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CN101018777A - N－（取代芳甲基）－4－取代－4－（二取代甲基）哌啶及其中间体的制备方法 - Google Patents

N－（取代芳甲基）－4－取代－4－（二取代甲基）哌啶及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN101018777A
CN101018777A CNA2005800307555A CN200580030755A CN101018777A CN 101018777 A CN101018777 A CN 101018777A CN A2005800307555 A CNA2005800307555 A CN A2005800307555A CN 200580030755 A CN200580030755 A CN 200580030755A CN 101018777 A CN101018777 A CN 101018777A
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CN
China
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formula
definition
halogen
ocf
same
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Pending
Application number
CNA2005800307555A
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English (en)
Inventor
J·古达
D·S·罗森
W·H·伊格尔
王国志
张群
R·佩特若
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
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Publication date
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Abstract

一种制备式(I)所示的N－(取代芳甲基)－4－取代－4－(二取代甲基)哌啶的改进方法：其中R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及Z和B独立地选自CH和N；以及制备用于该总体方法的中间体的方法。

Description

N-（取代芳甲基）-4-取代-4-（二取代甲基）哌啶及其中间体的制备方法
本发明要求2004年9月13日提交的美国临时申请60/609,533的优先权。
技术领域
本发明属化学方法领域；更具体而言，一种制备N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的改进方法，制备用于该方法的中间体的方法以及用于该方法的新中间体。
背景技术
N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶是有用的杀虫剂，在PCT公开的专利申请WO2005/036961中已述及，其内容通过引证的方式纳入本说明书。WO2005/036961所公开的生产这些化合物的方法的不足之处包括：欠优的收率，由于氟的存在而致的强放热反应，欠优的循环时间及高催化剂装填量。本发明改进了收率、循环时间和催化剂装填量，并减弱了生产N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶过程中所包含的某些反应的放热特性。
发明内容
本发明涉及(a)一种制备式I所示的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的总体方法，(b)该方法涉及的各步骤，和(c)新中间体。
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
Z和B独立地选自CH和N。
该总体方法包括下述8个步骤：
a)将式( A-1)和式( A-2)所示的两个取代芳基卤化物和一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯反应形成中间体( B)：
Figure A20058003075500131
                      中间体( B)
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；
Figure A20058003075500132
                      式( A-1)
Figure A20058003075500133
                      式( A-2)
其中
X为卤素，
R1和R2定义同前，二者可相同也可不同；
b)卤化中间体( B)形成中间体( C)：
Figure A20058003075500141
                      中间体( C)
其中
D为卤素，及
R1和R2定义同前；
c)将中间体( C)和一种式( D)化合物反应形成中间体( E)：
                      中间体( D)
其中
R3选自氢、苄基、取代苄基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
Figure A20058003075500143
                      中间体( E)
其中
R1、R2和R3定义同前；
d)在一种催化剂存在下，将中间体( E)与一种酸反应形成中间体( F)：
Figure A20058003075500151
                      中间体( F)
其中
R1和R2定义同前；
e)将一种取代酚和一种选自2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶和卤代苯的化合物反应形成中间体( G)：
Figure A20058003075500152
                      中间体( G)
其中
R4为-CH3或-CHO；及
Z和B定义同前；
f)当中间体( G)中R4为-CH3时，卤化中间体( G)形成中间体( H)：
Figure A20058003075500153
                      中间体( H)
其中
Y为卤素；及
Z和B定义同前；
g)将中间体( F)与一种选自i)其中R4为-CHO的中间体( G)和ii)中间体( H)的化合物反应形成中间体( J)：
Figure A20058003075500161
                      中间体( J)
其中
R1、R2、Z和B定义同前；
和
h)氧化中间体( J)形成一种式I所示的化合物。
步骤a、c和g，以及如式E所示的化合物也属于本发明的组成部分。
具体实施方式
本发明涉及一种总体方法、该方法的各单个步骤及制备式I所示的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶过程所包含的新中间体。
Figure A20058003075500171
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
Z和B独立地选自CH和N。
该总体方法包括下述8个步骤：
a)将式( A-1)和式( A-2)所示的两个取代芳基卤化物和一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯反应形成中间体( B)：
Figure A20058003075500172
                      中间体( B)
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；
Figure A20058003075500173
                      式( A-1)
Figure A20058003075500181
                      式( A-2)
其中
X为卤素；及
R1和R2定义同前，二者可相同也可不同；
b)卤化中间体( B)形成中间体( C)：
Figure A20058003075500182
                      中间体( C)
其中
D为卤素；及
R1和R2定义同前；
c)将中间体( C)和一种式( D)所示的化合物反应形成中间体( E)：
Figure A20058003075500183
                      中间体( D)
其中
R3选自氢、苄基、取代苄基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
                      中间体( E)
其中
R1、R2和R3定义同前；
d)在一种催化剂存在下，将中间体( E)和一种酸反应形成中间体( F)：
Figure A20058003075500192
                      中间体( F)
其中
R1和R2定义同前；
e)将一种取代酚和一种选自2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶和卤代苯的化合物反应形成中间体( G)：
Figure A20058003075500193
                      中间体( G)
其中
R4为-CH3或-CHO；及
Z和B定义同前；
f)当中间体( G)中R4为-CH3时，卤化中间体( G)形成中间体( H)：
Figure A20058003075500201
                      中间体( H)
其中
Y为卤素；及
Z和B定义同前；
g)将中间体( F)与一种选自i)R4为-CHO的中间体( G)和ii)中间体( H)的化合物反应形成中间体( J)：
Figure A20058003075500202
                      中间体( J)
其中
R1、R2、Z和B定义同前；
和
h)氧化中间体( J)形成一种式I化合物。
优选地，R1和R2独立地选自CF3、OCF3和OCHF2；X和D为溴或氯；Y为溴、碘或氯；R3为苄基、叔丁氧基羰基或三甲基甲硅烷基。更优选地，R1和R2为OCF3；X和D为溴。同样优选地，Z为N，B为CH。
步骤a)的反应可由乙基甲酸酯或甲基甲酸酯作为烷基甲酸酯进行；步骤a)所用的格利雅试剂由一种烷基镁卤化物与一种取代芳基卤化物反应形成。优选地，步骤a)的反应在-20～30℃的温度范围进行；烷基镁卤化物为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁。
步骤b)的卤化作用可在一种有机溶剂中，用溴化氢和乙酸进行。优选地，有机溶剂为一种烃类溶剂，如辛烷、己烷或石油醚或一种芳香族溶剂，诸如甲苯或二甲苯。
步骤c)的反应可在一种有机金属试剂存在下进行。优选地，步骤c)的反应在-20～-100℃的温度范围进行，更优选的温度范围为-50～-100℃；有机金属试剂为叔丁基锂、仲丁基锂或正丁基锂。
步骤d)的反应可在醇类溶剂存在下，用钯催化剂，用甲酸进行。优选地，步骤d)的反应可在室温到130℃的温度范围进行，更优选的温度范围为室温到100℃；醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；钯催化剂为负载于一种载体上的钯，如Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd/SiO2或Pd/Al2O3。更优选地，醇类溶剂为甲醇。
步骤e)的反应可在一种碱及一种催化量的铜催化剂存在下进行。步骤e)中反应的取代酚为4-甲基苯酚或4-羟基苯甲醛。优选地，步骤e)的反应为4-甲基苯酚或4-羟基苯甲醛和2-氯吡啶的反应；该反应在125～180℃的温度范围进行；碱为碳酸盐或氢氧化物；该铜催化剂为铜、氯化铜、氧化铜、溴化铜或碳酸铜。
步骤g)的反应，当R4为-CHO时，可在硼氢化钠及一种溶剂存在下进行。优选地，该溶剂为四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈。步骤g)的反应为中间体( F)和中间体( H)反应时，可在一种碳酸盐、一种溶剂及任选地(可以选择而非必要地)一种相转移催化剂存在下进行。该溶剂可以是甲苯或甲基异丁基酮。该相转移催化剂可为聚乙二醇、二甲氨基吡啶、三乙基胺、对甲苯磺酸、五氧化二磷、吡啶或相转移型催化剂诸如季铵盐或季鏻盐或其混合物。
步骤h)的氧化作用可在一种氧化剂及一种溶剂存在下进行。优选地，步骤h)的氧化作用在室温到60℃的温度范围进行；该氧化剂为过氧化物，溶剂选自醇类溶剂，诸如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。
本发明的另一实施方案为一种制备式B所示的化合物的改进方法(前述步骤a)：
Figure A20058003075500221
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；
该方法包括将式( A-1)和式( A-2)的两个取代芳基卤化物和一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯反应。
Figure A20058003075500222
                      式( A-1)
Figure A20058003075500223
                      式( A-2)
其中
X为卤素，
R1和R2定义同前，二者可相同也可不同。
本发明的又一实施方案为一种制备式E所示化合物的方法(前述步骤c)：
Figure A20058003075500231
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
R3选自氢、苄基、取代苄基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
该方法包括将一种式C所示的化合物与一种式D所示的化合物反应：
Figure A20058003075500232
其中
D为卤素；及
R1和R2定义同前；
Figure A20058003075500233
其中
R3定义同前。
本发明的再一实施方案为一种制备式J所示化合物的方法(前述步骤g)：
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
Z和B独立地选自CH和N；
该方法包括将一种式F所示的化合物与一种选自i)一种式G所示的化合物和ii)一种式H所示的化合物的化合物反应：
Figure A20058003075500242
其中
Z和B的定义同前；
其中
Y为卤素；及
Z和B的定义同前；
本发明还有一实施方案为一种可由前述方法制备的式E的化合物：
Figure A20058003075500252
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
R3选自苄基和三甲基甲硅烷基。
文中修饰词“约”用以表示某些优选的操作范围，如反应物摩尔比范围、物料量范围及温度范围，并非固定。其意义对普通技术人员而言常常是显而易见的。例如，就比如一个有机化学反应而言，记载其温度范围为约120℃至约135℃，则应理解为也包括可预计有助于反应中的有用反应速率的其它相近温度，如105℃或150℃。当缺少普通技术人员的经验指导，上下文未指出，其后也没有列举出一个更明确的规则时，则“约”的范围应当不大于一端值绝对值的10％或所列举范围的10％，取二者之中较小者。
除非另有指出，则本说明书中所使用的取代基术语“烷基”、“烷氧基”及“卤代烷基”，无论是单独使用还是作为一个更大部分的一部分，均包括适于取代基的、具有至少一个或两个碳原子的直链或支链，优选最高达12个碳原子的直链或支链，更优选最高达10个碳原子的直链或支链，最优选最高达7个碳原子的的直链或支链。术语“芳基”指苯基或萘基，任选为一个或多个卤素、烷基、烷氧基或卤代烃基取代。“卤素”、“卤化”或“卤代的”指氟、溴、碘或氯。“室温”一词指介于约20℃到约30℃范围的一个温度值。某些溶剂、催化剂等的缩写也是公知的，这包括缩写“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺及“THF”指四氢呋喃。
以下实施例示例说明本发明的方法。
                       实施例1
Figure A20058003075500271
实施例1(续)
Figure A20058003075500281
a-i)THF/I-PrMgCl/15℃至室温/24h a-ii)HCO2Et/-10～0℃a-iii)10％NH4Cl b)辛烷/HBr/乙酸/室温/3h c-i)叔丁基锂/THF/-85～-60℃/12h c-ii)HCl(g) d)MeOH/HCOOH/’Pd(OH)2/C’/40～55℃/4h e)K2CO3/Cu2O/145～170℃/3.5h g)THF/NaBH(OAc)3/室温/12h h)50％H2O2/MeOH/40～55℃/9-44h
如实施例1所示，第一步，两分子的一种取代芳基卤化物，例如，已知的化合物4-溴-1-(三氟甲氧基)苯(A)，与一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯，例如，乙基甲酸酯反应，形成双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇-1(B)。之后，中间体(B)在酸性条件下与溴化氢反应，生成相应(4-(溴[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基)苯氧基)三氟甲烷(c)。然后将中间体(c)锂化，例如用丁基锂进行锂化，而后再与一种适宜的如式(D)所示的N-取代哌啶-4-酮，如1-苄基哌啶-4-酮，在-85～-60℃温度反应，生成相应的4-(双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(E)。中间体(E)而后与一种酸，如甲酸，在一种催化剂，如一种钯催化剂存在下，反应生成4-{双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌啶-4-醇的氯化氢盐(F)。接下来，将一种合适的取代酚，如已知的化合物4-羟基苯甲醛，与一种卤代吡啶，如2-氯吡啶，在碳酸钾和一种催化量的氧化铜存在下，于145～170℃的温度下反应形成4-(2-吡啶氧基)苯甲醛(G)。而后中间体(F)与中间体(G)在三乙酰氧基硼氢化钠存在下反应生成4-{双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-4-醇(J)。然后将中间体(J)在40～55℃温度用过氧化氢氧化生成4-{双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-羟基-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-1-酮(式I)。
实施例2
步骤a)到d)生成(F)的过程与实施例1相同。
                       实施例2
Figure A20058003075500291
                       实施例2(续)
Figure A20058003075500301
e)K2CO3/Cu2O/145～170℃/3.5h f)Br2 j)K2CO3/DMF h)50％H2O2/MeOH/40～55℃/9-44h
实施例2第一步，可将一种合适的取代酚，如已知的化合物4-甲基苯酚，与一种卤代吡啶，如2-氯吡啶，在碳酸钾和一种催化量的氧化铜存在下，于145～170℃的温度下反应，形成2-(4-甲基苯氧基)吡啶(G2)。而后中间体(G2)可使用例如溴卤化，形成2-[4-(溴甲基)苯氧基]吡啶(H)。在碳酸钾存在下，如实施例1制得的中间体(F)可与中间体(H)反应，形成4-{双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-4-醇(J)。之后，中间体(J)可如实施例1氧化，形成4-{双[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-4-羟基-1-[(4-(2-吡啶氧基)苯基)甲基]哌啶-1-酮(式I)。
尽管本发明将描述的重点放在优选的实施方案上，但对本领域普通技术人员而言显而易见的是，这些优选实施方案的变化方案也可以使用，而且可以看出的是，本发明也可以按不同于说明书中具体描述的方式实施。因此，本发明包括为后面的权利要求所限定的精神和范围所涵盖的所有改变。

Claims (29)

1.一种制备式I的N-(取代芳甲基)-4-取代-4-(二取代甲基)哌啶的方法：
Figure A2005800307550002C1
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
Z和B独立地选自CH和N；
该方法包括：
a)将式( A-1)和式( A-2)所示的两个取代芳基卤化物和一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯反应形成中间体( B)：
Figure A2005800307550002C2
中间体( B)
其中
R1和R2的定义同前；
Figure A2005800307550003C1
式( A-1)
Figure A2005800307550003C2
式( A-2)
其中
X为卤素，
R1和R2定义同前；
b)卤化中间体( B)形成中间体( C)：
Figure A2005800307550003C3
中间体( C)
其中
D为卤素，及
R1和R2定义同前；
c)将中间体( C)和一种式( D)所示的化合物反应形成中间体( E)：
中间体( D)
其中
R3选自氢、苄基、取代苄基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
中间体( E)
其中
R1、R2和R3定义同前；
d)在一种催化剂存在下，将中间体( E)和一种酸反应形成中间体( F)：
Figure A2005800307550004C2
中间体( F)
其中
R1和R2定义同前；
e)将一种取代酚和一种选自2-卤代吡啶、2-卤代嘧啶和卤代苯的化合物反应形成中间体( G)：
中间体( G)
其中
R4为-CH3或-CHO；及
Z和B定义同前；
f)当中间体( G)中R4为-CH3时，卤化中间体( G)形成中间体( H)：
Figure A2005800307550005C1
中间体( H)
其中
Y为卤素；及
Z和B定义同前；
g)将中间体( F)与一种选自i)其中R4为-CHO的中间体( G)和ii)中间体( H)的化合物反应形成中间体( J)：
Figure A2005800307550005C2
中间体( J)
其中
R1、R2、Z和B定义同前；
和
h)氧化中间体( J)形成一种式I所示的化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2为OCF3；Z为N；及B为CH。
3.权利要求1的方法，其中X和D为溴。
4.权利要求1的方法，其中Y为溴、碘或氯。
5.权利要求1的方法，其中步骤a)所用的烷基甲酸酯为乙基甲酸酯或甲基甲酸酯。
6.权利要求1的方法，其中步骤a)所用的格利雅试剂由一种烷基镁卤化物与一种取代芳基卤化物反应形成。
7.权利要求6的方法，其中烷基镁卤化物为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁。
8.权利要求1的方法，其中步骤a)的反应在-20～30℃的温度范围进行。
9.权利要求1的方法，其中步骤b)的卤化作用采用溴化氢和乙酸进行。
10.权利要求1的方法，其中步骤b)的卤化作用在一种有机溶剂存在下进行。
11.权利要求1的方法，其中步骤c)的反应在-20～-100℃的温度范围进行。
12.权利要求1的方法，其中步骤c)的反应在一种有机金属试剂存在下进行。
13.权利要求1的方法，其中步骤d)所用的酸为甲酸。
14.权利要求1的方法，其中步骤d)所用的催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C、Pd/SiO2或Pd/Al2O3。
15.权利要求1的方法，其中步骤d)的反应在室温至130℃的温度范围进行。
16.权利要求1的方法，其中步骤d)的反应在一种醇类溶剂存在下进行。
17.权利要求1的方法，其中步骤e)的反应为一种取代酚和2-氯吡啶的反应。
18.权利要求17的方法，其中取代酚为4-甲基苯酚或4-羟基苯甲醛。
19.权利要求1的方法，其中步骤e)的反应在125～180℃的温度范围进行。
20.权利要求1的方法，其中步骤e)的反应在一种碱和一种选自铜、氯化铜、氧化铜、溴化铜和碳酸铜的铜催化剂存在下进行。
21.权利要求20的方法，其中所述碱为碳酸盐或氢氧化物。
22.权利要求1的方法，其中步骤g)的反应，当R4为-CHO时，在硼氢化钠及一种选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃的溶剂存在下进行。
23.权利要求1的方法，其中步骤h)的氧化作用在一种氧化剂及一种溶剂存在下进行。
24.权利要求23的方法，其中所述氧化剂为过氧化物，所述溶剂为一种醇类溶剂。
25.权利要求1的方法，其中步骤h)的氧化作用在室温到60℃的温度范围进行。
26.一种制备式B所示的化合物的方法：
Figure A2005800307550008C1
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；
该方法包括将式( A-1)和式( A-2)所示的两个取代芳基卤化物与一种格利雅试剂及一种烷基甲酸酯反应：
Figure A2005800307550008C2
式( A-1)
Figure A2005800307550008C3
式( A-2)
其中
X为卤素，
R1和R2定义同前。
27.一种制备式E所示的化合物的方法：
Figure A2005800307550008C4
E
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
R3选自氢、苄基、取代苄基、叔丁氧基羰基和三甲基甲硅烷基；
所述方法包括将一种式C所示的化合物与一种式D所示的化合物反应：
其中
D为卤素；及
R1和R2定义同前；
Figure A2005800307550009C2
其中
R3定义同前。
28.一种制备式J所示的化合物的方法：
Figure A2005800307550010C1
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
Z和B独立地选自CH和N；
所述方法包括将一种式F所示的化合物与一种选自i)一种式G所示的化合物和ii)一种式H所示的化合物的化合物反应：
Figure A2005800307550010C2
其中
Z和B的定义同前；
Figure A2005800307550011C1
其中
Y为卤素；及
Z和B的定义同前。
29.一种如式E所示的化合物：
Figure A2005800307550011C2
其中
R1和R2独立地选自卤素、CF3、OCF3、OCHF2、OCF2CHF2和SF5；及
R3选自苄基和三甲基甲硅烷基。
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