CN100480256C - 合成曲螺酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了合成甾体孕激素曲螺酮的方法，以3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)为原料，在17位引入环氧，然后再缩合，脱羟及氧化制得曲螺酮，本发明方法操作简单，收率高，成本低，宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及合成甾体孕激素曲螺酮的方法。
背景技术：
曲螺酮化学名为6β，7β，15β，16β—二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯—21，17-羧酸内酯。具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型合成孕酮，其药理作用谱非常像天然孕酮，属甾体孕激素。最早由德国ScheringAG公司研制开发。利用该原料产品做成的口服避孕药制剂Yasmin由曲螺酮3mg与炔雌醇30μg组成，具有更好的耐受性，不良反应小等优点。目前报道曲螺酮的合成路线如下：
(1)EP51143，DE19633685，见反应式(1)。
反应式(1)
(2)DE2652761，见反应式2.
反应式(2)
但是上述合成的方法存在一些缺陷，路线一引入7位羟基收率较低，路线二引入6，7位环丙专一性较差，所以两条路线收率较低低，成本较高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的合成曲螺酮的方法。
本发明提供了一种合成甾体孕激素的方法，具体提供了一种合成曲螺酮的方法。
本发明的方法以化合物3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)为原料(该原料的合成方法参见USP4435327)，在17位引入环氧，然后再缩合，脱羟及氧化得到曲螺酮，6β，7β，15β，16β—二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯—21，17-羧酸内酯(化合物V)。合成路线见反应式(3)
反应式(3)
本发明的另一目是提供了上述关键中间体II、III、IV的合成方法。
(1)化合物II的制备：
将3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)17位引入环氧得到如式II的新化合物。将二甲亚砜30ml，四氢呋喃20ml，叔丁醇钾5g加热到60℃-80℃反应0.5小时，冷却至0℃以下，投入溴代三甲基硫醚8g，在0℃搅拌30分钟，加入3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-酮，在0℃反应一小时，TLC检测反应完毕，冰水水析，过滤，烘干，得固体4.95克。
(2)化合物III的制备：
式II化合物进行开环缩合，得到式III化合物。将乙醇钠3.6g溶于30ml无水乙醇中，加热至30-35℃，投入丙二酸二乙酯9ml，内温上升至35-40℃，继续搅拌10分钟，投入原料II3g，加热回流3小时，板层检测反应完毕，降至室温，水析。过滤，得固体，室温烘干3.45g。
(3)化合物IV的制备：
对式III的化合物进行脱羧反应得到式IV化合物。将原料11.2g在氩气保护下溶解到67ml DMF中，加入水，加热回流4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，饱和食盐水水析，过滤，室温放置干燥得9.2g。
(4)化合物V的制备
对式IV的化合物进行氧化得到式V化合物。在氩气保护下，将原料V9.2g溶于92ml吡啶，将46毫升水和92毫升吡啶混合，将三氧化铬溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分为三批，间隔1小时)，加完第一批后加热到70度反应，加完第三批后板层检测反应，反应完后，假如乙酸乙酯稀释，出现固体物硅藻土过滤不溶物，乙酸乙酯洗涤滤饼，分层，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升温60度，尽量蒸去吡啶)，过柱(环己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得纯品5.1g。
本发明的方法操作简单，收率高、成本低、有较大的工业化生产价值。
具体实施方式：
实施例1 3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-环氧
操作：将DMSO30ml，THF20ml，叔丁醇钾5g加热到60度反应0.5小时，冷却至0度以下，快速投入溴代三甲基硫醚8g，在0度搅拌30分钟，加入S-10，在0度反应一小时，TLC检测反应完毕，冰水水析，过滤，烘干，得固体4.95克，板层显示基本无杂质。TLC：环己烷：乙酸乙酯＝1：2
实施例2 3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯
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TLC环己烷：乙酸乙酯＝1：2
实施例3 3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯
操作：将原料11.2g在氩气保护下溶解到67mlDMF中，加入水，加热回流4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，饱和食盐水水析，过滤，室温放置干燥得9.2g，直接进行氧化，板层显示上略有杂质。
TLC环己烷：乙酸乙酯＝1：2
实施例4 6β，7β，15β，16β—二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯—21，17-羧酸内酯
操作：在氩气保护下，将原料9.2g溶于92ml吡啶，将46毫升水和92毫升吡啶混合，将三氧化铬溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分为三批，间隔1小时)，加完第一批后加热到70度反应，加完第三批后板层检测反应，反应完后，假如乙酸乙酯稀释，出现固体物硅藻土过滤不溶物，乙酸乙酯洗涤滤饼，分层，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升温60度，尽量蒸去吡啶)，过柱(环己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得纯品5.1g
TLC：环己烷：乙酸乙酯＝1：1。
Claims (5)
1、一种合成曲螺酮的方法，其特征在于该方法以化合物3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-酮I为原料，在17位引入环氧，然后再经过缩合，脱羟及氧化得到曲螺酮6β，7β，15β，16β—二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯—21，17-羧酸内酯V，以下列反应式所示：
2、根据权利要求1所述的一种合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式II化合物的制备是在DMSO、THF和t-BUOK中将3β，5-二羟基—6β，7β，15β，16β—二亚甲基-5β-雄甾-17-酮与溴代三甲基硫醚反应，在其17位引入环氧，得到式II的化合物：
3、根据权利要求1所述的一种合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式III化合物的制备是在乙醇钠的乙醇溶液中，丙二酸二乙酯与式II化合物进行开环缩合，得到式III化合物：
4、根据权利要求1所述的一种合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式IV化合物的制备是在氩气保护下，在DMF中对式III的化合物进行脱羧反应得到式IV化合物：
5、根据权利要求1所述的一种合成曲螺酮的方法，其特征在于其中所述式V曲螺酮的合成是对中间体IV在碱性条件下进行氧化脱羟水解，得到式V曲螺酮的化合物：
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Owner name: JIANGSU XIDI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DISAINO MEDICINE DEVELOPMENT CO., LTD, SHANGHAI Effective date: 20110211 Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 201203 NO.1479, ZHANGHENG ROAD, ZHANGJIANG HIGH TECHNOLOGY PARK, SHANGHAI TO: 226200 NO.3, JIANGFENG ROAD, BINJIANG FINE CHEMICAL INDUSTRY PARK, ECONOMIC DEVELOPMENT ZONE, QIDONG CITY, JIANGSU PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110211 Address after: 226200 Jiangsu city in Qidong Province Economic Development Zone Binjiang fine chemical industry park Jiangfeng Road No. 3 Patentee after: Jiangsu Xidi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201203, Zhang Heng road 1479, Zhangjiang hi tech park, Shanghai Co-patentee before: Shanghai Disainuo Chemical Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: Disaino Medicine Development Co., Ltd, Shanghai |
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Addressee: Jiang Zhibao Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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Granted publication date: 20090422 Termination date: 20160621 |
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