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CN101146773A - 用作抗炎药的6,7,8,9-四氢-5-氨基-5h-苯并环庚烯-6-醇衍生物及相关化合物 - Google Patents

用作抗炎药的6,7,8,9-四氢-5-氨基-5h-苯并环庚烯-6-醇衍生物及相关化合物 Download PDF

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CN101146773A
CN101146773A CNA2006800096370A CN200680009637A CN101146773A CN 101146773 A CN101146773 A CN 101146773A CN A2006800096370 A CNA2006800096370 A CN A2006800096370A CN 200680009637 A CN200680009637 A CN 200680009637A CN 101146773 A CN101146773 A CN 101146773A
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CN
China
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alkyl
refer
randomly
hydroxyl
Prior art date
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Pending
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CNA2006800096370A
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English (en)
Inventor
H·雷温克尔
维·阮
M·贝格尔
H·舍克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)的多取代的5H－苯并环庚烯衍生物，其中R3代表任选地可被1－3个羟基、卤素原子或1－3个(C1－C5)烷氧基取代的C1－C10－烷基，任选取代的(C3－C7)环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基或其他取代基；A代表－CR6R7－CH2－基或－CH2－CR6R7－基；D代表－CR4R5－CH2－基或－CH2－CR4R5－基；R4代表羟基、OR10基或O(CO)R10基；R5代表(C1－C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1－C5)烷基、(C3－C7)环烷基、(C1－C8)亚烷基(C3－C7)环烷基、(C2－C8)亚烯基(C3－C7)环烷基、杂环基、(C1－C8)亚烷基杂环基、(C2－C8)亚烯基杂环基、芳基、(C1－C8)亚烷基芳基、(C2－C8)亚烯基芳基、(C2－C8)亚炔基芳基或其他取代基。所述其他取代基在权利要求中说明。本发明还涉及用于制备所述衍生物的方法及它们作为抗炎药的用途。

Description

用作抗炎药的6，7，8，9-四氢-5-氨基-5H-苯并环庚烯-6-醇衍生物及相关化合物
本发明涉及5H-苯并环庚烯衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途。
开链非甾体抗炎药是现有技术WO00/32584、DE10038639和WO02/10143中已知的。在实验中，这些化合物显示出抗炎和不期望的代谢作用之间的作用的分离，并且其优于以前描述的非甾族糖皮质激素或显示出至少同样好的作用。
然而，因为现有技术的化合物不是总具有不期望的副作用或没有足够的选择性，所以另外存在获得非甾体抗炎药的目的，所述非甾体抗炎药的特征相对于现有技术的化合物而言是改善了的。
通过本发明在权利要求书中阐述的化合物实现了这一目的。
因此，本发明涉及通式(I)的化合物
Figure A20068000963700131
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、或硝基，或者
R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，
其中n＝1或2，且末端氧原子连接至直接相邻的环碳原子，或NR8R9，其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11指氢原子、羟基、卤素原子、氰基，任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基，
R12指氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的(C3-C7)环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、单环或双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C5)烷基(其自身可任选地被1-3个羟基或1-3个COOR10基取代，其中R10指任意羟基保护基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、卤素原子或环外亚甲基(exomethylene group)，且任选地包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基、基团OR10或O(CO)R10基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基、杂环、(C1-C8)亚烷基杂环基、(C2-C8)亚烯基杂环基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C2-C8)亚炔基芳基、单环或双环杂芳基、(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子、1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
本发明的一个主题涉及通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，
其中n＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11指氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基，
R12指氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基，
任选取代的(C3-C7)环烷基，任选取代的杂环，任选取代的芳基，单环或双环杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C5)烷基(其自身可任选地被1-3个羟基或1-3个COOR10基取代，其中R10指任意羟基保护基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、卤素原子或环外亚甲基，且任选地包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基、基团OR10或O(CO)R10基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)亚烷基杂环基、(C2-C8)亚烯基杂环基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C2-C8)亚炔基芳基，单环或双环基团，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
(C1-C8)烷基杂芳基或(C2-C8)烯基杂芳基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
通式I的化合物，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基，
任选取代的苯基或萘基，
单环或双环杂芳基，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基，1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，
为一小组本发明的化合物。
通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基，
任选取代的苯基，
单环或双环杂芳基，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为优选的。
通式I的化合物，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基，卤素原子，任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基(phthalazinonyl)、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个(C1-C3)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，代表特定的小组。
通式I的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端氧原子和/或碳原子连接至直接相邻的环碳原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被下述基团取代：1-3个羟基，卤素原子，任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个(C1-C3)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
为本发明的另一个主题。
通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亚烷基二氧基，由此则R1和R2必须直接相邻，
R3指任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，
为特别优选的。
通式I的化合物，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的苯基或萘基、
单环或双环杂芳基，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，并含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，
为本发明的一个主题。
通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的苯基、
单环或双环杂芳基，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为优选的。
通式I的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基，卤素原子，任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个(C1-C3)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为本发明的一个特别的主题。
通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或(C1-C5)烷氧基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
R11和R12指氢原子，
R3指任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为优选的。
通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亚烷基二氧基，由此则R1和R2必须直接相邻，
R11和R12指氢原子，
R3指苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并毗嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、异香豆素基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、二氢-1H-[1，5]naphthyridyl、1H-[1，5]naphthyrid-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-二氮杂萘-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或2，2-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基，其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为特别优选的。
通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或共同表示(C1-C2)亚烯基二氧基，由此则其中R1和R2必须直接相邻，
R11和R12指氢原子，
R3指任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，
为特别优选的。
通式(I)的立体异构体
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C3)烷基、(C1-C3)全氟烷基、氰基或(C1-C3)烷氧基，
R11和R12指氢原子，
R3指任选地被C1-C3烷基、卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指完全氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环，为特别优选的。
通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C3)烷基、CF3基、氰基或甲氧基，
R11和R12指氢原子，
R3指任选地被基团C1-C3-烷基、卤素、羟基、C1-C3烷氧基或甲基吡咯烷-酮-5-基取代的异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、二氢吲哚酮基或二氢异吲哚酮基，其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指完全氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，
为非常特别优选的。
在5H苯并环庚烯系统的芳香环上载有一个或两个选自下述基团的取代基：C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5-全氟烷基、卤素、羟基、硝基、-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1或-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，且该二价取代基的末端原子连接至直接相邻的环碳原子的化合物为本发明一个特别的主题。
根据权利要求之一的通式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地指氢原子、卤素原子或氰基，且R11和R12指氢原子，为另一优选的主题。
通式I的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、卤素原子或氰基，
R11和R12指氢原子，
R3指吲唑基、二氢吲哚酮基或喹诺酮基，其任选地可以被卤素原子或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代，
A指-CH2-CR6R7或CR6R7-CH2-，
D指-CH2-CR4(R5)，
R4指羟基，
R5指C1-C3-全氟烷基，
R6和R7指甲基或乙基，
为本发明的一个十分优选的主题。
通式I的化合物，其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、溴原子或氯原子或氰基，
R11和R12指氢原子，
R3指吲唑基、二氢吲哚酮基或喹诺酮基，其任选地可以被溴原子或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代，
A指-CH2-C(CH3)2、-C(-CH3)2-CH2-，
D指-CH2-C(CF3)(OH)，
R4指羟基，
R5指CF3基，
R6和R7指甲基，
为特别优选的。
化合物
1-溴-6，7，8，9-四氢-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲 基)-5H-苯并环庚烯-6-醇，
4-{[1-溴-6789-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚 烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基 -8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮，
2-氯-6，7，8，9-四氢-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲 基)-5H-苯并环庚烯-6-醇，
4-{[2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚 烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2- 基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-2-腈，
(5R * -顺式)-5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯 并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮，
特别地，(5R * -顺式)-5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲-6-(三氟甲 基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
为特别优选的。
其中R1和R2共同表示-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-的化合物为一小组这些化合物。
其中烷基R1和R2具有含义-(CH2)n+2-且因此与链的碳原子共同形成5-至6-元环的化合物代表另一小组。
本发明的另一主题为根据权利要求1-3的通式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被下述基团取代：1-3个羟基；卤素原子；1-3个(C1-C5)烷氧基；任选取代的(C3-C7)环烷基；任选取代的杂环基；任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素原子或环外亚甲基的基团取代且任选地包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或双环杂芳基；其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化。
本发明的另一主题为式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其可以任选地被选自下述的基团取代：1-3个羟基；卤素原子；任选取代的苯基；任选地被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基取代并包含1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或双环杂芳基；其中这些基团可以经由任意位置连接至氮原子，且任选地可以在一个或多个位置被氢化。
另一主题为通式I的化合物，其中R3指任选取代的苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本发明的一个优选的主题为通式I的化合物，其中R3指C1-C10-烷基，其可以任选地被下述基团取代：1-3个羟基、卤素原子、任选取代的苯基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基。
本发明的另一优选的主题为根据权利要求之一的通式I的立体异构体，其中R3指吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、二氢喹诺酮基、二氢异喹诺酮基、吲唑基、吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢吲哚酮基或二氢异吲哚酮基。
特别优选的为根据权利要求之一的通式I的立体异构体，其中R3指吲唑基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、喹诺酮基或异喹诺酮基。
本发明非常特别优选的主题为根据权利要求之一的通式I的化合物，其中R3指吲唑基、二氢吲哚酮基和喹诺酮基，其任选地可以被卤素原子或甲基吡咯烷酮取代。
根据权利要求之一的基团A可以指-CH2CR6R7或-CR6R7-CH2-，优选-CH2-C(CH3)2或-C(CH3)2-CH2-，特别优选-CR6R7-CH2，且非常特别优选-C(CH3)2-CH2-。
基团D可以指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基；-CH2-CR4(R5)基为优选的，且-CH2-C(CF3)(OH)为特别优选的。
基团-A-D-可以优选地指-CH2-CR6R7-CH2-CR4(R5)-、-CR6R7-CH2-CH2-CR4(R5)-，且特别优选-CH2-C(CH3)2-CH2-C(CF3)(OH)-或-C(CH3)2-CH2-CH2-C(CF3)(OH)-。
R4中的羟基可按保护形式存在，特别优选以常见的羟基保护基的一种或作为C1-C5醚或酯(CO)R10存在。
羟基优选地作为基团R4。
本发明的另一主题为通式I的化合物，其中R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)亚烷基杂环基、(C2-C8)亚烯基杂环基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基或(C2-C8)亚烯基芳基。
本发明的一个特别的主题为根据权利要求之一的通式I的立体异构体，其中R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基。
本发明的另一主题为根据权利要求之一的通式I的立体异构体，其中R5指(C1-C3)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C3)烷基，特别优选完全氟化的(C1-C3)烷基或十分特别优选CF3基团。
R6和R7彼此独立地可以指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统共同表示(C3-C6)环烷基环。氢原子或甲基或乙基为优选的；甲基或乙基为特别优选的；且甲基为非常特别优选的。
在实施例中公开的所有基团组合都为本发明的特别的主题。
定义
C1-C10-或C1-C5-烷基可以为直链或支链的，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。甲基或乙基为优选的。
它们可以任选地被1-3个羟基和/或1-3个COOR10基团取代。羟基为优选的。
对于部分或完全氟化的C1-C5-烷基，考虑下述部分或完全氟化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。在后者中，三氟甲基或五氟乙基为优选的。如本领域技术人员已知的，完全氟化的烷基也称为全氟烷基。
C1-C10-或C1-C5烷氧基可以为直链的或支链的，代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。甲氧基或乙氧基为优选的。
C1-C5-烷硫基可以为直链的或支链的，代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。甲硫基或乙硫基为优选的。
卤素原子或卤素指氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子为优选的。
(C3-C7)环烷基理解为任选地被一个或多个选自羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、NR8R9基、COOR10基、CHO、氰基的基团取代的具有3至7个环碳原子的取代的饱和的环状基团，比如例如：环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基或甲基环庚基。
(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基为，例如-(CH2)环烷基、-(C2H4)-环烷基、-(C3H6)-环烷基、-(C4H8)-环烷基、(C5H10)-环烷基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基。
(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基指，例如-(CH＝CH)-环烷基、-[C(CH3)＝CH]-环烷基、-[CH＝C(CH3)]-环烷基、-(CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH)-环烷基、-(CH＝CH-CH2-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH2-CH＝CH)-环烷基、-(C(CH3)＝CH-CH2)-环烷基或(CH＝C(CH3)-CH2)-环烷基。
杂环基团为5-至7-元非芳香环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，其中同时，允许不超过一个氧或硫原子作为环成员。例如，其可以为吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。
亚烷基杂环基被定义为经由C1-C8-亚烷基结合至骨架的杂环基，其中所述亚烷基可以为直链的或支链的。
如果提及骨架，则其指通式I的双环双环庚烯环系统。
亚烯基杂环基为经由不饱和C2-C8-亚烷基结合至骨架的杂环基，其中所述亚烯基可以为直链的或支链的。
根据本发明，芳基为具有6至14个碳原子芳香性或部分芳香性碳环基团，其具有环，比如例如苯基或亚苯基或某些稠环，比如例如萘基或蒽基(anthranyl)。例如，可以提及苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、茚满基和茚基。
芳基可以在导致稳定化合物的任意适宜的位置被一个或多个选自羟基、卤素、C1-C5-烷基、C1-C5烷氧基、氰基、CF3或硝基的基团取代。
作为取代基，可以提及例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。
任选取代的苯基和萘基为优选的。
亚烷基芳基为经由C1-C8-亚烷基连接至环系统的芳基，其中所述亚烯基可以为直链的或支链的，且任选地也可以载有几个双键。
亚烯基芳基为经由C2-C8-亚烯基结合至骨架的芳基，其中所述亚烯基可以为直链的或支链的。
亚炔基芳基为经由C2-C8-亚炔基结合至骨架的芳基，其中所述亚炔基可以为直链的或支链的。
可以在一个或多个位置被氢化的单环或双环杂芳基定义为包含至少一个杂原子和最多七个杂原子的所有的单环或双环芳香环系统。具有1-5个杂原子的环系统为优选的。作为杂原子，可以在环系统中的所有亚组合中存在的1-4个氮原子、1-2个氧原子和1-2个硫原子都为适宜的，只要它们没有超过对相应的杂原子和七个杂原子总数的的最大数量规定；包含1-3个氮原子和/或氧原子或硫原子的环状系统为特别优选的。因此，例如，式I的化合物，其中R3或R5指呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、异香豆素基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基，为本发明的一部分，并代表本发明的一个特别的实施方案。
如果杂芳基为部分或完全氢化的，则其中R3或R5指四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢毗啶基1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并毗喃基、硫代苯并二氢吡喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、二氢-1H-[1，5]naphthyridyl、1H-[1，5]naphthyrid-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-二氮杂萘-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和2，2-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的式I的化合物为本发明的部分。
根据本发明的化合物也可按与生理学相容的阴离子的盐形式存在，例如以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。
在有机体内代谢形成根据权利要求1的通式I的化合物的类似化合物为本发明主题的部分。
根据本发明的化合物通过如下方法制备：根据现有技术中已知的方法制备通式II的开链前体，
Figure A20068000963700361
接着，通过在-30℃至+80℃的温度范围内，加入无机酸或有机酸或路易斯酸将其环化，形成通式I的化合物。
如果要制备其中R1指(C1-C5)烷氧基的通式I的化合物，首先必须制备卤素化合物，接着以羟基交换卤素原子——根据本领域技术人员已知的方法在芳香化合物上进行取代反应——羟基任选地可以根据本领域技术人员已知的方法转化成烷氧基。
基于A的含义，通式II的化合物根据多种方法制备：
I.通式I的化合物的制备，其中A指-CH 2 -(CR 6 R 7 )：(＝通式Ia的化合物)：
在碱性条件(例如含水NaOH或KOH)下，在有机溶剂比如例如苯、甲苯中，使通式III的化合物，其中LG指本领域技术人员已知的任何离去基团，比如例如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸酯、磺酸酯例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯，与通式IV的醛反应，形成通式V的化合物，并使用常用的相转移催化剂比如例如季铵盐例如碘化四丁铵、氯化苄基三甲基铵进行相转移催化，形成通式V的化合物
Figure A20068000963700362
接着，在Homer-Wittig条件下，使醛V与试剂VI反应，其中Rx指(C1-C3)烷基或苯甲基，得到通式VII的化合物。在根据在本领域技术人员已知的方法皂化该酯后，
Figure A20068000963700371
在酸性条件例如冰醋酸/HOAc/H2SO4下裂解烯醇醚，并在常用酸性条件下，用醇Ry-OH酯化得到的α-酮酸，其中Ry指(C1-C5)烷基，形成通式VIII的α-酮酸酯。用Ruppert’s试剂：CF3Si(CH3)3，
引入CF3基。用还原剂，比如例如二异丁基氢化铝(DIBAH＝DIBAL)或氢化铝锂(LAH＝LiAlH4)，将所述酯还原形成醛X。接着，使所述醛与通式R3-NH2的胺反应，如已经在现有技术中描述的，其中R3具有在权利要求中指出的含义。
Figure A20068000963700373
接着，在-70℃至+80℃(优选在-30℃至+80℃)的温度范围内，加入路易斯酸，环化这样得到的亚胺IIa至多14天，形成通式Ia的化合物。
II.通式I的化合物的制各，其中A指-(CR 6 R 7 )-CH 2 -(＝通式Ib的化合物)：
使通式XI的腈任选地与氢化钠和相应的卤代烷R6-Hal和/或R7-Hal或Hal-[(C2-C5)亚烷基]-Hal顺次反应，形成通式XII的化合物。
Figure A20068000963700381
在通常条件下，用抑制氢化物比如例如二异丁基氢化铝(DIBAH，DIBAL)还原得到的通式XII的化合物，形成醛
Figure A20068000963700382
接着与CBr4/三苯膦反应，任选地加入锌，形成通式XIII的化合物。
Figure A20068000963700383
用丁基锂，将通式XIII的化合物转变成乙炔，并用CF3-(CO)COORy将其转化成酯XIV。根据本领域技术人员已知的方法氢化所述酯，形成通式VIIIb的酯
Figure A20068000963700391
接着，类似于步骤I将式VIIIb的酯还原以形成醛，与胺R3-NH2反应形成亚胺，接着环化成
通式Ib的化合物。
作为路易斯酸，例如BBr3、TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、铜盐，例如Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2和Yb(OTf)3为适宜的。
当使用手性路易斯酸时，例如下述路易斯酸是适宜的：(R)-或(S)-SEGPHOS-PdCl2(Mikami等人，Tetrah.Asymm.2004，15，3885-89)、(R)-或(S)-BINOL-Ti(OiPr)2(Ding等人Tetrah.Lett.2004，45，2009-12)、(R)-或(S)-Cu tBuBOX，(R)-或(S)-Cu tPrBOX，(R)-或(S)-Cu PhBOX，(R)-或(S)-Cu AdaBOX(Evans等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，7936-43)，(R)-或(S)-Ph-pybox Sc(OTf)3(Evans等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，8006-7)，(R)-或(S)-‘Pr-pybox Yb(OTf)3，(R)-或(S)-tBu-pybox Yb(OTf)3，(R)-或(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3(Qian等人Tetrah.Asymm.2000，11，2347-57)。
所述合成的新的中间产物也是本发明的主题。
借助于重组产生的受体检验物质对糖皮质激素受体(GR)及其他类固醇激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。已经感染重组体杆状病毒的Sf9细胞的胞质溶质制剂，其编码GR，用于结合研究。与参比物[3H]-地塞米松相比，该物质显示出对GR的高亲合力。
细胞因子、粘附分子、酶及其他促炎因子转录的GR-介导的抑制被认为是糖皮质激素抗炎作用的重要分子机制。该抑制通过GR与其他转录因子例如AP-1和NF-κ-B的相互作用产生(综述参见Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays18，371-3781996).
在人类单核细胞系THP-1中，根据本发明的通式I的化合物抑制细胞因子IL-8的分泌，其由脂多糖(LPS)触发。利用市售获得的ELISA试剂盒测定上层清液中细胞因子的浓度。
在动物试验中，通过大鼠和小鼠中巴豆油诱导的炎症试验测试通式I化合物的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，将乙醇溶液中的巴豆油局部施用到动物耳朵上。在施用巴豆油的同时或两小时前也局部或全身施用试验物质。16-24小时后，测量耳朵重量作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒性白细胞侵入的量度，并测量弹性蛋白酶活性作为嗜中性粒细胞侵入的量度。在该试验中，在局部给药后和全身给药后，通式I的化合物抑制三种上述炎症参数。
糖皮质激素治疗的一种最常见的不期望的作用为所谓的“类固醇糖尿病”[参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie and Therapierichtlinien[Glucocorticoids：ImmunologicalPrinciples，Pharmacology and Therapy Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]。对此的原因是通过诱导负责这方面的酶和通过由蛋白质降解产生的游离氨基酸刺激肝脏中的糖异生(糖皮质激素的分解代谢作用)。在肝脏中分解代谢的一个关键的酶为酪氨酸转氨酶(TAT)。该酶的活性可以通过光度测定法从肝组织匀浆确定，其代表糖皮质激素的不期望的代谢作用的良好量度。为了测定TAT诱导，在给药试验物质后8小时处死动物，取出肝脏，测定在组织匀浆中的TAT活性。在该测定中，通式I的化合物在它们具有抗炎作用的剂量下不诱导酪氨酸转氨酶或仅很小程度地诱导其。
基于根据本发明的通式I的化合物的抗炎作用和另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖作用，它们可用作治疗或预防在哺乳动物和人类中的下述病理状况的药物。在这种情况下，术语“疾病”代表下述适应证：
(i)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肺病：
-任何起因的慢性、阻塞性肺病，主要是支气管哮喘
-不同起因的支气管炎
-成人呼吸窘迫综合征(ARDS)
-支气管扩张
-各种形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎
-各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿；例如放射所致的肺炎
-结节病和肉芽肿病，主要是Boeck病
(ii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病：
-各种形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、Behcet病
-反应性关节炎
-其他起因的炎性软组织疾病
-关于关节变性病的关节炎症状(关节病)
-创伤性关节炎
-白癫风
-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征
-结节病和肉芽肿病
-软组织风湿病
(iii)伴随炎性和/或增生过程的变态反应或伪变态反应疾病(pseudoallergic disease)
-各种形式的过敏反应，例如昆克水肿、枯草热、昆虫咬伤、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、过敏和刺激性接触性皮炎、过敏性血管疾病
-过敏性脉管炎
(iv)脉管炎症(血管炎)
-结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
-polyarteris nodosa
-韦格纳肉芽肿病
-巨细胞动脉炎
(v)伴随炎性、过敏和/或增生过程的皮肤病：
-特应性皮炎(主要在儿童中)
-所有形式的湿疹，比如例如：特应性湿疹(主要在儿童中)
-任何起因的疹或皮肤病
-银屑病和类银屑病组
-毛发红糠疹
-不同病因如辐射、化学品、灼烧等触发的红斑病
-大疱性皮肤病，比如例如自身免疫寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮
-苔藓病，
-瘙痒症(例如：过敏源的)
-脂溢性湿疹
-酒渣鼻
-寻常型天疱疮
-渗出性多形性红斑
-龟头炎
-外阴炎
-血管疾病的表现
-毛发损失如斑秃
-皮肤淋巴细胞瘤
-类银屑病
(vi)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肾病：
-肾病综合征
-所有肾炎，例如肾小球肾炎
(vii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肝病：
-急性肝细胞分解
-不同起因例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎
-慢性活动性和/或慢性间歇性肝炎
(viii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的胃肠疾病：
-局限性回肠炎(克隆氏病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其他起因的溃疡性结肠炎，如：先天性口炎性腹泻(native sprue)
(ix)伴随炎性、过敏和/或增生过程的直肠病：
-肛门湿疹
-肛裂(fissure)
-痔疮
-特发性直肠炎
(x)伴随炎性、过敏和/或增生过程相关的眼病：
-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)伴随炎性、过敏和/或增生过程的耳-鼻-喉部疾病：
-过敏性鼻炎、枯草热
-外耳炎，如：由接触性皮炎、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的神经病：
-脑水肿，主要是肿瘤诱导的脑水肿
-多发性硬化症
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，例如：婴儿点头状痉挛
-急性脊髓损伤
-中风
(xiii)伴随炎性、过敏和/或增生过程的血液病，比如例如：
-获得性溶血性贫血
-特发性血小板减少症
(xiv)伴随炎性、过敏和/或增生过程的肿瘤疾病，比如例如：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛的转移，主要在乳腺癌、支气管癌和前列腺癌中
(xv)伴随炎性、过敏和/或增生过程的内分泌疾病，比如例如：
-内分泌性眼眶病(Endocrine orbitopathy)
-甲状腺中毒危象
-De Quervain甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-巴西多氏病
-内分泌性眼病
-肉芽肿性甲状腺炎
-淋巴结样甲状腺肿
-格雷夫斯病
(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主疾病
(xvii)严重休克状态，例如：过敏性休克、全身炎性反应综合征(SIRS)
(xviii)以下病症中的替代治疗：
-先天性原发性肾上腺功能不全，例如：先天性肾上腺生殖器综合征
-获得性原发性肾上腺功能不全，例如：阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后肿瘤、转移等
-先天性继发性肾上腺功能不全，例如：先天性垂体功能减退
-获得性继发性肾上腺功能不全，例如：感染后肿瘤等
(xix)伴随炎性、过敏和/或增生过程的呕吐：
-例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3拮抗剂组合
(xx)炎症起因的疼痛，例如腰痛
(xxi)其他不同疾病。
局部给药根据本发明的化合物或其混合物用于治疗(i)、(ii)、(iii)、(v)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xv)和(xxi)项下列出的疾病，特别是(i)、(ii)、(iii)、(v)、(x)、(xi)和(xv)项下列出的疾病是优选的。
而且，根据本发明的通式I的化合物可用于治疗和预防上文没有提及的、目前对其使用合成糖皮质激素的另外的病理状况(这点参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有先前提及的适应证(i)至(xx)在Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998中有更详细的描述。
本发明还涉及联合治疗或组合制剂，其中式(I)的糖皮质激素受体(GR)激动剂或其药学可接受的盐或者含有式(I)的GR激动剂或其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗上述病理状况之一的药物同时(任选地在同一组合物中)或顺次给药。例如本发明的GR激动剂可以与一种或多种用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或过敏性鼻炎的药剂组合，用于治疗这样的病症。当这样的组合通过吸入给药，则要被组合的药剂可以选自以下所列：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2-肾上腺素受体激动剂，比如例如：间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol；
·毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，比如例如选择性更强的M3拮抗剂)，比如例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
·趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
·p38激酶功能抑制剂。
对于本发明的另一个目的，式(I)的GR激动剂或其药学可接受的盐的这样的组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎并可通过吸入或口服与黄嘌呤(比如例如氨茶碱或茶碱)组合给药，其也可以通过吸入或口服给药。
对于在上述病理状况中的治疗作用，适宜的剂量不同，并取决于例如通式I的化合物的活性强度、宿主、给药类型、将被治疗的病症的类型和严重程度，以及其用作预防剂还是治疗剂。
此外，本发明提供：
(i)根据本发明的式I的化合物之一或其混合物用于制备治疗疾病的药物的用途；
(ii)一种治疗疾病的方法，所述方法包括给药一定量的根据本发明的化合物，其中所述量抑制所述疾病，且所述量的化合物被给予需要这样的药物的患者；
(iii)一种用于治疗疾病的药物组合物，所述治疗包括根据本发明的化合物之一或其混合物和至少一种药学辅剂和/或载体。
一般而言，当根据本发明的化合物日剂量包括1μg/kg体重至100,000μg/kg体重的范围时，可以预期在动物中有令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人类的情况下，推荐日剂量为1μg至100,000μg/kg体重。优选剂量为10至30,000μg/kg体重，更优选的剂量为10至10,000μg/kg体重。例如：该剂量适于每日给药若干次。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予明显高于上述剂量的单次剂量。
基于这些新化合物的药物制剂以本领域已知的方法配制，其通过将活性成分与盖仑制剂中通常使用的载体、填充剂、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等进行加工并转化为期望的给药形式来制备。在这种情况下，参考Remington’sPharmaceutical Science，第15版，Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂和溶液剂为特别适宜的。
对于肠胃外给药，注射和输注制剂为可能的。
对于关节内注射，可使用相应制备的晶体混悬剂。
对于肌内注射，可使用含水和油的注射溶液剂或混悬剂以及相应的贮存(depot)制剂。
对于直肠给药，所述新化合物可按栓剂、胶囊剂、溶液剂(例如以灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身和局部治疗。
对于所述新化合物的肺部给药，可按气雾剂和吸入剂的形式使用所述新化合物。
对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部施用，所述新化合物可在相应药物制剂中作为滴剂、软膏剂和酊剂使用。
对于局部施用，可能的制剂为凝胶剂、软膏剂、脂肪软膏(fattyointment)、乳膏剂、糊剂、散剂、乳剂和酊剂。通式I的化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％至20％以获得足够的药理学作用。
本发明还包括根据本发明的通式I的化合物作为治疗活性成分。此外，根据本发明的通式I的化合物作为治疗活性成分并与药学相容的且可接受的辅剂和载体一起，这是本发明的一部分。
本发明还包括一种药物组合物，其含有根据本发明的药学活性化合物之一或其混合物或其药学相容的盐和药学相容的盐或药学相容的辅剂和载体。
试验部分
实施例1
Figure A20068000963700491
1-溴-6，7，8，9-四氢-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H- 苯并环庚烯-6-醇
3-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛
将1.63g(40.81mmol)的研细的氢氧化钠和150.7mg(0.41mmol)的碘化四丁铵引入六毫升的苯中。在60℃，向该混合物中滴加12.7g(51mmol)的2-溴苄基溴和2.94g(40.81mmol)的异丁醛组成的混合物，接着，在该温度搅拌该批料八小时。在室温搅拌过夜后，将反应混合物与40ml的水混合，并用400ml的乙醚振摇。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。在硫酸钠上干燥后，离心分离(spin off)溶剂，在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯化剩余的残余物。分离出6.6g(67.1％)期望的化合物。
MS(EI)m/e(相对强度)：242(M+，3)，169/71(100)(E/Z)-乙基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯
将14.75ml的二异丙氨基锂在四氢呋喃/庚烷/甲苯中的2M溶液滴加入7.34g(23.371mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯在21ml四氢呋喃的溶液中，同时用冰缓慢冷却，并在0℃搅拌30分钟。在0℃，将溶于31.5ml的无水四氢呋喃中的6.6g(27.37mmol)的3-(2-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛滴加入该黄色溶液中。除去冷水浴，并在室温搅拌该批料22小时。将所述反应混合物与60ml的水混合，并且振摇两次，每次用300ml的乙醚。用水与饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物。经硫酸钠干燥后，离心分离溶剂，之后在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯化剩余的残余物。分离出6.63g(68.2％)期望的化合物，特别地作为E/Z混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10-1.40(12H)，2.95-3.08(2H)，3.68-3.80(2H)，4.13-4.32(2H)，4.89和6.17(共1H)，7.00-7.10(1H)，7.14-7.34(2H)，7.55(1H)。
5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸
将6.63g(18.66mmol)的(E/Z)-乙基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯与186ml的1M氢氧化钠溶液在由乙醇/水组成的2∶1混合物中混合，在室温搅拌18小时。在脱去(draw off)乙醇后，用乙醚萃取残余物。弃去有机相。用浓HCl酸化水相直至pH达到3。在用乙醚萃取后，洗涤合并的有机萃取物至中性、干燥、离心分离溶剂。获得的产物(5.83g＝95.6％)直接用于烯醇醚裂解。为此目的，将粗制产物与108ml的1M硫酸混合，并在90℃搅拌17个小时。将反应混合物与固体碳酸钾混合，同时在冰浴中冷却直至达到pH9(强烈起泡)，用乙醚萃取。在用TLC监测后，弃去乙醚相。用浓HCl酸化水相直至达到pH4。在用乙醚萃取后和在洗涤并干燥有机相后，离心分离溶剂，所得的残余物(4.23g＝79.8％)以粗制形式合并入下一步骤中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10(6H)，2.94(2H)，3.00(2H)，7.05-7.14(1H)，7.18-7.29(2H)，7.58(1H)。
甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯
将2g(6.685mmol)的5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸溶于11.6ml的丙酮中，并在室温下与1.108g(8.022mmol)的碳酸钾混合。在加入1.23g(8.691mmol)的碘代甲烷后，回流该批料两小时。在G4玻璃料上吸去碳酸钾，用丙酮洗涤，并离心分离溶剂。在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物后，获得1.1g(52.6％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.10(6H)，2.88(2H)，2.93(2H)，3.88(3H)，7.03-7.11(1H)，7.18-7.25(2H)，7.58(1H)。
5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-戊-1，2-二醇
将1.1g(3.512mmol)的甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯溶于5.7ml的THF中，在0℃与599.2mg(4.214mmol)的(三氟甲基)-三甲硅烷混合。在加入8.6mg的氟化四丁铵后，在0至5℃搅拌该批料一个半小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并干燥。在离心分离溶剂后，在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物。分离1.17g(73.1％)的甲基-5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三甲基硅烷基氧)-2-(三氟甲基)-戊酸酯。将该酯溶于10.7ml的甲苯中，并在-10℃与5.35ml的1.2M DIBAH溶液混合。在-10℃至0℃搅拌超过一小时后，首先在-10℃小心地滴加入1.77ml的异丙醇，接着小心滴加2.67ml的水。在强力搅拌两小时后，在玻璃料上吸去沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，在旋转蒸发器离心分离溶剂。获得1.07g作为甲硅烷基醚的戊二醇，将其加入下一步骤中而不需要纯化。为此目的，将粗制产物(1.07g＝2.503mmol)溶于14ml的THF中，并且与789.7mg(2.503mmol)的氟化四丁铵混合。在室温下搅拌20分钟后，将该批料加入冰水中，用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。在用硫酸钠干燥后，离心分离溶剂，在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物。分离出582.5mg(65.5％)期望的二醇。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.93-1.10(6H)，1.63(1H)，1.79(1H)，2.82-2.98(2H)，3.52-3.72(2H)，5.13(1H)，5.59(1H)，7.10-7.19(1H)，7.25-7.40(2H)，7.59(1H)。
5-(2-溴苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛
将5.6ml的二甲亚砜和826.2mg(8.165mmol)的三乙胺加入到溶解在17ml的二氯甲烷的580mg(1.633mmol)的5-(2-溴苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-戊-1，2-二醇中。在分批加入779.7mg(4.899mmol)的SO3/吡啶络合物后，在室温下搅拌该批料17小时。在滴加6.5ml饱和氯化铵溶液后，在室温下搅拌该批料15分钟，接着用乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。在干燥和离心分离溶剂后，在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物。分离出480.5mg(83.3％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.95(3H)，1.02(3H)，2.13-2.30(2H)，2.80-2.93(2H)，3.93(1H)，7.02-7.13(1H)，7.20-7.29(2H)，7.58(1H)，9.80(1H)。
5-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇
将100mg(0.283mmol)的上述醛和37.7mg(0.283mmol)的4-氨基吲唑与0.4ml的冰醋酸混合，在室温下搅拌四天。反应混合物在旋转蒸发器中用甲苯带出溶剂(draw off)三次，接着色谱纯化(硅胶；流动溶剂乙酸乙酯/己烷)残余物。分离出101.8mg(76.8％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.02(3H)，1.18(3H)，2.09(1H)，2.39(1H)，2.98(2H)，5.10(1H)，6.82(1H)，7.00-7.10(1H)，7.15-7.32(2H)，7.35-7.49(2H)，7.56(1H)，8.15(1H)，8.23(1H)。
1-溴-6，7，8，9-四氢-5-[(1H-吲唑-4-基)氨基]-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-6-醇
将60mg(0.128mmol)的5-(2-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇与2.5ml的三溴化硼(1M，在二氯甲烷中)混合，接着在室温下搅拌七天。在-30℃一滴一滴地混合反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液，加入乙酸乙酯，之后在室温下强力搅拌10分钟。在用乙酸乙酯萃取两个周期后，用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并干燥。在离心分离溶剂后，在Flashmaster中色谱纯化残余物。分离出43.3mg(70.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.00(3H)，1.30(3H)，1.40(1H)，1.96(1H)，3.09(1H)，3.40(1H)，5.30(1H)，5.76(1H)，6.79(1H)，7.00-7.10(2H)，7.41(1H)，7.56(1H)，8.13(1H)。
实施例2
Figure A20068000963700531
4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯 -5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8- 二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮
7-{[5-(2-溴苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
在室温下，将73mg(0.21mmol)的在实施例1中描述的5-(2-溴苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛与30.62mg(0.29mmol)的4-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和0.29ml的冰醋酸搅拌五天。反应混合物在旋转蒸发器中用甲苯带出溶剂三次，接着在硅胶(流动溶剂己烷/乙酸乙酯)上色谱纯化剩余的残余物。分离出82.9mg期望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.00(3H)，1.10(3H)，2.02(1H)，2.33(1H)，2.95(2H)，3.55(2H)，4.90(1H)，6.69(1H)，6.83(1H)，7.08(1H)，7.18-7.32(3H)，7.55(1H)，8.09(1H)，8.32(1H)。
4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(II)
在室温下，将81mg(0.17mmol)的上述亚胺与3.4ml的在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液混合，并在该温度搅拌13天。对于后处理，将反应混合物加入到由饱和碳酸氢钠溶液和冰组成的混合物中。在用50ml的乙酸乙酯稀释后，强力搅拌该混合物20分钟。分离有机相，用50ml的乙酸乙酯再振摇水相一次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，并经硫酸钠干燥。在滤出干燥剂和离心分离溶剂后，在硅胶(胺相)上色谱纯化剩余的残余物几次。分离出21.5mg(26.5％)的4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(I)和7.9mg(8.4％)的4-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-7-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(II)。
(I)：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.92(3H)，1.20(3H)，1.30(1H)，1.88(1H)，2.98(1H)，3.30(2H，信号小于甲醇信号)，3.48(1H)，5.15(1H)，5.87(1H)，6.23(1H)，6.89(1H)，7.05(1H)，7.31(1H)，7.50(1H)。
(II)：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.90(3H)，1.20(3H)，1.30(1H)，1.87(1H)，2.98(1H)，3.30(2H，信号小于甲醇信号)，3.59(1H)，5.10(1H)，5.82(1H)，6.99(1H)，7.09(1H)，7.30(1H)，7.50(1H)。
实施例3
2-氯-6，7，8，9-四氢-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯 并环庚烯-6-醇
3-(3-氯苯基)-2，2-二甲基丙醇
将7.95g(198.7mmol)的研细的氢氧化钠和734mg(1.98mmol)的碘化四丁铵引入38.2ml的苯中。在60℃，将由40g(248.4mmol)的3-溴化氯苄和14.33g(198.7mmol)的异丁醛组成的混合物滴加至该混合物中(加热反应混合物至72℃)。接着，在60℃搅拌该批料60小时。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物与200ml的冰水混合，且每次用200ml的甲基叔丁基醚振摇三次。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。经硫酸钠干燥后，离心分离溶剂，在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化剩余的残余物。分离出31.74g(81.2％)期望的化合物(纯度约50％)。
MS(Cl)m/e(相对强度)：214(100％)
(E/Z)-乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯
将85.2ml的二异丙氨基锂在四氢呋喃/庚烷/甲苯中的2M溶液缓慢滴加入21.36g(79.62mmol)的2-二乙基膦酰基-2-乙氧基乙酸乙酯在100ml的四氢呋喃的溶液中，同时用冰冷却，并在0℃搅拌30分钟。在0℃，将溶于100ml的无水四氢呋喃中的28.46g(相对于纯度，15.66
g＝79.62mmol)的3-(3-氯苯基-2，2-二甲基丙醛)滴加到该黄色溶液中。除去冷水浴，在室温下搅拌该批料过夜。将该反应混合物倾入400ml的水中，并振摇三次，每次用200ml的甲基叔丁基醚。用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物。在用硫酸钠干燥和离心分离溶剂后，在硅胶(流动硫酸钠：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化剩余的残余物。分离出25.76g(>100％)期望的化合物，作为E/Z混合物。
MS(Cl)m/e(相对强度)：330(35％)，328(100％)，185(53％)。
5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸
将28.47g(91.58mmol)的(E/Z)-乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-乙氧基戊-2-烯酸酯与751ml的1M氢氧化钠溶液在由乙醇/水组成的2∶1混合物中混合，在室温搅拌过夜。在旋转蒸发器中脱去乙醇后，用200ml的水稀释残余物，并萃取三次，每次用200ml的甲基叔丁基醚。弃去有机相。用浓HCl酸化水相至pH3。在用甲基叔丁基醚萃取(三次)后，洗涤合并的有机萃取物至中性，干燥并离心分离溶剂。获得的产物(15.82g＝61.1％)直接用于烯醇醚裂解。为此目的，将粗制产物与330ml的1M硫酸和87ml的冰醋酸混合，首先在90℃搅拌两天。因为在两天后所述反应仍未完全，再加入44ml的冰醋酸。在搅拌共六天后，用固体碳酸钾(pH9，强烈起泡)碱化反应混合物，同时在冰批料中冷却，再用甲基叔丁基醚萃取三次。在TLC监测后弃去乙醚相。用浓HCl酸化水相至pH4。在用甲基叔丁基醚萃取后，洗涤并干燥有机相，离心分离溶剂，所得的残余物(11.9g＝83.8％)以粗制形式用于下一步骤中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.09(6H)，2.69(2H)，2.84(2H)，7.00(1H)，7.13(1H)，7.22(2H)。
乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯
将10.61g(41.65mmol)的5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸加入259ml的乙醇中，与4.7ml的浓硫酸混合，回流六个半小时。冷却后，将反应混合物倾入500ml饱和碳酸氢钠溶液中，并萃取三次，每次用200ml的乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物。经硫酸钠干燥后，离心分离溶剂，在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯化残余物。分离出5.26g(44.6％)期望的酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.05(6H)，1.38(3H)，2.68(2H)，2.73(2H)，4.30(2H)，7.00(1H)，7.12(1H)，7.20(2H)。
乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-羟基-2-(三氟甲基)戊酸酯
将5.26g(18.59mmol)的乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-氧代戊酸酯溶于26.8ml的THF中，并与3.17g(22.3mmol)的(三氟甲基)三甲硅烷混合。在加入43mg的氟化四丁铵后，在室温下搅拌该批料过夜。现在加入5.36g的氟化四丁铵，在室温下再搅拌反应混合物两小时。用甲基叔丁基醚稀释反应混合物，分离各相。在用甲基叔丁基醚振摇后，用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并干燥。在离心分离溶剂后，在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯化残余物。分离出4.34g(66.2％)期望的产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.89(3H)，1.00(3H)，1.35(3H)，1.90-2.06(2H)，2.50(1H)，2.80(1H)，3.92(1H)，4.27-4.45(2H)，7.09(1H)，7.20(3H)。
5-(3-氯苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛
将2g(5.67mmol)的乙基-5-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-羟基-2-(三氟甲基)戊酸酯溶于74.1ml的乙醚中。在0℃，分批加入161.4mg(4.25mmol)的氢化铝锂。在0℃搅拌一小时后，滴加12ml的饱和碳酸氢钠溶液，在室温下再强力搅拌该批料两小时。在加入一些硅胶后，再搅拌10分钟，接着经由玻璃纤维过滤器吸出反应混合物。用盐水洗涤乙醚相，经硫酸钠干燥，离心分离溶剂。在Flashmaster色谱纯化粗制产物。获得1.43g(81.6％)的由期望的醛和原料组成的9∶7的混合物。将该混合物不经进一步纯化加入下一步骤中。
5-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亚氨基)甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇
将300mg(0.97mmol)的之前描述的由醛和酯组成的混合物和129.39mg(0.97mmol)的4-氨基吲唑与1.4ml的冰醋酸混合，在室温下搅拌四天。反应混合物在旋转蒸发器中用甲苯带出溶剂三次，接着在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物。分离出117.4mg(28.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.95(3H)，1.09(3H)，1.90(1H)，2.24(1H)，2.59(1H)，2.85(1H)，6.82(1H)，7.09(1H)，7.15-7.32(3H)，7.38-7.52(2H)，8.13(1H)，8.20(1H)。
2-氯-6，7，8，9-四氢-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-6-醇
将116mg(0.27mmol)的5-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-[(1H-吲唑-4-基亚氨基)-甲基]-4，4-二甲基戊-2-醇与5.47ml的三溴化硼(在二氯甲烷中1M)混合，接着在室温搅拌七天。然后，将反应混合物倾入由饱和碳酸氢钠溶液和冰组成的混合物中，在加入乙酸乙酯后，在室温强力搅拌20分钟。分离有机相，用乙酸乙酯再萃取水相一次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并干燥。在离心分离溶剂后，在硅胶(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)上色谱纯化残余物。分离出67.9mg(58.5％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.88(3H)，1.19(3H)，1.42(1H)，1.90(1H)，2.60(1H)，3.11(1H)，5.23(1H)，5.73(1H)，6.73(1H)，7.00(1H)，7.10(1H)，7.18(1H)，7.30(1H)，8.09(1H)。
实施例4
Figure A20068000963700591
4-{[2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯 -5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
7-{[5-(3-氯苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下，将450mg(1.46mmol)在实施例3中描述的混合物，其由5-(3-氯苯基)-2-羟基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)戊醛及相应的酯组成，与216mg(1.46mmol)的4-氨基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和2.1ml的冰醋酸搅拌4天。在旋转蒸发器中用甲苯脱去反应混合物三次，接着在硅胶(流动溶剂己烷/乙酸乙酯)上色谱纯化剩余的残余物。分离出307.1mg(48％)期望的亚胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.90(3H)，1.02(3H)，1.85(1H)，2.20(1H)，2.52(1H)，2.81(1H)，3.54(2H)，4.90(1H)，6.69(1H)，6.86(1H)，7.08(1H)，7.15-7.32(4H)，8.04(1H)，8.50(1H)。
4-{[2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下，将305mg(0.69mmol)的上述亚胺与13.9ml的在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液混合，并在该温度下搅拌五天。对于后处理，将所述反应混合物倾入由饱和碳酸氢钠溶液和冰组成的混合物中。在用50ml的乙酸乙酯稀释后，强力搅拌该混合物20分钟。分离有机相，用50ml的乙酸乙酯再振摇水相一次。用水和盐水洗涤合并的有机相，并经硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，并离心分离溶剂后，在硅胶(流动溶剂：二氯甲烷/甲醇)上色谱纯化剩余的残余物几次。分离出175.5mg(57.5％)期望的化合物4-{[2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.84(3H)，1.15(3H)，1.40(1H)，1.85(1H)，2.58(1H)，3.06(1H)，3.25(1H，信号小于甲醇信号)，3.45(1H)，5.10(1H)，5.90(1H)，6.23(1H)，6.89(1H)，7.15(2H)，7.28(1H)。
实施例5
Figure A20068000963700601
6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-1H-吲 唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-2-腈
将35mg(0.083mmol)在实施例3中描述的2-氯-6，7，8，9-四氢-5-(1H-吲唑-4-基氨基)-8，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-6-醇与在1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的8.09mg(0.17mmol)的氰化钠和18.04mg(0.083mmol)的溴化镍混合，并在微波中反应(20bar，200℃，20分钟)。对于后处理，将反应混合物与5ml的乙酸乙酯混合。在加入2ml的水后，混合物在室温下被强力搅拌15分钟。用乙酸乙酯再振摇一次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物。在干燥有机相后，并在离心分离溶剂后，在Flashmaster(胺相，流动溶剂：甲醇/二氯甲烷)上色谱纯化残余物。得到16.4mg(38.8％)的6，7，8，9-四氢-6-羟基-8，8-二甲基-5-{[7-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]氨基}-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-2-腈(80％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.85(3H)，1.20(3H)，1.45(1H)，1.90-2.08(2H)，2.32-2.60(6H)，2.69(1H)，3.22(1H)，5.34(1H)，5.75(1H)，6.83(1H)，7.45-7.59(3H)，8.20(1H)。
实施例6
Figure A20068000963700611
(5R * -顺式)-5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环 庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
2-(2-氯苯基)-2-甲基丙腈
将25g(164.92mmol)的2-氰化氯苄溶于250ml的二甲基甲酰胺中，将其与68g(346.33mmol)的碘代甲烷混合。在0℃，现在分批加入13.9g(346.33mmol)的氢化钠悬浮液(w＝55-60％)。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物倾入冰水中，并用甲基叔丁基醚振摇三次。用水洗涤合并的有机萃取物，接着用盐水洗涤。在用硫酸钠干燥后，离心分离溶剂，在硅胶(流动溶剂：甲基叔丁基醚/己烷)上色谱纯化残余物。分离出27.25g(91.8％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.99(6H)，7.24-7.33(2H)，7.40-7.50(2H)。
2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醛
将27.25g(151.69mmol)上述的腈溶于510ml的甲苯中。在-70℃，滴加186.9ml的1.2摩尔DIBAH在甲苯中的溶液。在该温度搅拌两个半小时后，滴加26.1ml的异丙醇，接着滴加1.721的10％L-(+)-酒石酸溶液。在这种情况下，温度上升。总之，在室温下强力搅拌该批料一小时。在用甲基叔丁基醚萃取三遍后，用盐水洗涤有机萃取物，干燥并离心分离溶剂。得到的残余物(27.5g＝100％)被以粗制形式继续反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(6H)，7.21-7.46(4H)，9.72(1H)。
1-氯-2-(3，3-二溴-1，1-二甲基丙-2-烯基)苯
将29.5g(112.31mmol)的三苯膦溶于350ml的二氯甲烷中。在加入7.34g(112.31mmol)的锌粉后，将该批料冷却至0℃，接着分批加入37.2g(112.31mmol)的四溴甲烷。在室温搅拌16个小时后，滴加溶于140ml的二氯甲烷中的10g(54.75mmol)的2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醛。在搅拌两个小时后，将反应混合物与350ml的己烷混合，强力搅拌，并经由硅胶填充的玻璃料吸去。在用600ml的己烷/二氯甲烷(1∶1)洗涤残余物后，蒸发滤液至干燥状态。在硅胶(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)上色谱纯化残余物。然而，分离得到6.31g被证明是原料，因此将其再次用于反应中形成双键。
在这方面，在改良的变体中，将34.3g(103.46mmol)的四溴甲烷溶于414ml的二氯甲烷中，并在0℃分批混入54.4g(207.41mmol)的三苯膦。在0℃搅拌一小时后，滴加入溶于80ml的二氯甲烷的回收的6.31g(34.55mmol)的2-(2-氯苯基)-2-甲基丙醇。在室温搅拌该批料过夜。将反应混合物倾入1.3升的己烷中。在强力搅拌一小时后，经由硅藻土吸出，离心分离溶剂。在硅胶上(流动溶剂：乙酸乙酯/己烷)色谱纯化残余物。分离出4.67g(41.4％)期望的产物(仍包含一些原料)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(6H)，6.93(1H)，7.16-7.25(2H)，7.38(1H)，7.43(1H)。
1-氯-2-(1，1-二甲基丙-2-炔基)苯
将4.46g(13.66mmol)的上述二溴烯烃溶于180ml的四氢呋喃中，在-70℃与一滴一滴地加入的16.1ml(26.8mmol)的丁基锂溶液(15％，在己烷中)混合。在该温度搅拌两小时后，小心地滴加2.7ml的水，接着，在室温下强力搅拌该混合物两小时。在反应混合物与甲基叔丁基醚混合后，用水洗涤有机相，接着用盐水洗涤。在干燥有机相后，离心分离溶剂，将残余物(2.83g>100％)以粗制形式并入下一步骤中。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝1.71(6H)，2.30(1H)，7.16-7.20(2H)，7.30(1H)，7.63(1H)。
5-(2-氯苯基)-2-羟基-5-甲基-2-(三氟甲基)己-3-炔酸乙酯
将2.83g(15.84mmol)的1-氯-2-(1，1-二甲基丙-2-炔基)苯溶于150ml的四氢呋喃中，并将混合物冷却至-60℃。在该温度，现在滴加9.8ml(15.84mmol)的正丁基锂溶液(15％，在己烷中)，接着，在0℃搅拌该批料两小时。在再次冷却至-60℃后，现在滴加1.9ml(15.84mmol)的三氟丙酮酸乙基酯。在室温搅拌24小时后，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中。在用甲基叔丁基醚萃取3遍后，用盐水洗涤合并的有机萃取物。在用硫酸钠干燥后和在离心分离溶剂后，在Flashmaster上色谱纯化残余物。分离出2.4g(43.6％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.49(3H)，1.79(6H)，4.12(1H)，4.41(2H)，7.17-7.25(2H)，7.39(1H)，7.58(1H)。
2-羟基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己酸乙酯
将2.3g(6.59mmol)与231mg的Pd/C(10％)和16ml的乙醇混合，在室温下于氢气氛中搅拌过夜。经由玻璃折叠过滤器(glass-pleated filter)吸出催化剂，并离心分离滤液。分离出2.14g由期望的饱和产物和相应的烯化合物组成的混合物。
对该混合物再进行一次氢化(15ml的乙醇，214mg的Pd/C，氢气氛，在室温搅拌24小时)。在经由玻璃纤维过滤器吸出后，离心分离滤液并在Flashmaster上色谱纯化残余物。分离995.2mg(46.2％)的产物，其主要包含脱氯化合物。
MS(Cl)m/e(相对强度)：336(100％)
2-羟基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己醛
将995.2mg(2.82mmol)的2-羟基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)己酸乙酯溶于11.5ml的乙醚中，在0℃分批与82.79mg的氢化铝锂混合。在该温度搅拌一小时后，小心滴加10ml饱和碳酸氢钠溶液，接着，在室温下强力搅拌该批料一小时。在用甲基叔丁基醚萃取3遍后，用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，离心分离溶剂。在Flashmaster上色谱纯化剩余的残余物，获得211.3mg期望的醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.25-1.38(1H)，1.32(6H)，1.60-1.85(3H)，3.71(1H)，7.15-7.40(5H)，9.49(1H)。
5-{[4-(2-羟基-5-甲基-5-苯基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在室温下，将211mg(0.684mmol)的上述醛和109.8mg(0.684mmol)的5-氨基喹啉-2(1H)-酮在2.6ml的冰醋酸中搅拌三天。离心分离该批料，直至达到干燥状态，并在Flashmaster上色谱纯化残余物。分离出177.9mg(57.7％)期望的亚胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.30-1.40(6H)，1.41-2.00(4H)，4.70(1H)，6.68-6.80(2H)，7.13-7.25(1H)，7.25-7.35(4H)，7.40(1H)，7.52(1H)，7.82(1H)，8.11(1H)。
(5R*-顺式)-5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
将83.85mg(0.19mmol)的刚才描述的亚胺溶于一毫升的二氯甲烷中。在冷却至0℃后，将1.9ml的一摩尔的三溴化硼溶液滴加入二氯甲烷中。接着，在室温下搅拌该批料14天。将所述反应混合物倾入由饱和碳酸氢钠溶液和冰组成的混合物，用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，离心分离溶剂。在Flashmaster上色谱纯化剩余的残余物。分离出10.8mg(13％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO[d6])：δ＝1.28-1.50(7H)，1.73-1.87(1H)，1.89-2.01(1H)，2.10-2.23(1H)，5.14(1H)5.72(1H)，6.20-6.55(3H)，7.00-7.12(2H)，7.20(1H)，7.30(1H)，7.40(1H)，8.19(1H)，11.5(1H)。
根据使用相应的亚胺，类似地可以合成下述物质：
5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮；
5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}2，3-二氢异吲哚-1-酮；
5-{[6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}-异苯并吡喃-1-酮；
9，9-二甲基-5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[1-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
1-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
2-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[1-氯-2-氟-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
1-氯-2-氟-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[2-氯-1-氟-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
2-氯-1-氟-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[1-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
1-溴-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[2-溴-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
2-溴-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[1-溴-2-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
1-溴-2-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[2-溴-1-氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
2-溴-1-氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇；
5-{[1，2-二氯-6，7，8，9-四氢-6-羟基-9，9-二甲基-6-(三氟甲基)-5H-苯并环庚烯-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
1，2-二氯-9，9-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-醇。
不需要进一步详细描述，相信本领域技术人员可以使用前述说明书充分运用本发明。因此，下述优选的具体实施方案仅仅是说明性的，且不以任何方式限定公开内容的其余部分。
除非另有说明，在上述和在下述实施例中，所有的温度以未校正的摄氏温度列出，所有的份数和百分数为重量份或重量百分数。
将本文引用的所有申请、专利和出版物公开的内容和2005年3月22日申请的相应德国申请102005014090.4及2005年4月11日申请的系列号为60/669,885的美国临时申请引入本文作为参考。
前述实施例可以通过用本发明的一般或特定描述的反应物和/或操作条件取代用于在前述实施例中使用的来重复，具有类似的结果。
从上述说明书，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，在不背离其精神和范围内，可以进行本发明的各种改变和修饰以使其适应不同用法和条件。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物
Figure A2006800096370002C1
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2共同表示选自下述的基团：
-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-、-NH-N＝CH-，其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11指氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C5)全氟烷基，
R12指氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的(C3-C7)环烷基、
任选取代的杂环基、
任选取代的芳基、
单环或双环杂芳基，其任选地被一个或多个选自下述的基团取代：(C1-C5)烷基(其自身可任选地被1-3个羟基或1-3个COOR10基取代，其中R10指任意羟基保护基、苯甲基或C1-C10-烷基)、(C1-C5)烷氧基、卤素原子或环外亚甲基，且其任选地含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基、基团OR10或O(CO)R10基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基、(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基、杂环基、(C1-C8)亚烷基杂环基、(C2-C8)亚烯基杂环基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C2-C8)亚炔基芳基、单环或双环杂芳基、(C1-C8)亚烷基杂芳基或(C2-C8)亚烯基杂芳基，所述单环或双环杂芳基任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
2.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800096370003C1
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的苯基或萘基、
单环或双环杂芳基，其任选地被选自下述的基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基，1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
3.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800096370005C1
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基或硝基，或者R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，或NR8R9，
其中R8和R9彼此独立地可以为氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基、
任选取代的苯基、
单环或双环杂芳基，其任选地被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子，其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、(C1-C8)亚烷基芳基、(C2-C8)亚烯基芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)亚烷基(C3-C7)环烷基或(C2-C8)亚烯基(C3-C7)环烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与5H-苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
4.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基或氰基，或者
R1和R2共同表示选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-，
其中n＝1或2，且末端原子连接至直接相邻的环碳原子，
R11和R12指氢原子，
R3指C1-C10-烷基，其任选地可以被选自下述的基团取代：1-3个羟基，卤素原子，任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其中这些基团可以经由任意位置连接至5H-苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个(C1-C3)烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
5.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800096370007C1
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、(C1-C5)烷氧基，或者共同表示(C1-C2)亚烷基二氧基，由此则R1和R2必须直接相邻，
R3指任选地被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基、1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指(C1-C5)烷基或任选地部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子、甲基或乙基，或者与苯并环庚烯系统的碳原子共同表示(C3-C6)环烷基环。
6.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地指氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C3)烷基、CF3基、氰基或甲氧基，
R11和R12指氢原子，
R3指任选地被C1-C3-烷基、卤素、羟基、C1-C3-烷氧基或甲基吡咯烷-2-酮-5-基取代的异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、二氢吲哚酮基或二氢异吲哚酮基，
其中这些基团可以经由任意位置连接至苯并环庚烯系统的胺，且任选地可以在一个或多个位置被下述基团取代：1-2个酮基、1-2个(C1-C3)烷基或1-2个环外亚甲基，且任选地可以在一个或多个位置被氢化，
A指-CR6R7-CH2-基或-CH2-CR6R7-基，
D指-CR4R5-CH2-基或-CH2-CR4R5-基，
R4指羟基，
R5指完全氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地指氢原子或甲基或乙基。
7.前述权利要求之一的立体异构体用于制备药剂的用途。
8.权利要求1-5的立体异构体用于制备用于治疗炎性疾病的药剂的用途。
9.根据权利要求8的用途，用于制备用于治疗下述病症的药剂：
-伴随炎性、过敏和/或增生过程的肺病，
-伴随炎性、过敏和/或增生过程的风湿性疾病、自身免疫性疾病或关节疾病，
-伴随炎性和/或增生过程的变态反应或伪变态反应疾病，
-伴随炎性、过敏和/或增生过程的皮肤病，
-伴随炎性、过敏和/或增生过程的眼病，
-伴随炎性、过敏和/或增生过程的耳、鼻及喉部疾病，或伴随炎性、过敏和/或增生过程的内分泌疾病。
10.药物制剂，其包含至少一种权利要求1-5的立体异构体或其混合物及药学相容的载体。
11.制备通式I的立体异构体的方法，其特征在于通过加入无机酸或有机酸或路易斯酸环化通式II的立体异构体
Figure A2006800096370009C1
其中基团具有上述指示的含义。
12.制备其中A-D指-CH2-(CR6R7)-(CH2)-C(OH)(CF3)-的权利要求11的通式II的化合物(通式IIa的化合物)的方法，其中使LG指氯化物、溴化物、碘化物、硫酸酯或磺酸酯的通式III的化合物在有机溶剂中，在碱性条件下与通式IV的醛反应成通式V的化合物，在相转移催化下用通常使用的相转移催化剂以形成通式V的化合物，
接着，在Homer-Wittig条件下，使醛V与试剂VI反应，其中Rx指(C1-C3)烷基或苯甲基，得到通式VII的化合物，在根据本领域技术人员已知的方法皂化该酯后，
Figure A2006800096370010C1
在酸性条件下裂解烯醇醚，并将得到的α-酮酸在通常使用的酸性条件下用醇Ry-OH酯化以形成通式VIII的α-酮酸酯，其中Ry指(C1-C5)烷基，使式VIII的α-酮酸酯与Ruppert’s试剂CF3Si(CH3)3反应，
Figure A2006800096370010C2
且在本领域技术人员已知的条件下将其还原以形成醛X，接着，如已经在现有技术中描述的，使醛X与通式R3-NH2的胺反应以形成通式IIa的亚胺，其中R3具有在前述权利要求中指出的含义，且A-D指-CH2-(CR6R7)-(CH2)-C(OH)(CF)3-，通式IIa的亚胺可以进一步根据权利要求11反应
Figure A2006800096370010C3
13.制备A-D指-(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)-的权利要求11的通式II的化合物(通式IIb的化合物)的方法，其中任选地使通式XI的腈顺次与氢化钠及相应的卤代烷R6-Hal和/或R7-Hal或Hal-[(C2-C5)亚烷基]-Hal反应以形成通式XII的化合物，
Figure A2006800096370011C1
将通式XII的化合物在通常条件下还原以形成醛
接着与CBr4/三苯膦反应，任选地添加锌以形成通式XIII的化合物，
Figure A2006800096370011C3
用丁基锂将通式XIII的化合物转化成乙炔，且用CF3-(CO)COORy转化成酯XIV，根据本领域技术人员已知的方法氢化酯XIV以形成通式VIIIb的酯，并类似于权利要求12的方法将其还原成醛
Figure A2006800096370011C4
且与胺R3-NH2反应以形成通式IIb的亚胺，
Figure A2006800096370012C1
其中R3具有在前述权利要求中指出的含义，且其中A-D指-(CR6R7)-(CH2)2-C(OH)(CF3)-，式IIb的亚胺可以进一步根据权利要求11反应。
14.根据权利要求1-5之一的通式I的立体异构体，其为与生理学相容的阴离子成的盐的形式。
15.根据权利要求14的立体异构体，其为它们的盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。
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