRPV1型受体的有效拮抗剂。
表4
| 化合物编号 | 对DRG膜片的抑制％ |
| 6 | 80(3nM) |
小鼠角膜发炎测试
由于角膜最受到C纤维支配，所以用角膜很容易判断辣椒素引起发炎的特征。在此方面，在预备性的实验之后，在动物角膜的表面上放上很少量的辣椒素(2μL，浓度160μM)，将导致一定量的与发炎有关而且很容易察觉的刻板症表现。其中注意到：眨眼、用同侧的前爪擦滴注的眼睛、用双侧前爪擦脸、用后爪抓同侧的面部等。这种表现的时间不超过观察的2min，此时动物又恢复了其正常的活动。另外其外貌也是正常的。小鼠不会立起毛蜷曲在角落里，也不会表现出任何可观察到的痛苦迹象。可以得出结论，在此剂量下辣椒素的作用时间小于2min。
该方法的概要：
此一系列实验的原理是确定本发明的化合物是否能够影响由给定量辣椒素所诱发的行为响应。开始时将辣椒素在DMSO中稀释到25mM，为了其最终在Tween 80中的应用而在生理血清中稀释到10％。从校验研究显然可以看出，在此条件下溶剂没有任何作用。
实际上，对于待测试的化合物，是通过口服给药的，并具有延迟效果(预处理时间：t)，这取决于药物动力学的数据，动物接受的眼注入量是2μL如在前面所指出制备的160μM的辣椒素溶液。在滴注之后2min观察期间，察觉到同侧前爪多次搔抓滴注的眼睛。
对于给定的动物，如下计算出防护的百分比：
P＝100-((观察到的搔抓数/被溶剂处理组搔抓的平均数)×100)
对于每一组动物(n＝用本发明化合物测试的动物数)将此防护的百分比取平均值。
在此模型中，对于活性最高的本发明化合物，在使用1mg/kg(po)剂量时，评价的防护百分比为20～100％(参见表5的几个实施例)。
表5
| 化合物编号 | ％P-(t)，在1mg/kg(po) |
| 6 | 24％-(1h) |
| 3 | 44％-(1h) |
这些实验的结果表明，本发明活性最高的化合物阻断了刺激TRPV1受体诱发的效应。
因此本发明的化合物可用于制造药物，特别是制造用来预防或治疗涉及到TRPV1型受体疾病的药物。
因此，按照本发明的另一方面，其目的是一种含有通式(I)化合物的药物，或者可药用盐，或者所述化合物的水合物或溶剂化物。
这些药物可用于治疗如下疾病，特别是预防和/或治疗如下疾病：疼痛和炎症、慢性疼痛、神经疾病(创伤性、糖尿病、代谢性、感染、中毒、抗癌治疗诱发的疼痛或hiatrogene)、(骨)关节炎、风湿病、fibromyagies、背部疼痛、与癌症有关的疼痛、面部神经痛、头痛、偏头痛、牙疼、烧伤、日光灼伤、叮咬伤或红斑、后疱疹疼痛、肌肉疼痛、(中枢和/或外周)神经压迫、脊髓和/或大脑外伤、(脊髓和/或大脑)局部缺血、神经变性、(脊髓和/或大脑)出血性意外、后休克疼痛。
本发明化合物可用于制备预防和/或治疗泌尿科疾病，比如膀胱活动亢进、膀胱反射亢进、膀胱不稳定、失禁症、尿急、尿失禁、膀胱炎、肾绞痛、盆腔过敏和盆腔疼痛等的药物。
本发明化合物可用于制备预防和/或治疗妇科疾病，比如外阴炎、与输卵管炎有关的疼痛、痛经等的药物。
还可以使用这些化合物制备预防和/或治疗胃肠道疾病比如胃食管反射疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、功能性消化不良、结肠炎、肠易激综合症、局限性回肠炎、胰腺炎、食道炎、肝区疼痛的药物。
同样，本发明化合物可用于制备预防和/或治疗呼吸系统疾病，比如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺炎、支气管收缩和炎性疾病的药物。这些化合物还用来预防和/或治疗牛皮癣、瘙痒症、皮肤、眼睛或粘膜发炎、疱疹、带状疱疹等。
本发明化合物还用来制备治疗抑郁症的药物。
本发明化合物还用来制备治疗糖尿病的药物。
按照本发明的另一方面，涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物含有有效量的至少一种本发明化合物，或者所述化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用的赋形剂。所述赋形剂根据所需的药物形式和给药模式在本领域专业人员公知的传统赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌肉、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，如上所述通式(I)的活性化合物，或任选其盐、溶剂化物或水合物可以呈给药的单剂形，或者与传统的可药用赋形剂混合，给予动物或人，来预防和/或治疗如上所述的各种疾病。
适当的给药单剂形包括口服的剂型，比如片剂、软胶囊或硬胶囊、颗粒和口服溶液或悬浮液、舌下、颊内、气管内、眼内、鼻内、吸入给药的剂型、局部、透皮、皮下、肌肉或静脉内给药的剂型、直肠和植入给药的剂型。为了局部涂敷，可以使用制成乳脂状、凝胶状、软膏或洗剂状的本发明化合物。
作为例子，按照本发明化合物的给药单剂形呈片状，可含有如下的组分：
按照本发明的化合物 50.0mg
甘露糖醇 223.75mg
交联羟甲纤维素钠 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
按照盖仑药物的形式，所述单剂形的剂量，使得能够每日每kg体重给出活性成分0.001～30mg。
在特定的情况下，更多或更少的剂量可能是适当的，这样的剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，每一个病人适当的剂量由医生根据给药模式、所述病人的体重和反响来确定。
按照本发明的另一方面，还涉及治疗如上指出各种疾病的方法，这包括给病人以有效量的按照本发明的化合物，或其可药用盐或水合物或溶剂化物。
Claims (12)
1.呈碱的形式或与酸加成盐形式的符合通式(I)的化合物
其中：
X1、X2、X3、X4各自独立地表示氢原子或卤素原子，或者C1～C6烷基、C1～C6氟代烷基或者NR1R2，R1和R2为C1～C6烷基；
W表示在2或3位与氮原子相连接的如下通式稠合二环：
而且W选自苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基、苯并
嗪基；
A的一个或几个碳原子任选被一个或几个C1～C6烷基、C1～C6氟代烷基、C3～C7环烷基或氧代基团取代；和/或
在氮原子与由氧代基团取代的碳原子相邻时，A的一个或几个氮原子任选被R6取代，R6表示氢原子或C1～C6烷基，而在其它情况下被R7取代，R7表示C1～C6烷基或者C3～C7环烷基C1～C3亚烷基；和/或
n等于1或2；和
Y表示杂芳基，它们选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基，该杂芳基任选被选自C1～C6烷基、C1～C6氟代烷基或NR1R2的一个或几个基团取代；R1和R2与载有其的氮原子一起形成吗啉基。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，在溶剂回流下，使分子中X1、X2、X3、X4、Y和n都如在按照权利要求1的通式(I)化合物所定义，且B表示C1～C6烷氧基的通式(IV)化合物与分子中W如在权利要求1的通式(I)化合物所定义的通式(V)的化合物的酰胺反应，
通式(V)的化合物的酰胺是通过三甲基铝与通式(V)的胺预先作用制备的。
3.呈碱或与酸的加成盐形式的选自下面化合物的通式(IV)化合物：
-5-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(1N-苄基-咪唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(2-吡咯烷子基吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(苯并噻唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(喹啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(喹喔啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(异喹啉-1-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(2-甲基吡啶-4-基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(二甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(6-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(6-甲基哒嗪-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-6-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
-5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-6-N二甲基氨基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
-5-叔丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-叔丁基-1-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-叔丁基-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-叔丁基-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-叔丁基-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
-5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
4.选自如下化合物的呈碱或其与酸加成盐形式的通式(V)化合物：
-5-氨基-1-(环丙基)甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑
-5-氨基-2-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑
-5-氨基-2-异丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑
-6-氨基-1-(环丙基)甲基-2-甲基-1H-苯并咪唑
-6-氨基-2-环丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑
-6-氨基-2-异丙基-1-甲基-1H-苯并咪唑。
5.药物，其特征在于，它含有按照权利要求1的通式(I)化合物。
6.药物，其特征在于，它含有按照权利要求1的通式(I)化合物的可药用盐。
7.药物组合物，其特征在于，它含有按照权利要求1的通式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.药物组合物，其特征在于，它含有按照权利要求1的通式(I)化合物的可药用盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.按照权利要求1的通式(I)化合物用于制备用来预防或治疗涉及到TRPV1型受体的疾病的药物的应用。
10.按照权利要求9的通式(I)化合物用于制备用来预防或治疗疼痛、炎症、泌尿科疾病、妇科疾病、胃肠道疾病、呼吸道疾病、牛皮癣、瘙痒症、皮肤发炎、疱疹或治疗抑郁症或糖尿病的药物的应用。
11.按照权利要求9的应用，其中所述疾病选自眼睛或粘膜发炎。
12.按照权利要求9的应用，其中所述疾病选自带状疱疹。
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