CN100528871C - 用作腺苷受体的配体的苯并噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗涉及A2A受体的疾病的通式I化合物及其可药用酸加成盐，其中R1是1，4-二氧杂环庚烷基或四氢吡喃-4-基；R2是-N(R)-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自低级烷基或-NR2的取代基取代，或者是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被-(CH2)n-OH、低级烷基、低级烷氧基取代，或者是-(CH2)n-5-或6元芳香族杂环，其任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3、-N(R)(CH2)2OCH3、-CH2-吗啉基或-CH2-吡咯烷基取代，或者是(CH2)n-环烷基，其任选地被羟基取代，或者是-N(R)-环烷基，其任选地被羟基或低级烷基取代，或者是苯基，其任选地被低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吗啉基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3或-CH2-N(R)C(O)-低级烷基取代，或者是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，或者是1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者是-N(R)-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基，或者是2-氮杂-二环[2.2.2]癸烷；R是氢或低级烷基；n是0或1。
Description
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是1，4-二氧杂环庚烷基或四氢吡喃-4-基；
R2是-N(R)-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自低级烷基或-NR2的取代基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被-(CH2)n-OH、低级烷基、低级烷氧基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元芳香族杂环，其任选地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3、-N(R)(CH2)2OCH3、-CH2-吗啉基或-CH2-吡咯烷基取代，或者
是(CH2)n-环烷基，其任选地被羟基取代，或者
是-N(R)-环烷基，其任选地被羟基或低级烷基取代，或者
是苯基，其任选地被低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吗啉基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3或-CH2-N(R)C(O)-低级烷基取代，或者
是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者
是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，或者
是1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者
是-N(R)-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基，或者
是2-氮杂-二环[2.2.2]癸烷；
R是氢或低级烷基；
n是0或1。
现出人意料地发现通式I的化合物是腺苷受体的配体。具体来说，本发明化合物对A2A-受体具有良好的亲和性，并且对A1和A3受体具有高选择性。
腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节多种生理学功能。在1982年首次提出了腺苷受体作为药物靶点的可能性。腺苷同时在结构学和代谢方面与生物活性的核苷酸--三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和环腺苷一磷酸(cAMP)有关；并且同时在结构学和代谢方面与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有关；其在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A有关；并且与RNA有关。腺苷和这些相关的化合物一起对于调节细胞代谢的许多方面以及调节不同的中枢神经系统活性具有重要意义。
腺苷受体被分类成A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联的受体家族。腺苷激活腺苷受体引发信号传导机制。这些机制依赖于与G蛋白结合的受体。每一种腺苷受体亚型均通过腺苷酸环化酶效应器系统进行分类表征，该系统使用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平升高。已知A1受体系统包括磷脂酶C的激活以及钾和钙离子通道的调节。A3亚型除了与腺苷酸环化酶结合外，还可以刺激磷脂酶C，从而激活钙离子通道。
由各种物种(犬、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)克隆了A1受体(326-328个氨基酸)，在哺乳动物物种之间该受体具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受体(409-412个氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受体(332个氨基酸)，人A2B与人A1和A2A受体具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和绵羊克隆了A3受体(317-320个氨基酸)。
有人提出A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供给的调节中起补充作用。腺苷是一种ATP的代谢产物，它从细胞扩散并局部地产生作用而激活腺苷受体，以降低氧的需求(A1)或增加氧供给(A2A)，从而恢复组织内能量的供需平衡。两种亚型的作用都是增加组织可以利用的氧的量，并使细胞免受因短时间的氧失衡所引起的损伤。内源性腺苷的一个重要功能是防止创伤例如组织缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作过程中的损伤。
此外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞的结合导致三磷酸肌醇和胞内钙浓度增高，这增强了抗原诱导的炎性介质的分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它过敏反应中起作用。
腺苷是一种神经调质，它能够调节脑生理功能的多个方面。内源性腺苷-能量代谢与神经元活性之间的中枢连接物-随着行为状态和(病)生理状况而改变。在能量需求增加和能量利用降低的条件下(例如组织缺氧、低血糖和/或过度神经元活性)，腺苷提供有力的保护反馈机制。在很多神经和精神疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症或成瘾中，与腺苷受体的相互作用代表着治疗干预的有希望的靶点。在创伤例如组织缺氧、局部缺血和癫痫发作之后，神经递质释放增加。这些神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这会引起脑损伤或个体死亡。因此，模拟腺苷的中枢抑制作用的腺苷A1激动剂可用作神经保护剂。有人提出腺苷是一种内源性抗惊厥剂，可以抑制兴奋性神经元释放谷氨酸并抑制神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫剂。腺苷拮抗剂可以刺激CNS的活性，并且已证实其可用作认知促进剂。选择性A2a拮抗剂在治疗各种形式的痴呆，例如在阿尔茨海默氏病中的痴呆，和神经变性病症例如中风中具有潜在治疗作用。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活性，并调节平滑肌和良好协调的运动，从而给帕金森病症状提供了可能的治疗。腺苷还参与镇静、催眠状态、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁症和药物成瘾(安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素)所涉及的多种生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋药、抗抑郁药和治疗药物滥用的潜在治疗价值。它们还可用于治疗ADHD(注意力缺陷-多动症)。
腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。内源性腺苷水平会在局部缺血和组织缺氧时增加，并在创伤期间和之后(预适应)保护心脏组织。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可保护心脏不受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节影响可涉及多种病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭。对于希望提高抗肾上腺素能反应的情形，例如在急性心肌缺血期间，A2a拮抗剂可以有治疗价值。作用于A2a受体的选择性拮抗剂还可以提高腺苷在终止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷调节肾功能的许多方面，包括肾素释放、肾小球滤过率和肾脏血流。拮抗腺苷的肾脏作用的化合物是潜在的肾脏保护剂。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应，或者可用于治疗糖尿病和肥胖。
许多文献描述了关于腺苷受体的现有认识，例如下列出版物：
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或
Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本发明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗涉及腺苷A2受体的疾病的药物中的应用，其制备方法，基于本发明化合物的药物及它们的生产方法，以及式I化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病中的应用，这些疾病是例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、药物成瘾例如安非他明、可卡因、阿片样物质、酒精、烟碱、大麻素成瘾，或哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和用于病症例如冠状动脉疾病和心力衰竭的心脏保护剂。本发明最优选的适应症是基于A2A受体拮抗活性的那些，包括中枢神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病、某些抑郁症、药物成瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD的治疗或预防。
本文中所用的术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”是指经由氧原子连接的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“环烷基”是指含有3-7个碳原子的饱和的碳环基团。
术语“5-或6元非芳香族杂环”是指如吗啉、哌嗪、哌啶、四氢吡喃或四氢呋喃之类的环。
术语“5-或6元芳香族杂环”是指如噻吩、咪唑、吡唑或吡啶之类的环。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本申请的优选化合物是其中的R1是1，4-二氧杂环庚烷-6-基且R2如上所述的式I化合物，例如下述化合物：
吗啉-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
1-环己基-3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲，
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲，
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-羟基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺，
环己烷甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺，
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺，
反式1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲、
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺或
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺。
进一步优选的是其中的R1是四氢吡喃-4-基且R2如上所述的式I化合物，例如下述化合物：
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲，
反式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲，
顺式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲，
1-(4-顺式-羟基-4-甲基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲，
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲，
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-脲，
(外消旋)-(外型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲，
(外消旋)-(内型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲，
4-异丙基-哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-酰胺，
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺，
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺，
2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺，
(反式)-2-(4-羟基-环己基)-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺，
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺，
(外型)-(+)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲，或
(外型)-(-)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例如通过下述方法制得，该方法包括
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
以生成式I化合物
其中R1和R2具有以上给出的含义，或者
b)将式(IV)化合物
与式(V)化合物反应，
以生成式Ic化合物
其中R1和R如以上所定义，L是离去基例如卤素、-O-苯基或O-低级烷基，R3是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自低级烷基或-NR2的取代基取代，或者是环烷基，其任选地被羟基或低级烷基取代，或者是7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基；并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
在实施例1-56和下列反应方案1-3中更详细地描述了式I化合物的制备。
起始原料是已知化合物或者可按照本领域已知的方法制得。
式I化合物的制备
以下描述了式Ia化合物的制备：
反应方案1
式(XI)化合物的制备
式(XI)的中间体7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺可用6-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[1，4]二氧杂环庚烷(X)作为原料按照WO01/97786中所述的方法制得。式Ia化合物的制备也记载于WO01/97786和具体的工作实施例中。在实施例36、37和38中更详细地描述了式(VIII)、(IX)和(X)化合物的制备。
以下描述了式XVII的中间体的制备：
反应方案2
式(XIV)化合物的制备
将式(XIII)的芳基溴化物与稍微过量的二(频那醇)二硼在含有钯催化剂、优选二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂铁)钯(II)的二氯甲烷加合物和过量乙酸钾的有机溶剂、优选二甲亚砜中反应。反应在升高的温度、优选约80℃下反应约2-24小时，优选约2小时。将式(XIV)的产物通过常规方法分离，优选通过色谱或重结晶纯化。
式(XV)化合物的制备
制备式(XV)化合物的一种方法是在钯催化剂、优选二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物和有机碱、优选碳酸钠的存在下用乙烯基溴、乙烯基碘或乙烯基三氟甲磺酸酯处理式(XIV)化合物。反应在溶剂的混合物、优选乙醇、甲苯和水的混合物中进行。反应在升高的温度、优选约80℃下进行约0.1-2小时，优选约20分钟。将式(XV)的产物通过常规方法分离，优选通过色谱或重结晶纯化。原料乙烯基溴、乙烯基碘或乙烯基三氟甲磺酸酯化合物可通过购买、例如从Fluka得到，或者可按照本领域已知的方法制得。
式(XVI)化合物的制备
式(XVI)化合物可通过式(XV)化合物在氢化催化剂、优选10％钯碳的存在下的氢化来制得。这些反应可以在各种有机溶剂例如甲醇、乙醇或四氢呋喃、优选甲醇中于室温下以及一个大气压或以上、优选在一个大气压下进行16-72小时，优选约72小时。将式(XVI)的产物通过常规方法分离，优选通过色谱或重结晶纯化。
式(XVII)化合物的制备
式(XVII)的中间体4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺可以用2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基胺(XVI)作为原料按照WO01/97786中所公开的方法制得。WO01/97786中还记载了利用式(XVII)的中间体制备式Ib化合物的方法。
方案3
其中R1和R如以上所定义，L是离去基例如卤素、-O-苯基或O-低级烷基，R3是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自低级烷基或-NR2的取代基取代，或者是环烷基，其任选地被羟基或低级烷基取代，或者是7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基；
按照方案3，式Ic化合物可按照常用方法从式IV的中间体(记载于WO01/97786中的已知化合物)制得，正如实施例中更详细地描述的那样。
分离和纯化化合物
如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如当残基R含有碱性基团例如脂族或芳族胺基团时。在这样的情况下，可将式I化合物转化成相应的酸加成盐。
转化可通过用至少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇中，并将酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。
可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，发现本发明化合物是腺苷受体配体，并且对腺苷A2A受体具有高亲和性。
按照下文中给出的试验对化合物进行研究。
人腺苷A
2A
受体
用塞姆利基森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并再次通过离心进行洗涤。将最后洗涤的膜沉积物悬浮在Tris(50mM)缓冲液中，所述缓冲液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)(缓冲液A)。在96孔培养板中进行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)结合试验，试验在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U腺苷脱氨酶的存在下、在最终体积为200μl的缓冲液A中进行。用黄嘌呤胺同类物(XAC；2μM)测定非特异性结合。在10μM至0.3nM的10种浓度下对化合物进行测定。所有试验均一式两份地进行并且重复至少两次。将测定培养板在室温下保温1小时，然后离心并用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
本申请的化合物的pKi值在7.5至9.0的范围内。优选的化合物表现出pKi＞8.5。
| 实施例号 | hA<sub>2</sub>(pKi) | 实施例号 | hA<sub>2</sub>(pKi) |
| 8 | 9.0 | 31 | 8.9 |
| 9 | 8.7 | 32 | 8.7 |
| 10 | 8.9 | 33 | 8.8 |
| 11 | 8.6 | 34 | 8.7 |
| 14 | 9.0 | 35 | 8.8 |
| 15 | 8.7 | 39 | 8.8 |
| 20 | 8.6 | 43 | 9.4 |
| 21 | 8.6 | 44 | 8.6 |
| 22 | 8.6 | 46 | 8.6 |
| 23 | 8.7 | 50 | 8.6 |
| 24 | 8.5 | 52 | 9.0 |
| 26 | 9.0 | 55 | 8.9 |
| 29 | 8.8 | 56 | 8.5 |
| 30 | 8.9 |
式I化合物及式I化合物的可药用盐可，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，可用作例如制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。
根据本发明，式I化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、过敏反应、组织缺氧、局部缺血、癫痫发作和物质滥用。此外，本发明的化合物还可用作镇静剂、肌肉松弛剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和心脏保护剂以及用于生产相应的药物。
根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如某些抑郁症、神经保护和帕金森病的治疗或预防。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg-约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该日剂量可以以单次剂量给药，或者以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。
片剂(湿法制粒)
项 成分 mg/片
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 无水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶纤维素 30 30 30 150
5. 硬脂酸镁 1 1 1 1
总计 167 167 167 831
制备方法
1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。
2.在50℃下干燥该颗粒。
3.用适宜的研磨设备使该颗粒过筛。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。
胶囊制剂
项 成分 mg/胶囊
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 ---
3. 玉米淀粉 25 35 40 70
4. 滑石粉 10 15 10 25
5. 硬脂酸镁 1 2 2 5
总计 200 200 300 600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充到适合的胶囊中。
下列制备例和实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
吗啉-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺首先与氯甲酸苯酯按照WO01/97786中关于(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸苄酯所述的方法进行反应，然后与吗啉反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝394(M+H+)。
按照实施例1的一般方法制得实施例2至7的化合物。
实施例2
哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和哌啶制得浅黄色粉末状标题化合物。MS：m/e＝392(M+H+)。
实施例3
1-环己基-3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和环己基-甲基胺制得浅米白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝420(M+H+)。
实施例4
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-羟基甲基-哌啶制得浅米白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝422(M+H+)。
实施例5
3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶制得浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝435(M+H+)。
实施例6
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷制得米白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝450(M+H+)。
实施例7
4-羟基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-羟基-哌啶制得米白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝408(M+H+)。
实施例8
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
将7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺与5-甲基-噻吩-2-甲酸按照WO01/97786中关于N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝405(M+H+)。
按照实施例1的一般方法制得实施例9至16的化合物。
实施例9
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-甲氧基-苯甲酸制得白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝415(M+H+)。
实施例10
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-苯甲酸制得白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝403(M+H+)。
实施例11
环己烷甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和环己烷甲酸制得白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝391(M+H+)。
实施例12
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和四氢吡喃-4-基乙酸制得白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝407(M+H+)。
实施例13
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和(R)-四氢呋喃-2-甲酸制得白色粉末状标题化合物。MS：m/e＝379(M+H+)。
实施例14
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸制得标题化合物。MS：m/e＝389(M+H+)。
实施例15
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和异烟酸制得标题化合物。MS：m/e＝386(M+H+)。
实施例16
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和2-甲氧基-异烟酸制得标题化合物。MS：m/e＝416(M+H+)。
按照实施例1的一般方法制得实施例17至34的化合物。
实施例17
反式1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和反式-4-甲基氨基-环己醇制得米白色固体状标题化合物。MS：m/e＝452(M+H+)。
实施例18
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷制得米白色固体状标题化合物。MS：m/e＝422(M+H+)。
实施例19
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-甲氧基-哌啶制得米白色固体状标题化合物。MS：m/e＝438(M+H+)。
实施例20
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶制得白色结晶状标题化合物(56％收率)。MS：m/e＝419(M+H+)，mp 152-155℃。
实施例21
反式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(反式)-4-甲基氨基-环己醇制得白色结晶状标题化合物，mp 160℃，(76％收率)。MS：m/e＝420(M+H+)，mp 160℃。
实施例22
顺式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(顺式)-4-甲基氨基-环己醇制得白色固体状标题化合物(70％收率)。MS：m/e＝420(M+H+)，mp 191-193℃。
实施例23
1-(4-顺式-羟基-4-甲基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(顺式)-1-甲基-4-甲基氨基-环己醇制得白色粉末状标题化合物(64％收率)。MS：m/e＝434(M+H+)，mp 211-213℃。
实施例24
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)-脲]
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺制得白色固体状标题化合物(16％收率)。MS：m/e＝406(M+H+)，mp 237-238℃。
实施例25
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢-呋喃-3-基甲基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和甲基-(四氢-呋喃-3-基甲基)-胺制得白色结晶状标题化合物(80％收率)。MS：m/e＝406(M+H+)，mp 185-186℃。
实施例26
(外消旋)-(外型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外型)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺制得白色结晶状标题化合物(93％收率)。MS：m/e＝418(M+H+)，mp 197-200℃。
实施例27
(外消旋)-(内型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(内型)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺制得白色结晶状标题化合物(45％收率)。MS：m/e＝418(M+H+)，mp 214-216℃。
实施例28
4-异丙基-哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1-异丙基-哌嗪制得浅黄色结晶状标题化合物(36％收率)。MS：m/e＝419(M+H+)，mp 200-204℃。
实施例29
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷制得白色结晶状标题化合物(53％收率)。MS：m/e＝434(M+H+)，mp 208-209℃。
实施例30
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-羟基-4-甲基-哌啶制得米白色固体状标题化合物(56％收率)。MS：m/e＝406(M+H+)，mp 90-95℃。
实施例31
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(1S，4S)-2-氮杂-5-氧杂二环[2.2]庚烷制得白色结晶状标题化合物(52％收率)。MS：m/e＝390(M+H+)，mp 193-197℃。
实施例32
2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷制得米白色结晶状标题化合物(53％收率)。MS：m/e＝402(M+H+)，mp 237-239℃。
实施例33
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和(四氢-吡喃-4-基)-乙酸制得浅黄色结晶状标题化合物(17％收率)。MS：m/e＝391(M+H+)，mp 218-220℃。
实施例34
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺
将2-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺(300mg，0.72mmol)和吗啉(2.1mL，25mmol)在30℃下加热30分钟。然后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸钠水溶液(15ml)处理，各相分离，将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。快速色谱(硅胶，洗脱剂氯仿/乙酸乙酯，然后是氯仿/甲醇)得到白色固体状标题化合物(60％收率)。MS：m/e＝469(M+H+)，mp 199-201℃。
实施例35
2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺
标题化合物从2-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺和2-甲氧基-乙基胺完全按照与关于N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺所述的相同方式制得，得到黄色固体(60％收率)。MS：m/e＝457(M+H+)，mp 93-95℃。
2-氯甲基-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺从4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和2-氯甲基-异烟酸完全按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得。得到浅黄色固体(60％收率)。MS：m/e＝419(M+H+)。
实施例36
1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷制得浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝448(M+H+)。
实施例37
4-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-羟基甲基-4-甲基-哌啶制得浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝436(M+H+)。
实施例38
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-3-甲基-苯甲酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氟-3-甲基-苯甲酸按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到浅棕色粉末。MS：m/e＝417(M+H+)。
实施例39
4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和4-氯甲基-苯甲酸按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到浅棕色粉末。MS：m/e＝434(M+H+)。
实施例40
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺
将4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和吡咯烷按照WO01/97786中关于N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝468(M+H+)。
实施例41
2-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和2-氯甲基-异烟酸按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到棕色固体。MS：m/e＝435(M+H+)。
实施例42
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
将4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺和N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺按照WO01/97786中关于N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)-4-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色粉末状标题化合物。MS：m/e＝486(M+H+)。
实施例43
1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[l，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到白色固体。MS：m/e＝389(M+H+)。
实施例44
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺
将氢化钠(4.8mg，60％的矿物油分散液，0.2mmol)加入到N-甲基丙酰胺(1mL，11mmol)中，然后加入4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺(50mg，1.2mmol)，然后将反应混合物在55℃下加热3小时。冷却后，将混合物用水(5ml)稀释并用乙酸乙酯(5mL)萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。用制备型HPLC最后纯化，最后冷冻干燥得到白色固体状标题化合物(23mg，42％收率)。MS：m/e＝484(M+H+)。
实施例45
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-异烟酰胺
将N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-溴-异烟酰胺和N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺按照WO03/043636中关于2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺所述的方法进行反应，进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色固体状标题化合物。MS：m/e＝473(M+H+)。
实施例46
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺
将N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-溴-异烟酰胺和吡咯烷按照WO03/043636中关于2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色固体状标题化合物。MS：m/e＝455(M+H+)。
实施例47
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基甲基-异烟酰胺
将2-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺和N-(2-甲氧基乙基)-甲基胺按照WO03/043636中关于2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅黄色固体状标题化合物(48％收率)。Mp 108-111℃，MS：m/e＝469(M+H+)。
实施例48
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-异烟酰胺
将2-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺和吡咯烷按照WO03/043636中关于2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺所述的方法进行反应。进行常规的后处理、制备型反相HPLC，最后冷冻干燥得到浅棕色固体状标题化合物(56％收率)。Mp 100-107℃，MS：m/e＝487(M+H+)。
实施例49
2-溴-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
利用7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺和2-溴-异烟酸按照与关于5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到米白色粉末。MS：m/e＝452(M+H+)。
实施例50
(反式)-2-(4-羟基-环己基)-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-乙酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和(4-羟基-环己基)-乙酸按照与关于N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到白色结晶(25％收率)。Mp 120-145℃，MS：m/e＝405(M+H+)。
实施例51
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和(R)-四氢-呋喃-2-甲酸按照与关于N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到米白色固体(62％收率)。Mp 158-161℃，MS：m/e＝363(M+H+)。
实施例52
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和4-羟基甲基-哌啶制得白色结晶状标题化合物(87％收率)。Mp.202-203.5℃，MS：m/e＝406(M+H+)。
实施例53
1-(1-二甲基氨基-哌啶-4-基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和N，N，N′-三甲基-哌啶-1，4-二胺制得白色结晶状标题化合物(77％收率)。Mp.167-170℃，MS：m/e＝448(M+H+)。
实施例54
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-呋喃-2-基)-乙酰胺
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺和(四氢-呋喃-2-基)-乙酸按照与关于N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺所述的相同方式制得标题化合物，得到白色固体(50％收率)。Mp 170-174℃，MS：m/e＝377(M+H+)。
实施例55
(外型)-(+)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外型)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺以外消旋体的形式制得标题化合物。在Chiralpak AD(洗脱剂20％EtOH的庚烷溶液)上进行手性拆分得到首先洗脱的白色结晶状异构体(39％收率)。Mp.185-188℃，MS：m/e＝418(M+H+)。
实施例56
(外型)-(-)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
利用4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺、氯甲酸苯酯和(外型)-甲基-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺以外消旋体的形式制得标题化合物。在Chiralpak AD(洗脱剂20％EtOH的庚烷溶液)上进行手性拆分得到第二洗脱的白色结晶状异构体(29％收率)。Mp.155-190℃，MS：m/e＝418(M+H+)。
中间体：
实施例57
6-(4-甲氧基苯基)-[1，4]-二氧杂环庚烷-6-醇(VIII)
将在烘箱中于75℃下干燥1小时的镁(1.27g，0.053mol)与THF(125mL)在500mL的三颈烧瓶中于回流下一起搅拌。加入一粒碘晶体，然后在15分钟内滴加4-甲氧基溴苯的THF(50mL)溶液。加入10mL溶液后，反应开始。溶液的加入完成后，将反应混合物加热回流2小时。将形成的灰色溶液冷却至0℃，然后滴加1，4-二氧杂环庚烷-6-酮(按照US4410354中所述的方法制得)(5.08g，0.044mol)的THF(25mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。将残余物用1N HCl酸化至pH＝1并用乙醚萃取(2x250mL)。将乙醚萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后浓缩得到粘稠棕色固体(9.45g)。将其通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱。将有关的级分浓缩得到所需产物(6.21g，63％)。
实施例58
6-(4-甲氧基苯基)-[1，4]-二氧杂环庚烷(IX)
向6-(4-甲氧基苯基)-[1，4]-二氧杂环庚烷-6-醇(6.20g，0.028mol)的CH2Cl2溶液中加入三乙基硅烷(3.53g，0.031mol)和三氟乙酸(35.1g，0.31mol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应液用K2CO3溶液碱化至pH＝10。将有机层干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发至干得到红色油状的所需产物(5.84g，100％)。
实施例59
6-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-1，4-二氧杂环庚烷(X)
将6-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氧杂环庚烷(5.84g，0.028mol)和乙酸酐(40mL)的溶液在100mL的三颈烧瓶中加热至65℃。除去加热，在2小时内滴加硝酸铜(II)(7.7g，0.033mol)，同时将温度保持在60-70℃(注意：放热)。当加入完成后，将蓝色悬浮液在65℃下继续搅拌1.5小时。加入水(400mL)并将反应混合物搅拌1小时，然后加入固体K2CO3至pH＝10。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x150mL)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到红色油(7.37g)。将粗物质通过柱色谱纯化，用20％-30％EtOAc-己烷洗脱。将有关的级分合并，然后浓缩得到橙色油状的所需产物(5.80g，83％)。MS：m/e＝254(M+H+)。
实施例60
7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(XI)
标题化合物从6-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-1，4-二氧杂环庚烷完全按照与WO01/97786中关于4-甲氧基-7-苯氧基-苯并噻唑-2-基-胺所述的相同方式制得，收率为57％(3.7g)。MS：m/e＝281(M+II+)。
实施例61
4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺(XVII)
a)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
向搅拌中的1.30g(5.60mmol)4-溴-2-硝基苯甲醚的25ml DMSO溶液中加入1.57g(6.16mmol)二(频那醇)二硼、123mg(0.17mmol)二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物和1.65g(16.8mmol)乙酸钾。将混合物在80℃下加热2小时，然后冷却至室温，倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(1/2乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯)得到米白色固体状的1.39g 2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷。ES-MS m/e(％)：280(M+H+，100)。
b)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃
向搅拌中的4.36g(15.6mmol)2-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷和3.30g(14.2mmol)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯在33mL乙醇和82mL甲苯中的溶液中加入580mg(0.71mmol)二氯(1，1′-二(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将混合物在80℃下加热，然后滴加16.5ml(33.0mmol)2M碳酸钠水溶液。将反应混合物在80℃下搅拌20分钟，然后冷却至室温，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(1/4乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色固体状的2.00g(60％)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃。ES-MS m/e(％)：253(M+NH4 +，100)，236(M+H+，24)。
c)2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基胺
向搅拌中的3.30g(14.0mmol)4-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡喃在70ml甲醇和70ml二氯甲烷中的溶液中加入一刮铲尖10％钯碳，然后将混合物在室温及氢气氛下搅拌20分钟。然后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，将滤液真空浓缩得到2.75g(95％)米白色结晶固体状的2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基胺。ES-MS m/e(％)：208(M+H+，100)。
d)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲
向搅拌中的1.11g(14.6mmol)硫氰酸铵的60mL丙酮溶液中滴加1.54mL(13.3mmol)苯甲酰氯，然后将混合物加热回流10分钟。然后滴加2.75g(13.3mmol)2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基胺的30mL丙酮溶液并将反应混合物继续加热回流10分钟。然后将混合物冷却至室温，倒入碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(1/1乙酸乙酯/己烷)，然后用乙醚研制得到3.25g(66％)白色固体状的1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲。ES-MS m/e(％)：371(M+H+，100)。
e)[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲
向搅拌中的3.25g(8.77mmol)1-苯甲酰基-3-[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲的45mL甲醇溶液中滴加0.25mL(1.32mmol)5.3M甲醇钠溶液并在室温下继续搅拌1小时。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。进行快速色谱(乙酸乙酯)得到1.90g(81％)白色泡沫状的[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲。ES-MSm/e(％)：267(M+H+，100)。
f)4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基-胺
向搅拌中的1.90g(7.13mmol)[2-甲氧基-5-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-硫脲的加热至80℃的20ml乙酸溶液中滴加1.45mL(8.27mmol)氢溴酸(5.7M的乙酸溶液)并在80℃下继续搅拌30分钟。然后滴加0.56mL(7.85mmol)DMSO并将反应混合物在80℃下继续搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温，缓慢倒入碳酸氢钠溶液中并加入乙酸乙酯。将混合物在室温下搅拌10分钟，将形成的结晶通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤。分离出母液，将有机相真空浓缩至5mL。将形成的第二批结晶通过过滤收集并与第一批的结晶相混合得到920mg(49％)白色固体状的4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基胺。ES-MS m/e(％)：265(M+H+，100)。
Claims (9)
1、通式I化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是1，4-二氧杂环庚烷基或四氢吡喃-4-基；
R2是-N(R)-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自C1-6烷基或-NR2的取代基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被-(CH2)n-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元芳香族杂环，其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3、-N(R)(CH2)2OCH3、-CH2-吗啉基或-CH2-吡咯烷基取代，或者
是(CH2)n-环烷基，其任选地被羟基取代，或者
是-N(R)-环烷基，其任选地被羟基或C1-6烷基取代，或者
是苯基，其任选地被C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、-CH2-吡咯烷-1-基、-CH2-吗啉基、-CH2N(R)(CH2)2OCH3或
-CH2-N(R)C(O)-C1-6烷基取代，或者
是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者
是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，或者
是1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者
是-N(R)-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基，或者
是2-氮杂-二环[2.2.2]癸烷；
R是氢或C1-6烷基；
n是0或1。
2、通式I化合物及其可药用酸加成盐：
其中：
R1是1，4-二氧杂环庚烷基，且
R2是-N(R)-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自-(CH2)n-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被-(CH2)n-OH取代，或者
是-N(R)-(CH2)n-5-或6元芳香族杂环，其任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或者被-CH2-吡咯烷基取代，或者
是环烷基，或者
是-N(R)-环烷基，其任选地被羟基取代，或者
是苯基，其任选地被C1-6烷氧基、卤素、-(CH2)n吗啉基、-(CH2)n吡咯烷基或-CH2-N(CH3)C(O)-C1-6烷基取代，或者
是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷，或者
是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，或者
是1-氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷；
或者
R1是四氢吡喃-4-基，且
R2是-N(R)-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被C1-6烷基取代，或者
是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，或者
是-N(R)-环烷基，其任选地被羟基或C1-6烷基取代，或者
是哌啶-1-基，其在4-位上被羟基和C1-6烷基取代，或者
是哌嗪-1-基，其在4-位上被异丙基取代，或者
是吡啶-4-基，其被-CH2-吗啉基取代，或者
是吡啶-4-基，其被-CH2NH(CH2)2OCH3取代，或者
是-N(R)-7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基，或者
是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，或者
是2-氮杂-二环[2.2.2]癸烷，或者
是1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸烷；
R是氢或C1-6烷基；
n是0、1或2。
3、权利要求1的式I化合物，其中R1是1，4-二氧杂环庚烷-6-基且R2如权利要求1所定义。
4、权利要求2的式I化合物，所述化合物是：
吗啉-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
1-环己基-3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
3-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
4-羟基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
5-甲基-噻吩-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
环己烷甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
(R)-四氢-呋喃-2-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-异烟酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基-异烟酰胺反式1-(4-羟基-环己基)-3-(4-甲氧基-7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-苯并噻唑-2-基)-1-甲基-脲
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
4-氯甲基-N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-4-[(甲基-丙酰基-氨基)-甲基]-苯甲酰胺，或
N-(7-[1，4]二氧杂环庚烷-6-基-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基-异烟酰胺。
5、权利要求1的式I化合物，其中R1是四氢吡喃-4-基且R2如权利要求1所定义。
6、根据权利要求5的式I化合物，所述化合物是：
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲
反式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
顺式-1-(4-羟基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
1-(4-顺式-羟基-4-甲基-环己基)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-1-甲基-脲
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢-吡喃-4-基)-脲
3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-脲
(外消旋)-(外型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
(外消旋)-(内型)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲
4-异丙基-哌嗪-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)苯并噻唑-2-基]-酰胺1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
4-羟基-4-甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-2-吗啉-4-基甲基-异烟酰胺
2-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-异烟酰胺
(反式)-2-(4-羟基-环己基)-N-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-乙酰胺
4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-酰胺(外型)-(+)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲，或
(外型)-(-)-3-[4-甲氧基-7-(四氢-吡喃-4-基)-苯并噻唑-2-基]-1-甲基-1-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-脲。
7、制备权利要求1或2所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物
与式(III)化合物反应
以生成式I化合物
其中R1和R2具有权利要求1或2所给出的含义，或者
b)将式(IV)化合物
与式(V)化合物反应，
以生成式Ic化合物
其中R1和R如权利要求1或2所定义，L是选自卤素、-O-苯基或O-C1-6烷基的离去基，R3是-(CH2)n-5-或6元非芳香族杂环，其任选地被一个或多个选自C1-6烷基或-NR2的取代基取代，或者是环烷基，其任选地被羟基或C1-6烷基取代，或者是7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基；并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
8、包含一种或多种权利要求1至6任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
9、权利要求1至6任一项所述的化合物在制备用于治疗涉及腺苷A2A受体的疾病的相应药物中的应用。
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