CN101037423A - 高亚精胺缀合物、制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高亚精胺缀合物，为以下通式化合物：R′为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基；本发明高亚精胺缀合物是一种新化合物，可用作抗肿瘤药物，具有良好的靶向给药能力；本发明原料价格低廉，反应条件温和，产率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物、制备及其应用技术领域，涉及一种高亚精胺缀合物、制备方法及其应用。
背景技术
多胺是动植物体内具有生理活性的一类含氮有机小分子物质。近年来，随着分子生物学及细胞生物学的发展，多胺的诸多生物功能不断被认识，多胺在生物体内主要是通过离子键和氢键与蛋白质(主要指各种酶)、核酸(主要是指DNA、RNA)以及带负电荷的磷脂等生物大分子相结合，并通过影响它们的生物合成途径和改变它们的构象，进而在动植物的生长发育中发挥重要的生理功能。多年来的相关研究发现，天然多胺、多胺同系物以及多胺缀合物在降血压、抗HIV、抗腹泻、治疗寄生虫、基因转移、作为金属螯合剂和抗生素等方面都显示出应用的前景。特别重要的是，多胺在治疗中枢神经系统疾病方面尤其抗癌方面所表现出来的积极意义(参见：Pieter smid，Hein K.A.C.，et al.J.Med.Chem.，2005，48：6855-6899)。目前治疗癌症的重要方法之一是化学疗法，但化疗过程中所用到的抗肿瘤药物，在临床应用过程中还存在着严重的毒副作用，其主要缺陷之一就是药物分子对病变细胞缺乏选择性。为了实现抗癌药物作用的靶向性，即药物发生作用时对肿瘤细胞的高选择性或高识别性，长期以来，科学家开发出不同的给药系统，均使药物作用的选择性有所提高。同时，随着肿瘤病理学研究的深入，抗肿瘤细胞作用的新靶点相继被发现，以脂质体、单克隆抗体载体为标志的第四代靶向给药系统，逐渐成为药学领域的研究热点。我们在研究中也发现，高亚精胺也具有良好的靶向给药能力(参见：ChaojieWang，Jean-Guy Delcros，et al.J.Med.Chem.，2003，46：2663-2671)。因此合成新型高亚精胺缀合物将拓宽多胺的研究、应用领域，使高亚精胺类化合物更好地造福人类。
发明内容
本发明目的是提供一种新的高亚精胺缀合物；
本发明另一目的是提供一种操作简便、条件温和、反应收率高的高亚精胺缀合物的制备方法；
本发明进一步的目的是高亚精胺缀合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
为实现本发明目的，采用如下技术方案：一种高亚精胺缀合物，为以下通式化合物：
R`为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基。
R`优选为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者氨基。
高亚精胺缀合物最优选为以下通式化合物：
其中，
或者
其中，
制备高亚精胺缀合物的方法：将高亚精胺化合物溶于溶剂，-10～60℃加入芳甲醛或芳酮反应，反应结束后，在-10～20℃下加入还原剂反应，-10～60℃下反应4～18小时，反应后蒸除溶剂，剩余物溶于卤代烃中，洗涤并干燥有机层，蒸除卤代烃，分离提纯后溶于醇中，在-10～30℃下加入盐酸的醇溶液或水溶液反应，-10～50℃下反应4～18小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得高亚精胺缀合物；所述的芳甲醛是芳环上含有取代基为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基的α-萘甲醛、β-萘甲醛、联苯甲醛、蒽甲醛；芳酮是芳环上含有取代基为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基的四氢萘酮；所述的溶剂为脂肪醇和卤代烃的混合液。
制备高亚精胺缀合物的优选方法：将高亚精胺化合物溶于溶剂，10～30℃加入芳甲醛或芳酮反应，反应至TLC检测芳甲醛或芳酮的原料点减弱时停止反应，在-5～10℃下加入还原剂反应，10～30℃下反应8～13小时，反应后蒸除溶剂，剩余物溶于卤代烃中，洗涤并干燥有机层，蒸除卤代烃，分离提纯后溶于醇中，在-5～10℃下加入盐酸的醇溶液或水溶液反应，10～30℃反应8～13小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得高亚精胺缀合物；所述的芳甲醛是芳环上含有取代基为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基或者氨基的α-萘甲醛、β-萘甲醛、联苯甲醛、蒽甲醛；芳酮是芳环上含有取代基为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4的烷基、C1-4的烷氧基或者氨基的四氢萘酮；所述的溶剂为饱和脂肪醇和卤代烃的混合液，其中饱和脂肪醇为C1-4的饱和脂肪醇，卤代烃为氯代烷、溴代烷。
高亚精胺化合物∶芳甲醛或芳酮的摩尔比为1∶0.1～3。
所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇与1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿中各任取一种的任意比例混合物；所用还原剂为Pd/C、雷尼镍或NaBH4。
叔丁氧羰基(BOC)保护的高亚精胺化合物(中间体)的制备：将N-叔丁氧羰基-1，4-丁二胺或4-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基丁胺溶于溶剂中，加催化剂后搅拌10～20min，加入N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺，反应过夜。减压蒸除溶剂，残余物用卤代烃溶剂提取，碱性水溶液洗涤，收集有机层并干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，将该油状物溶于醇溶液中，加入BOC2O及催化剂，搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残余物用卤代烃溶剂提取，水洗涤，收集有机层并干燥，减压蒸除溶剂，分离提纯得淡黄色油状化合物。
其中，所用溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、三乙胺、吡啶中的一种；反应所用催化剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氟化钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、碳酸钾中的一种。
该中间产物结构式如下所示：
R＝NHBOC，
高亚精胺缀合物是高亚精胺与多胺连接形成的缀合物，是一种新的化合物，具有良好的靶向给药能力，由于所合成缀合物含有活泼的氨基，经相关化学反应可以合成席夫碱、酰胺以及苯环上含有其他取代基的化合物，故可以作为有机合成的中间体以及合成多胺类医药品的中间体使用；利用高亚精胺的高运载能力，将具有细胞毒性的芳香基团运入细胞内部，进而杀死快速增生的癌细胞，故可以作为抗肿瘤药物使用；利用氨基的亲电性，可以与金属阳离子作用生成金属配体，故可以作为配体应用于金属配合物的合成反应中。本发明制备方法原料价格低廉，反应条件温和，产率高。
附图说明
图1是实施例2的化合物的13C NMR图；
图2是实施例2的化合物的1H NMR图；
图3是实施例3的化合物的13C NMR图；
图4是实施例3的化合物的1H NMR图；
图5是实施例4的化合物的13C NMR图；
图6是实施例4的化合物的1H NMR图；
图7是实施例5的化合物的13C NMR图；
图8是实施例5的化合物的1H NMR图；
图9是实施例6的化合物的13C NMR图；
图10是实施例6的化合物的1H NMR图；
图11是实施例7的化合物的13C NMR图；
图12是实施例7的化合物的1H NMR图；
图13是实施例8的化合物的13C NMR图；
图14是实施例8的化合物的1H NMR图；
图15是实施例9的化合物的13C NMR图；
图16是实施例9的化合物的1H NMR图；
图17是实施例10的化合物的13C NMR图；
图18是实施例10的化合物的1H NMR图；
图19是实施例11的化合物的13C NMR图；
图20是实施例11的化合物的1H NMR图；
所用实验仪器名称与型号：Bruker AV-400型核磁共振仪(D2O做溶剂，TMS或D2O为内标)；
Vario EL III型元素分析仪(德国)。
Esquire 3000型LC-MS质谱仪。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1 制备一端和中间胺基被BOC保护的高亚精胺中间体
将8.99g N-叔丁氧羰基-1，4-丁二胺溶于180mL乙腈中，加无水碳酸钾9g，室温搅拌15min，升温到45℃，分四批加入N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺共11.5g，控温45℃，反应过夜。减压蒸除乙腈，残余物用30mL氯仿提取，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用40mL，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，得淡黄色油状物(含杂质)。将该油状物溶于甲醇溶液100mL中，加入BOC酸酐10.42g，室温搅拌过夜至有大量白色不溶性固体生成。减压蒸除溶剂，残余物用40mL氯仿提取，3×40mL水洗涤，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将8.47g(17.3mmoL)该化合物溶于50mL乙醇中，加水合肼10.2g，室温搅拌过夜至有大量白色不溶性固体出现，减压蒸除溶剂，残渣溶于35mL氯仿中，3×30mL w(Na2CO3)＝10％的水溶液洗涤，收集有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状高亚精胺中间体。总产率46.7％，
实验数据如下：
1H NMR(CDCl3，400MHz) H：4.37(brs，1H)，2.89～2.93(t，J＝19.0Hz，6H)，2.48～2.51(t，J＝13.5Hz，2H)，1.37(s，4H)，1.26～1.31(m，22H).ESI-MS m/z：360.3(M+1)+.
实施例2 制备通式1所示Ar为β-萘基、R1为NH2.3HCl时的高亚精胺缀合物：
按照实施例1的方法制备Ar为β-萘基、R1为H时的高亚精胺化合物(中间体)，取0.09g上述高亚精胺中间体溶于25％甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，搅拌下加入0.14g β-萘甲醛；-10℃下搅拌反应至TLC检测β-萘甲醛的原料点减弱时停止反应，减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液12mL中，反应混合液在-10℃下搅拌15min，分三次加入NaBH4共0.1g，-10℃下反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于20mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用30mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于10mL无水乙醇中，冷却至-10℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液6mL，-10℃下搅拌4h，至有固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物，收率23.6％。
如图1、图2是实施例2的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.89～7.96(m，4H)，7.54～7.57(m，2H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.05～3.09(t，J＝15.2Hz，2H)，2.92～3.00(m，6H)，1.65～1.70(m，8H).13C NMR(D2O) C：133.18，132.84，129.64，129.09，128.22，128.04，127.78，127.39，127.10，126.57，51.15，46.87，46.81，46.24，38.78，23.91，22.82，22.76，22.72.ESI-MS m/z：300.2(M+H-3HCl)+；Anal.calcd.forC19H32N3Cl3·0.2H2O：C 55.33，H 7.92，N 10.19，found：C 55.33，H 7.82，N 10.13.
实施例3 制备通式1所示Ar为6-甲氧基萘基、R1为NH2.3HCl时的高亚精胺缀合物：
按照实施例1的方法制备Ar为6-甲氧基萘基、R1为H时的高亚精胺中间体，将0.3g上述高亚精胺中间体溶于25％甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，搅拌下加入6-甲氧基萘甲醛0.02g；60℃搅拌18h，至TLC检测6-甲氧基萘甲醛的原料点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液12mL中，反应混合液在20℃下搅拌15min，分三次加入NaBH4共0.09g，60℃下反应18h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于20mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用40mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于7.3mL无水乙醇中，30℃下加入4N的盐酸的水溶液9.5mL，50℃下搅拌18h至有大量固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物，收率69.3％。
如图3、图4是实施例3的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.89～7.96(m，3H)，7.53～7.56(t，J＝9.8Hz，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25～7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.96(s，3H)，3.06～3.19(m，8H)，1.78～1.94(m，8H).13C NMR(D2O) C：157.78，134.52，129.76，129.51，128.40，127.91，127.24，125.89，119.14，106.21，55.42，51.10，46.88，46.82，46.13，38.79，23.91，22.81，22.75，22.73.ESI-MS m/z：330.3(M+H-3HCl)+；Anal.calcd.for C20H34N3Cl3O·0.1H2O：C 54.51，H 7.82，N9.54，found：C 54.48，H 7.75，N 9.46.
实施例4 制备通式1所示Ar为4-联苯基、R1为NH2.3HCl时的芳香基缀合物：
将一端和中间胺基被BOC保护的高亚精胺中间体0.26g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，搅拌下加入4-联苯甲醛0.16g；30℃搅拌9h，至TLC检测4-联苯甲醛的原料点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液16mL中，反应混合液在10℃下搅拌15min，分三次加入NaBH4共0.1g，30℃下反应9h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于20mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用40mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于7.2mL无水乙醇中，冷却至10℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液9.3mL，30℃下搅拌9h至有大量固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得灰褐色固体化合物，收率78.6％。
如图5、图6是实施例4的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.72～7.79(q，4H)，7.47～7.58(m，5H)，4.30(s，2H)，3.01～3.16(m，8H)，1.74～1.79(m，8H).13C NMR(D2O) C：141.81，139.64，130.45(2C)，129.76，129.21(2C)，128.16，127.63(2C)，127.00(2C)，50.68，46.88，46.81，46.20，38.76，23.90，22.80，22.73(2C).ESI-MS m/z：326.3(M+H-3HCl)+；Anal.calcd.for C21H34N3Cl3·0.1H2O：C 57.76，H 7.89，N 9.62，found：C 57.68，H7.83.N 9.43.
实施例5 制备通式1所示Ar为四氢萘基、R为NH2.3HCl时的芳香基缀合物：
将一端和中间胺基被BOC保护的高亚精胺中间体0.67g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液30mL中，搅拌下加入四氢萘酮0.28g；10℃下搅拌13h，至TLC检测四氢萘酮的原料点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液40mL中，反应混合液在-5℃下搅拌15min，分五次加入NaBH4共0.33g，10℃下反应13h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于50mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用40mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于3.15mL无水乙醇中，冷却至-5℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液4.11mL，10℃下搅拌13h，减压蒸去溶剂，剩余固体溶于二次蒸馏水10mL中，用15mL重蒸氯仿洗涤，分液除去有机层，减压蒸去水层，干燥得红褐色固体化合物，收率45.7％。
如图7、图8是实施例5的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.36～7.40(t，J＝12.5Hz，2H)，7.27～7.30(t，J＝14.0Hz，2H)，4.49～4.52(t，J＝8.8Hz，1H)，3.16～3.18(d，J＝8.0Hz，2H)，3.00～3.09(m，6H)，2.82～2.89(m，2H)，2.11～2.19(m，2H)，1.88～1.90(t，J＝9.7Hz，2H)，1.74～1.78(m，8H).13C NMR(D2O) C：138.65，130.03，129.53(2C)，129.39，126.25，56.11，46.88，46.83，44.42，38.76，27.59，24.75，24.03，23.89，22.90，22.72，17.20.ESI-MS m/z：290.2(M+H-3HCl)+；Anal.calcd.forC18H34N3Cl3·0.7H2O：C 52.54，H 8.33，N 10.21，found：C 52.28，H 8.31，N 10.45.
实施例6 制备通式1所示Ar为9-蒽基，R为
时的芳香基缀合物：
将一端被哌嗪取代的高亚精胺衍生物0.1g(0.7mmoL)溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，-10℃下搅拌加入9-蒽甲醛0.15g，升至室温搅拌4h，至TLC检测9-蒽甲醛的点减弱时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液20mL中，反应混合液在-10℃下搅拌15min，分两次加入NaBH4共0.1g，升至室温反应4h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于15mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用20mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得红棕色粘稠油状化合物。将得到的化合物溶于12mL无水乙醇中，冷却至-10℃下，加入4N的盐酸的乙醇溶液8mL，升至室温搅拌4h，至有大量固体生成；过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物。产率33.1％。
如图9、图10是实施例6的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：8.44(s，1H)，8.05～8.07(d，J＝8.9Hz，2H)，7.97～7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58～7.62(q，2H)，7.84～7.52(t，J＝15.0Hz，2H)，3.56(s，8H)，(m，4H)，2.95～3.02(m，4H)，1.64～1.78(m，8H).13C NMR(D2O) C：130.98，130.62，130.40，129.61，127.91，125.69，122.64，120.77，56.43，48.60，47.13，46.90，46.83，42.93，40.91，22.93，22.82，22.72，20.76.ESI-MS m/z：419.5(M+H-4HCl)+.Anal.calcd.for C27H42N4Cl4·1.9H2O：C 54.17，H 7.71，N 9.36，found C 54.12，H7.70，N 9.33.
实施例7 制备通式5所示Ar为α-萘基，R为
时的芳香基缀合物：
将一端被哌嗪取代的高亚精胺衍生物0.34g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，60℃下搅拌加入α-萘甲醛0.01g，室温搅拌18h，至TLC检测α-萘甲醛的点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液18mL中，反应混合液在10℃下搅拌15min，分两次加入NaBH4共0.12g，升至室温反应18h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于15mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用20mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于8.2mL无水乙醇中，30℃下加入4N的盐酸的水溶液6.7mL，升至室温搅拌18h，至有大量固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物。产率73.3％。
如图11、图12是实施例7的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：8.01～8.08(m，3H)，7.54～7.69(m，4H)，4.72(s，2H)，3.58(s，8H)，3.16～3.27(m，4H)，3.01～3.07(q，4H)，1.72～1.81(m，8H).13CNMR(D2O) C：133.72，130.98，130.65，129.55，127.61，126.83，126.65，125.75，122.57，56.44，48.61，48.00，46.94，46.83，40.93，22.93，22.81，22.73，20.78.ESI-MS m/z：369.4(M+H-4HCl)+.Anal.calcd.for C23H40N4Cl4·0.8H2O：C 52.24，H7.93，N 10.60，found C 52.31，H 7.87，N 10.49.
实施例8 制备通式6所示Ar为4-联苯基，R为
时的芳香基缀合物：
将一端被哌嗪取代的高亚精胺衍生物0.3g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，搅拌下加入4-联苯甲醛0.15g，10℃下搅拌9h，至TLC检测4-联苯甲醛的点减弱时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液20mL中，反应混合液在-5℃下搅拌15min，分两次加入NaBH4共0.1g，10℃下反应9h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于15mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用20mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于3.93mL无水乙醇中，冷却至-5℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液5.1mL，10℃下搅拌反应9h，至有固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物。产率84.1％。
如图13、图14是实施例8的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.74～7.80(q，4H)，7.55～7.60(q，4H)，7.49～7.51(d，J＝6.5Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.69(s，8H)，3.36～3.40(t，J＝14.9Hz，2H)，3.12～3.16(t，J＝15.8Hz，6H)，1.82～1.91(m，8H).13C NMR(D2O) C：141.73，139.64，130.50(2C)，129.78，129.24(2C)，128.17，127.63(2C)，127.02(2C)，56.35，50.69，48.49，46.88(2C)，46.74，46.25，40.73(2C)，22.84，22.77，22.62，20.62.ESI-MS m/z：395.4(M+H-4HCl)+.Anal.calcd.for C25H42N4Cl4·1.5H2O：C 52.91，H7.99，N 9.87，found C 53.12，H 8.26，N 9.67.
实施例9 制备通式7所示Ar为6-甲氧基萘基，R为
时的芳香基缀合物：
将一端被哌嗪取代的高亚精胺衍生物0.36g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液20mL中，搅拌下加入6-甲氧基萘甲醛0.17g，30℃下搅拌13h，至TLC检测6-甲氧基萘甲醛的点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液22mL中，反应混合液在10℃下搅拌15min，分两次加入NaBH4共0.11g，30℃下反应13h，减压蒸除溶剂，剩余物溶于20mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用20mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于6.5mL无水乙醇中，冷却至10℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液8.4mL，30℃下搅拌反应13h，至有大量固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物。产率84.0％。
如图15、图16是实施例9的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.90～8.29(m，3H)，7.54～7.56(q，1H)，7.40～7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27～7.30(q，1H)，4.40(s，2H)，3.97(s，3H)，3.69(s，8H)，3.35～3.39(t，J＝16.0Hz，2H)，3.09～3.19(m，6H)，1.77～1.93(m，8H).13C NMR(D2O) C：157.77，134.49，129.74，129.49，128.37，127.89，127.22，125.87，119.13，106.17，56.29，55.39，51.08，48.44(2C)，46.82，46.69，46.11，40.70(2C)，22.80，22.72，22.58，20.59.ESI-MS m/z：399.4(M+H-4HCl)+.Anal.calcd.for C24H42N4Cl4O·1.3H2O：C50.76，H 7.92，N 9.87，found C 50.77，H 7.89，N 9.66.
实施例10 制备通式7所示Ar为β-萘基，R为
时的芳香基缀合物：
将一端和中间胺基被BOC保护的高亚精胺中间体0.3g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液15mL中，搅拌下加入β-萘甲醛0.11g；室温搅拌过夜，至TLC检测β-萘甲醛的原料点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液18mL中，反应混合液在冰水浴中搅拌15min，分三次加入NaBH4共0.1g，升至室温反应过夜，减压蒸除溶剂，剩余物溶于15mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用20mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于4.56mL无水乙醇中，冷却至0℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液7.4mL，升至室温搅拌过夜，至有大量固体生成，过滤，用重蒸无水乙醇洗涤三次，干燥得白色固体化合物。收率85.4％。
如图17、图18是实施例10的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.92～7.97(m，4H)，7.49～7.58(m，3H)，4.35(s，2H)，3.56(s，8H)，3.24(s，2H)，2.99～3.11(q，6H)，1.68～1.79(m，8H).13C NMR(D2O) C：133.21，132.86，129.68，129.12，128.19，128.07，127.81，127.42，127.12，126.60，56.35，51.17，48.51(2C)，46.87，46.75，46.28，40.81(2C)，22.84，22.76，22.65，20.68.ESI-MS m/z：369.4(M+H-4HCl)+.Anal.calcd.for C23H40N4Cl4·0.3H2O：C 53.14，H7.87，N 10.78，found C 53.15，H 7.89，N 10.59.
实施例11 制备通式1所示Ar为对氟苯基、R为NH2.3HCl时的芳香基缀合物：
将一端和中间胺基被BOC保护的高亚精胺中间体0.67g溶于25％的甲醇的二氯甲烷溶液30mL中，搅拌下加入四氢萘酮0.28g；室温搅拌过夜，至TLC检测四氢萘酮的原料点消失时停止反应。减压蒸除溶剂，将剩余物溶于50％的甲醇的二氯甲烷溶液40mL中，反应混合液在冰水浴中搅拌15min，分五次加入NaBH4共0.33g，升至室温反应过夜，减压蒸除溶剂，剩余物溶于50mL氯仿中，10％的Na2CO3水溶液洗涤三次，每次用40mL，收集有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除氯仿，硅胶柱分离提纯得淡黄色油状化合物。将得到的化合物溶于3.15mL无水乙醇中，冷却至0℃，加入4N的盐酸的乙醇溶液4.11mL，升至室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂，剩余固体溶于二次蒸馏水10mL中，用15mL重蒸氯仿洗涤，分液除去有机层，减压蒸去水层，干燥得白色固体化合物，收率81.9％。
如图19、图20是实施例11的化合物的13C NMR图、1H NMR图，实验数据如下：
1H NMR(D2O，400MHz) H：7.59～7.61(t，J＝5.5Hz，2H)，7.32～7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，4.33(s，2H)，3.14～3.99(t，J＝21.6Hz，8H)，1.86～1.87(d，J＝2.3Hz，8H).13CNMR(D2O) C：162.01～164.46(1C)，132.04～132.13(1C)，126.70～126.73(1C)，116.04□116.26(1C)，50.40，46.97，46.90，46.29，38.89，23.98，22.87(2C)，22.79.ESI-MS m/z：268.1(M+H-3HCl)+.Anal.calcd.for C15H29N3Cl3F·0.2H2O：C 47.37，H 7.79，N 11.05，found C 47.51，H 7.96，N 10.8.
本发明化合物在制备抗肿瘤药物上的应用：
采用本发明方法合成的一系列新型结构的高亚精胺缀合物，它们均是未见文献报道的新化合物。测试了他们对L1210肿瘤细胞的体外生长抑制率，以及他们与鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂二氟甲基鸟氨酸(DFMO)的协同效应。
测试条件及实验方法参见：Chaojie Wang，Jean-Guy Delcros，et al.J.Med.Chem.，2003，46：2663-2671。
同时以国外文献已经报道过的体外抗肿瘤活性化合物为标准品，对比了它们体外抗肿瘤效果，测试结果见下表：
表1 高亚精胺缀合物的体外生理活性
| compds. | L-1210IC50(μmol/L) | L-1210+DMFOIC50(μmol/L) | (L-1210/L-1210+DMFO)IC50 Ratio |
| 实施例2实施例3实施例4实施例5标准品 | 16.9415.069.9814.778.04 | 8.135.604.869.085.08 | 2.082.692.051.631.58 |
L-1210：白血病癌细胞
表2 含哌嗪环高亚精胺缀合物的体外生理活性
| compds. | L-1210IC50(μmol/L) | L-1210+DMFOIC50(μmol/L) | (L-1210/L-1210+DMFO)IC50 Ratio |
| 实施例10实施例9实施例8 | 35.7715.0920.26 | 23.358.577.48 | 1.531.762.71 |
| 实施例6实施例7标准品 | 57.8992.618.04 | 17.8937.885.08 | 3.242.441.58 |
L-1210：白血病癌细胞
表3 高亚精胺缀合物的体外生理活性
| compds. | B16 | B16+SPD | B16+DMFO | B16/(B16+DMFO) |
| 实施例11 | IC50(μmol/L)18.39 | IC50(μmol/L)40.53 | IC50(μmol/L)9.38 | IC50 Ratio1.961 |
B16：黑色素瘤细胞
以上三表显示：所合成的高亚精胺类芳香缀合物具有较好的体外抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物；而且当加入ODC抑制剂DFMO时，化合物的抗肿瘤活性有明显增加，是ODC抑制了内源多胺的生成，使细胞不得不通过多胺运输通道运载更多的外源多胺，这样就使更多的具有细胞毒性的化合物分子进入模型细胞，从而提高了药物分子的抗肿瘤活性，这说明所得化合物与DFMO具有较好的协同效应，故两者联合使用时，其抗肿瘤活性将显著增强。
Claims (9)
1、一种高亚精胺缀合物，其特征在于，为以下通式化合物：
R`为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基。
2、如权利要求1所述的高亚精胺缀合物，其特征在于，R`为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者氨基。
3、如权利要求2所述的高亚精胺缀合物，其特征在于，为以下通式化合物：
其中，
4、如权利要求2所述的高亚精胺缀合物，其特征在于，为以下通式化合物：
其中，
5、制备高亚精胺缀合物的方法，其特征在于，将高亚精胺化合物溶于溶剂，-10～60℃加入芳甲醛或芳酮反应，反应结束后，在-10～20℃下加入还原剂反应，-10～60℃下反应4～18小时，反应后蒸除溶剂，剩余物溶于卤代烃中，洗涤并干燥有机层，蒸除卤代烃，分离提纯后溶于醇中，在-10～30℃下加入盐酸的醇溶液或水溶液反应，-10～50℃下反应4～18小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得高亚精胺缀合物；所述的芳甲醛是芳环上含有取代基为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基的α-萘甲醛、β-萘甲醛、联苯甲醛、蒽甲醛；芳酮是芳环上含有取代基为H、卤原子、烷基、烷氧基或者氨基的四氢萘酮；所述的溶剂为脂肪醇和卤代烃的混合液。
6、如权利要求5所述的制备高亚精胺缀合物的方法，其特征在于，将高亚精胺化合物溶于溶剂，10～30℃加入芳甲醛或芳酮反应，反应至TLC检测芳甲醛或芳酮的原料点减弱时停止反应，在-5～10℃下加入还原剂反应，10～30℃下反应8～13小时，反应后蒸除溶剂，剩余物溶于卤代烃中，洗涤并干燥有机层，蒸除卤代烃，分离提纯后溶于醇中，在-5～10℃下加入盐酸的醇溶液或水溶液反应，10～30℃反应8～13小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得高亚精胺缀合物；所述的芳甲醛是芳环上含有取代基为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者氨基的α-萘甲醛、β-萘甲醛、联苯甲醛、蒽甲醛；芳酮是芳环上含有取代基为H、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者氨基的四氢萘酮；所述的溶剂为饱和脂肪醇和卤代烃的混合液，其中饱和脂肪醇为C1-4的饱和脂肪醇，卤代烃为氯代烷、溴代烷。
7、如权利要求5或6所述的制备高亚精胺缀合物的方法，其特征在于，高亚精胺化合物∶芳甲醛或芳酮的摩尔比为1∶0.1～3。
8、如权利要求7所述的制备高亚精胺缀合物的方法，其特征在于，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇与1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿中各任取一种的任意比例混合物；所用还原剂为Pd/C、雷尼镍或NaBH4。
9、高亚精胺缀合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
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