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CN101066957A - 6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途 - Google Patents

6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4－羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途 Download PDF

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CN101066957A
CN101066957A CN 200710086628 CN200710086628A CN101066957A CN 101066957 A CN101066957 A CN 101066957A CN 200710086628 CN200710086628 CN 200710086628 CN 200710086628 A CN200710086628 A CN 200710086628A CN 101066957 A CN101066957 A CN 101066957A
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CN
China
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compound
formula
branched
straight
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN 200710086628
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English (en)
Inventor
杨铭
杨宁
陈曙光
李敬云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Peking University
Original Assignee
Peking University
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Publication date
Application filed by Peking University filed Critical Peking University
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Abstract

式(I)的化合物：其中：A为O原子或S原子，R1代表芳基，R2代表氢原子、直链或支链(C1－C6)烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基－(C1－C6)烷基。Ra、Rb、Rc代表如说明书所定义的基团。

Description

6位芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类化合物，制备方法及用途
本发明涉及6位被芳氧甲基取代的4-羟基吡喃酮类新化合物和6位被芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类新化合物；本发明也涉及这些新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这些新化合物在制造抗病毒药物上的用途。
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的全球流行性疾病，随着对HIV病毒学和分子生物学等方面的研究发现，HIV-1蛋白酶是HIV基因组在复制过程中的关键酶之一。HIV-1蛋白酶是天冬氨酸属蛋白水解酶，是由两条肽链组成的同质二聚体，具有C2对称轴。其活性中心位于两条肽链之间，由两个富含甘氨酸的β发卡结构和两个天冬氨酸-苏氨酸-甘氨酸片段组成。HIV-1蛋白酶通过分割前体蛋白而赋予HIV-1感染活性，而抑制了HIV-1蛋白酶的活性或将此酶的活性降低到极低的水平，产生的子代病毒便不具传染性，从而阻止了病毒的进一步感染。因此针对HIV-1蛋白酶来设计抗艾滋病药物成为最近几年研究的一个热点。
6位被取代的4-羟基吡喃酮类化合物是最近研究比较热门的一类HIV蛋白酶抑制剂。其中Tipranavir(PNU-140690)由于其具有高效，低毒和高生物利用度的特性，有希望成为新一代的抗艾滋病药物(Turner，S.R.，et al，J.Med.Chem1998，41，3467)，而6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类化合物在国内外的研究中还处于空白。
因此，我们以6位被芳氧甲基或芳硫甲基取代的4-羟基吡喃酮类小分子化合物与HIV-1蛋白酶相互作用的分子识别以及以AutoDock3.0的分子对接为依据设计并合成了一系列化合物，并就其对HIV病毒复制的抑制作用进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抗HIV体外复制的作用。
本发明更确切地涉及式(I)的化合物：
Figure A20071008662800051
                             式(I)
其中：
A为O原子或S原子。
R1代表芳基。
R2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的。
Ra、Rb代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、烷氧基、卤素，Ra、Rb代表的基团可以相同也可以不同。
Rc代表氢原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、烷氧基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的。
本专利包括以上所代表的化合物。
——“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基，直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基；--其中各烷氧基部分可以是直链或支链的--，直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代。
——“杂环”被理解为饱和或不饱和的单-或二-环基团，具有芳族和非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在杂环中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异恶唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基。
按照一种有利的变例，优选的本发明式(I)化合物是，其中，A代表氧原子、硫原子，R1、R2代表芳基，Rc代表氢原子，Ra、Rb代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、烷氧基、卤素，尤其有利的是R1代表[1]萘基或[2]萘基或苯基，R2代表苯基，Rc代表氢原子，Ra、Rb代表氢原子或氯原子或甲基或乙基或乙氧基。
按照本发明，优选的化合物是：
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
优选的化合物构成本发明的完整内容的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物和式(III)化合物作为原料：
式(II)
Figure A20071008662800072
式(III)
其中R1、R2、A是如上定义的。
常温下，以无水乙醇为溶剂，在碳酸钾存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，得到式(IV)化合物：
Figure A20071008662800073
式(IV)
其中R1、R2、A是如上定义的。
在避光条件下，以无水叔丁醇为溶剂，式(IV)化合物与NBS反应，得到式(V)化合物：
Figure A20071008662800074
式(V)
其中R1、R2、A是如上定义的。
常温下，以二氯甲烷为溶剂，在六氢吡啶存在下，式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A20071008662800081
式(VI)
其中Ra、Rb、Rc是如上定义的。
得到式(I)化合物：
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌的那些，特别是片剂或糖衣丸、胶囊剂、锭剂、栓剂、皮肤凝胶、可注射制剂等。
本发明化合物具有明显的抗HIV-1活性。含有至少一种式(I)化合物作为活性成分化合物的药物组合因此可以用于抗HIV-1病毒的治疗。
部分化合物经体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选试验，结果表明化合物具有一定的抑制HIV-1病毒复制的活性。
下列实施例用来进一步说明本发明而不是用来限制本发明。
所用原料和(或)试剂均为已知的产品，或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外，UV、NMR、MS)测定的。
实施例1  5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
步骤A：苯基苯硫甲基酮
将5.6克2-溴-1苯乙酮溶于50ml无水乙醇，加入碳酸钾4.2克，搅拌下常温滴加苯硫酚3.1ml，滴加完毕后常温反应2h，滤除碳酸钾，滤液中加入50ml氯仿后用2×30ml饱和氯化钠溶液萃取，弃去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
步骤B：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
在氮气保护的四口烧瓶中，加入1.4g NaH分散物(在油状物中含为60％)，50ml无水THF，在0℃下缓慢滴入3.4ml乙酰乙酸甲酯，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，再在0℃下缓慢滴入15ml 2.4mol/l的丁基锂，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，形成乙酰乙酸甲酯的双负离子，加入3.42g步骤A制备的苯基苯硫甲基酮，在0℃下继续反应半小时，撤去冰水浴，室温搅拌过夜。向反应液加入50ml水，室温搅拌3小时，加入50ml无水乙醚萃取，再用2×30ml无水乙醚洗水层，弃去乙醚层，水层冷却到0℃，用6mol/l的盐酸中和至PH2-3，加入50ml乙酸乙酯萃取，再用2×30ml乙酸乙酯洗水层，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤C：5，6-二氢-3-溴-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
50ml无水叔丁醇中加入3.2g步骤B得到的产物和2.4gNBS，在避光条件下回流2小时，减压蒸干除去溶剂，加入15ml水和15ml二氯甲烷，萃取，再用2×30ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤D：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
20ml二氯甲烷中加入400mg步骤C得到的产物，115mg苯硫酚，冷却到0℃，缓慢滴加0.10ml六氢吡啶，撤去冰水浴，室温反应2小时，加入20ml水，萃取，再用2×15ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
白色固体
熔点：173-175℃
EI-MS：420
1H NMR(CDCl3)δ3.38(d，1H)，3.42(d，1H)，3.58(d，1H)，3.62(d，1H)，6.55(d，2H)，6.90(m，3H)，7.17-7.33(m，5H)，7.35-7.50(m，5H)
实施例2：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例1，在步骤D中使用2-甲基苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：162-163℃
EI-MS：434
1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，3H)，3.36(d，1H)，3.43(d，1H)，3.57(d，1H)，3.62(d，1H)，6.68(d，2H)，7.05(dd，2H)，7.15-7.30(m，5H).7.32-7.48(m，5H)
实施例3：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例1，在步骤D中使用2-乙基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：105-107℃
EI-MS：448
1H NMR(CDCl3)1.22(t，3H)，2.72(q，2H)，3.38(d，1H)，3.44(d，1H)，3.60(d，1H)，3.65(d，1H)，5.78(d，1H)，6.58(t，1H)，6.98(t，1H)，7.05(d，1H)7.17-7.31(m，5H)，7.33-7.47(m，5H)
实施例4：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例1，在步骤D中使用2-氯苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：83-85℃
EI-MS：454
1H NMR(CDCl3)δ3.36(d，1H)，3.42(d，1H)，3.59(d，1H)，3.62(d，1H)，6.55(d，2H)，6.90(t，2H)，7.10-7.28(m，5H)，7.30-7.45(m，5H)
实施例5：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例1，在步骤D中使用2，5-二甲基苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：156-158℃
EI-MS：448
1H NMR(CDCl3)δ1.92(s，3H)，2.28(s，3H)，3.37(d，1H)，3.42(d，1H)，3.58d，1H)，3.64(d，1H)，6.78(s，1H)，6.96(d，2H)，7.15-7.30(m，5H)，7.32-7.48(m，5H)
实施例6：5，6-二氢-6-苯基-6-苯硫甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例1，在步骤D中使用2，5-二乙氧基苯硫酚作为反应物。
白色油状物
EI-MS：508
1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，6H)，3.38(d，1H)，3.44(d，1H)，3.59(d，1H)，3.62(d，1H)，3.98(t，4H)，6.83(s，1H)，6.90(d，2H)，7.14-7.29(m，5H)，7.33-7.49(m，5H)
实施例7：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
步骤A：[1]萘氧甲基苯基酮
将5.6克2-溴-1苯乙酮溶于50ml无水乙醇，加入碳酸钾4.2克、[1]萘酚4.4g，常温搅拌1h，加热回流2h，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用3×50ml无水乙醚萃取，有机层先后用3×50ml氢氧化钠溶液和3×50ml水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
步骤B：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
在氮气保护的四口烧瓶中，加入1.4g NaH分散物(在油状物中含为60％)，50ml无水THF，在0℃下缓慢滴入3.4ml乙酰乙酸甲酯，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，再在0℃下缓慢滴入15ml 2.4mol/l的丁基锂，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，形成乙酰乙酸甲酯的双负离子，加入3.93g步骤A制备的[1]萘氧甲基苯基酮，在0℃下继续反应半小时，撤去冰水浴，室温搅拌过夜。向反应液加入50ml水，室温搅拌3小时，加入50ml无水乙醚萃取，再用2×30ml无水乙醚洗水层，弃去乙醚层，水层冷却到0℃，用6mol/l的盐酸中和至PH2-3，加入50ml乙酸乙酯萃取，再用2×30ml乙酸乙酯洗水层，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤C：5，6-二氢-3-溴-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
50ml无水叔丁醇中加入4.5g步骤B得到的产物和2.4gNBS，在避光条件下回流2小时，减压蒸干除去溶剂，加入15ml水和15ml二氯甲烷，萃取，再用2×30ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤D：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
20ml二氯甲烷中加入430mg步骤C得到的产物，115mg苯硫酚，冷却到0℃，缓慢滴加0.10ml六氢吡啶，撤去冰水浴，室温反应2小时，加入20ml水，萃取，再用2×15ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
白色固体
熔点：164-166℃
EI-MS：454
1H NMR(CDCl3)δ3.59(d，1H)，3.90(d，1H)，4.28(d，1H)，4.56(d，1H)，6.60(t，1H)，6.78(d，1H)，7.00(t，2H)，7.35(t，1H)，7.40-7.60(m，10H)，7.63(t，1H)，7.80(d，1H)
实施例8：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例7，在步骤D中使用2-甲基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：151-153℃
EI-MS：468
1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，3.60(d，1H)，3.92(d，1H)，4.28(d，1H)，4.57(d，1H)，6.60(t，1H)，6.78(d，1H)，6.96(t，1H)，7.06(d，1H)，7.38(t，1H)，7.41-7.59(m，7H)，7.65(m，3H)，7.80(d，1H)
实施例9：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例7，在步骤D中使用2-乙基苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：102-104℃
EI-MS：482
1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.78(q，2H)，3.62(d，1H)，3.92(d，1H)，4.30(d，1H)，4.58(d，1H)，6.59(t，1H)，6.79(d，1H)，6.98(t，1H)，7.05(d，1H)，7.38(t，1H)，7.39-7.48(m，6H)，7.63(m，3H)，7.82(d，1H)
实施例10：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)吡喃-2-酮
操作同实施例7，在步骤D中使用2-氯苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：173-175℃
EI-MS：488
1H NMR(CDCl3)δ3.12(d，1H)，3.46(d，1H)，4.26(d，1H)，4.56(d，1H)，6.61(t，1H)，6.76(d，1H)，7.03(t，2H)，7.34(t，1H)，7.40-7.60(m，10H)，7.65(t，1H)，
实施例11：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例7，在步骤D中使用2，5-二甲基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：176-178℃
EI-MS：482
1H NMR(CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.31(s，3H)，3.60(d，1H)，3.92(d，1H)，4.26(d，1H)，4.53(d，1H)，6.79(t，2H)，6.89(d，1H)，7.31(t，1H)，7.39-7.49(m，6H)，7.65(d，2H)，7.78(t，1H)，8.20(s，1H)
实施例12：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例7，在步骤D中使用2，5-二乙氧基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：142-144℃
EI-MS：542
1H NMR(CDCl3)δ1.40(dt，6H)，3.38(d，1H)，3.76(d，1H)，3.98(q，4H)，4.20(d，1H)，4.40(d，1H)，6.65-6.82(m，3H)，7.08(d，1H)，7.30(t，2H)，7.40-7.58(m，6H)，7.80(t，1H)，8.18(t，1H)，8.96(s，1H)
实施例13：5，6-二氢-6-苯基-6-[1]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮
步骤A：[2]萘氧甲基苯基酮
将5.6克2-溴-1苯乙酮溶于50ml丙酮，加入碳酸钾4.2克、[2]萘酚4.4g，常温1h，加热回流2h，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用3×50ml无水乙醚萃取，有机层先后用3×50ml氢氧化钠溶液和3×50ml水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
步骤B：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
在氮气保护的四口烧瓶中，加入1.4g NaH分散物(在油状物中含为60％)，50ml无水THF，在0℃下缓慢滴入3.4ml乙酰乙酸甲酯，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，再在0℃下缓慢滴入15ml 2.4mol/l的丁基锂，滴完后，在0℃下继续反应15分钟，形成乙酰乙酸甲酯的双负离子，加入3.93g步骤A制备的[2]萘氧甲基苯基酮，在0℃下继续反应半小时，撤去冰水浴，室温搅拌过夜。向反应液加入50ml水，室温搅拌3小时，加入50ml无水乙醚萃取，再用2×30ml无水乙醚洗水层，弃去乙醚层，水层冷却到0℃，用6mol/l的盐酸中和至PH2-3，加入50ml乙酸乙酯萃取，再用2×30ml乙酸乙酯洗水层，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤C：5，6-二氢-3-溴-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-吡喃-2-酮
50ml无水叔丁醇中加入4.5g步骤B得到的产物和2.4gNBS，在避光条件下回流2小时，减压蒸干除去溶剂，加入15ml水和15ml二氯甲烷，萃取，再用2×30ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，得到预期产物。
步骤D：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-苯硫基-吡喃-2-酮20ml二氯甲烷中加入430mg步骤C得到的产物，115mg苯硫酚，冷却到0℃，缓慢滴加0.10ml六氢吡啶，撤去冰水浴，室温反应2小时，加入20ml水，萃取，再用2×15ml二氯甲烷洗水层，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干，残渣经硅胶柱层析纯化得到预期产物。
白色固体
熔点：182-184℃
EI-MS：454
1H NMR(CDCl3)δ3.48(d，1H)，3.90(d，1H)，4.18(d，1H)，4.44(d，1H)，6.60(d，1H)，6.88(t，1H)，7.01(t，2H)，7.34(t，1H)，7.42-7.58(m，10H)，7.60(t，1H)，7.80(d，1H)
实施例14：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例13，在步骤D中使用2-甲基苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：92-94℃
EI-MS：468
1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，3.50(d，1H)，3.90(d，1H)，4.20(d，1H)，4.48(d，1H)，6.60(t，1H)，6.96(t，1H)，7.06(t，2H)，7.20(d，1H)，7.30-7.54(m，5H)，7.60-7.74(m，4H)，7.72-7.82(m，2H)
实施例15：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-乙基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例13，在步骤D中使用2-乙基苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：150-152℃
EI-MS：482
1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H)，2.75(q，2H)，3.50(d，1H)，3.90(d，1H)，4.18(d，1H)，4.44(d，1H)，6.59(t，1H)，6.78(d，1H)，6.96(t，1H)，7.05(d，1H)，7.36(t，1H)，7.39-7.48(m，6H)，7.65(m，3H)，7.81(d，1H)
实施例16：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2-氯苯硫基)吡喃-2-酮
操作同实施例13，在步骤D中使用2-氯苯硫酚作为反应物。
白色晶体
熔点：65-67℃
EI-MS：488
1H NMR(CDCl3)δ3.48(d，1H)，3.88(d，1H)，4.20(d，1H)，4.46(d，1H)，6.65(t，1H)，6.78d，1H)，7.05(t，2H)，7.32(t，1H)，7.43-7.61(m，10H)，7.66(t，1H)，
实施例17：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二甲基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例13，在步骤D中使用2，5-二甲基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：73-75℃
EI-MS：482
1H NMR(CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.34(s，3H)，3.48(d，1H)，3.95(d，1H)，4.18(d，1H)，4.45(d，1H)，6.79(d，1H)，6.99(d，1H)，7.10(s，1H)，7.20(d，1H)，7.39-7.53(m，5H)，7.60-7.81(m，5H)
实施例18：5，6-二氢-6-苯基-6-[2]萘氧甲基-4-羟基-3-(2，5-二乙氧基苯硫基)-吡喃-2-酮
操作同实施例13，在步骤D中使用2，5-二乙氧基苯硫酚作为反应物。
白色固体
熔点：135-137℃
EI-MS：542
1H NMR(CDCl3)δ1.40(dt，6H)，3.25(d，1H)，3.75(d，1H)，3.98(q，4H)，4.10(d，1H)，4.38(d，1H)，6.78(m，2H)，7.10(m，3H)，7.23-7.58(m，5H)，7.60-7.81(m，3H)，8.98(s，1H)
本发明化合物的药理研究。
实施例19：抑制HIV-1复制体外实验。
将生长状态良好的MT4细胞配成浓度为40×105个/毫升的细胞悬液，每孔100微升加入96孔板。待测药物过滤除菌，用RPMI1640培养液进行系列稀释(1.0μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.03125μM)，每孔50μL加入96孔板中。再加滴度分别是100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infectiondose)的HIV-150μL，每种药物浓度和病毒滴度组合做4复孔。设阳性对照(AZT+MT4细胞+HIV-1)、阴性对照(水+MT4细胞+HIV-1)、药物毒性对照(药物+MT4细胞)和空白对照(MT4细胞+HIV-1)。在37℃、5％CO2条件下培养7天。每天定时观察细胞生长情况，培养第三天每孔补加50μL新鲜培养基，第六天观察细胞病变(CPE)。
全部实验按照操作规程在生物安全3级(BSL-3)实验室内进行，重复两次。计算抑制率和IC50

Claims (9)

1.式(I)表示的化合物：
Figure A2007100866280002C1
其中：
A为O原子或S原子。
R1代表芳基。
R2代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基-(C1-C6)烷基，后者的烷基部分可以是直链或支链的。
Ra、Rb代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、烷氧基、卤素，Ra、Rb代表的基团可以相同也可以不同。
Rc代表氢原子、羟基、羟基(C1-C6)烷基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、烷氧基，各基团的烷基部分可以是直链或支链的。
本专利包括以上所代表的化合物。
——“芳基”被理解为苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢茚基，各自任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基，直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、直链或支链氨基(C1-C6)烷基；--其中各烷氧基部分可以是直链或支链的--，直链或支链(C1-C6)酰基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基羰基和氧代。
——“杂环”被理解为饱和或不饱和的单-或二-环基团，具有芳族和非芳族特征，具有5至12个环原子，含有一个、两个或三个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环被理解为可以任选的被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
在杂环中，可以象征性而不加任何限制地提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、异恶唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基。
2根据权力要求1的式(I)化合物，其特征在于A为氧原子，R1，R2代表芳基，R1，R2可以相同或不同。
3根据权力要求1的式(I)化合物，其特征在于A为硫原子，R1，R2代表芳基，R1，R2可以相同或不同。
4根据权力要求1的式(I)化合物，其特征在于Ra代表氢原子、氯原子、甲基、乙基、乙氧基，Rb代表氢原子、甲基、乙氧基，Rc代表氢原子。
5根据权力要求2的式(I)化合物，其特征在于R1代表[1]萘基、[2]萘基，R2代表苯基。
6根据权力要求3的式(I)化合物，其特征在于R1代表苯基，R2代表苯基。
7式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物和式(III)化合物作为原料：
Figure A2007100866280003C1
式(II)
Figure A2007100866280003C2
式(III)
其中R1、R2、A是如上定义的。
该类化合物制备包括如下过程：
常温下，以无水乙醇为溶剂，在碳酸钾存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，得到式(IV)化合物：
Figure A2007100866280003C3
式(IV)
其中R1、R2、A是如上定义的。
在避光条件下，以无水叔丁醇为溶剂，式(IV)化合物与NBS反应，得到式(V)化合物：
Figure A2007100866280003C4
式(V)
其中R1、R2、A是如上定义的。
常温下，以二氯甲烷为溶剂，在六氢吡啶存在下，式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A2007100866280003C5
式(VI)
其中Ra、Rb、Rc是如上定义的。
得到式(I)化合物：
8药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至6任意一项的式(I)化合物作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
9根据权利要求8的药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至6任意一项的活性成分，用于抗病毒治疗。
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WO2019170050A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 云南大学 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

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