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CN101020647B - 一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法 - Google Patents

一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法 Download PDF

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张习坤
汪劲松
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Hangzhou Normal University
Zhejiang Jingxin Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang University ZJU
Hangzhou Normal College
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Abstract

本发明提供了一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法，所述方法如下：(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸(酯)与式(v)所示的乙酸(酯)，在碱金属或碱金属氢化物存在下，进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的碱金属盐；(2)步骤(1)所得碱金属盐与铵盐在有机溶剂2中，进行胺取代及消除反应得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)；本发明所述β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法反应简单，操作方便；采用廉价易得的甲酸(酯)与乙酸(酯)作为原料，避免使用昂贵的丙炔酸(酯)，降低了成本；(3)避免使用重金属铬，减少了污染物的排放。

Description

一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法。
(二)背景技术
β-环丙胺基丙烯酸(酯)是合成加替沙星、环丙沙星、斯帕沙星等喹诺酮类抗菌药的关键中间体。
喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、临床效果好，已成为第一大抗菌用药。现有的报道合成喹诺酮主环化合物最经济、环保的方法是：将关键中间体β-环丙胺基丙烯酸(酯)与邻卤芳酰氯进行偶联，再经环合而得。
而目前文献报道合成β-环丙胺基丙烯酸(酯)的方法是以丙炔酸(酯)和环丙胺进行加成反应制得，反应式如下：
Figure S07167338920070313D000011
该方法中丙炔酸(酯)一般都采用丙炔醇氧化而后酯化得到，不仅成本高而且使用了重金属铬造成大量的氧化废料，因此上述方法至今没有广泛应用于喹诺酮类抗菌药的生产。
(三)发明内容
本发明即是为了提供一种成本低、工艺合理、安全稳定、三废排放量少的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法，其特征在于所述方法如下：(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸(酯)与式(V)所示的乙酸(酯)，在碱金属或碱金属氢化物存在下，进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的碱金属盐；(2)步骤(1)所得碱金属盐与式(III)所示的铵盐在有机溶剂2中，进行胺取代及消除反应得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中：
R1、R2各自独立为1～4个碳原子的烷基或H；
X为无机酸或有机酸的阴离子，所述无机酸或有机酸为下列之一：HF，HCl，HBr，H2SO4，HNO3，H3PO4，H2CO3，甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸；
Me为下列之一：Li，Na，K，Rb，Cs；
所述有机溶剂1为常见的适用于羟醛缩合反应的有机溶剂，可为下列之一：1)苯，2)烷基苯，3)脂环烃，4)烃，5)醚；
所述有机溶剂2为常见的适用于胺取代及消除反应的有机溶剂，可为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：1)苯，2)烷基苯，3)卤代苯，4)烷基卤代苯，5)脂环烃，6)卤代烃，7)烷烃，8)醇；9)酯；10)醚；11)酮；12)羧酸衍生物类极性溶剂，如酰胺(如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(如乙腈)等；13)含硫化合物类极性溶剂，如二甲基亚砜等。
具体的，所述有机溶剂1为下列之一：1)苯，2)苯环上有1～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，3)环上有0～2个1～4个碳原子、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环脂环烃，4)C5～C18的烷烃，5)C3～C18的醚。
具体的，所述有机溶剂2为下列之一：1)苯，2)苯环上有1～3个的1～4个碳原子取代基的烷基苯，3)苯环上有1～2个卤原子取代基的卤代苯，4)苯环上有1～2个的1～4个碳原子取代基和1～2个卤原子取代基的烷基卤代苯，5)环上有0～2个1～4个碳原子、开环的、饱和或不饱和烃取代基的五～七元环脂环烃，6)C1～C10的卤代烃，7)C5～C18的烷烃；8)C1～C12的醇；9)C2～C8的酯；10)C3～C18的醚；11)C3～C8的酮。
优选的，有机溶剂2为下列之一：CH2Cl2、CHCl3、CCl4，戊烷、己烷、庚烷，甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丁二醇，乙酸乙酯、乙酸丁酯，异丙醚、四氢呋喃、乙醚，丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈。
所述步骤(1)中碱金属或碱金属氢化物、甲酸(酯)、乙酸(酯)、有机溶剂1的物质的量之比为1∶1～2∶0.8～1.6∶2～8，优选为1∶1.2～1.8∶1～1.3∶3～6。
所述步骤(1)中反应温度为10～50℃，优选为20～30℃.
所述步骤(2)中碱金属盐、铵盐、有机溶剂2的物质的量之比为1∶0.7～1.5∶3～10，优选为1∶1～1.3∶4～8。
所述步骤(2)中反应温度为-10～180℃，优选为60～180℃。反应可在回流或回流分水条件下进行，也可以不回流。
所述方法如下：
(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸(酯)与式(V)所示的乙酸(酯)，在碱金属或碱金属氢化物存在下，于20～30℃下进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的碱金属盐；所述碱金属或碱金属氢化物、甲酸(酯)、乙酸(酯)、有机溶剂1的物质的量之比为1∶1.2～1.8∶1～1.3∶3～6；
(2)步骤(1)所得碱金属盐与式(III)所示的铵盐在有机溶剂2中，于60～180℃下反应1～8小时，得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸(酯)；所述碱金属盐、铵盐、有机溶剂2的物质的量之比为1∶1～1.3∶4～8；
式(I)、(II)、(III)、(IV)中：
R1、R2各自独立为1～4个碳原子的烷基或H；
X为无机酸的阴离子，所述无机酸为H2SO4；
Me为Na或K；
有机溶剂1为下列之一：①乙醚、②异丙醚；
有机溶剂2为下列之一：①石油醚、②异丙醚、③乙酸乙酯、④苯。
以β-环丙胺基丙烯酸乙酯为例，所述方法如下：
(1)25～30℃下，在无水乙醚中加入金属钠，再将甲酸乙酯与乙酸乙酯混匀后缓慢滴加到乙醚中静置反应，直至金属钠完全消失，反应结束，过滤得甲酰基乙酸乙酯钠盐；所述金属钠、甲酸乙酯、乙酸乙酯与乙醚的物质的量之为1∶1.6∶1.1∶5；
(2)将环丙胺硫酸盐投入到装有异丙醚的反应瓶中，升温搅拌至回流，再将步骤(1)所得甲酰基乙酸乙酯钠盐溶于异丙醚制得的悬浊液滴加到反应液中，回流反应5小时，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸除溶剂，再减压蒸馏得β-环丙胺基丙烯酸乙酯；所述甲酰基乙酸乙酯钠盐、环丙胺硫酸盐与异丙醚物质的量之比为1∶1∶8。
本发明所述的β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法的可能的原理如下：
Figure S07167338920070313D000051
本发明所述β-环丙胺基丙烯酸(酯)的合成方法的有益效果主要体现在：1)、反应简单，操作方便；2)、采用廉价易得的甲酸(酯)与乙酸(酯)作为原料，避免使用昂贵的丙炔酸(酯)，降低了成本；3)、避免使用重金属铬，减少了污染物的排放。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
将2.30g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入50ml无水乙醚，控制反应液温度为25℃左右，将11.8g甲酸乙酯与8.2g乙酸甲酯的混合液从恒压滴液漏斗中缓慢滴加到反应瓶中，静置反应，开始反应速度较慢，当反应一段时间后开始加速，同时有大量气泡放出，当金属钠完全消失，反应结束，过滤得11.6g甲酰基乙酸甲酯钠盐，收率93.5％。
实施例2：
将2.30g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入45ml异丙醚，再将11.8g甲酸乙酯与9.7g乙酸乙酯混匀后，从恒压滴液漏斗中缓慢滴加到反应瓶中，控制反应液温度在30℃左右，开始反应速度较慢，当反应一段时间后开始加速，同时有大量气泡放出，当金属钠完全消失，反应结束，过滤制得甲酰基乙酸乙酯钠盐12.7g，收率92.0％。
实施例3：
将15.5g环丙胺硫酸盐投入到装有30ml石油醚(60～90℃)(杭州盛利化工有限公司产品)的反应瓶中，升温搅拌至回流，再把13.8g甲酰基乙酸乙酯钠盐和50ml石油醚(60～90℃)混合的悬浊液缓慢滴加到反应液中，约1.5小时滴加完，反应4.5小时后反应完，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸馏除低沸物和大部分溶剂，再减压蒸馏，收集到64～68℃/12Pa馏分14.2g，即β-环丙胺基丙烯酸乙酯，收率91.6％。
实施例4：
将溶剂石油醚(60～90℃)改为异丙醚，其他条件同实施例3，制得β-环丙胺基丙烯酸乙酯14.7g，收率94.8％。
实施例5：
将2.47g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入40ml异丙醚，将12.7g甲酸乙酯与10.4g乙酸乙酯混匀，从恒压滴液漏斗中缓慢滴加到反应瓶中，静置反应，当金属钠完全消失，反应结束，过滤得甲酰基乙酸乙酯钠盐。将15.5g环丙胺硫酸盐投入到装有30ml异丙醚的另一反应瓶中，升温搅拌至回流，再把上述钠盐和50ml异丙醚混合的悬浊液缓慢滴加到反应液中，反应液从无色逐渐变橙色，约5小时后反应完全，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸馏除低沸物和大部分溶剂，再减压蒸馏，收集到64～68℃/12Pa馏分14.3g，即β-环丙胺基丙烯酸乙酯，总收率85.9％。
实施例6：
将4.95g金属钠压成钠丝置于反应瓶中，加入70ml无水乙醚，将25.5g甲酸乙酯与20.8g乙酸乙酯混匀，从恒压滴液漏斗中缓慢滴加至反应瓶，控制反应温度在25℃左右，当金属钠完全消失，反应结束，过滤得甲酰基乙酸乙酯钠盐。将18.7g环丙胺盐酸盐加到装有50ml异丙醚的另一反应瓶中，升温搅拌至回流，把上述钠盐和80ml异丙醚的悬浊液缓慢滴加到反应液中，约2小时滴加完，再反应约3小时左右，反应完毕，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸馏除低沸物和大部分溶剂，再减压蒸馏，收集到65～69℃/12Pa馏分即β-环丙胺基丙烯酸乙酯28.9g，总收率86.6％。
实施例7：
将31.0g环丙胺硫酸盐加到装有60ml乙酸乙酯的反应瓶中，搅拌均匀，升温至回流，再将27.6g甲酰基乙酸乙酯钠盐与80ml乙酸乙酯混合物缓慢滴加到反应液中，约5小时后反应完全，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸馏除低沸物和大部分溶剂，再减压蒸馏，收集到64～69℃/12Pa馏分即β-环丙胺基丙烯酸乙酯26.8g，收率86.5％。
实施例8：
将溶剂乙酸乙酯改为苯，其他条件同实施例7，制得β-环丙胺基丙烯酸乙酯29.0g，收率93.5％。

Claims (2)

1.一种式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸酯的合成方法，其特征在于所述方法如下：
(1)在有机溶剂1中，式(IV)所示的甲酸酯与式(V)所示的乙酸酯，在钠存在下，于20～30℃下进行羟醛缩合反应生成式(II)所示的钠盐；所述钠、甲酸酯、乙酸酯、有机溶剂1的物质的量之比为1∶1.2～1.8∶1～1.3∶3～6；
(2)步骤(1)所得钠盐与式(III)所示的铵盐在有机溶剂2中，于60～180℃下反应1～8小时，得到式(I)所示的β-环丙胺基丙烯酸酯；所述钠盐、铵盐、有机溶剂2的物质的量之比为1∶1～1.3∶4～8；
Figure FSB00000304892000011
式(I)、(II)、(III)、(IV)中：
R1、R2各自独立为1～4个碳原子的烷基；
X为无机酸的阴离子，所述无机酸为H2SO4；
Me为Na；
有机溶剂1为下列之一：①乙醚、②异丙醚；
有机溶剂2为下列之一：①石油醚、②异丙醚、③乙酸乙酯、④苯。
2.如权利要求1所述的β-环丙胺基丙烯酸酯的合成方法，其特征在于所述的β-环丙胺基丙烯酸酯为β-环丙胺基丙烯酸乙酯，所述方法如下：
(1)25～30℃下，在无水乙醚中加入金属钠，再将甲酸乙酯与乙酸乙酯混匀后缓慢滴加到乙醚中静置反应，直至金属钠完全消失，反应结束，过滤得甲酰基乙酸乙酯钠盐；所述金属钠、甲酸乙酯、乙酸乙酯与乙醚的物质的量之为1∶1.6∶1.1∶5；
(2)将环丙胺硫酸盐投入到装有异丙醚的反应瓶中，升温搅拌至回流，再将步骤(1)所得甲酰基乙酸乙酯钠盐溶于异丙醚制得的悬浊液滴加到反应液中，回流反应5小时，停止反应，冷却，滤除固体盐，母液常压蒸除溶剂，再减压蒸馏得β-环丙胺基丙烯酸乙酯；所述甲酰基乙酸乙酯钠盐、环丙胺硫酸盐与异丙醚物质的量之比为1∶1∶8。
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