CN101112387A - 一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液，它是由蒙脱石、葡萄糖、糖精钠、香草醛、苯甲酸钠和纯化水按一定重量配比所制成。其制法是将蒙脱石置于配制罐中加水浸渍；然后加入辅料即葡萄糖、糖精钠、香草醛、苯甲酸钠、补足处方量水后，充分搅拌，将上述液体放入胶体磨中碾磨细化后能过325目筛，再将筛后的液体，在加热下搅拌后冷却至室温，补加纯化水至处方量，经充分搅拌制成。将蒙脱石制成混悬液，可使其颗粒更细、吸附力更大，对消化道粘膜保护、消除病原体的作用越强，药理作用发挥更快。

Description

一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其制备方法。

背景技术

腹泻病按病程可分为急性腹泻病(病程在2周以内)、迁延性腹泻病(病程在2周至2个月)及慢性腹泻病(病程在2个月以上)。按病因可分为感染性腹泻病(如轮状病毒、细菌等)和非感染性腹泻病(如饮食性腹泻、过敏性腹泻等)。思密达(蒙脱石散剂)于1975年在法国注册上市，2002年已在全世界六十多个国家成功的用于腹泻病的治疗。我国于1990年批准进口思密达，许可证号为X900065。在国产蒙脱石散剂没有问市前，思密达在中国的年销售额达5亿人民币，临床应用非常广泛。

思密达曾在中国做了大量的临床试验，治疗患者共36356例，涉及面很广，包括成人及儿童急、慢性腹泻，消化性溃疡，反流性食管炎，结肠疾病，口腔炎等，结果如下：1.腹泻性疾病：成人和儿童的有效率分别为92.9％和92.4％；2.胃和食管疾病：成人及儿童消化性溃疡总有效率分别为89.29％和91.89％；2.胃炎：有效率为88.28％；3.食管炎：成人和儿童的有效率分别为88.07％和87.13％；4.结肠疾病：平均有效率为85.95％。

目前，市面上所售的蒙脱石散剂有思密达(法国博福一益普生(天津)制药)、必奇(海南先声药业)、肯特令(浙江海力生)、司迈特(山东鲁银颐和药业)、思克特(北京万辉双鹤药业)，还有山东仙河药业和扬子江药业也有该产品，但还没有申请商品名，另外还有蒙脱石分散片：赛立迈(山东绿叶制药)。

天然蒙脱石结构单元呈层片状，颗粒非常细小，表面积巨大。每克蒙脱石的表面积可达100m²以上，天然蒙脱石颗粒虽细，但在干燥过程中颗粒易聚集结块，使片状颗粒重叠。在粉碎过程中或喷雾干燥过程中，很难达到天然细度，这就使蒙脱石颗粒更加充分的和被吸附物接触，蒙脱石混悬液中蒙脱石颗粒的层间交换离子和端面电荷充分暴露，迅速发挥吸附作用。

蒙脱石不溶于水，但吸水可膨胀，使蒙脱石重叠的片状颗粒充分分散，层间离子和端面离子暴露，这有利于层间离子交换吸附和端面吸附，蒙脱石吸水膨胀后可产生粘塑性且层与层之间可滑动使其连续覆盖在消化道粘膜表面。

综上所述，蒙脱石的粒度、不均匀带电性、遇水膨胀后的粘塑性，是其发挥消化道粘膜保护，清除消化道病原体的理化基础。粘度越细表面积越大，越有利于与被吸附物的接触；越有利于蒙脱石颗粒均匀的覆盖在消化道粘膜表面；与消化道粘液结合，以增加消化道粘液的固着性和厚度；越有利于吸附病菌、病毒及毒素；越有利于抑制胃蛋白酶螯合胆盐，故颗粒越细小、吸附力越大，消化道粘膜保护及清除病原体的作用越强。药理作用发挥越强。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液及其该混悬液的制备方法。

一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液，其特征在于该混悬液是由下列重量配比的原料所制成，按每100瓶9000ml中的含量计算：

蒙脱石900g、葡萄糖224.7g、糖精钠2.1g、香草醛1.2g、苯甲酸钠27g、余量为纯化水。

一种制备蒙脱石混悬液的方法，其特征在于制备步骤如下：

(1)、在配制罐中加入处方量2/3的纯化水，将处方量的蒙脱石原料缓缓加入到配制罐中，浸渍30分钟；

(2)、分别加入处方量的辅料，即葡萄糖、香草醛、糖精钠、苯甲酸钠于配制罐中搅拌，并补足至处方量水，

(3)、将上述液体抽入胶体磨中碾磨细化至能过325目筛；

(4)、经过筛后的液体，在搅拌下于90℃-110℃加热30-60分钟，冷却至室温，在冷却过程中补加纯化水至处方量；

(5)、在充分搅拌均匀后得药液9000ml，进行分装，每瓶为90ml。

蒙脱石发挥药理作用的理化性质是选择蒙脱石剂型的根本依据。蒙脱石的药理作用是消化道粘膜保护作用和吸附病菌、病毒及细菌毒素作用，这两个作用又和制剂的颗粒细度和吸附力直接相关，制成混悬液，可使其颗粒更细小，吸附力更大，可使蒙脱石发挥出较大的药效。

制成混悬液更有利于蒙脱石的离子交换吸附，蒙脱石的吸附力来源于它的不均匀带电性。蒙脱石Si-O四面体片中，四价的Si有时被三价的Al替换，Al-O八面体片中，三价的Al有时被二价的Mg替换，这就造成正电荷不足，负电荷过剩，这种过剩的负电荷由吸咐在晶层表面的阳离子来补偿，有水存在时，  晶层表面的补偿阳离子容易被其它阳离子交换，称为交换吸附。交换性阳离子位于晶层的两边，在蒙脱石颗粒的重叠层中，它们不仅存在于颗粒的外面，而且也存在于层与层的中间称层间交换离子，这些层间可交换阳离子必需经充分分散暴露后，才能进行交换吸咐作用。

颗粒非常细小，表面积巨大。天然蒙脱石结构单元呈层片状，其长径为1-3μm，厚度为1nm，间距为1.4nm，故而表面积巨大，每克蒙脱石的表面积可达100m²以上，天然蒙脱石颗粒虽细(＜3μm)，但在干燥过程中颗粒易聚焦结块，使片状颗粒重叠，在粉碎过程中或喷雾干燥过程中，很难达到天然细度，所以，思密达的质量标准中定为＞45μm的颗粒不超过1％，尽管思密达的使用说明书中称其粒径是1-3μm，但根据其市销售的抽查化验，1-3μm的颗粒只有17％，10μm以下的也只有50％。思密达的宣传材料称其比表面积达1m²/g以上，但根据我们市售品的抽样化验，比表面积也只有0.5m²/g，蒙脱石混悬液中蒙脱石粒径1-3μm的颗粒达60％，粒径10μm以下的颗粒达90％，比表面积均在1m²/g以上，这就使蒙脱石颗粒更加充分的和被吸附物接触，并使蒙脱石颗粒的层间交换离子和端面电荷充分暴露，迅速发挥吸附作用。

膨胀性。蒙脱石不溶于水，但吸水可膨胀，使蒙脱石重叠的片状颗粒充分分散，层间离子和端面离子暴露，这有利于层间离子交换吸附和端面吸附，蒙脱石吸水膨胀后可产生粘苏醒且层与层之间可滑动使其连续覆盖在消化道粘膜表面。

综上所述，蒙脱石的粒度，不均匀带电性，遇水膨胀后的粘塑性，是其发挥消化道粘膜保护，清除消化道病原体的理化基础，粘度越细表面积越大，越有利于与被吸附物的接触；越有利于蒙脱石颗粒均匀的覆盖在消化道粘膜表面；与消化道粘液结合，以增加消化道粘液的固着性和厚度；越有利于吸附病菌、病毒及毒素；越有利于抑制胃蛋白菌螯和胆盐，故颗粒越细小，吸附力越大，消化道粘膜保护、清除病原体的作用越强。药理作用发挥越快。

具体实施方式

实施例1蒙脱石混悬液及其制备方法

一种治疗非感染腹泻的蒙脱石混悬液，它是由下列重量配比的原料所制成，按每100瓶9000ml中的含量计算：

蒙脱石900g、葡萄糖224.7g、糖精钠2.1g、香草醛1.2g、苯甲酸钠27g、余量为纯化水。

该蒙脱石混悬液的制备步骤如下：

(1)、在配制罐中加入处方量2/3的纯化水，将处方量的蒙脱石原料缓缓加入到配制罐中，浸渍30分钟；

(2)、分别加入处方量的辅料，即葡萄糖、香草醛、糖精钠、苯甲酸钠于配制罐中搅拌，并补足至处方量水，

(3)、将上述液体抽入胶体磨中碾磨细化至能过325目筛；

(4)、经过筛后的液体，在搅拌下于90℃加热30分钟，冷却至室温，在冷却过程中补加纯化水至处方量；

(5)、在充分搅拌均匀后得药液9000ml，进行分装，每瓶为90ml。

实施例2蒙脱石混悬液的临床试验

为评价蒙脱石混悬液治疗非感染性腹泻的临床疗效和安全性，由山东大学齐鲁医院为临床研究负责单位，山东省立医院和青岛大学附属医院为参加单位，遵照国家药品监督管理局(SDA)发布的《新药审批办法》和我国《新药(西药)临床研究指导原则》，制定本临床研究方案，

本临床试验采用多中心，随机，双盲双模拟、阳性药物平行对照试验设计。共观察了63例非感染性急性腹泻，其中试验组32例，对照组31例，疗程3天。66例慢性腹泻，其中试验组33例，对照组33例，疗程7天.试验组和对照组两组病人的基础情况：性别、年龄、体重、试验前有无治疗、体温等指标比较差异均无统计学意义；两组病人用药前症状、体征情况比较差异均无统计学意义。表明两组病人在这几个方面均衡可比.

本次试验结果显示口服蒙脱石混悬液对非感染性急性腹泻有效率96.87％，对照组思密达有效率为87.10％；对非感染性慢性腹泻蒙脱石混悬液有效率为87.88％，对照组思密达有效率为90.91％。统计分析结果显示，用药后非感染性急、慢性腹泻病人，两组疗效基本相同。

从两组病人用药前后症状、体征各项记分改变比较结果看，两组非感染性急、慢性腹泻，用药前后症状、体征记分改变各组内前后比较，差异均有统计学意义，说明蒙脱石混悬液和思密达治疗腹泻有效，两组间平均下降分比较中，仅急性腹泻的病情评分，差异有统计学意义，且试验组平均下降分大于对照组，说明蒙脱石混悬液和思密达疗效基本相同。

从两组病人用药后有关症状、体征消失情况分析结果看，两组急、慢性腹泻病人用药后症状、体征消失率的比较差异无统计学意义。两组病人用药后症状、体征平均消失天数比较，仅急性腹泻的腹痛，两组平均消失天数差异有统计学，且试验组平均消失天数短于对照组，说明蒙脱石混悬液和思密达疗效基本相同。

从两组病人用药前后有关症状、体征总计分比较结果看，蒙脱石混悬液与思密达治疗疗效基本相同。两组间总记分变化比较，急、慢性腹泻用药后1天，总记分变化差异均有统计学意义，且试验组总记分下降大于对照组。两组病人治疗前后症状、体征总记分的变化率比较，急性腹泻用药后1天，慢性腹泻用药后5天差异有统计学意义，且试验组总记分下降大于对照组。其余各天用药后总记分变化率差异无统计学意义，说明蒙脱石混悬液见效快于思密达，总体疗效无差异。

本试验表明，与思密达相比，蒙脱石混悬液疗效快，其机制可能与蒙脱石药理作用有关。蒙脱石具有消化道粘膜保护和病原体吸附作用，二者又和制剂的颗粒细度直接相关。有研究报道，纳米级蒙脱石疗效是思密达的三倍以上。蒙脱石混悬液中蒙脱石颗粒的平均粒径约小于思密达的1/3，比表面积(cm\)是思密达的5倍以上，此有利于蒙石颗粒覆盖消化道表面，保护消化道粘膜，有助于蒙脱石颗粒与被吸附物接触，加快与病原体的吸附作用。此外蒙脱石制成混悬液，减少了蒙脱石在体内的膨胀分散过程，也有助于更快的发挥其药理作用。

本试验中，二种药物均发现一例不良反应，不良反应症状均为恶心，程度轻，3天后消失，二种药物服用前后实验室各项指标异常变化，均未见有临床意义的异常改变。

结果表明，二种药物临床应用是安全的。

结论：本试验结果表明，口服蒙脱石混悬液治疗非感染性急慢性腹泻与思密达一样疗效肯定、安全性高。

Claims (2)

1.一种治疗非感染性腹泻的蒙脱石混悬液，其特征在于该混悬液是由下列重量配比的原料所制成，按每100瓶9000ml中的含量计算：

蒙脱石900g、葡萄糖224.7g、糖精钠2.1g、香草醛1.2g、苯甲酸钠27g、余量为纯化水。

2.一种制备权利要求1所述蒙脱石混悬液的方法，其制备步骤如下：

(1)、在配制罐中加入处方量2/3的纯化水，将处方量的蒙脱石原料缓缓加入到配制罐中，浸渍30分钟；

(2)、分别加入处方量的辅料，即葡萄糖、香草醛、糖精钠、苯甲酸钠于配制罐中搅拌，并补足至处方量水；

(3)、将上述液体抽入胶体磨中碾磨细化至能过325目筛；

(4)、经过筛后的液体，在搅拌下于90℃-110℃加热30-60分钟，冷却至室温，在冷却过程中补加纯化水至处方量；

(5)、在充分搅拌均匀后得药液9000ml，进行分装，每瓶为90ml。