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CN101142164B - 生产光学活性3-苯基丙酸衍生物以及后者的后续产物的生产方法 - Google Patents

生产光学活性3-苯基丙酸衍生物以及后者的后续产物的生产方法 Download PDF

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CN101142164B CN2006800085785A CN200680008578A CN101142164B CN 101142164 B CN101142164 B CN 101142164B CN 2006800085785 A CN2006800085785 A CN 2006800085785A CN 200680008578 A CN200680008578 A CN 200680008578A CN 101142164 B CN101142164 B CN 101142164B
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Abstract

本发明涉及用于制备光学活性3-苯基丙酸衍生物的方法，涉及可从此获得的光学活性1-氯-3-苯基丙烷衍生物以及涉及从此所获得的光学活性中间体。

Description

生产光学活性3-苯基丙酸衍生物以及后者的后续产物的生产方法
本发明涉及用于制备光学活性3-苯基丙酸衍生物的方法，涉及可从此获得的光学活性1-氯-3-苯基丙烷衍生物以及涉及从此所获得的光学活性中间体。
不对称合成，即其中从一个前手性得到手性基团从而引起立体异构体(对映异构体或非对映异构体)量不相等的反应，已经变得非常重要，尤其是在医药工业部门，因为经常仅是一个特定的光学活性异构体具有疗效。这也适用于被称作synthon A的下列化合物
Figure S2006800085785D00011
在高血压蛋白原酶抑制剂阿利克仑(aliskiren)(SPP100)的制备中，它是一种重要的中间体。阿利克仑是一种高活性和选择性高血压蛋白原酶抑制剂，是一种用于治疗高血压和有关心血管病的重要的潜在活性药物成分(J.M.Wood等人，Biochemical and Biophysical Research Communications 308(2003)698-705)。因此极大需要synthon A及其它的光学活性对映体的有效合成路径。
WO 02/02500和Adv.Synth.Catal.2003，345，160-164描述了(R)-2烷基-3-苯基丙酸的合成，它作为通过如以下方案相应的反式-丙烯酸的不对称加氢作用制备synthon A的中间体，
Figure S2006800085785D00012
顺式异构体                              synthon A酸
这种方法的一个缺点是经过反复的萃取和结晶的复杂的反式异构体的制备。另外，用于对映选择性加氢(enantioselective hydrogenation)并且是基于具有苯基二茂铁基骨架的膦配体的催化剂，允许仅仅很低的基质/催化剂比(s/c＝5700)，其具有仅仅95％ee，因此必须使用相对大量的催化剂，使得该方法不经济。
由此本发明的目标是提供一种新的方法，用于制备光学活性3-苯基丙酸衍生物及其后续或得到的产物，尤其是是synthon A，它允许高效和节省成本的工业合成。对此，尤其希望使用3-苯基丙烯酸衍生物的顺式/反式异构体混合物作为中间体。另外希望在尽可能高的基质/催化剂比，也就是少量的催化剂(s/c≥10000/1)的情况下，获得高光学收率(≥98％ee)。
通过以下方法制备通式I的光学活性化合物以实现这一目标
Figure S2006800085785D00021
其中
R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基或羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
R5是C1-C6-烷基、C5-C8-环烷基、苯基或苄基，以及
A是氢或阳离子等价物，其中
-通式II的化合物的顺式或顺式/反式异构体混合物
Figure S2006800085785D00031
其中R1到R5如前所述，在存在手性加氢催化剂的情况下，经过对映选择性加氢，以获得富集一种对映异构体的对映异构体混合物，
-在加氢作用中所获得的对映异构体混合物，为了进一步富集对映异构体，通过添加溶剂中的碱性盐形成剂进行结晶，从而形成的并富集一种对映异构体中的固体被分离，以及
-如果适当，将分离出来的异构体经过质子化作用或阳离子交换以获得式I的光学活性化合物。
在本发明中，“手性化合物”是具有至少一个手性中心(也就是至少一个不对称原子，尤其是至少一个不对称C原子或P原子)，带有手性轴，手性平面或螺旋扭曲的化合物。术语“手性催化剂”包含具有至少一个手性配体的催化剂。
“非手性化合物”是没有手性的化合物。
“前手性化合物(prochiral compound)”指的是具有至少一个前手性中心的化合物。
“不对称合成”指的是一个反应，其中具有至少一个手性中心，一个手性轴、手性平面或螺旋扭曲的化合物从一种具有至少一个前手性中心的化合物得到，得到不同量的立体异构产物。
“立体异构体”是同一组成但原子在三维空间的排列不同的化合物。
“对映异构体”是彼此互为镜象图案的立体异构体。在非对称合成中所获得的“对映异构过量”(ee)是由下式得到的：ee[％]＝(R-S)/(R+S)×100。R和S是CIP系统对于两种对映异构体的描述符并代表非对称原子的绝对构型。对映异构意义上的纯化合物(enantiopure compound)(ee＝100％)也被称作“同手性化合物”。
本方法的发明得到特定立体异构体被富集的产物。所获得的“对映异构过量”(ee)一般至少为98％。
“非对映异构体”是彼此不是对映异构体的立体异构体。
术语“烷基”在下文中包含直链和支化烷基。优选直链或支化C1-C20-烷基，更优选C1-C12-烷基，特别优选C1-C8-烷基并非常特别优选C1-C6-烷基。特别地，烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
术语“烷基”也包括被取代的烷基，可具有1、2、3、4或5，优选1、2或3并特别优选1个选自下列的取代基：环烷基、芳基、杂芳基、卤素、NE1E2、NE1E2E3+、COOH、羧酸酯基、-SO3H和磺酸酯基。
对于本发明的目的，术语“亚烷基”表示具有优选1到6个，尤其1到4个碳原子的直链或支化链烷二基。这些包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、正亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)、异亚丙基(-CH2-CH(CH3)-)等。
对于本发明的目的，术语“环烷基”包括未被取代或被取代的环烷基，优选C3-C8环烷基如环戊基、环己基或环庚基，如果被取代，一般可以有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个并特别优选1个取代基，优选选自在烷基中所提及的取代基。
对于本发明的目的，术语“杂环烷基”包括一般有4到7个，优选5或6个环原子，其中1或2个碳环原子被杂原子所取代的饱和环脂基，杂原子优选选自元素氧、氮和硫，其可以被取代，在取代的情况下，这些杂环脂基具有1、2或3，优选1或2，尤其优选1个选自下列的取代基：烷基、芳基、COORf、COO-M+和NE1E2，优选烷基。可以提及的这样环脂基的例子有吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、
Figure 2006800085785_0
唑烷基、吗啉烷基(morpholidinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure 2006800085785_1
唑烷基、piperazinyl、四氢硫苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure 2006800085785_2
烷基(dioxanyl)。
对于本发明的目的，术语“芳基”包括未被取代或被取代的芳基，优选基团为：苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基、或并四苯基，特别优选苯基或萘基，其中，如果有取代的话，这些芳基一般可具有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个并特别优选1个选自下列的取代基：烷基、环氧基、羧基、羧酸酯基、-SO3H、磺酸酯基、NE1E2、亚烷基-NE1E2或卤素。
对于本发明的目的，术语“杂芳基”包括未被取代或被取代的杂芳基，优选基团为：吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基，其中，如果有取代的话，这些杂芳基一般可具有1，2或3个选自下列的取代基：烷基、环氧基、酰基、羧基、羧酸酯基、-SO3H、磺酸酯基、NE1E2、亚烷基-NE1E2或卤素。
术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的上述说明可以相应地应用到术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂环芳氧基”。
对于本发明的目的，术语“酰基”代表一般有2到11个，优选2到8个碳原子的烷酰基或芳酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基或萘甲酰基。
基团NE1E2优选代表N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N，N-二环己基氨基、N，N-二苯基氨基。
卤素代表氟、氯、溴和碘，优选代表氟、氯和溴。
阳离子等价物指的是带单电荷的阳离子或相当于单正电荷的多电荷阳离子片段。优选使用碱金属，尤其是Na+、K+、Li+、离子或离子如铵，一-、二-、三-、四烷基铵，磷，四烷基磷，或四芳基磷
Figure 2006800085785_6
。
R1、R2、R3和R4独立地优选为氢，C1-C4-烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基，C1-C4-烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基-正丙氧基、乙氧基-正丙氧基。
优选R1和R4为氢，且R2和R3独立地选自上述适合的并优选的非氢基团。
优选R2是甲氧基-正丙氧基，R3为甲氧基。
R5优选为C1-C6-烷基，优选支化C3-C6-烷基且尤其是异丙基。
特别优选A是氢或从氨、伯胺、碱金属和碱土金属得到的阳离子。特别地，A是H+、NH4 +或Li+。
在一个具体的实现方案中，本发明的方法用来制备高光学纯度，尤其具有至少98％ee的下式“synthon A酸”(*＝立体中心)
Figure S2006800085785D00061
从顺式异构体或优选通式II的化合物的顺式/反式异构体混合物开始，本发明方法可制备出如上所述的通式I的光学活性化合物。优选使用含有顺式异构体的量至少为40％，优选过量的通式II的化合物的顺式/反式异构体的混合物。于是被用于加氢作用的异构体混合物优选含有顺式异构体的量，基于顺式异构体和反式异构体的总重量，至少为50重量％，特别优选至少为60重量％并尤其至少为70重量％。
本发明方法的特征是被用于对映选择性加氢的通式II的化合物的异构体混合物也含有不可忽视的量的反式异构体。因而可能方便地从通式II的化合物的顺式/反式异构体混合物，如从前体化合物，通过常规1，2消去反应获得，优选具有一定的顺式立体选择性，来开始制备通式I的光学活性化合物。被用于加氢作用的通式II的化合物的顺式/反式异构体混合物优选含有的反式异构体的量至少为1重量％，尤其优选至少为5重量％并特别地至少为10重量％，基于顺式异构体和反式异构体的总重量。
从工业纯度级别的顺式/反式异构体混合物开始，本发明方法可方便地制备出通式I的化合物。这样通常有可能在加氢作用之前无需复杂的提纯步骤。所使用的顺式/反式异构体混合物组合物中优选含有至少80重量％，特别优选至少85重量％的顺式和反式异构体，基于组合物的总重量。存在的其他成分的例子有从前面的反应阶段来的副产物溶剂和前体、中间体。
能够给所使用的顺式/反式异构体混合物、优选绝对构型与synthon A酸的(R)异构体一致的异构体加氢的手性加氢催化剂被优选用于加氢过程。在非对称加氢阶段，优选特别高的ee，但是这本身并非决定性的，因为根据本发明的方法，在随后的结晶步骤中发生进一步对映异构富集。然而已经令人惊讶地发现可借助在下文中所描述的手性加氢催化剂并以及基于具有环芳骨架的平面手性二膦(二膦)，高光学纯度的顺式异构体和反式异构体被加氢成所希望的光学活性异构体，也就是，在每种情况下，ee值至少为50％(例如至少70％)。当使用顺式含量至少为70重量％(基于顺式异构体和反式异构体的总重量)的顺式/反式异构体混合物时，通常可以获得至少80％的ee值，而且当顺式含量为100％时，一般可以获得至少90％的ee值。
因此优选使用过渡金属络合物作为加氢作用的催化剂，过渡金属络合物含有至少一种下式化合物作为配体
Figure S2006800085785D00081
其中
RI、RII、RIII和RIV独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，以及
RV、RVI、RVII、RVIII、RIX和RX独立地为氢、烷基、亚烷基-OH、亚烷基-NE1E2、亚烷基-SH、亚烷基-OSiE3E4、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OH、SH、聚环氧烷烃、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸酯基、SO3H、磺酸酯基、NE1E2、硝基、烷氧基羰基、酰基或氰基，其中E1、E2、E3和E4各自选自下列相同或不同的基团：氢、烷基、环烷基、芳基和烷基芳基。
连接到磷原子上的RI、RII、RIII和RIM基团优选独自地选自未被取代或被取代的芳基。优选的是苯基基团，它们可以有1、2或3，尤其是1或2个优选选自下列的取代基：烷基、烷氧基、卤素、SO3H、磺酸酯基、NE1E2、亚烷基-NE1E2，三氟甲基、硝基、羧基、烷氧基羰基、酰基和氰基。对于苯基的取代基，烷基优选为C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基、异丙基和叔丁基，烷氧基优选为C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基，烷氧基羰基优选为C1-C4-烷氧羰基。RI、RII、RIII和RIV特别优选选自苯基、甲苯基、甲氧基苯基、甲氧基二甲苯基或二甲苯基，尤其选自苯基或二甲苯基。RI到RIV优选全部是苯基或全部是甲苯基或全部是甲氧基苯基或全部是二甲苯基或全部是甲氧基二甲苯基。相对于磷原子，甲苯基上的甲基优选在位置4。相对于磷原子，甲氧基苯基上的甲氧基优选在位置4。相对于磷原子，二甲苯基上的甲基优选在位置3和5。相对于磷原子，甲氧基二甲苯基上的甲氧基优选在位置4以及甲基在位置3和5。
优选至少一个基团RV、RVI和RVII和/或至少一个基团RVIII、RIX和RX是非氢基团，且其余基团是氢。非氢基团优选选自：C1-C6-烷基、C1-C4-亚烷基-OH、C1-C4-亚烷基-OSi(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、C1-C6-亚烷基-OC(烷基)3和C1-C4-亚烷基-OC(芳基)3。
在一个优选的实现方案中，基团RV到RX全部是氢。在另一个优选的实现方案中，基团RV、RVI和RVII其中之一和/或至少基团RVIII、RIX和RX其中之一选自下列的基团：CH2OSi(CH(CH3)2)3、CH2OH、OCH3、CH2OC(CH3)3和CH2OC(C6H5)3，尤其是选自：CH2OSi(CH(CH3)2)3、CH2OH、OCH3和CH2OC(C6H5)3。
优选作为具有环芳骨架的平面手性二膦配体的配体是下式那些
(R)-膦((R)-phanephos)(R)-二甲苯基-膦((R)-xylyl-phanephos)
Figure S2006800085785D00111
Figure S2006800085785D00121
Ph＝苯基，Tol＝4-甲基苯基，Xyl＝3，5-二甲基苯基，Ani＝4-甲氧基苯基，MeOxyl＝3，5-二甲基-4-甲氧基苯基
适合的手性对环芳烷膦为本领域技术人员所了解并且可以从例如Johnson Mattey C atalysts买到。
所描述配体的手性描述符的指定按照P. J.Pye and K.Rossen，Tetrahedron：Asymmetry 9(1998)，pp.539-54 1进行并且与这些配体的商业设计相符。
对于对映选择性加氢作用，优选使用具有至少一个前述的具有环芳骨架的平面-手性二膦化合物作为配体的元素周期表第VIII族的金属络合物。优选过渡金属选自Pd、Pt、Ru、Rh、Ni和Ir。尤其优选基于Rh、Ru和Ir的催化剂。特别优选Rh催化剂。
可以通过为本领域技术人员所知的方法，将膦与含有不稳定(liable)或半稳定(hemiliable)配体的金属络合物反应来获得膦-金属络合物(例如Uson，Inorg.Chim.Acta 73，275 1 983，EP-A-O 158875，EP-A-437690)。关于这一点，可用的金属源是络合物，例如Pd2(二苯亚甲基丙酮)3、Pd(Oac)2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、RuCl2(COD)、Ru(COD)(甲基烯丙基)2、Ru(Ar)Cl2、Ar＝芳基，其被取代或未被取代，[Ir(COD)Cl]2和[Ir(COD)2]X，Ni(烯丙基)X。也可能使用NBD(＝降冰片二烯)来代替COD(＝1，5-环辛二烯)。优选[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、RuCl2(COD)、Ru(COD)(甲基烯丙基)2、Ru(Ar)Cl2、Ar＝芳基，其被取代或未被取代，[Ir(COD)Cl]2和[Ir(COD)2]X，以及用NBD代替COD的相应体系。尤其优选[Rh(COD)2]X和[Rh(NBD)2]X。
X可以是为本领域技术人员所知的通常在非对称合成中有用的任何阴离子。X的例子有卤素如Cl-、Br-、I-，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，CF3SO3 -，BAr4 -。X优选为BF4 -、CF3SO3 -、SbF6 -、ClO4 -，尤其是BF4 -、CF3SO3 -。
正如本领域技术人员所知，膦-金属络合物可以在实际加氢反应之前在反应容器中原位形成的，或者单独形成，被分离出来并随后被使用。关于这一点，可将至少一种溶剂分子添加到膦-金属络合物中。对于本领域技术人员来说，用于制备络合物的常用溶剂(例如甲醇、二乙醚二氯甲烷)是已知的。
正如本领域技术人员所知道的，膦-金属络合物或膦-金属-溶剂络合物是依然有至少一个不稳定或半稳定配体的前催化剂，由此在加氢条件下会产生实际的催化剂。
适用于加氢反应的溶剂是所有为本领域技术人员所知的可用于非对称加氢的溶剂。优选的溶剂是低级烷醇如甲醇、乙醇、异丙醇和甲苯、THF、醋酸乙酯。在本发明的方法中，特别优选甲醇用作溶剂。
本发明的加氢作用一般是在从-20到200℃的温度，优选在从0到150℃的温度并尤其优选在从20到120℃的温度下进行。
对于本发明的加氢方法，氢的压力可在0.1巴到325巴之间的很宽范围里变化。压力范围在1到300巴，优选从5到250巴可以获得非常好的结果。
在基质/催化剂之比(s/c)至少为1000∶1，特别优选至少10000∶1且尤其是至少30000∶1下，本发明的方法可实现对映选择性加氢。就此而论，优点是即使是在基质/催化剂之比为30000∶1(当使用含有至少70％顺式异构体，基于顺式异构体和反式异构体的总重量，的顺式/反式异构体混合物时)，也将获得至少为80％的ee值。对于在已知的方法中被使用的加氢催化剂，这是一个至关重要的优点。
上面所描述的加氢催化剂(或前催化剂)也可以以适当的方式固定，例如，凭借适合用作结合基团的官能团、吸附、接枝等，结合到适当的载体上，例如由玻璃、硅胶、合成树脂、聚合物载体等所制成，于是它们也适于用作固相催化剂。有利地可方便地通过本方法进一步降低催化剂消耗量。上述的催化剂也适合用于连续反应过程，例如按上述固定后，以固相催化剂的形式。
在一个优选的实现方案中，加氢连续进行。可以在一个或，优选，在多个反应区中发生连续加氢。多个反应区可由许多反应器或由一个反应器中的不同空间区域所构成。如果使用多个反应器，在每种情形中，反应器可以相同或不同。在每一种情形中，它们可以具有相同或不同的混合特性和/或被内部构件一次或多次再划分。反应器可以以例如，并联或串联的方式如所需地连在一起。
用于加氢作用的适合的耐压反应器为本领域技术人员所知。这些一般包括气-液反应通常所用的反应器，如管式反应器、管束反应器、搅拌容器、气体循环反应器、鼓泡塔等，它们可以用内部构件来填充或再划分。
连续加氢的优选方法是一个其中
i)氢和通式II的化合物的异构体的混合物被进料到第一反应区并在手性加氢催化剂的存在下反应到部分转化为止。
ii)从第一反应区中取走物流并在至少一个另外的反应区中进行加氢。
在第一个优选的实现方案中，用于实施前面提及的级联连续加氢方法的反应器具有由内部构件建立起来的两个或多于两个的反应区。这些内部构件可以是例如多孔板、无规填料、规则填料或其组合。在第二个优选的实现方案中，用于实施前面提及的级联连续加氢方法的反应系统由两个串联的反应器所组成。
在加氢作用中，在所有的反应区中，温度一般在从约10到200℃的范围里，优选20到150℃。有可能根据需要将第二个反应区的温度设定成与第一反应区的温度不同，优选第二个反应区的温度更高，或每一个随后的反应区比之前的反应区温度更高，例如，以获得加氢作用中的最大转化率。在所有的反应区中所进行的反应，优选其氢压力在从约1到300巴，优选5到250巴。如果需要，可能将第二个或随后反应区的氢压力设定成与第一个或前面的反应区的压力不同，例如，更高。
对第一个反应区的反应器容积和/或滞留时间进行选择以使得通常至少约10％所供给的异构体混合物被反应掉。在第一个反应区中的转化率，基于所供给的异构体混合物，优选至少为80％。
为了移走在放热加氢作用中所产生的热量，第一和/或随后的反应区可以装备有冷却装置。通过外部循环液流的冷却或在至少一个反应区中的内部冷却将热量移走。为了内部冷却，可使用常用于此目的的装置，一般是中空组件如Field管、盘管、热交换板等。如果在第二个或随后的反应区中所产生的反应混合物含有如此少量的可加氢化合物，以至于反应放出的热量不足以维持反应区所希望的温度，也可能需要给第二个或随后的反应区加热。这可以与如上所述通过加热外部循环流或在反应区内部加热移走反应热类似。在一个适宜的实现方案中，第一个或前面的反应区所产生的热被用来控制第二个或随后反应区的温度。
加热前体的另一个可能是使用从反应混合物被移走的热。在方法的具体配置中，使用由两个串联反应器所组成的反应器级联，第二个反应器中的反应在绝热下进行。在本发明中，这个术语应被理解成工业上的而不是物理化学上的意思。因而，当反应混合物流过第二个反应器时，由于放热加氢反应，它经历了温度的提高。绝热反应过程指的是其中在加氢作用中释放的热被反应器中的反应混合物所吸收，并且不使用冷却装置进行任何的冷却的工艺过程。因而用反应混合物从第二个反应器中移走反应热，除了残留部分通过热的自然传导和辐射从反应器传给了周围。
为了使用外部冷却降低整个反应区中的温度梯度，经过外部热交换器后，可将后面反应器的进料流抽走。后面反应器的入口温度由此被降到热交换器的出口温度，因而随后反应区出口温度也被降低了。
在一个实现方案中，在至少一个所使用的反应区中或在作为整体的反应器系统中可以发生额外的混合。当发生反应混合物长滞留时间的加氢作用时，额外混合尤其有好处。为了混合，有可能使用通过经由适合的混合装置如喷嘴将它们引入到各自的反应区中的例如被进料到反应区的物流的混合。为了物流的混合，也可利用从各个反应区来的在外循环中导向的混合流。在一个特定的实现方案中，反应器系统具有气体空间，从那可以取走气态物流，并且如果合适的话，在控制热交换器的温度后，经由合适的混合装置，优选为喷嘴，定量反送入液体反应混合物中(循环气体法)。优选通过被设计成喷射器的混合装置抽出气体空间的循环气。
加氢所需要的氢可以进料到第一个和另外进料到随后的反应区中。优选将氢仅进料到第一个反应区中。
在对映异构富集之前，加氢作用的排出物可经过单极或多级分离操作，得到至少一股含主要量的加氢产物的物流以及，如果适当的话，另外一股含有加氢催化剂的物流。为此，从加氢作用而来的排出物可首先经过脱气以分离过量的氢。所得到的含有加氢产物的液相，催化剂以及，适当的话，所使用的溶剂，可通过为技术人员所知的常规方法进行进一步的分馏。这些包括通过蒸馏的热分馏或萃取分馏。
对于进一步的后处理，从加氢作用中所得到的对映异构体混合物，通过添加碱性盐形成剂，进行对映异构体富集结晶。适合的碱性盐形成剂通常是本领域技术人员所知道的不对称胺，如(R)-苯乙基胺。使用这样的非对称胺所获得的ee值通常约为99.5％。已经令人惊奇地发现非手性碱性化合物同样也可用作盐形成剂，用于对映异构体富集结晶。这些优选选自：氨，伯胺如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、环己胺，碱金属氢氧化物如KOH、NaOH、LiOH，以及碱土金属氢氧化物如Ca(OH)2、Mg(OH)2。
对映异构体富集结晶优选在溶剂中进行，溶剂选自有机溶剂，优选水可混合的有机溶剂、溶剂混合物、水可混合的有机溶剂与水的混合物。适合的有机溶剂是一羟基醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、环己醇；多元醇如乙二醇和甘油；醚和二醇醚如二乙醚、二丁醚、苯甲醚、二烷、四氢呋喃、一-，二-，三-和多亚烷基二醇醚；酮类如丙酮、丁酮、环己酮；前面所提及的溶剂的混合物以及一种或多种前面所提及的溶剂与水的混合物。特别优选使用的溶剂是烷醇和烷醇-水混合物，尤其是异丙醇和异丙醇-水混合物。
在一个合适的工艺过程中，可将对映异构体-富集加氢的产物溶解或悬浮在溶剂中，然后可以添加盐形成剂，其是溶解于相同或不同的溶剂或呈固态的形式。因此有可能，例如将加氢产物溶解于足以完全溶解的量的溶剂中，然后添加盐形成剂水溶液。在一个优选的实现方案中，加氢产物被溶解于异丙醇，然后添加氨水溶液。例如，浓度为20到30％的氨水溶液是合适的。在另一个优选的实现方案中，加氢产物被溶解于异丙醇中，然后添加固体LiOH，并随后搅拌所得到的悬浮体。适当的搅拌时间是在例如从10分钟到12小时的范围里，优选20分钟到6小时，尤其是30分钟到3小时。
对映异构体-富集结晶的温度一般在所使用的溶剂或溶剂混合物的熔点和沸点之间的范围里。在一个合适的实现方案中，在结晶过程中，为了引起结晶的形成和/或完成所希望的对映异构体沉淀，可以提高和/或降低温度1次或多次。
对映异构体-富集结晶后被分离出来的固体具有至少为98％的ee，特别优选至少99％并尤其大于99.5％。
如果希望，在对映异构体-富集结晶中被分离出来的化合物可以经过质子化或阳离子交换。因而，可例如将结晶的产物与适合的酸进行接触，优选无机酸如HCl、H2SO4、H3PO4，以质子化从而得到式I的光学活性化合物，其中A是氢。在一个适合的工艺过程中，结晶的产物被溶解或悬浮在水中，然后通过添加酸，将pH值调整到约0到4，优选约为1。通过用适合的有机溶剂，例如醚如甲基丁基醚，烃或烃混合物例如烷烃如戊烷、己烷、庚烷，或烷烃混合物，挥发油或石油醚，或芳香化合物如甲苯，来萃取酸化的溶液或悬浮液，将游离酸分离出来。甲苯为优选的萃取剂。在这个工艺过程中，几乎可以定量获得酸，而ee也得以保持。
在一个优选的实现方案中，本发明的方法使得制备出具有下列绝对构型的式I光学活性化合物成为可能
Figure S2006800085785D00181
其中，R1到R5和A具有前面提及的含义。由此本发明方法特别适合于制备适合用于进一步制备synthon A和synthon A衍生物的中间体。
因此本发明进一步涉及通式III的光学活性化合物的制备方法
Figure S2006800085785D00182
其中，R1到R5具有前面提及的含义，且Hal是Cl、Br或I，其中
-如上所定义的通式I的化合物，在A不是金属阳离子或质子的情形下，通过质子化作用被转化成酸，
-酸，如果适当的话在质子化作用后所得到的，或其金属盐，经过还原得到通式IV的醇
Figure S2006800085785D00191
其中R1到R5具有前面提及的含义，且
-式IV的醇经过卤化脱羟基作用，以得到式III的光学活性化合物。
优选使用呈游离酸状态的式I的化合物进行还原。将其中A是非质子的阳离子等价物的式I的化合物转化成游离酸的方法可以和以前所叙述的一样。为了这个目的，优选将式I的化合物与无机酸如HCI、H2SO4或H3PO4进行接触。式I的化合物的质子化优选在水介质中进行。优选使用适合的有机溶剂，优选通过用与水不混溶的或与水微混溶的溶剂进行萃取，将游离酸分离出来。适合的溶剂例子有醚如二乙醚、甲基丁基醚和甲基叔丁基醚，前面提及的烃或烃混合物，芳香化合物如甲苯以及卤代的芳香化合物如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷和1，2-二氯乙烷。优选通过用水相萃取含有酸的有机相将分离和/或提纯。有可能由这样的如前所述的方法来获得几乎定量的酸，而ee同样被保持。
原则上适用于还原其中A是质子或金属阳离子的式I的化合物的试剂是那些通常用于还原羧酸到醇的试剂，例如复合氢化物，和使用氢分子的催化加氢方法。适合的方法以及反应条件在J.March，Advanced OrganicChemistry，4thedition，published by John Wiley&Sons(1992)，p.1212和Table 19.5，p.1208中有叙述，在此引入本文作为参考。复合氢化物如LiAlH4、AlH3、LiAlH(OCH3)3、LiAlH(o-t-C4H9)3、(i-C4H9)2AlH(＝DIBALH)、NaAl(CH3OC2H4O)2H2(＝Vitride)等被优选使用。
可以通过本领域技术人员所知道的通常方法，将在还原反应中所获得的式IV的醇转化成烷基卤化物。适合的方法在J.March，AdvancedOrganic Chemistry，4th edition，published by John Wiley&Sons(1992)，pp.431-433中有叙述，在此引入本文作为参考。氢卤酸如HCl、HBr、HI或无机酸卤化物如SOCl2、PCl5、PCl3、POCl3等被优选用于卤化脱羟基作用。醇优选被转化成对应的烷基氯化物(Hal＝Cl)。后者是，在本发明方法的一个特别优选的实现方案中，synthon A。
如果希望的话，式III的化合物可通过本领域技术人员所知道的通常方法进行最后纯化，例如，通过从适合溶剂中重结晶。
本发明的方法可以有利地被用作制备synthon A和synthon A衍生物的整个合成的一部分。所以本发明也涉及如上所定义的方法，其中
a)通式V的芳香醛
Figure S2006800085785D00201
其中R1到R4具有上面提及的含义，与通式VI的羧酸酯反应
R5-CH2-COOR7    (VI)
其中R5具有权利要求1中所述含义，R7是烷基，环烷基、芳基或烷基芳基，以得到通式VII的化合物
Figure S2006800085785D00202
b)在式VII的化合物中的羟基被转化成更好的离去基团并经过消去作用以获得通式VIII的化合物
Figure S2006800085785D00211
c)式VIII的化合物经过酯水解以获得通式II的化合物
Figure S2006800085785D00212
d)式II的化合物在手性加氢催化剂的存在下，经过对映选择性加氢，以获得富集一种对映异构体的异构体混合物，
e)为了进一步富集对映异构体，通过添加在溶剂中的碱性盐形成剂，在步骤d)中所获得的对映异构体混合物经过结晶，由此所形成并且一种立体异构体被富集的固体被分离，
f)如果合适的话，在步骤e)中被分离的异构体经过部分阳离子交换以获得式I的光学活性化合物，
g)在式I的化合物中的A是非氢和金属阳离子的阳离子等价物的情形中，该等价物要经过质子化，
h)酸或其金属盐经过还原反应以获得通式IV的醇
Figure S2006800085785D00213
和
i)式IV的醇经过卤化脱羟基作用，以获得式III的光学活性化合物
Figure S2006800085785D00221
在本发明的方法中作为中间体获得的通式I的光学活性化合物
其中R1到R5具有前面提及的含义，A是从氨、伯胺、碱金属和碱土金属衍生而来的阳离子，是具有新颖性的而且本发明同样也涉及到。式I的化合物中的基团R5优选是支化的C3-C8-烷基，特别是异丙基。本发明的化合物优选具有以下的结构式：
Figure S2006800085785D00223
特别地，化合物是一个其中A是NH4 +或Li+的那些。
在步骤a)中被用作前体的式V芳香醛有市售或可通过本领域技术人员所知道的通常方法制备出来。用于制备“synthon A”适合的实现方案可以从例如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香兰醛)开始并让羟基官能团经过醚化以获得3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛作为式V的化合物。
对于使芳香醛与具有在醛醇缩合反应意义上的酸性氢原子的羧酸酯反应的方法，其合适的条件例如在J.March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，published by John Wiley&Sons(1992)，pp.944-951中有叙述，在此引入本文作为参考。反应一般在存在强碱的情况下发生，优选强碱选自碱金属的醇盐如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、碱金属氢化物如氢化钠，仲酰胺如氨基化锂、二异丙基氨基锂等。反应优选在从-80到+30℃的温度范围里进行，尤其是从-60到+20℃。适合的溶剂例子有醚如二乙醚、四氢呋喃和二
Figure 2006800085785_8
烷，芳香化合物如苯、甲苯和二甲苯等。
反应步骤b)中的脱羟基作用原则上也是已知的。优选通过与磺酸或其衍生物，如苯磺酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、四氟甲基磺酸或其衍生物，例如其卤化物，进行反应，羟基被转化成更好的离去基团。在一个优选的实现方案中，脱羟基作用是在与水能形成低共沸的溶剂如苯或优选甲苯中进行。然后在反应中生成的水可以通过本领域技术人员所知道的常用方法，经过共沸蒸馏(用水捕捉器)除去。在这个工艺过程中，可仅仅使用催化的量的能够形成离去基团的酸。已经发现这个工艺过程能够很方便地得到含有过量顺式异构体的式VIII的化合物的顺式/反式异构体混合物。
水解羧酸酯到相应的羧酸或其盐(步骤b))的方法原则上也知道并且在例如J.March，Advanced Organic Chemistry，4thedition，published byJohn Wiley&Sons(1992)，pp.378-383中有叙述，在此引入本文作为参考。原则上，酸性或碱性酯水解是可能的。
关于步骤d)到i)的方法，参考之前有关方法适合和优选的条件的全部描述。
有关连续反应过程的本发明方法的加氢步骤的有利构型在图1和2中被描述并在下文中被解释。
图1显示适用于进行加氢方法的两极反应器级联的示意图，为了清晰起见，省去和本发明无关的详细陈述。系统包含第一加氢反应器(1)和第第二加氢反应器(8)。加氢反应器(1)被设计成循环反应器而加氢反应器(8)被设计成绝热流管式反应器。氢气在压力作用下从管道(2)通过，进入到反应器(1)，而要被加氢的化合物溶液通过管道(3)被送进反应器(1)。如果在前体溶液中不存在催化剂，经由另外的管道(10)直接进料到反应器中或送到循环泵的上游。从反应器(1)抽出的排出物通过管线(4)和泵(5)，在热交换器(6)中被冷却并被分成两股部分物流(7a)和(7b)。部分物流(7a)作为循环流被送回反应器(1)。在反应器(1)中的特征滞留时间分布基本上依赖于循环液流(7a)。第二部分物流通过管路(7b)被进料到反应器(8)中以完成加氢作用。排出流(4)中可含有例如氢的被溶解的或气态馏分。在一个替代的实现方案中，物流(4)被进料到相分离罐，而气态馏分经由独立管路(11)被进料到反应器(8)中。在另一个替代的实现方案中，不是通过从反应器(1)取走的气态进料给反应器(8)装料，而是通过独立进料管路用新鲜氢装料到反应器(8)中。加氢产物通过管路(9)离开反应器(8)。
图2显示适用于进行加氢过程并由两个加氢室组成的反应器的示意图。为了清晰起见，再一次省去和本发明不相干的详细陈述。反应器包含两个加氢室(1)和(2)，都被设计用于返混。室(1)被设计成喷射环管反应器。在准绝热条件下，在(2)室中发生加氢作用。经由循环泵(5)将排出物流从室(1)抽走并和馈入氢气(3)一起，通过热交换器(6)，进料到流量控制喷嘴(9)。如果必要，可经由原料管(10)将氢进料到喷嘴(9)。喷嘴(9)的喷出流通过偏转板(11)来限制。通过具有至少一个孔的多孔板(13)给后反应器(2)供料。为了改善混合，可以使用利用排出器(9)的气体循环(12)。通过管路(14)从室(2)的液体空间取走加氢产物。
通过以下的非限制性实施例对本发明进行说明。
实施例
实施例1：制备
在-50℃下，将544ml浓度为15％的正丁基锂的己烷溶液，98.2g的异戊酸甲酯溶在45ml的四氢呋喃和溶在75ml的四氢呋喃的170g的4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛逐滴加入到88.5g的二异丙胺溶在300ml四氢呋喃的溶液中。所得到的溶液在两小时内升温到室温然后在该温度下搅拌1小时。随后将300ml的水逐滴加入到反应溶液中，用浓盐酸将pH值调到1，相分离，然后用300ml的甲苯萃取水相两次。将有机相合并，并在旋转蒸发器中将溶剂蒸发掉。残留物用500ml的甲苯吸收并且，在添加6g的对甲苯磺酸后，在装有水捕捉器下回流加热3.5小时。用150ml饱和NaHCO3溶液和300ml水洗涤反应混合物并在硫酸钠上进行干燥，并在旋转蒸发器中将溶剂除去。获得242g产物。
通过以下的HPLC法来分析反应产物：
柱子：Waters Symmetry C18 5μm，250×4.6mm
洗脱液：A)0.1体积％在水中的H3PO4，B)0.1体积％在CH3CN中H3PO4梯度(基于洗脱液B)：0min(35％)20min(100％)30min(100％)32min(35％)
流速：1ml/min，温度：20℃，注入体积：5μl
检测：UV检测器，205nm，BW＝4nm
在这个方法中，顺式酯在15.7min被洗脱，反式酯在16.2min被洗脱，顺式酸在10.6min，反式酸在10.9min以及用作前体的芳香醛在7.9min。
所得到的产物含有69.1％顺式酯，21.0％反式酯，0.8％醛，其余成分不确定(HPLC峰的面积％)。
可通过常用方法，例如用在乙醇/水混合物中的KOH，水解所得到的酯混合物。
实施例2：制备
Figure S2006800085785D00251
在保护性气体氛围下，将酯水解后所获得的顺式/反式酸混合物引入到置于300ml钢高压釜的55.4g甲醇中。添加2.05mg(R)-膦-Rh-(COD)BF4×1(C2H5)2O((R)-phanephos-Rh-(COD)BF4×1(C2H5)2O)，紧接着在氢压力为200巴和100℃的温度下加氢12小时。12小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是83％。
通过以下的HPLC方法，对加氢产物和随后的结晶产物(实施例3和4)进行分析：
柱子：CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)
洗脱液：950ml正庚烷，50ml乙醇和2ml三氟乙酸的混合物
流速：1.0ml/min，柱温：25℃，注入体积：25μl
检测：UV检测器，225nm
在这个方法中，顺式异构体(前体)在22.3min被洗脱，反式异构体(前体)在30.7min，(S)对映异构体(产物)在11.7min以及(R)对映异构体(产物)在14.0min。
实施例3：通过用氨结晶的对映异构体富集
将95.6g在实施例2中所获得的粗加氢产物溶解于750ml的异丙醇中，并搅拌加入44.2ml 25％浓度的氨溶液。10分钟后观察到晶体生成。随后在室温搅拌3小时之后，将晶体/溶液冷却到-10℃并通过过滤将晶体分离出来。用100ml冷的石油醚洗涤所得到的固体两次并在30℃的干燥炉中干燥过夜。
基于所用的粗产物，铵盐的产率为78％，ee为98.9％。
实施例4：通过用LiOH结晶的对映异构体富集
将0.5g在实施例2中所获得的粗加氢产物溶解于5ml的异丙醇中，加入40mg的LiOH，将所得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。所得到的晶体通过过滤分离并用2ml的冷石油醚洗涤固体两次并在30℃的干燥炉中干燥过夜。获得0.3克ee为97.5％的晶体(60％)。
实施例5：synthon A酸的制备
将在实施例3中所获得的铵盐溶解在500ml的水中，加入30ml浓盐酸将pH值调到1。水相用甲苯萃取两次，每次250ml，用去离子水洗涤合并的有机相，然后在旋转蒸发器中将溶剂浓缩到150ml。在室温下搅拌10分钟后可观察到晶体生成。随后在室温下搅拌3小时后，将结晶溶液冷却到-10℃并通过过滤分离结晶。使用冷的石油醚洗涤所得到的固体两次，每次100ml并在30℃的干燥炉中干燥过夜。获得69.3g呈白色固体的synthon A，其ee为98.9％，产率为99％。
实施例6：实施例1的放大量
将68.4 kg二异丙胺和155kg四氢呋喃(THF)引入到1m3不锈钢钢容器中并冷却到-50℃。随后依次计量加入274kg 15％浓度的己烷中的正丁基锂，72.7kg异戊酸甲酯，30kg四氢呋喃和139kg4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛溶，接着是30kg THF，在这个过程中，温度保持低于-30℃。加料完成后，以10K/h的速度将反应器升温到20℃。将500升去离子水引入到2.5m3的钢/搪瓷容器中，在20℃下对不锈钢钢容器进料，并用88kg的THF冲洗不锈钢钢容器。然后添加200kg 31％浓度的盐酸将pH值调到1，于是相被分离。将1m3钢/搪瓷容器中的上层有机相逐步抽真空到400毫巴，于是THF被蒸馏出来。加入12升去离子水中的5.4kg对位甲苯磺酸和585kg甲苯，接着通过从容器的物质中的甲苯/水的共沸蒸馏直到得到的馏出物是纯的甲苯。冷却到20℃后，用200升饱和NaHCO3溶液和200升水洗涤容器中的物质，有机相被直接用于实施例7中。粗28％浓度产物溶液含有160kg顺式-反式异构体混合物(3.2∶1)。
实施例7：在实施例6中所制得的化合物的水解
从之前的阶段(实施例6)来的两批产物溶液合并到2m3的不锈钢容器中，在150毫巴的压力下将大部分的甲苯蒸馏出来。在内部温度为80℃下送进720kg 25％浓度的NaOH，进行6小时的蒸馏直到内部温度达到115℃。将容器中的东西冷却到60℃并静置以相分离。移走500升透明的水相，接着往容器中的棕色有机相加入630kg水和300kg甲苯并在60℃的温度下搅拌30分钟。随后排出1100升水相并将有机相抛弃。用300kg的甲苯对水相进行第二次萃取。然后水相在2.5m3钢/搪瓷容器中与590kg甲苯混合，加入105kg的75％浓度硫酸进行酸化，并搅拌30分钟。相分离并再一次用590kg甲苯萃取水相。将有机相合并并用700kg的去离子水洗涤。在150毫巴压力下将洗涤过的有机相加热至沸腾，并将甲苯蒸馏掉直到底部温度为120℃。添加350kg的甲醇来稀释残留产物。获得302kg是顺式-反式异构体混合物的酸(3.2∶1)。
实施例8：实施例2的比例放大
在保护性气体氛围下，将和实施例7类似获得的486kg顺式/反式酸混合物引入到在3.5m3的钢高压釜的1118kg甲醇中。加入64.3g(R)-膦-Rh-(COD)BF4((R)-phanephos-Rh-(COD)BF4)的甲醇溶液，接着在200巴的氢气压力和75℃的温度下进行加氢作用。14小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是86％。
实施例9：实施例3和5的比例放大
在一个2m3不锈钢容器中装入1000kg 25％浓度的从实施例8来的加氢产物溶液，并在600毫巴的压力下将绝大部分甲醇馏出。将1000kg的异丙醇加到底部产物中并在50℃时加入57kg 25％浓度的氨水溶液。添加完成后，在50℃下搅拌混合物30分钟，然后以10K/h的速度冷却到0℃并在0℃下搅拌1小时。在一个去皮离心机(peeler centrifuge)中大部分结晶成4份被离心，在每一种情形中结晶被100kg的异丙醇洗涤并被排出，残留的水份含量约为60％。
在2m3的钢-搪瓷容器中，将结晶溶解在800kg的水中并用400kg甲苯覆盖。在30℃下，加入120升31％浓度的HCI溶液并将混合物搅拌30分钟。相分离后，用400kg甲苯再一次萃取水相，将有机相合并并用300kg的去离子水洗涤。在常压下蒸馏出500升甲苯。获得28％浓度的甲苯溶液的synthon A酸，其ee是99.2％。
实施例10：在80巴的压力下，用膦(phanephos)通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00291
根据实施例1在酯水解后所获得的30g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的59g甲醇中。加入3.8mg的(R)-膦-Rh-(COD)BF4，接着在80巴氢压力和90℃的温度下进行加氢作用。20小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是83％。
实施例11：使用配体C通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00292
和实施例1类似，在酯水解后所获得的30g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的62g甲醇中。加入5.0mg的(R)-(配体C)-Rh-(NBD)BF4，接着在80巴氢气压力和90℃的温度下进行加氢作用。20小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是83％。
配体C
实施例12：使用配体D通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00301
和实施例1类似，在酯水解后所获得的30g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的60g甲醇中。加入4.7mg(配体D)-Rh-(COD)BF4，接着在200巴的氢气压力和100℃的温度下进行加氢作用。8小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是83％。
Figure S2006800085785D00302
配体D
实施例13：使用配体E通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00303
和实施例1类似，在酯水解后所获得的40g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的40g甲醇中。加入6.0mg的(配体E)-Rh-(COD)BF4，接着在80巴氢气压力和90℃的温度下进行加氢作用。12小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是80％。
Figure S2006800085785D00304
配体E
实施例14：使用配体F通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00311
和实施例1类似，在酯水解后所获得的40g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的40g甲醇中。加入5.9mg的(配体F)-Rh-(COD)BF4(作为甲醇溶液)，接着在80巴氢气压力和90℃的温度下进行加氢作用。12小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是82％。
Figure S2006800085785D00312
配体F
实施例15：使用配体G通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00313
和实施例1类似，在酯水解后所获得的40g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的40g甲醇中。加入5.3mg的(配体G)-Rh-(COD)BF4，接着在80巴的氢气压力和90℃的温度下进行加氢作用。16小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是81％。
Figure S2006800085785D00321
配体G
实施例16：使用配体H通过加氢作用制备
Figure S2006800085785D00322
和实施例1类似，在酯水解后所获得的40g顺式/反式酸混合物在保护性气体氛围下被引入到在300ml钢高压釜的40g甲醇中。加入5.5mg的(配体H)-Rh-(COD)BF4，接着在80巴氢气压力和90℃的温度下进行加氢作用。16小时后加氢作用定量。产物的对映异构过量是82％。
Figure S2006800085785D00323
配体H
实施例17：粗synthon A的重结晶
在50℃下，将200kg含量为89.1重量％(通过HPLC来确定)和ee为97.2％的synthon A粗品与400kg的乙醇在1m3钢-搪瓷容器中混合并被冷却到30℃。用纯的synthon A引晶，接着以10K/h的速率冷却到-10℃，在一个工艺过滤器(process filter)中，所得到的结晶物质被过滤出来，用约100kg的冷甲醇洗涤并在真空中干燥。获得144kg呈白色晶体的synthon A，含量为99.5重量％。对映异构过量为99.8％。

Claims (20)

1.制备通式(I)的光学活性化合物的方法
Figure FFW00000052182700011
其中
R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基或羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
R5是C1-C6-烷基、C5-C8-环烷基、苯基或苄基，并且
A是阳离子等价物，其中
-在存在手性加氢催化剂的情况下，使通式(II)的化合物的顺式异构体或顺式/反式异构体混合物对映选择性加氢，以获得富集一种对映异构体的对映异构体混合物
Figure FFW00000052182700012
其中R1到R5具有前述的含义，
其中被用于加氢的催化剂是含有至少一种下式的化合物作为配体的过渡金属络合物
Figure FFW00000052182700021
其中
RI、RII、RIII和RIV相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且
RV、RVI、RVII、RVIII、RIX和RX相互独立地为氢、烷基、亚烷基-OH、亚烷基-NE1E2、亚烷基-SH、亚烷基-OSiE3E4、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OH、SH、聚环氧烷烃、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸酯基、SO3H、磺酸酯基、NE1E2、硝基、烷氧基羰基、酰基或氰基，其中E1、E2、E3和E4为选自下列的各自相同或不同的基团：氢、烷基、环烷基、芳基和烷基芳基，
其中
-通过添加在溶剂中的碱性盐形成剂，使在加氢中所获得的对映异构体混合物结晶，由此而生成并富集一种立体异构体的固体被分离。
2.制备通式(I)的光学活性化合物的方法
Figure FFW00000052182700022
其中
R1、R2、R3和R4相互独立地为氢、C1-C6-烷基、卤素-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基或羟基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基，
R5是C1-C6-烷基、C5-C8-环烷基、苯基或苄基，并且
A是氢或阳离子等价物，其中
-在存在手性加氢催化剂的情况下，使通式(II)的化合物的顺式异构体或顺式/反式异构体混合物对映选择性加氢，以获得富集一种对映异构体的对映异构体混合物
Figure FFW00000052182700031
其中R1到R5具有前述的含义，
其中被用于加氢的催化剂是含有至少一种下式的化合物作为配体的过渡金属络合物
Figure FFW00000052182700032
其中
RI、RII、RIII和RIV相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且
RV、RVI、RVII、RVIII、RIX和RX相互独立地为氢、烷基、亚烷基-OH、亚烷基-NE1E2、亚烷基-SH、亚烷基-OSiE3E4、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OH、SH、聚环氧烷烃、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸酯基、SO3H、磺酸酯基、NE1E2、硝基、烷氧基羰基、酰基或氰基，其中E1、E2、E3和E4为选自下列的各自相同或不同的基团：氢、烷基、环烷基、芳基和烷基芳基，
其中
-通过添加在溶剂中的碱性盐形成剂，使在加氢中所获得的对映异构体混合物结晶，由此而生成并富集一种立体异构体的固体被分离，以及
-使被分离出来的异构体经过质子化或阳离子交换以获得式(I)的光学活性化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中含有至少50重量％的顺式异构体的顺式/反式异构体混合物被用于加氢。
4.权利要求1或2的方法，其中含有至少1重量％的反式异构体的顺式/反式异构体混合物被用于加氢。
5.权利要求1或2的方法，其中RI、RII、RIII和RIV相互独立地为苯基、甲苯基、甲氧基苯基、二甲苯基或甲氧基二甲苯基。
6.权利要求1或2的方法，其中基团RV、RVI和RVII中一个和/或基团RVIII、RIX和RX中一个是非氢的基团，且非氢的基团选自：C1-C6-烷基、C1-C4-亚烷基-OH、C1-C4-亚烷基-OSi(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷氧基、C1-C4-亚烷基-OC(烷基)3和C1-C4-亚烷基-OC(芳基)3。
7.权利要求1或2的方法，其中催化剂具有至少一个选自下式化合物的配体
Figure FFW00000052182700041
(R)-膦         (R)-二甲苯基-膦
Figure FFW00000052182700051
其中Ph＝苯基，Tol＝4-甲基苯基，Xyl＝3，5-二甲基苯基，Ani＝4-甲氧基苯基，MeOxyl＝3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
8.权利要求1或2的方法，其中催化剂具有至少一个选自下式化合物的配体
(R)-膦         (R)-二甲苯基-膦。
9.权利要求1或2的方法，其中加氢连续进行。
10.权利要求9的方法，其中
i)氢与通式(II)的化合物的异构体的混合物被送进第一反应区并在手性加氢催化剂的存在下发生部分转化，
ii)从第一反应区取出物流从并在至少一个另外的反应区中加氢。
11.权利要求1或2的方法，其中用于结晶的盐形成剂是选自手性碱性化合物。
12.权利要求11的方法，其中盐形成剂选自氨、伯胺、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。
13.权利要求11的方法，其中氨或LiOH被用作盐形成剂，异丙醇被用作用于结晶的溶剂。
14.权利要求1或2的方法，其中结晶后被分离的固体的ee至少为98％。
15.权利要求1或2的方法，其中获得具有以下绝对构型的式(I)光学活性化合物：
Figure FFW00000052182700081
其中R1到R5和A具有权利要求1或2中所述含义。
16.权利要求1的方法，其中A是从氨、伯胺、碱金属和碱土金属得到的阳离子。
17.权利要求16的方法，其中R5是支化的C3-C8-烷基。
18.权利要求16的方法，其中R1是H，R2是-O(CH2)3OCH3，R3是-OCH3，R4是H，R5是-CH(CH3)2。
19.权利要求16的方法，其中A是NH4 +或Li+。
20.通式(III)的光学活性化合物的制备方法
其中R1到R5具有权利要求1所述含义，且Hal是Cl、Br或I，其中
a)通式(V)的芳香醛
Figure FFW00000052182700083
其中R1到R4具有权利要求1中所述含义，与通式(V)的羧酸酯反应
R5-CH2-COOR7(VI)
其中R5具有权利要求1中所述含义，R7是烷基，环烷基、芳基或烷基芳基，以得到通式(VII)的化合物
Figure FFW00000052182700091
b)使式(VII)的化合物中的羟基被转化成更好的离去基团并经过消去以获得通式(VII)的化合物
Figure FFW00000052182700092
c)使式(VIII)的化合物经过酯水解以获得通式(II)的化合物
Figure FFW00000052182700093
d)在权利要求1或5至8中所定义的手性加氢催化剂的存在下，使式(II)的化合物经过对映选择性加氢，以获得富集一种对映异构体的异构体混合物，
e)为了进一步富集对映异构体，在步骤d)中所获得的对映异构体混合物通过添加在溶剂中的碱性盐形成剂进行结晶，由此所形成并且富集一种立体异构体的固体被分离，
f)如果合适的话，使在步骤e)中被分离的异构体经过质子化或阳离子交换以获得式(I)的光学活性化合物，
g)使其酸或金属盐经过还原反应以获得通式(IV)的醇
Figure FFW00000052182700101
和
h)使式(IV)的醇经过卤化脱羟基，以获得式(III)的光学活性化合物。
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