[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN101035795B - 噻唑基二氢吲唑 - Google Patents

噻唑基二氢吲唑 Download PDF

Info

Publication number
CN101035795B
CN101035795B CN2005800343320A CN200580034332A CN101035795B CN 101035795 B CN101035795 B CN 101035795B CN 2005800343320 A CN2005800343320 A CN 2005800343320A CN 200580034332 A CN200580034332 A CN 200580034332A CN 101035795 B CN101035795 B CN 101035795B
Authority
CN
China
Prior art keywords
unit
compound
alkyl
group
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800343320A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101035795A (zh
Inventor
博多·贝泽迈尔
特里克西·布兰德尔
斯蒂芬·布赖特费尔德
拉尔夫·布吕克纳
托马斯·格斯特博格
迈科尔·格马齐
马赛厄斯·格劳尔特
弗兰克·希尔伯格
克里斯托弗·霍恩克
马赛厄斯·霍夫曼
玛利亚·英派格纳蒂洛
德克·克里斯勒
克里斯琴·克莱因
伯恩德·克里斯特
尤多·梅尔
达里尔·麦康奈尔
夏洛特·赖瑟
斯蒂芬·朔伊尔勒
安德烈亚斯·肖普
诺伯特·施韦弗
奥利弗·西蒙
马丁·斯蒂格梅尔
斯蒂芬·斯托尔
艾琳·韦兹尼格
乌尔里克·韦尔-切尔尼洛夫斯基
安德烈亚斯·左费尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102004048877A external-priority patent/DE102004048877A1/de
Priority claimed from DE102005005813A external-priority patent/DE102005005813A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN101035795A publication Critical patent/CN101035795A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101035795B publication Critical patent/CN101035795B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明包括通式(1)化合物，其中R1-R3如权利要求1定义，其适用于治疗特征在于细胞增殖过度或异常的疾病，以及它们在制备具有上述性质的药物中的用途。

Description

噻唑基二氢吲唑
本发明涉及通式(1)的新型噻唑基二氢吲唑，它们的异构体、制备这些噻唑基二氢吲唑的方法和其作为药物的应用， 
Figure G05834332020070411D000011
其中R1至R3基团具有权利要求书和说明书所给出的含义。 
发明背景 
蛋白和脂质的磷酸化是重要的细胞调节机制，其在许多不同的生物过程比如细胞增殖、分化、凋亡、代谢、炎症、免疫反应和血管生成中起作用。人类基因组中编码了500多种激酶。通常，酪氨酸激酶被生长因子或其它促有丝分裂信号以及磷酸化蛋白刺激，其引发快速的信号转导。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是最常见的磷酸化蛋白，其交联并放大细胞内信号。脂质激酶是细胞内信号通路中同样重要的引发位点，这些位点与多种生物学过程相关。 
已证明许多蛋白激酶是治疗多种适应症如癌症和炎症以及自身免疫疾病的适宜靶分子。因为迄今已证实了癌症的发展相关的高比例的基因编码激酶，这些激酶是治疗具体癌症的有吸引力的靶分子。 
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)是脂质激酶的亚家族，其催化磷酸残基转移至磷酸肌醇的肌醇环的3’位。它们在大量细胞过程比如细胞生长和分化过程、调整细胞支架的改变以及调整细胞内转运过程中起关键作用。基于它们在体外对于具体磷酸肌醇底物的特异性可亚分成不同的类型。 
在I类PI3激酶成员中，α、β和δPI3激酶(IA类)主要由受体酪氨酸激酶(RTK)或可溶性酪氨酸激酶激活。另一方面，γPI3激酶(IB类)主要由Gβγ亚单位激活，该亚单位由杂三聚G蛋白释放并随后激活七螺旋受体。在与细胞表面受体偶合中的差异以及或多或少的限制性表达，导致4类I PI3激 酶在完整的有机体内不可避免地具有不同的任务和功能。 
许多独立的发现表明IA类PI3激酶涉及细胞生长和分化的失控过程。由此，所检测的第一PI3激酶活性与病毒癌基因比如多瘤病毒的中间T抗原、Src酪氨酸激酶或活化的生长因子的转化活性相关(Workman，Biochem SocTrans.2004；32(Pt 2)：393-6)。Akt/PKB，其由I类PI3激酶的脂质产物直接激活并由此传送信号进入细胞，在许多肿瘤比如乳腺癌和卵巢癌或胰腺癌中发现是活动过度的。此外，近来发现编码PI3Kα的p110亚单位的PIK3CA基因在许多肿瘤类型比如结肠癌、乳腺癌和肺癌中显示了高频率的突变，一些突变的代表性特征为活化突变(Samuels等人，Science 2004；304(5670)：554)。 
发明详述 
现已令人惊奇地发现，通式(I)化合物，为特异细胞周期激酶的抑制剂，其中基团R1-R3的具有如下含义。因此，本发明的化合物例如可用于治疗与特异细胞周期激酶的活性相关且特征在于细胞增殖过度或异常的疾病。 
本发明涉及通式(1)化合物 
Figure G05834332020070411D000021
其中 
R1选自-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc和-NHC(O)SRc； 
R2是任选被一个或多个R4取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8 环烷基、3-8-元杂环烷基、C6-10芳基和5-10-元杂芳基； 
R3是任选被一个或多个Re和/或Rf取代的基团，并且该基团选自C6-10 芳基和5-10-元杂芳基； 
R4是选自Ra、Rb和被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团； 
各Ra彼此独立选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10- 元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基； 
各Rb是合适的基团且彼此独立选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc和-N(Rg)CN(Rg)NRcRc； 
各Rc彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基； 
各Rd彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基， 
各Re是合适的基团且彼此独立选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf和-N(Rg)CN(Rg)NRfRf； 
各Rf彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rg取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16 芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基， 
各Rg彼此独立是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳 基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，适当时它们的互变异构体、它们的外消旋物、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物以及适当时它们的药理学上无害的酸加成盐。 
本发明的一方面涉及通式(1)化合物，其中R3选自苯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的基团，适当地被一个或多个R4取代。 
本发明另一方面涉及其中R3是吡啶基的通式(1)化合物。 
本发明另一方面涉及其中R1是-NHC(O)Rc的通式(1)化合物。 
本发明另一方面涉及其中R1是-NHC(O)CH3的通式(1)化合物。 
本发明另一方面涉及式(A)化合物 
Figure G05834332020070411D000041
其中 
X是-CH3、-OR4或-SR4，以及 
Y是苯基、5-10-元杂芳基或-C(O)O基团，以及 
Ry是氢、-NO2或C1-6烷基并且R4如上定义。 
本发明另一方面涉及其中R4是-C1-6烷基的通式(A)化合物。 
本发明另一方面涉及其中通式(A)化合物作为合成中间体的应用。 
本发明的一方面涉及作为药物的通式(1)化合物或它们的药学上活性盐。 
本发明的一方面涉及通式(1)化合物或它们的药学上活性盐在制备具有抗增殖作用的药物中的用途。 
本发明的一方面涉及药物组合物，其含有作为活性化合物的一种或多种通式(1)化合物或它们生理学上可耐受的盐，适当时与常规辅料和/或载体物质组合。 
本发明的另一方面涉及通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 
本发明的一方面涉及一种药物制剂，其含有通式(1)化合物和至少另一种不同于式(1)的细胞生长抑制剂或细胞毒性活性物，适当时为它们的互变异构 体、它们的外消旋物、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物以及适当时它们的药理学上无害的酸加成盐。 
定义 
如本文所用，除非另有说明，采用下面的定义。 
在各种情况中的烷基取代基被理解为饱和的、不饱和的、直链的或支链的脂肪族烃基(烷基基团)，并包括饱和烷基和不饱和的链烯基和炔基。在各种情况中的链烯基取代基是具有至少一个双键的、直链的或支链的、不饱和的烷基。在各种情况中的炔基取代基被理解为具有至少一个三键的、直链或支链的、不饱和的烷基。 
杂烷基代表被1至3个杂原子隔开的直链或支链的脂肪族烃链，在各种彼此独立的情况中，杂烷基链中的可用的各碳和氮原子可任选被取代，在各种彼此独立的情况中，任选被选自O、N和S的杂原子取代(如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、2-二异丙基氨基乙基、二-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基乙基)乙基氨基]甲基、3-[2-(二甲基氨基乙基)乙基-氨基]丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙基)。 
卤烷基是指其中一个或多个氢原子被卤原子替代的烷基。卤烷基包括饱和的烷基和不饱和的链烯基和炔基，比如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3，-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3和-CHFCH2CF3。 
卤素是指氟、氯、溴和/或碘原子。 
环烷基被理解为单环或双环，其中的环系可以是饱和环，或者不饱和的、非芳环在适当时其还可包含双键，比如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、壬基和壬烯基。 
环烷基烷基含有非环烷基，其中与碳原子(通常是末端C原子)相连的氢原子被环烷基替代。 
芳基是指具有6-12个碳原子的单环或双环，比如苯基和萘基。 
芳基烷基含有非环烷基，其中与碳原子(通常是末端C原子)相连的氢 原子被芳基替代。 
杂芳基被理解为单环或双环，所述环含有一个或多个相同或不同的杂原子比如氮、硫或氧原子，以代替一个或多个碳原子。例如可以提及呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基与三嗪基。双环杂芳基例如是吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑、苯并咪唑并、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基和苯并三嗪基、吲嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、二氢吲哚基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二噁烷基、三嗪基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基(chromonyl)、色满酮基(chromanonyl)、吡啶基-N-氧化物四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮、二氢异喹啉基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二氢吲哚基、苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并噁唑啉基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、中氮茚基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并硫代吡喃基-S-氧化物和苯并硫代吡喃基-S，S-二氧化物。 
杂芳基烷基包括非环烷基，其中与碳原子、通常与末端C原子相连的氢原子被杂芳基代替。 
杂环烷基是指饱和或不饱和、非芳香族单环、双环或桥连双环，其含有3-12个碳原子且含有杂原子比如氮、氧或硫以替代一个或多个碳原子。杂环 烷基例如是四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、四氢吡喃基、四氢噻吩基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫代吗啉基-S-氧化物、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3，9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷和2，6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷。 
杂环烷基烷基是指非环烷基，其中与碳原子(通常是末端碳)相连的氢原子被杂环烷基替代。 
下面的实施例举例说明了本发明而非对其范围的限制。 
合成试剂 
R-1)顺式-1-甲基氨基-4-(吡咯烷-1-基)环己烷 
Figure G05834332020070411D000071
R-1a)顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷氨基甲酸叔丁酯 
将25g碳酸氢钾加入到顺式-4-氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯(10g，46mmol)和1，4-二溴丁烷(12.1g，56mmol)的400ml的DMF溶液中，室温搅拌该混合物24h。然后蒸发反应混合物，将残留物溶于乙醚，该溶液经水洗涤。将有机相相干燥，并真空蒸发。收率：12g. 
R-1b)N-甲基-顺式-4-(吡咯烷-1-基)-环己烷氨基甲酸叔丁酯 
将R-1a(5g，18mmol)溶解于20ml N，N-二甲基乙酰胺中，于37℃，将该溶液加入到氢化钠(60％的液体石蜡分散体，0.8g，20mmol)的20ml N，N-二甲基乙酰胺悬浮液中，使温度不超过48℃。当气泡生成停止后，加入碘甲烷(2.9g，20mmol)，并将该混合物室温搅拌10min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，用水洗涤全部混合物。然后将有机相经草酸处理并用乙酸乙酯洗涤。随后，该混合物经碳酸氢钾碱化并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，残留物无需进一步纯化而进行反应。收率：1.4g。 
将R-1b(1.4g，5mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，随后加入25ml三氟乙酸，室温搅拌4h。蒸发该反应混合物后，使用盐酸(1N乙醚溶液)沉淀所需的产物，为二盐酸盐。收率：1g。 
R-2)反式-1-氨基-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)环己烷 
Figure G05834332020070411D000082
将三乙胺(21g，0.21mol)、反式-4-氨基环己基氨基甲酸苄酯(24.8g，0.1mol)和催化量的DMAP相继加入到2，5-二(对-甲苯磺酰氧基甲基)四氢呋喃(44g，0.1mol)的440ml甲苯溶液中。加热回流该反应混合物6天。冷却后，有机相经不溶树脂倾析，残留物经色谱法纯化。将该方法所得的中间体悬浮于高压釜内的300ml甲醇中，随后加入37ml盐酸(6N异丙醇溶液)并加入6g钯活性碳。在氢氛(50巴)中室温搅拌该反应混合物15h。通过Celite 
Figure G05834332020070411D000083
过滤，蒸发滤液，将残留物溶解于热乙酸乙酯中；向该溶液中加入37ml盐酸(6N异丙醇溶液)。冷却，所需产物沉淀出来，为盐酸盐，过滤并干燥。 
R-3)1-氨基-4-(甲基丙基氨基)环己烷 
Figure G05834332020070411D000091
R-3a)顺式-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)环己烷氨基甲酸叔丁酯 
室温搅拌顺式-4-氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯(22.1g，103mmol)和三氟乙酸甲酯(11ml，110mmol)的110ml甲醇溶液4h。将该反应混合物冷至0℃后，滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥。收率：17.6g. 
R-3b)顺式-4-甲基-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯 
Figure G05834332020070411D000093
室温下氮氛中，将氢化钠(60％的液体石蜡分散体，1.3g，32mmol)加入到R-3a(8.3g，27mmol)在100ml的N，N-二甲基乙酰胺的悬浮液中。20min后，加入碘甲烷(4.5g，32mmol)，并将该混合物室温搅拌15h。用800ml冰水水解后，滤除沉淀并用水和石油醚洗涤。残留物从加入了10ml乙腈的200ml二异丙基醚中重结晶。收率：11g。 
R-3c)顺式-4-甲基氨基环己烷氨基甲酸叔丁酯 
Figure G05834332020070411D000094
为了除去三氟乙酸基，将117ml氢氧化钠溶液(2N)加入到R-3b(39.7g，123mmol)的536ml甲醇溶液中，并在室温下搅拌该混合物5h。蒸发反应混合物，残留物在水和乙酸乙酯中振荡萃取。干燥有机相，过滤，并真空蒸发。收率：28.4g。 
R-3d)顺式-4-(甲基丙基氨基)环己烷氨基甲酸叔丁酯 
Figure G05834332020070411D000101
将三乙胺(0.98g，9.7mmol)和正丙基溴(1.2g，9.7mmol)加入到R-3c(2g，8.8mmol)的5ml乙腈溶液中，于60℃在压力管中搅拌该混合物3h。然后蒸发反应混合物，残留物在水和乙酸乙酯中振荡萃取。收率：1g. 
类似于R-1的制备，使用R-3d(1g，3.7mmol)、20ml三氟乙酸和20ml二氯甲烷除去BOC保护基。收率：0.6g 
R-4)环丙基哌啶-4-基胺 
Figure G05834332020070411D000102
室温搅拌1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-酮(1g，5mmol)和环丙胺(352μl)的15ml的1，2-二氯乙烷溶液20min，此后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7mmol)和0.3ml乙酸。室温搅拌15h后，用饱和碳酸氢钠水溶液水解反应混合物，用2×50ml二氯甲烷萃取。合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，并蒸发。将残留物溶于4ml乙醚中，随后加入8ml盐酸(4N的二噁烷溶液)。室温搅拌15h后，滤出沉淀，用乙醚洗涤。得到所需产物，为盐酸盐。收率：0.96g 
R-5)1-环戊基哌啶-4-羧酸 
将催化量的对甲苯磺酸(750mg)和12.5ml冰乙酸加入到哌啶-4-羧酸乙酯(22.9g，145mmol)和环戊酮(13.5g，160mmol)的400ml THF溶液中。室温搅拌30min后，分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(42g，190mmol)。室温搅拌该反应混合物15h，蒸发后，残留物在碳酸钠溶液和二氯甲烷中振荡萃取。干燥有机相，过滤，并蒸发。收率：32g的1-环戊基哌啶-4-羧酸乙酯。然后 在10ml的EtOH中使用10ml NaOH(5N)于80℃水解该中间体化合物(1g，4.4mmol)15h。冷却后，酸化反应混合物，并滤出所得沉淀。 
R-6)顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷羧酸 
Figure G05834332020070411D000111
将1，4-二氯丁烷(2.3ml，21mmol)、碳酸钾(12.6g，91mmol)和碘化钾(400mg)加入到顺式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(4g，21mmol)的32ml的DMF溶液中，该混合物于100℃搅拌6h，然后室温搅拌3天。反应混合物经200ml水稀释、冰乙酸中和、氯化钠饱和及二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤并蒸发。收率：3.8g的顺式-4-(吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯。然后在10ml甲醇中，用25ml氢氧化钠溶液(1N)室温搅拌该中间体15h。真空除去甲醇后，用盐酸将反应混合物调至pH 6，进一步蒸发。将残留物溶于甲醇中，通过硅胶过滤纯化。收率：3.5g。 
R-7)3-吗啉-4-基环丁胺 
Figure G05834332020070411D000112
R-7a)甲苯-4-磺酸3-叔-丁氧基羰基氨基环丁基酯 
Figure G05834332020070411D000113
于0℃，将甲苯-4-磺酰氯(20.5g，0.105mol)的150ml氯仿溶液逐滴加入到3-叔-丁氧基羰基氨基环丁醇(18.7g，0.1mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)的500ml氯仿溶液中，然后将该混合物升温至室温。有机相相继经水、稀盐酸、碳酸氢钠溶液洗涤，再经水洗涤一次，然后干燥，过滤并蒸发。 
R-7b)1-吗啉-1-基-3-叔-丁氧基羰基氨基-环丁烷 
Figure G05834332020070411D000121
氩氛中，将R-7a(34g，0.1mol)溶解于750ml吗啉中，随后加入催化量的DMAP，于100℃搅拌该混合物3h。然后真空蒸发反应混合物，随后将残留物与100ml甲苯共蒸发，然后溶解于500ml乙酸乙酯中。有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发，得到所需化合物，其无需任何进一步纯化而使用。向R-7b(25.6g，0.1mol)中加入260ml盐酸(2N)，于40℃搅拌该混合物2h。反应完全后，用氨的甲醇溶液使得反应混合物成碱性，过滤并蒸发。然后将残留物从乙醇中重结晶，得到R-7。 
H-1)4-肼基-3-甲基苯甲酸甲酯 
将50ml浓盐酸加入到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(10g，61mmol)中，将该混合物冷至-15℃。逐滴加入亚硝酸钠(6.3g，91mmol)的50ml水溶液以保持温度不超过-5℃。于-10℃搅拌4h后，向该混合物中逐滴加入氯化锡(II)二水合物的50ml浓盐酸溶液，反应温度不超过-5℃。室温搅拌该粘稠悬浮液15h后，用200ml氢氧化钠溶液(10N)调节pH至14。通过硅藻土和Extrelut(60g)过滤反应混合物，用2L氯仿洗涤。得到的有机相经水(2×200ml)洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物与120ml石油醚一起搅拌，过滤。收率：6.3g 
H-2)4-肼基-3-氟苯甲酸甲酯 
Figure G05834332020070411D000124
以类似于制备H-1的方法，由4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(3.9g，23mmol)、亚硝酸钠(2.4g，34mmol)和氯化锡(II)二水合物(20.8g，92mmol)起始，得到 所需化合物。收率：3.4g 
H-3)3-碘苯基肼 
Figure G05834332020070411D000131
以类似于制备H-1的方法，由3-碘苯胺(2.75g，22.8mmol)、亚硝酸钠(1.58g，22.8mmol)和氯化锡(II)二水合物(15.4g，68.5mmol)起始，得到所需化合物。收率：3.55g 
H-4)3-肼基苯基乙酸 
Figure G05834332020070411D000132
以类似于制备H-1的方法，由3-氨基苯基乙酸(2g，13.2mmol)、亚硝酸钠(0.91g，13.2mmol)和氯化锡(II)二水合物(6.1g，26.4mmol)起始，得到所需化合物。 
H-5)哌啶-4-基-肼 
Figure G05834332020070411D000133
氩氛中，将4-氧代-1-叔-丁氧基羰基哌啶(500mg，2.5mmol)溶解于己烷中，随后加入肼基甲酸叔丁酯(332mg，2.5mmol)。加热回流20min后，冷却反应混合物，滤出所得沉淀。将硼烷-THF络合物(1M的THF溶液；2.2ml)加入到4-(叔-丁氧基羰基肼叉(hydrazono))-1-叔-丁氧基羰基哌啶(707mg，2.3mmol)中，室温搅拌该混合物1h。用6ml盐酸(4N的二噁烷溶液)沉淀出所需产物，并过滤。 
H-6)4-肼基环己烷羧酸乙酯 
以类似于制备H-5的方法，由4-氧代环己烷羧酸乙酯(4.5g，26.4mmol、肼基甲酸叔丁酯(3.5g，26.4mmol)和硼烷-THF络合物(1M的THF溶液；26.5ml)起始，得到所需产物，为顺式/反式混合物；无需进一步纯化而使用该顺式/反式混合物或在硅胶上使用0-33％乙酸乙酯的环己烷溶液色谱分离。 
收率：顺式：2.2g 
      反式：2.6g 
H-7)2-氯-4-羟基甲基苯基肼 
氮气氛中，-73℃下，将二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，190ml)逐滴加入到3-氯-4-肼基苯甲酸甲酯(9.5g，47mmol)的1l甲苯溶液中，保持温度不高于-70℃。将反应混合物在-73℃搅拌30min，然后升温至-5℃。用500ml水水解后，过滤沉淀，用乙酸乙酯(5×500ml)洗涤。蒸发有机相，随后将残留物溶解于少量乙酸乙酯中，用石油醚/乙醚沉淀并过滤。该方法所得固体使用环己烷/乙酸乙酯经硅胶色谱纯化。收率：2.9g 
H-8)3-肼基甲基苯甲酸甲酯 
Figure G05834332020070411D000143
室温搅拌3g的3-溴甲基苯甲酸甲酯(13mmol)、2.6g叔-丁氧基羰基肼(19mmol)和3.1g碳酸钾(23mmol)的30ml DMF溶液24h。加入水后，反应混合物经二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤并蒸发，残留物经色谱纯化。然后使用30ml盐酸(4M的二噁烷溶液)除去BCO保护基。收率：1.25g 
H-9)(4-三氟甲基吡啶-3-基)肼 
Figure G05834332020070411D000151
以类似于制备H-1的方法，由3-氨基-4-三氟甲基吡啶(5.1g，31mmol)、亚硝酸钠(2.2g，31mmol)和氯化锡(II)二水合物(21.6g，94mmol)起始，得到所需化合物。收率：3.8g 
H-10)N-(4-肼基苯基)-N-甲基乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000152
以类似于制备H-1的方法，由N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺(0.4g，2.4mmol)、亚硝酸钠(0.2g，2.7mmol)和氯化锡(II)二水合物(1.6g，7.3mmol)起始，得到所需化合物。收率：0.2g 
H-11)(4-吗啉-4-基甲基苯基)肼 
Figure G05834332020070411D000153
以类似于制备H-1的方法，由4-吗啉-4-基甲基苯胺(1.1g，5mmol)、亚硝酸钠(0.3g，5mmol)和氯化锡(II)二水合物(5.8g，25mmol)起始，得到所需化合物。收率：0.3g 
H-12)吡咯烷-3-基肼 
Figure G05834332020070411D000154
以类似于制备H-5的方法，由3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯起始，得到 所需化合物，为盐酸盐。 
H-13)[3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)苯基]肼 
Figure G05834332020070411D000161
以类似于制备H-1的方法，由3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)苯胺(1.5g，7mmol)、亚硝酸钠(0.5g，7mmol)和氯化锡(II)二水合物(4.9g，21mmol)起始，得到所需化合物，其中3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)苯胺根据类似于文献(A.Courtin，Helv.Chim.Acta 1981，64，1849)的方法制备。收率：1.8g 
H-14)4-肼基苯基乙腈 
以类似于制备H-1的方法，由4-氨基苯基乙腈(5g，37.8mmol)、亚硝酸钠(2.6g，37.4mmol)和氯化锡(II)二水合物(25.8g，112mmol)起始，得到所需化合物。收率：5.4g 
H-15)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)肼 
Figure G05834332020070411D000163
以类似于制备H-1的方法，由1-甲基-1H-吲唑-5-基胺(0.9g，6mmol)、亚硝酸钠(0.44g，6.4mmol)和氯化锡(II)二水合物(2.8g，12.6mmol)起始，得到所需化合物，为盐酸盐。收率：1.2g 
中间体化合物的合成 
Z-1)N-[7-氧代-6-(嘧啶-5-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000164
将10g(48mmol)Z-6的1l THF溶液冷却至-40℃，随后逐滴加入143ml(143mmol)Li-HMDS(1N的THF溶液)，保持温度不超过-20℃。于-40至-20℃3.5h后，向该悬浮液中加入嘧啶-5-碳酰氯盐酸盐(10.2g，57mmol)，室温搅拌该混合物16h。然后向澄清反应混合物中加入200ml盐酸(1N的Et2O溶液)，同时产生沉淀。向悬浮液中加入300ml磷酸缓冲液，分离出有机相后，混合物经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干。残留物从乙腈中结晶。收率：13.2g。该粗产物无需任何进一步纯化而用于进一步的合成。 
Z-3)N-[7-氧代-6-(吡嗪-2-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000171
将10g(48mmol)的Z-6分份加入到8.1g(143mmmol)甲醇钠的100mlDMF悬浮液中，保持温度不超过30℃。室温搅拌1h后，将该反应混合物加热至55℃，在此温度下加入10g(72mmol)吡嗪-2-羧酸甲酯的40ml苯溶液。于55℃再搅拌该溶液3h，室温搅拌15h，然后用盐酸(4N的二噁烷溶液)调节至pH 3。用磷酸缓冲液水解后，反应混合物经乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机相，真空蒸发。残留物从乙醚/石油醚中重结晶。收率：8.7g。 
Z-4)N-[6-(3-硝基苯甲酰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000172
以类似于制备中间体化合物Z-1的方法，由2.5g(12mmol)Z-6、4.2g(22mmol)3-硝基苯甲酰氯和36ml(36mmol)Li-HMDS(1N的THF溶液)得到5.2g的Z-4。无需任何进一步纯化而使用该粗产物于另外的合成中。 
Z-5)N-[6-(4-硝基苯甲酰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000181
以类似于制备中间体化合物Z-1的方法，由1g(4.8mmol)Z-6、1.2g(6.2mmol)4-硝基苯甲酰氯和14.6ml(14.6mmol)Li-HMDS(1N的THF溶液)得到2.2g的Z-5。无需任何进一步纯化而使用该粗产物于另外的合成中。 
Z-6)N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000182
a)将112g(1mol)的1，3-环己烷二酮悬浮于700ml冰水中，于0℃在45min内逐滴加入51.6ml(1mol)溴。随后在最高10℃下搅拌该悬浮液3.5h。然后抽滤该混合物，将固体在800ml水中彻底搅拌，抽滤，用3L水洗涤，干燥。所得固体在乙醇中重结晶。收率：37g(Z-6a) 
b)室温下，先将15.5g(0.2mol)硫脲引入200ml乙醇中。将37.1g(0.2mol)Z-6a分份加入该悬浮液中，混合物经60ml乙醇洗涤。在回流下搅拌逐渐形成的溶液2h，然后蒸发。残留物经水和乙醚萃取；水相经碳酸钠溶液碱化。抽滤此时所形成的固体，用水洗涤。然后与甲醇彻底搅拌，将该混合物蒸发至干。收率：22g(Z-6b) 
c)室温下先引入230ml(2.4mol)乙酸酐，随后加入22g(0.13mol)Z-6b，在回流下搅拌该混合物3h。在此期间，部分悬浮液变成溶液。使用冰/氯化钠浴冷却该混合物后，抽滤固体，使用各150ml的丙酮沸腾两次，抽滤，干燥。收率：25g(m.p.：268-272℃) 
Z-7)N-(6-甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)乙酰胺 
将20g(0.37mol)甲醇钠悬浮于50ml二甲基甲酰胺中并逐滴加入21g(0.1mol)Z-6在100ml DMF中的悬浮液。随后搅拌该混合物15min，冷至 0℃。逐滴加入29.9ml(0.37mol)甲酸乙酯和60ml苯，反应混合物再经100ml苯稀释。逐渐出现沉淀，并于0℃再搅拌3.5h。用1摩尔370ml的盐酸水解该悬浮液，此时沉淀出固体，抽滤。分离母液的两相，水相经二氯甲烷萃取。干燥由此所得的有机相，蒸发至干。固体和萃取所得残留物从乙腈中重结晶。收率：20g 
Z-8)N-[6-(呋喃-2-羰基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000191
以类似于制备Z-7的方法，由2g(10mmol)Z-6、1.6g(30mmol)甲醇钠和3.8g(30mmol)2-呋喃甲酸甲酯得到1.7g的Z-8。(m.p.：255-256℃) 
Z-10)(2-乙酰基氨基-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基)氧代乙酸甲酯 
Figure G05834332020070411D000192
以类似于制备Z-7的方法，由40g(190mmol)Z-6、38g(0.7mmol)甲醇钠和84g(0.7mol)草酸二甲酯得到52g的Z-10。 
Z-11)N-(6-苯甲酰基-7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000193
以类似于制备Z-7的方法，由10g(50mmol)中间体化合物1、7.8g(140mmol)的甲醇钠和17.9ml(140mmol)苯甲酸甲酯得到3.6g的Z-11。 
Z-12)N-[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]乙酰胺 
以类似于制备Z-7的方法，由4g(19mmol)Z-6、3.9g(57mmol)甲醇钠和7.9g(57mmol)烟酸甲酯得到3.1g产物Z-12。 
Z-13)[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]氨基甲酸甲酯 
a)2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮 
于60℃搅拌23g的Z-6(109mmol)在300ml盐酸(4M的二噁烷溶液)和30ml水的混合物中的悬浮液15h。冷至0℃后，反应混合物经8N氢氧化钠溶液碱化(pH 10)。过滤沉淀，经乙醚洗涤，无需任何其它纯化而进一步使用。收率：22.4g 
b)(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯 
将572μl氯甲酸甲酯(7.3mmol)加入到500mg的2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(2.4mmol)的5ml吡啶溶液中。于50℃搅拌该反应混合物15h，用乙酸乙酯稀释；然后使用水和冷的1N盐酸振荡萃取该混合物各两次。干燥有机相并蒸发。收率：290mg 
c)以类似于制备Z-1的方法，由(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基甲酸甲酯(1.5mmol)、4.7ml的Li-HMDS(1N的THF溶液)和520mg咪唑-1-基吡啶-3-基甲酮(3mmol)在30ml THF中得到所需化合物。收率：480mg 
Z-14)[7-氧代-6-(吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]硫代氨基甲酸乙酯 
Figure G05834332020070411D000202
a)(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)-硫代氨基甲酸乙酯 
以类似于制备Z-13b的方法，由101g的2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(602mmol)的3.4l吡啶溶液和75g氯硫代甲酸乙酯(602mmol)起始，得到所需的硫代氨基甲酸酯。收率：84g 
b)以类似于制备Z-1的方法，由17g(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2- 基)硫代氨基甲酸乙酯(67mmol)、200ml的Li-HMDS(1N的THF溶液)和23g咪唑-1-基吡啶-3-基甲酮(133mmol)在400ml THF中，得到所需化合物。收率：18g 
Z-15)[7-氧代-6-(嘧啶-5-羰基)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基]硫代氨基甲酸乙酯 
以类似于制备Z-1的方法，由12g的(7-氧代-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)硫代氨基甲酸乙酯(Z-14a，46mmol)、140ml Li-HMDS(1N的THF溶液)和12g咪唑-1-基嘧啶-5-基甲酮(56mmol)在300ml THF中，得到所需化合物。收率：13g 
I-1)4-(7-乙酰基氨基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯甲酸 
Figure G05834332020070411D000212
于100℃搅拌Z-13(480mg，1.5mmol)和2-氯苯基肼盐酸盐(267mg，1.5mmol)在10ml冰乙酸中的悬浮液4h。反应混合物经500ml水稀释，过滤沉淀。收率：116mg 
I-3)N-[1-(2-氯吡啶-4-基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000221
以类似于制备I-1的方法，由Z-8(1.5g，5mmol)和2-氯吡啶-4-基肼盐酸盐在25ml冰乙酸中起始，得到所需产物。收率：1.6g 
I-4)4-(7-乙酰基氨基-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯甲酸 
Figure G05834332020070411D000222
以类似于制备I-1的方法，室温搅拌在80ml冰乙酸中的Z-8(12g，35mmol)和3-氯-4-肼基苯甲酸甲酯(8.5g，35mmol)4天。在冰水中沉淀后所得的甲酯(1.1g)然后经氢氧化锂(178mg的15ml二噁烷溶液)水解。经2N盐酸酸化后得到所需产物，为固体。收率：0.8g 
I-6)7-乙酰基氨基-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-3-羧酸 
Figure G05834332020070411D000223
以类似于制备I-1的方法，由30g(0.1mol)Z-10和10.3ml(0.1mol)苯基肼得到27g产物(m.p.：298-300℃)。将0.1g该化合物(0.3mmol)悬浮于12ml甲醇/水(1∶1)中，随后加入0.4ml的10％氢氧化钾溶液。1.5h后，蒸发该反应混合物，溶液经稀盐酸酸化。所得沉淀从乙腈中重结晶。收率：0.1g(m.p.：＞300℃) 
I-8)4-(7-乙酰基氨基-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯甲腈 
Figure G05834332020070411D000231
以类似于制备I-1的方法，由Z-11(10g；12.7mmol)和3-氯-4-肼基苯甲腈(4.5g，26.8mmol)在50ml冰乙酸中起始，得到所需产物。收率：1.6g 
I-9)4-(7-乙酰基氨基-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯甲酸 
以类似于制备I-4的方法，由Z-11(2.3g，7.1mmol)和3-氯-4-肼基苯甲酸甲酯(1.8g，8.5mmol)起始，得到所需化合物。收率：0.36g 
I-10)N-[1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000233
以类似于制备I-1的方法，由Z-11(7.5g；13.1mmol)和3-氯-4-肼基硝基苯(3.2g，14.4mmol)在100ml冰乙酸中起始，得到所需产物。收率：1.1g 
I-11)N-(1-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000241
以类似于制备I-1的方法，在50ml冰乙酸中于60℃搅拌Z-12(2.5g，7.9mmol)和H-5(1.2g，7.9mmol)15h。将该混合物倾入冰水中，用1N氢氧化钠溶液使其碱化(pH 12)。过滤所得沉淀，用水洗涤，于40℃真空干燥。收率：2g 
I-12)4-(7-乙酰基氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)环己烷羧酸 
Figure G05834332020070411D000242
以类似于制备I-4的方法，由Z-12(1.9g，5.8mmol)和H-6(1.3g，5.8mmol)起始，得到所需化合物。收率：0.78g。 
分别通过使用异构纯的顺式H-6和反式H-6得到相应的顺式和反式化合物。 
以类似于上述合成法的方法制备其它中间体化合物。 
Figure G05834332020070411D000251
Figure G05834332020070411D000261
Figure G05834332020070411D000271
II-1)N-[1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-呋喃-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000281
将磷酸化叠氮二苯酯(diphenyl phosphoryl aide)(1.1ml，5mmol)和0.7ml三乙胺加入到I-4(2.1g，4.6mmol)的20ml DMF溶液中，于50℃搅拌该混合物6h。将对甲苯磺酸(1.5g，9.1mmol)和3ml水加入到反应混合物中，于50℃搅拌39h。然后将该混合物倾入到300ml冰水中，过滤所得沉淀，残留物在硅胶上经色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨98∶2∶0.2。收率：0.6g 
II-3)N-[1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000282
将铁粉(0.77g，13.8mmol)加入到I-10(1.1g，2mmol)的20ml冰乙酸溶液中，于70℃搅拌该混合物4h。通过硅藻土过滤后，真空除去溶剂，残留物在硅胶上经色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇99∶1。收率：0.8g 
II-4)N-[1-(4-氨基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
以类似于制备II-2的方法，由I-16(0.2g，0.5mmol)起始，得到所需产物。收率：0.14g 
II-5)N-[1-(3-氨基苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000291
在250ml氢化反应器中，将I-17(1.2g，2.8mmol)悬浮于150ml甲醇中。向该悬浮液中加入钯(5％于活性碳上，120mg)，然后在室温在50psi氢压下搅拌。在18h和40h后，分别再次加入相同量的催化剂。再反应15h后，过滤催化剂，真空除去溶剂。收率：0.89g 
II-6)N-[1-(4-氨基-2-氯苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000292
以类似于制备II-3的方法，由I-18(10g，21mmol)起始得到所需产物。收率：8.4g 
II-9)[4-(7-乙酰基氨基-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯基]硫代氨基甲酸乙酯 
Figure G05834332020070411D000301
将氯硫代甲酸乙酯(0.7ml)逐滴加入到II-6(3g，5.8mmol)的75ml吡啶溶液中，室温搅拌该混合物4h。在旋转蒸发仪上除去吡啶后，将残留物溶于水中，过滤沉淀。于60℃真空干燥15h得到固体。收率：3g 
II-10)N-[1-(4-氨基甲基-2-氯苯基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000302
将20mg雷尼镍(Raney nickel)加入到I-8(1.5g，3.3mmol)的150ml氨甲醇溶液中，在氢氛(3.5巴)下室温搅拌该混合物15h。将该混合物溶于二氯甲烷中，并且该混合物溶液经硅胶过滤。真空除去溶剂后，残留物从乙醚/石油醚中结晶。收率：1.1g 
II-11)N-[1-(2-氯-4-甲酰基苯基)-3-吡嗪-2-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000303
将2g二氧化锰加入到I-29(0.5g，1.1mmol)的25ml丙酮溶液中，回流该混合物3h。然后过滤反应混合物，真空除去溶剂。收率：0.25g 
II-12)N-[1-(3-氨基甲基)-3-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000311
以类似于制备II-10的方法，由I-38(2.3g，5.6mmol)起始，得到所需产物。收率：1.4g 
II-13)N-[1-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基]乙酰胺 
Figure G05834332020070411D000312
以类似于制备II-3的方法，由I-39(1g，2.2mmol)起始，得到所需产物。收率：1g 
II-14)4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺 
Figure G05834332020070411D000313
将10ml浓盐酸和100ml水加入到I-20(6.3g，14.5mmol)的150ml二噁烷溶液中，加热回流该混合物6h。澄清溶液于50℃再搅拌16h，真空蒸发至干。将该脱乙酰产物(6.6g，14mmol)溶解于150ml DMF中，随后加入TBTU(5.1g，15mmol)和10ml三乙胺。室温搅拌反应混合物30min，随后 加入二甲胺盐酸盐(1.25g，15mmol)，室温再搅拌该混合物6h。用1l水水解后，过滤所得沉淀，真空干燥。收率：5.5g 
II-15)4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐 
Figure G05834332020070411D000321
将5.5ml盐酸(4M的二噁烷)和5.5ml水加入到实施例2.180(500mg，1mmol)的溶液中，于80℃加热该混合物2.5h。于70℃搅拌该澄清溶液15h，然后真空蒸发至干。收率：580mg 
II-16)4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺 
Figure G05834332020070411D000322
将30ml盐酸(37％)和35ml的水加入到实施例2.182(1.37g，2.9mmol)的溶液中，于50℃加热该混合物12h。真空蒸发后，将残留物溶于水中，加入4N氢氧化钠。过滤所得沉淀，干燥。收率：1.1g 
II-17)1-(2-氯苯基)-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基胺 
Figure G05834332020070411D000331
以类似于制备II-16的方法，由I-46(10.3g，24mmol)和280ml盐酸(37％)的330ml水溶液起始，得到所需产物。收率：7.6g 
II-18)1-苯基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基胺 
Figure G05834332020070411D000332
以类似于制备II-16的方法，由实施例1.13(7.7g，20mmol)和50ml盐酸(37％)的30ml水溶液起始，得到所需产物。收率：6.8g 
II-19)4-(7-氨基-3-吡啶-3-基-4，5-二氢吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-1-基)-3-氯苯甲酸 
Figure G05834332020070411D000333
以类似于制备中间体化合物II-16的方法，由实施例1.21(2.9g，5mmol)和2ml盐酸(32％)，起始在10ml水和20ml二噁烷的混合物中，得到所需产物。收率：2.7g 
分析方法 
方法AM1： 
HPLC：Agilent 1100系列；MS：1100系列LC/MSD(API-ES(+/-3000V，Quadrupole，G1946D)；模式：Scan pos 100-1000，neg 100-1000 
柱：    Waters；零件号码186000594；XTerra MS C18 2.5μm； 
2.1×50mm柱 
溶剂：  A：H2O，去离子的且包含0.1％加入的甲酸 
        B：乙腈，HPLC级且包含0.1％加入的甲酸 
检测：  峰宽＞0.1min(2s)；190-450nm 
        UV 254nm(带宽8，无对照) 
        UV 230nm(带宽8，无对照) 
注射器：1μl标准注射器 
流速：  0.6ml/min 
柱温：  35℃ 
泵梯度：0.0-0.5min 5％B 
        0.5-1.5min 5％-＞50％B 
        1.5-4.0min 50％-＞95％B 
        4.0-6.0min 95％B 
        6.0-6.5min 95％-＞5％B 
        运转后1.5min(1.5min post run)5％B 
方法AM2 
HPLC：Agilent系列1100(G1379A/G1310A变换成G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946D)模式：Scan pos100-1000，neg 100-1000 
柱：    Agilent Zorbax SB-C8，2.1×50mm，3.5μm 
溶剂：  A：H2O，去离子的且包含0.1％加入的甲酸 
        B：乙腈，HPLC级且包含0.1％加入的甲酸 
检测：  峰宽＞0.1min(2s)；190-450nm 
        UV 254nm(带宽8，无对照) 
        UV 230nm(带宽8，无对照) 
注射器：2.5μl标准注射器 
流速：  0.6ml/min 
柱温：35℃ 
泵梯度：0-3.0min   10％-＞90％B 
        3.0-4.0min 90％B 
        4.0-5.0min 90％-＞10％B 
方法AM3 
HPLC：Agilent系列1100(G1312A/G1315A/G1316A/G1367A)AgilentMSD SL ESI 
模式(Mode)：Scan pos 150-750 
柱：    Agilent Zorbax SB-C8，2.1×50mm，3.5μm 
溶剂：  A：H2O，去离子的且包含0.1％加入的甲酸 
        B：乙腈，HPLC级且包含0.1％加入的甲酸 
检测：  峰宽＞0.01min(0.2s)；190-450nm 
        UV 254nm(带宽16，无对照) 
        UV 230nm(带宽8，无对照) 
        UV 214nm(带宽8，无对照) 
注射器：3.0μl重叠进样 
流速：  1.1ml/min 
柱温：  45℃ 
泵梯度：0-1.75min    15％-＞95％B 
        1.75-1.90min 95％B 
        1.90-1.92min 950％-＞15％B 
方法AM4 
HPLC：Agilent 1100系列 
MS：  Agilent LC/MSD SL(LCMS1：1100系列LC/MSD) 
柱：  Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1×30mm，零件号码186000592 
溶剂  A：H2O，去离子的且包含0.1％加入的甲酸 
      B：乙腈，HPLC级且包含0.1％加入的甲酸 
检测：MS：阳离子和阴离子 
质量范围：        120-900m/z 
碎片(fragmentor)：120 
增益EMV：         1 
阈值：  150 
步长(Step size)： 0.25 
UV：    254nm 
带宽：  1(LCMS1：2) 
参照：  关 
波谱： 
范围：  250-400nm 
测距位移(range step)：1.00nm 
阈值：  4.00mAU 
峰宽：  ＜0.01min(LCMS1：＞0.05min) 
狭缝：  1nm(LCMS1：2nm) 
注射器：5μl 
流速：  1.10ml/min 
柱温：  40℃ 
梯度：  0.00min      5％B 
        0.00-2.50min 5％-＞95％B 
        2.50-2.80min 95％B 
        2.81-3.10min 95％-＞5％B 
方法AM5 
HPLC：Agilent 1100系列 
MS    Agilent LC/MSD SL(LCMS1：1100系列LC/MSD) 
柱：  Phenomenex，Synergy Polar RP 80A，4μm，2.0×30mm，零件号码00A-4336-B0 
溶剂：A：H2O(微孔纯化的最纯水)包含0.1％HCOOH 
      B：乙腈(HPLC级) 
检测：MS：阳离子和阴离子 
      质量范围：120-900m/z 
        碎片(fragmentor)：120 
Gain EMV：1 
阈值：  150 
步长：  0.25 
UV：    254nm 
带宽：  1(LCMS1：2) 
参照：  关 
波谱： 
        范围：    250-400nm 
        测距位移：1.00nm 
        阈值：    4.00mAU 
        峰宽：    ＜0.01min(LCMS1：＞0.05min) 
        狭缝：    1nm(LCMS1：2nm) 
注射器：进样容积：5μl 
进样方式：        针洗 
分离：  流速：1.10ml/min 
        柱温：40℃ 
        梯度：0.00min      5％溶剂B 
              0.00-2.50min 5％-＞95％溶剂B 
              2.50-2.80min 95％溶剂B 
              2.81-3.10min 95％-＞5％溶剂B 
方法AM6 
HPLC：Waters Alliance 2695 
柱：  Waters，Xterra MS C18，2.5μm，4.6×30mm，零件号码186000600 
溶    A：H2O，去离子的且包含0.1％加入的甲酸 
      B：乙腈，HPLC级且包含加入的0.08％的甲酸 
流速：1ml/min 
柱温：25℃ 
梯度：0.00min      5％B 
0.00-3.10min 5％-＞98％B 
3.10-4.50min 98％B 
4.50-5.00min 98％-＞5％B 
所用的缩写 
conc.        浓的 
d            天 
DCM          二氯甲烷 
DMAP         N，N-二甲基氨基吡啶 
DMF          N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO         二甲基亚砜 
EtOH         乙醇 
h            小时 
             O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基 
HATU 
             脲鎓六氟磷酸盐 
HPLC         高效液相色谱 
Li-HMDS      六甲基二硅氮烷锂 
M            摩尔 
MeOH         甲醇 
min          分钟 
ml           毫升 
m.p.         熔点 
MS           质谱法 
N            正常 
NMR          核磁共振波谱法 
ppm          百万分之几 
Rf           保留因子 
RP           反相 
RT           室温 
Rt           保留时间 
TBTU         O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四 
           氟硼酸盐 
tert       叔 
THF        四氢呋喃 
TLC        薄层色谱 
实施例1.1-1.13 
以类似于I-1的合成制备1.1-1.13。 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00012
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00021
实施例2-羧酸与胺的反应 
合成方法A
将TBTU(0.15mmol)和三乙胺(0.65mmol)加入到羧酸(0.1mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌该混合物15h。然后加入适当的胺(0.1mmol)，混合物室温搅拌直至完全转化。反应混合物经5％碳酸钾水溶液处理，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，真空蒸发。残留物从石油醚中结晶或通过色谱法纯化。 
合成方法B
将HATU(0.55mmol)和二异丙基乙胺(1.8mmol)加入到羧酸(0.35mmol)的5ml DMF(或二氯甲烷或THF)溶液中，室温搅拌该混合物15min。加入适当的胺(0.39mmol)后室温搅拌该混合物15h，然后用5％碳酸钾水溶液处理并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，并真空蒸发。残留物通过色谱法纯化。 
合成方法C
以类似于合成方法B的方法但使用三乙胺替代二异丙基乙胺进行合成。 
合成方法D
首先，将羧酸固定于聚合物上。为此，将12ml二氯甲烷加入到1.2gPL-TFP树脂(1.25mmol/g，150-300μm；Polymer Laboratories)，同时加入适当的羧酸(1.2mmol的6ml DMF溶液)、DMAP(0.7mmol的6ml二氯甲烷溶液)和0.8ml二异丙基碳二亚胺，然后在5分钟后用移液管连续移液。该混合物于室温静置36h。通过玻璃料(孔隙率为4)过滤树脂，在各种情况下用4×15ml DMF、4×20ml的二氯甲烷和4×20ml的THF洗涤，各溶剂经滴加通过玻璃料而不施加真空/压力，玻璃料被吸干后再新施用溶剂。洗涤后的树脂于室温、0.2mbar干燥2天。干树脂的收率：2.204g. 
对于固定羧酸的反应，先将110mg(0.15mmol)以该方式制备的树脂引入到1ml二氯甲烷和0.5ml DMF中，然后加入胺(0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.1mmol)。然后室温缓慢搅拌该混合物15h。反应结束后，如上所述过滤树脂，用8×3ml二氯甲烷洗涤。真空蒸发滤液，残留物经PR-HPLC法 纯化。 
实施例2.1-2.183 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00051
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00061
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00071
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00081
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00101
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00111
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00121
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00131
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00141
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00151
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00161
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00171
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00201
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00211
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00231
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00241
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00261
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00271
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00281
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00301
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00311
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00321
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00331
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00351
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00361
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00371
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00381
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00391
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00401
*在实施例2.18中，羧酸与(2-氨基环丙基)氨基甲酸叔-丁酯反应。在第2步中，用三氟乙酸除去BOC保护基。 
实施例3-已制备的胺的反应 
合成方法E-与磺酰氯的反应
将0.5mmol磺酰氯加入到0.2mmol胺的3ml吡啶溶液中，室温搅拌该混合物15h。蒸发该反应混合物，残留物经色谱法纯化。 
合成方法F-与羧酸的反应
将HATU(0.55mmol)和二异丙基乙胺(1.8mmol)加入到羧酸(0.16mmol)的1.3ml DMF溶液中，室温搅拌该混合物1h。加入0.1mmol适当胺的DMF溶液后，室温下继续搅拌该混合物15h。然后过滤反应混合物，蒸发，残 留物经色谱法纯化。 
合成方法G-与碳酰氯的反应
将0.5mmol碳酰氯加入到0.2mmol胺的3ml吡啶溶液中，室温搅拌该混合物15h。蒸发该反应混合物，残留物经色谱法纯化。 
实施例3.2-3.82 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00411
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00421
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00431
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00451
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00461
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00471
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00481
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00491
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00501
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00511
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00521
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00531
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00541
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00551
*通过II-4与2-溴丙酰溴反应然后与二甲胺进行亲核取代而合成3.56。 
实施例4-硫代氨基甲酸酯与胺和醇的反应 
脲的制备
将0.17mmol胺和30μl二异丙基乙胺加入到0.11mmol硫代氨基甲酸酯的5ml乙醇溶液中，在压力管内于80℃搅拌该混合物15h。真空除去溶剂后，残留物经色谱法纯化。 
氨基甲酸酯的制备
将5ml适当的醇加入到0.11mmol硫代氨基甲酸酯(或氨基甲酸甲酯)的溶液中，在压力管内于80℃搅拌该混合物15h。真空除去溶剂后，残留物经色谱法纯化。 
实施例4.1-4.32 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00561
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00571
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00581
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00601
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00621
实施例5氯吡啶基结构单元的反应 
合成方法H
如果胺以液体形式存在，将0.2mmol的氯吡啶溶结构单元溶解于0.5ml的胺中，并将该溶液在120℃微波(CEM)加热10min。除去过量的胺， 残留物经色谱法纯化。 
合成方法I
1.2mmol的氯吡啶结构单元和3mmol胺的3ml的N-甲基吡咯烷酮、DMSO或DMF溶液在120℃微波加热(CEM)10min除去过量的胺，残留物经色谱法纯化。 
实施例5.1-5.23 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00631
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00641
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00651
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00661
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00671
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00681
*在反应条件下，观察到乙酰基消除。在实施例5.9b、5.16b和5.23b中相应分离的游离胺在二噁烷中被乙酸酐再次乙酰化。 
实施例6-还原胺化 
方法J
室温搅拌70mg的II-10(0.15mmol)和22μl的N-甲基哌啶-4-酮(0.18mmol)的5ml二氯甲烷溶液2h。加入40mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.18mmol)后，再搅拌反应混合物15h。该混合物经二氯甲烷稀释，碳酸氢钠稀溶液洗涤；干燥有机相，蒸发。将残留物溶解于极少量乙酸乙酯/甲醇中，用乙醚结晶。过滤沉淀出来的结晶，真空干燥。 
方法K
于60℃搅拌220mg的II-11(0.5mmol)和0.1ml苄胺(1mmol)的5ml甲醇溶液15h，然后加入155mg三乙酰氧基硼氢化钠(0.7mmol)和40mg乙酸钠(0.5mmol)。用碳酸氢钠水解并用二氯甲烷萃取后，干燥有机相，蒸发，经色谱法纯化残留物。 
实施例6.1-6.4 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00691
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00701
实施例7 
合成方法L-与芳基硼酸交联偶合
将0.3mmol适当的硼酸加入到100mg的I-24(0.2mmol)的3ml丙酮的的悬浮液中。然后加入4.4mg乙酸钯(II)(19μmol)、4μl二氮杂双环辛烷(39μmol)和80mg碳酸钾，然后于100℃微波加热反应容器20min；然后于120℃和70℃再分别加热2×40min。除去溶剂后，经色谱法纯化反应混合物。 
合成方法M-与炔的交联偶合
搅拌时且在氩氛下，将56mg的N，N-二甲基氨基丙-2-炔(0.7mmol)和二异丙基乙胺加入到200mg的I-31(0.3mmol)、6mg碘化亚铜(I)(34μmol)和24mg三苯基膦氯化钯(II)(34μmol)的25ml脱气THF溶液中，于80℃搅拌反应混合物15h。加入100μl炔以及10mg CuI和20mg Pd催化剂，于55℃搅拌该混合物24h。然后该混合物经NH3水溶液碱化，用水稀释，用THF萃取2次。通过用饱和NaCl溶液振荡而萃取合并的有机相，干燥，过滤并蒸发。残留物经色谱法纯化。 
合成方法N-钯-催化的胺化
氩氛下，将30mg三-叔-丁基膦四氟硼酸盐(0.1mmol)加入到200mg的I-31(0.3mmol)、38mg的4-氨基吡啶(0.4mmol)、47mg的三(二亚苄基丙酮)合二钯(51μmol)和111mg叔-丁醇钠(1mmol)的4ml脱气DMF溶液 中，于90℃搅拌该混合物4h。经磷酸盐缓冲液和水水解后，混合物经二氯甲烷萃取。干燥有机相，过滤并蒸发，残留物经色谱法纯化。 
实施例7.1-7.8 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00721
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00731
实施例8 
Figure G05834332020070411D001112
将根据合成方法B由I-6和肼制备的60mg N-(3-肼基羰基-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3′，4′：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-乙酰胺(0.16mmol)在微波中于180℃与3ml原甲酸三乙酯处理30min。真空除去过量原酸酯后，残留物经色谱法纯化。产量4mg 
[M+1]+＝379 
Rt＝1.75min. 
实施例9.1-9.4 
以类似于实施例II-2的合成法制备下列化合物。 
Figure DEST_PATH_GA20174775200580034332001D00741
下面的实施例描述了本发明化合物的生物学作用，其并非对于本实施例的限制。 
HCT116细胞毒测试 
本测试基于AlamarBlue(Biosource Int.，USA)在活体(代谢活性)细胞内还原生成的可荧光检测的产物。存在细胞毒物质时，底物不再被还原，这意味着无法检测到荧光的增加。将HCT116(人克隆癌细胞系)细胞播种于微量滴定板中，于37℃和5％CO2在培养基中培养过夜。测试物在培养基中被逐步稀释，加入到细胞中达到终体积200μl/孔。加入培养基但没加入底物的细胞作为对照。培养4-6天后，每孔加入20μl的AlamarBlue，于37℃培养细胞6-8h。检测荧光时，于545nm波长进行激发并于590nm发射波长进行测定。使用GraphPad Prism程序计算EC50值。所举例的所有实施例的EC50(HCT-116)低于5μM。 
本发明的物质是PI3激酶抑制剂。基于它们的生物学性质，通式(1)的新型化合物及其异构体以及它们生理学上可耐受的盐适用于治疗特征在于过量的或异常的细胞增殖的疾病。 
这些疾病例如包括：病毒感染(如HIV与卡波济氏肉瘤)；炎症与自身免疫疾病(如结肠炎、关节炎、阿尔茨海默病、肾小球肾炎与伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤与实体瘤；皮肤病(如银屑病)；骨疾病；心血管疾病(如再狭窄与肥大)。此外，这些化合物适用于防止增殖细胞(如毛细胞、肠细胞、血细胞与祖细胞)因放射、UV处理和/或抑制细胞生长的处理而引起DNA损伤(Davis等，2001)。 
例如，可使用本发明化合物治疗下面的癌症，但不限于此：脑瘤、比如听神经瘤、星形细胞瘤比如毛细胞性星形细胞瘤、纤维型星形细胞瘤、原生质性星形细胞瘤(protoplasmic astrocytoma)、饲肥星形细胞星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(anaplastic astrocytoma)与恶性胶质瘤、脑淋巴瘤、脑转移、垂体瘤比如泌乳素瘤、HGH(人生长激素)形成瘤与ACTH-形成瘤(促肾上腺皮质激素)、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤与少突神经胶质瘤；神经瘤(赘生物)比如植物性神经系统瘤例如交感神经成神经细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(phaeochromocytoma)与chromaffinoma)与颈动脉球瘤(glomus caroticum tumour)、外周神经系统瘤比如截肢性神经瘤、神经纤维 瘤、神经细胞瘤(neurilemoma、schwannoma)与恶性神经鞘瘤、以及中枢神经系统瘤比如脑与脊髓瘤；肠癌比如直肠癌、结肠癌、肛门癌、小肠瘤与十二指肠瘤；眼睑瘤比如基底细胞癌或者basal cell carcinoma；胰腺癌或者胰癌；膀胱癌或者膀胱瘤；肺癌(支气管癌)比如小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)与非小细胞支气管癌例如鳞状上皮癌、腺癌与大的-大细胞支气管癌；乳腺癌比如乳房癌、比如浸润性管癌、胶样癌、小叶浸润性癌、管状癌、腺样囊性癌，以及乳头状癌；非霍奇金淋巴瘤(NHL)比如伯基特淋巴瘤、低恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)与粘液阿利贝尔氏病(mucosis fungoides)；子宫癌或者子宫内膜癌或者子宫体癌；CUP综合症(未知的原发癌)；卵巢癌或者卵巢瘤比如粘质的、子宫内膜的或者浆液癌；胆囊癌；胆管癌比如Klatskin′s瘤；睾丸癌比如精原细胞瘤与非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)比如恶性淋巴瘤、霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)比如慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤，伯基特淋巴瘤、T-区蕈样真菌病、大细胞间变性淋巴母细胞瘤(large cell anaplasticlymphoblastoma)与成淋巴细胞瘤；喉癌比如声带瘤、声门上的、声门的与声门下的喉瘤；骨癌比如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤(chrondoblastoma)、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、类骨质-骨瘤、骨母细胞瘤、嗜曙红细胞肉芽肿、巨细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、纤维性发育异常、少年骨囊肿与动脉瘤的骨囊肿；头/颈瘤比如唇、舌、口底、口腔、齿龈、pallet、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁窦、喉与中耳瘤；肝癌比如肝细胞癌或者肝细胞癌(HCC)；白血病、比如急性白血病、比如急性淋巴/成淋巴细胞的白血病(ALL)、急性髓细胞样的白血病(AML)；慢性白血病比如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)；胃癌或胃瘤比如乳头样的、管状的与粘液腺癌、戒指状细胞癌(signet ring cell carcinoma)、腺样鳞状细胞癌、小细胞癌与未分化性癌；黑素瘤比如表面地伸展、小节的恶性小痣与阿克拉尔雀斑黑素瘤；肾癌、比如肾细胞癌或者肾上腺样瘤或者格拉维茨(Grawitz’s)瘤；食管癌或者食管瘤；阴茎癌；前列腺癌；咽癌或者咽瘤比如鼻咽癌、口咽癌与下咽癌；成视网膜细胞瘤比如叶鞘(vaginal)癌或者叶鞘瘤；鳞状上皮癌、腺癌(adeno carcinomas)、原位癌、恶性黑色素瘤与肉瘤；甲状腺癌比如乳头的、滤泡的与髓样的甲状腺癌，和未分化癌(anaplasticcarcinomas)；脊柱瘤(spinalioma)、皮肤的蜂状上皮细胞癌(prickle cell carcinoma)与鳞状上皮癌；胸腺瘤、尿道癌与外阴癌。 
这些新型化合物可用于预防或者短期或长期治疗上述疾病，在适当时包括与本领域已知的其它化合物比如其它抗肿瘤物、细胞毒物、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物、甾类或抗体组合。 
通式(1)的化合物可单独应用或与本发明的其它活性化合物向联合，在适当时还可与其它药理学活性化合物组合。可以与本发明化合物组合给药的化疗剂包括但不限于激素、激素类似物与抗激素(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、醋酸甲地孕酮、氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、乙酸赛普龙(cyproterone acetate)、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羟基孕酮与奥曲肽)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦与阿他美坦)、LHRH激动剂与拮抗剂(如醋酸性瑞林与luprolide)、生长因子抑制剂(生长因子比如血小板衍生生长因子与肝细胞生长因子、抑制剂例如是生长因子抗体、生长因子受体抗体与酪氨酸激酶抑制剂、比如gefitinib、伊马替尼、lapatinib与曲妥单抗)；抗代谢物(如抗叶酸物比如氨甲喋呤与雷替曲塞、嘧啶类似物比如5-氟尿嘧啶、卡培他滨与吉西他滨、嘌呤与腺苷类似物比如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨与喷司他丁、阿糖胞苷与氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素、比如多柔比星、柔红霉素、表柔比星与伊达比星、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素与链佐星)；铂衍生物(如顺铂、奥沙利铂与卡铂)；烷化剂(如雌莫司汀、meclorethamine、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异磷酰胺与替莫唑胺、亚硝基脲比如卡莫司汀与洛莫司汀与塞替派)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱比如长春花碱、长春地辛、长春瑞滨与长春新碱；以及紫杉烷类比如紫杉醇与多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼乙叉甙比如鬼臼亚乙苷与依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康与米托蒽醌)与多种化疗剂比如氨磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、α干扰素、甲酰四氢叶酸、美罗华、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、氨羟二磷酸二钠与卟菲尔钠。 
使用的合适剂型例如为片剂、胶囊、栓剂、溶液剂尤其是注射液(皮下、静脉内、肌内)和输液、汁液(juices)、乳剂或可分散颗粒。就此而论，各种情况下药学活性化合物的比例应为组合物总重的0.1-90％优选0.5-50％， 其量足以达到下面指定的剂量范围。必要时，所述剂量可以在一天内给药几次。 
通过混合活性化合物与已知的辅剂可得到适当的片剂，辅剂例如为惰性稀释剂比如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂比如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂比如淀粉或明胶，润滑剂比如硬脂酸镁或滑石粉，和/或实现贮存作用的试剂比如羧甲基纤维素、乙酸棕榈酸纤维素或聚乙烯乙酸酯。片剂还可含有若干层。 
相应地，通过包衣片芯可制备糖衣片，其制备方法类似于片剂，使用糖衣片常规所用试剂，例如collidone或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或者糖。片芯还可含有若干层以实现贮库作用或避免不相兼容。以相同的方式，糖包衣也可含有若干层从而实现贮库作用，其可使用上述片剂中提到的辅料。 
本发明活性化合物或活性化合物的组合的汁液还可含有甜味剂比如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖以及味觉改善剂如矫味剂比如香草醛或桔子提取物。其还可含有悬浮助剂或增稠剂比如羧甲基纤维素钠、润湿剂比如脂肪醇和环氧乙烷的缩合产物或保护剂比如对羟基苯甲酸酯。 
还可以以常规方式制备注射液和输液，如，加入等渗剂、防腐剂比如对羟基苯甲酸酯、或稳定剂比如乙二胺四乙酸的碱金属盐，适当时使用乳化剂和/或分散剂，适当时可使用有机溶剂作为增溶剂或辅助溶剂，同时使用水作为稀释剂，分装入注射瓶或安瓿或输液瓶中。 
制备含有一种或多种活性化合物或活性化合物的组合的胶囊时，例如可以混合活性化合物与惰性载体比如乳糖或山梨醇，在明胶胶囊内包封该混合物。例如通过混合用于栓剂的赋形剂比如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物可制备适宜的栓剂。 
可提及的辅料例如为水，药学上无害的有机溶剂比如石蜡油(如石油馏分)，植物油(如花生油或蓖麻油)，单功能或多功能的醇(如乙醇或甘油)，载体物质比如天然矿物粉末(如高岭土、粘土、滑石和白垩)，合成的矿物粉末(如高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如木脂素、亚硫酸盐纸浆废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和助流剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和硫酸月桂基钠)。 
优选以常规方式给药，优选口服或透皮，尤其优选口服。在口服时，除 上述载体物质外，片剂当然也可含有添加剂比如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢钙(dicalcium phosphate)以及许多其它物质比如淀粉优选土豆淀粉、明胶等。还可以使用用于片剂的助流剂比如硬脂酸镁、硫酸月桂基钠和滑石。对于含水悬浮液，除上述辅剂外，还可向活性化合物中加入多种味觉改善剂或染料。 
对于胃肠外给药，可使用活性化合物的溶液，同时使用适宜的液体载体物质。静脉内给药的剂量为1-1000mg每小时，优选5-500mg每小时。 
尽管这样，取决于体重或给药途径的性质、对于药物的个体应答、制剂的性质以及给药起效的时间或间隔，适当时可能必须改变上述剂量。由此，在一些情况下，低于前述最低量时可能足以产生效果，而在另一些情况下，又必须超过上述上限。当给予较大剂量时，建议分成若干单一剂量，在同一天内给药。 
下面的制剂实施例举例说明了本发明，但并非是对于其范围的限制： 
药物制剂实施例 
A)片剂                                   每片 
根据式(1)的活性化合物                    100mg 
乳糖                                     140mg 
玉米淀粉                                 240mg 
聚乙烯吡咯烷酮                           15mg 
硬脂酸镁                                 5mg 
                                         500mg 
将细粉活性物、乳糖和一部分玉米淀粉在互相混合。将该混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，揉捏、湿法制粒并干燥。将颗粒材料、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛并混合在一起。将混合物压制成具有适宜形状和大小的片剂。 
B)片剂                                   每片 
根据式(1)的活性化合物                    80mg 
乳糖                                     55mg 
玉米淀粉                              190mg 
微晶纤维素                            35mg 
聚乙烯吡咯烷酮                        15mg 
羧甲基淀粉钠                          23mg 
硬脂酸镁                              2mg 
                                      400mg 
将细粉活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮在一起混合，然后该混合物过筛，与剩余的玉米淀粉和水一起制成颗粒材料，将所述颗粒材料干燥，过筛。然后将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入颗粒材料中并混合，将该混合物压制成具有适宜大小的片剂。 
C)安瓿溶液
根据式(1)的活性化合物                50mg 
氯化钠                               50mg 
注射用水                             5ml 
以活性化合物自身固有的pH或适当时在pH 5.5-6.5时将其溶解于水中，然后加入作为等渗剂的氯化钠。所得溶液经过滤除去热源，在无菌条件下将滤液等分装入安瓿中，然后灭菌，熔融密封。安瓿包含5mg、25mg和50mg的活性化合物。 

Claims (11)

1.通式(1)化合物，任选地为它们的互变异构体、它们的外消旋体、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物的形式以及任选地它们的药理学上无害的酸加成盐
Figure FSB00000615751500011
其中
R1选自-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc和-NHC(O)SRc；
R2是任选被一个或多个R4取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8-元杂环烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基和5-10-元杂芳基；
R3是任选被一个或多个-NRfRf和/或-NO2取代的基团，并且该基团选自C6-10芳基和5-10-元杂芳基；
R4是选自Ra、Rb和被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
各Ra彼此独立选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基；
各Rb是适宜的基团且在各种情况下彼此独立选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、-NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc  、-OC(O)NRcRc  、-OCN(Rg)NRcRc  、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)C(O)ORc  -N(Rg)C(O)NRcRc和-N(Rg)CN(Rg)NRcRc；
各Rc彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基；
各Rd彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Re和/或Rf取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，
各Re是适宜的基团且在各种情况下彼此独立选自＝O、-ORf、C1-3卤代烷氧基、-OCF3、＝S、-SRf、＝NRf、＝NORf、-NRfRf、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf和-N(Rg)CN(Rg)NRfRf；
各Rf彼此独立是氢或任选被一个或多个相同或不同的Rg取代的基团，并且该基团选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基，
各Rg彼此独立是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6-元杂烷基、3-8-元杂环烷基、4-14-元杂环烷基烷基、5-10-元杂芳基和6-16-元杂芳基烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3是选自苯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的基团，该基团任选被一个或多个-NRfRf和/或-NO2取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3是吡啶基。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是-NHC(O)Rc。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是-NHC(O)CH3。
6.式(A)的化合物
Figure FSB00000615751500031
其中
X是-CH3、-OR4或-SR4且
Y是苯基、5-10-元杂芳基或-C(O)O基，且
Ry是氢、-NO2或C1-6烷基且R4如上述权利要求所定义。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4是-C1-6烷基。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物或其药物活性盐在制备具有抗增殖作用的药物中的用途。
9.药物制剂，其含有作为活性化合物的根据权利要求1-5任一项的一种或多种通式(1)化合物或其生理学上可耐受的盐，任选地与常规辅料物质和/或载体物质组合。
10.根据权利要求1-5任一项的通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
11.药物制剂，其含有根据权利要求1-5任一项的通式(1)化合物和至少一种不同于式(I)的其它细胞增殖抑制物质或细胞毒性活性物质，任选地为它们的互变异构体、它们的外消旋物、它们的对映体、它们的非对映体和它们的混合物的形式以及任选地它们药理学上无害的酸加成盐。
CN2005800343320A 2004-10-07 2005-10-05 噻唑基二氢吲唑 Expired - Fee Related CN101035795B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004048877A DE102004048877A1 (de) 2004-10-07 2004-10-07 PI3-Kinasen
DE102004048877.0 2004-10-07
DE102005005813.2 2005-02-09
DE102005005813A DE102005005813A1 (de) 2005-02-09 2005-02-09 PI3-Kinasen
EP05107230 2005-08-05
EP05107230.4 2005-08-05
PCT/EP2005/055021 WO2006040281A1 (de) 2004-10-07 2005-10-05 Thiazolyl-dihydro-indazole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101035795A CN101035795A (zh) 2007-09-12
CN101035795B true CN101035795B (zh) 2012-03-21

Family

ID=35448324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800343320A Expired - Fee Related CN101035795B (zh) 2004-10-07 2005-10-05 噻唑基二氢吲唑

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1799690B1 (zh)
JP (1) JP5090914B2 (zh)
KR (1) KR20070113188A (zh)
CN (1) CN101035795B (zh)
AR (1) AR051743A1 (zh)
AT (1) ATE392425T1 (zh)
AU (1) AU2005293609B2 (zh)
BR (1) BRPI0518169A (zh)
CA (1) CA2579288A1 (zh)
CY (1) CY1108183T1 (zh)
DE (1) DE502005003777D1 (zh)
DK (1) DK1799690T3 (zh)
ES (1) ES2304022T3 (zh)
IL (1) IL182397A (zh)
MX (1) MX2007003802A (zh)
NZ (1) NZ554695A (zh)
PE (1) PE20060583A1 (zh)
PL (1) PL1799690T3 (zh)
PT (1) PT1799690E (zh)
SI (1) SI1799690T1 (zh)
TW (1) TW200630374A (zh)
UY (1) UY29149A1 (zh)
WO (1) WO2006040281A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009530274A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ワイス ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物
US7691868B2 (en) * 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US20070238718A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Matthias Grauert Thiazolyl-dihydro-indazole
CA2647278A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyldihydroindazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20070238746A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US20070259855A1 (en) * 2006-04-06 2007-11-08 Udo Maier Thiazolyl-dihydro-indazole
RU2008143555A (ru) 2006-04-06 2010-06-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) Тиазолилдигидроиндазолы
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
AU2007254232A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
US7879887B2 (en) * 2006-06-29 2011-02-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. α-amino acid derivatives and medicaments containing the same as an active ingredient
US8779154B2 (en) 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
AR067549A1 (es) 2007-07-16 2009-10-14 Wyeth Corp Compuesto de oxazol,tiazol e imidazol, composicion farmaceutica que lo comprende , proceso para la preparacion del compuesto , uso del compuesto y metodos para la inhibicion del receptor h3 y para el tratamiento de un trastorno cognitivo relacionado con o afectado por el receptor de histamina -3 (h3
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
UY31700A (es) * 2008-03-13 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
RU2477281C2 (ru) * 2008-07-17 2013-03-10 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн Азотсодержащие гетероциклические соединения
CA2739148A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor
US9243000B2 (en) 2009-04-22 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thia-triaza-indacenes
US8288379B2 (en) 2009-04-22 2012-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thia-triaza-cyclopentazulenes
MX2012000178A (es) 2009-07-02 2012-02-28 Novartis Ag 2-carboxamida-cicloamino-ureas utiles como inhibidores de pi3k.
WO2012175522A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Novartis Ag Polymorphs of (s)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 2-amide 1-({4-methyl-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethyl-ethyl)-pyridin-4-yl]-thiazol-2-yl}-amide
WO2021032958A1 (en) * 2019-08-16 2021-02-25 Cyclacel Limited Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative
CN112876503B (zh) * 2021-03-18 2022-04-29 中国科学院兰州化学物理研究所 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1432015A (zh) * 2000-05-10 2003-07-23 株式会社Lg生命科学 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
WO2003035618A3 (en) * 2001-10-24 2003-11-27 Iconix Pharm Inc Modulators of phosphoinositide 3-kinase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
TWI314928B (en) * 2002-02-28 2009-09-21 Novartis A 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1432015A (zh) * 2000-05-10 2003-07-23 株式会社Lg生命科学 可用作细胞增殖抑制剂的被1,1－二氧代异噻唑烷取代的吲唑
WO2003035618A3 (en) * 2001-10-24 2003-11-27 Iconix Pharm Inc Modulators of phosphoinositide 3-kinase

Also Published As

Publication number Publication date
IL182397A0 (en) 2007-07-24
PT1799690E (pt) 2008-06-16
CA2579288A1 (en) 2006-04-20
MX2007003802A (es) 2007-04-23
IL182397A (en) 2011-11-30
TW200630374A (en) 2006-09-01
AU2005293609A1 (en) 2006-04-20
BRPI0518169A (pt) 2008-11-04
PL1799690T3 (pl) 2008-09-30
WO2006040281A1 (de) 2006-04-20
KR20070113188A (ko) 2007-11-28
DE502005003777D1 (de) 2008-05-29
EP1799690A1 (de) 2007-06-27
AR051743A1 (es) 2007-02-07
DK1799690T3 (da) 2008-06-30
PE20060583A1 (es) 2006-08-17
UY29149A1 (es) 2006-05-31
ES2304022T3 (es) 2008-09-01
NZ554695A (en) 2010-12-24
JP2008515854A (ja) 2008-05-15
SI1799690T1 (sl) 2008-08-31
CN101035795A (zh) 2007-09-12
CY1108183T1 (el) 2014-02-12
AU2005293609B2 (en) 2011-11-24
JP5090914B2 (ja) 2012-12-05
EP1799690B1 (de) 2008-04-16
ATE392425T1 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101035795B (zh) 噻唑基二氢吲唑
JP6267741B2 (ja) Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
JP5047164B2 (ja) ＩＫＫ酵素活性の阻害剤としての１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンをベースとした三環式化合物およびそれを含む医薬組成物
CN113286794B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
JP5767393B2 (ja) 新規二環式ピリジノン
CA2965517C (en) Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors
EP3740206B1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
ES2663622T3 (es) Novedosas 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 3,4-disustituidas y 7H-pirrolo[2,3-c]piridacinas 4,5-disustituidas como inhibidores de LRRK2
JP5567137B2 (ja) Ｊａｋ２阻害剤、ならびに骨髄増殖性疾患および癌の治療のためのそれらの使用
AU2019209470A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
TW201906848A (zh) 化學化合物
CA2948589A1 (en) 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
CN102203098A (zh) 作为细胞增殖抑制剂的嘧啶并[5，4-d]嘧啶
KR20170040299A (ko) 이미다조피리다진 화합물
KR20110105792A (ko) 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
EP3484874A1 (en) Monocyclic heteroaryl substituted compounds
CA3106513A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
AU2018285131A1 (en) Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
CA2946471A1 (en) Fused bicyclic heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6837072B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド化合物
WO2017073743A1 (ja) 三環性化合物
WO2021262684A1 (en) METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION
AU2014284013A1 (en) Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof
CA3237721A1 (en) Sulfonamide compounds for the treatment of neurological conditions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120321

Termination date: 20121005